CN111943933B - 一种来那替尼杂质d的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种来那替尼杂质D的制备方法，以N,N‑二甲胺基反式巴豆酸为原料，经过4步反应得到目标产物来那替尼杂质D。本发明使用硝酸锌为特定的催化剂，乙腈为溶剂，以60～85℃条件下制备来那替尼杂质D，收率可达48％以上，产物在不需要过柱处理的条件下即可实现99.0％以上的纯度，同时还解决了反应过程中喹啉环中‑CN水解及侧链酰胺水解的问题，保证了终产物的品质。
Description
技术领域
本发明涉及来那替尼杂质，具体涉及一种来那替尼杂质D的制备方法。
背景技术
在药物研究过程中，药品的安全性是评价药品质量好坏的重要依据。由于杂质可能对人体有潜在的毒性，因而杂质研究是药品研究的重要组成部分，准确地鉴定微量杂质具有十分重要的意义。按ICH(即人用药品注册技术国际协调会)要求，含量大于0.10％的未知杂质均应进行结构鉴定以确认其结构；含量大于0.15％的未知杂质应进行杂质确认，即要求对该类杂质进行安全性研究，包括遗传毒性研究、常规毒性研究及其他特定的毒性端点等研究。事实上，杂质的研究工作是很多药物研发机构和生产厂家的薄弱环节，由于很多药物的杂质对照品来源困难，难以开展质量研究工作以及临床用药安全监测工作。目前我国缺少“化学药物杂质对照品”的原因主要有两个方面：一是技术难度较大，一种药物可能存在多种杂质，且其含量往往很低，对其进行合成制备、分离及结构确证存在较大的困难；二是经济效益较低，这些物质用量相对较小，市场需求的总量较少，因此一般企业不愿意投入人力物力研究开发。
马来酸来那替尼(Neratinib Maleate)是由美国惠氏研发的一种继拉帕替尼之后针对HER2和HER1多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，为一种不可逆泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。马来酸来那替尼作用机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号，从而达到控制肿瘤的目的。WO2009052264A公开了来那替尼杂质D，2015年公开的硕士论文《抗肿瘤药来那替尼的杂质合成方法及利胆药保胆健素的合成新工艺研究》记载了来那替尼与二甲胺发生Michael加成反应制备来那替尼杂质D，但是反应副产物较多，产物需要过柱分离，分离纯化后目标产物收率较低。来那替尼杂质D结构式如下：
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种来那替尼杂质D化合物的制备方法，该方法工艺简单，原料价廉易得，反应条件温和，不需要大型设备，终产物收率高，纯度高，适合工业化生产。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种来那替尼杂质D化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
包括如下步骤：
(1)以N,N-二甲胺基反式巴豆酸为起始原料，与草酰氯反应得到化合物4；
(2)将化合物4与化合物2反应得到化合物5；
(3)将化合物5与二甲胺发生Michael加成反应得到化合物6；
(4)将化合物6与化合物1偶联得到目标产物来那替尼杂质D。
根据本发明的一个实施方案，所述(1)步骤为先将N,N-二甲胺基反式巴豆酸(或其盐)用无水THF溶解，于低温冷却槽中降温至-5～5℃，滴加含有草酰氯的无水THF溶液，然后移至室温反应2～5小时得到含有化合物4的溶液。
根据本发明的一个实施方案，所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的含有化合物4的溶液降温至0～5℃，滴加含有化合物2的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液，然后移至室温反应3～6小时得到含有化合物5的溶液。在含有化合物5的溶液中加入1M碳酸钾溶液调节PH到11左右，减压抽滤，滤饼用水洗涤，滤饼再经THF/水重结晶干燥得化合物5。
根据本发明的一个实施方案，所述步骤(3)是将步骤(2)得到的化合物5与溶解有二甲胺的四氢呋喃溶液混合，于80～110℃条件下密封反应6～9小时，然后补加溶解有二甲胺的四氢呋喃溶液，于80～110℃条件下继续密封反应6～9小时，然后减压浓缩除去溶剂得到粗品，再经THF/水重结晶干燥得到化合物6。
根据本发明的一个实施方案，所述步骤(4)是将步骤(3)得到的化合物6和化合物1用溶剂溶解，然后加入催化剂，升温至体系回流，反应4～6小时，然后将体系温度降至室温，过滤分离得到目标产物来那替尼杂质D；所述催化剂选自甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸或硝酸锌；所述溶剂选自乙醇、THF或乙腈。
研究发现，上述方法的步骤(4)中，不同催化剂及反应条件对反应的进行有较大的区别，一旦控制不好，就可能出现副产物多，产物收率低的情形。以催化剂甲磺酸，溶剂无水乙醇为例，产物中就有一定比例的喹啉环中-CN水解及侧链酰胺水解的产物。发明人经过大量实验后发现，使用硝酸锌为催化剂，乙腈为溶剂，在60-85℃条件下反应，产物中基本没有喹啉环中-CN水解及侧链酰胺水解的产物。优选的，上述方法中，催化剂为硝酸锌，溶剂为乙腈，反应温度为60-85℃。
有益效果：
本发明以N,N-二甲胺基反式巴豆酸为原料，经过4步反应得到目标产物来那替尼杂质D。发明人精心选择硝酸锌为特定催化剂，并结合特定的溶剂与反应温度，制备得到来那替尼杂质D。本发明反应过程中副产物少，产物中基本没有喹啉环中-CN水解及侧链酰胺水解的产物，目标产物收率高。本发明使用硝酸锌为特定的催化剂，乙腈为溶剂，以60～85℃条件下制备来那替尼杂质D，收率可达48％以上，产物在不需要过柱处理的条件下即可实现99.0％以上的纯度，同时还解决了反应过程中喹啉环中-CN水解及侧链酰胺水解的问题，保证了终产物的品质。总而言之，本发明制备方法简单，原料价廉易得，反应条件温和，不需要大型设备，终产物收率高，纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
化合物5的制备
于250mL干燥三口瓶中加入N,N-二甲胺基反式巴豆酸盐酸盐3.3g(20mmol)，加入50mL无水THF，0.2mL无水DMF，于低温冷却槽中降温至0℃左右，用注射器量取草酰氯1.66mL(20mmol)，用15mL无水THF稀释后缓慢滴加到体系，10min加完，移至室温反应3h得到化合物4。降温至0℃，滴加2.5g(10mmol)化合物2的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液50mL，20min滴完，移到室温反应，TLC监测反应进程，反应4h后结束反应。加入1M碳酸钾溶液调节PH到11左右，减压抽滤，滤饼用水洗涤，滤饼再经THF/水重结晶干燥得到2.76g固体(化合物5)，收率77％。ESI-MS(m/z):359[M+H]+。
实施例2
化合物6的制备
将上述所得产物(化合物5)2.76g加入反应釜，加入20mL(2mol/L,20mmol)二甲胺四氢呋喃溶液，40mL THF，于100℃油浴锅中密封反应8h，补加二甲胺四氢呋喃溶液10mL(2mol/L,20mmol)，继续反应8h，原料反应完成，结束反应，减压浓缩除去溶剂得到粗品，再经THF/水重结晶干燥得到2.2g固体(化合物6)，收率71％。ESI-MS(m/z):404[M+H]+。
实施例3
来那替尼杂质D的制备
将1.17g(5mmol)化合物1和2g(5mmol)化合物6加入干燥的100mL反应瓶中，加入乙腈50mL，硝酸锌0.15g(0.5mmol)，机械搅拌下升温至体系回流反应，反应5h后有大量黄色固体生成，TLC检测(PE/EA＝1/4)原料基本反应完全，结束反应。将体系温度降至室温，过滤，滤饼分别用用乙腈洗涤和乙醇洗涤后，滤饼加入40mL浓度为1M的碳酸钾溶液中，经搅拌后减压抽滤，用50mL水分次洗滤饼，滤饼再经乙腈/THF重结晶干燥得2.7黄色固体(来那替尼杂质D)，HPLC纯度99.4％，收率89％。
ESI-MS(m/z):602[M+H]+；
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),8.85(s,1H),8.55(m,1H),8.44(s,1H),7.84(s,1H),7.54(s,1H),7.35(m,3H),7.21-7.16(m,3H),5.24(s,2H),4.28(d,J＝6.0Hz,2H),3.03(m,1H),2.75(m,2H),2.54(m,2H),2.46(s,6H),2.32(s,6H),1.42(t,J＝6Hz,3H)。
Claims (10)
1.一种来那替尼杂质D化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
包括如下步骤：
(1)以N,N-二甲胺基反式巴豆酸为起始原料，与草酰氯反应得到化合物4；
(2)将化合物4与化合物2反应得到化合物5；
(3)将化合物5与二甲胺反应得到化合物6；
(4)将化合物6与化合物1偶联得到目标产物来那替尼杂质D。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述(1)步骤为先将N,N-二甲胺基反式巴豆酸用无水THF溶解，于低温冷却槽中降温至-5～5℃，滴加含有草酰氯的无水THF溶液，然后移至室温反应2～5小时得到含有化合物4的溶液。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的含有化合物4的溶液降温至0～5℃，滴加化合物2的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液，然后移至室温反应3～6小时得到含有化合物5的溶液。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：在含有化合物5的溶液中加入1M碳酸钾溶液调节PH到11，减压抽滤，滤饼用水洗涤，滤饼再经THF/水重结晶干燥得化合物5。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)是将步骤(2)得到的化合物5与溶解有二甲胺的四氢呋喃溶液混合，于80～110℃条件下密封反应6～9小时，然后补加溶解有二甲胺的四氢呋喃溶液，于80～110℃条件下继续密封反应6～9小时，然后减压浓缩除去溶剂得到粗品，再经THF/水重结晶干燥得到化合物6。
6.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(4)是将步骤(3)得到的化合物6和化合物1用溶剂溶解，然后再加入催化剂，升温至体系回流反应4～6小时，然后将体系温度降至室温，过滤分离得到目标产物来那替尼杂质D。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述催化剂选自甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸或硝酸锌。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述溶剂选自乙醇、THF或乙腈。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于：催化剂为硝酸锌，溶剂为乙腈，反应温度为60-85℃。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述(1)步骤为先将N,N-二甲胺基反式巴豆酸用无水THF溶解，于低温冷却槽中降温至-5～5℃，滴加含有草酰氯的无水THF溶液，然后移至室温反应2～5小时得到含有化合物4的溶液；所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的含有化合物4的溶液降温至0～5℃，滴加化合物2的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液，然后移至室温反应3～6小时得到含有化合物5的溶液，在含有化合物5的溶液中加入1M碳酸钾溶液调节PH到11左右，减压抽滤，滤饼用水洗涤，滤饼再经THF/水重结晶干燥得化合物5；所述步骤(3)是将步骤(2)得到的化合物5与溶解有二甲胺的四氢呋喃溶液混合，于80～110℃条件下密封反应6～9小时，然后补加溶解有二甲胺的四氢呋喃溶液，于80～110℃条件下继续密封反应6～9小时，然后减压浓缩除去溶剂得到粗品，再经THF/水重结晶干燥得到化合物6；所述步骤(4)是将步骤(3)得到的化合物6和化合物1用溶剂溶解，然后再加入催化剂，升温至体系回流反应4～6小时，然后将体系温度降至室温，过滤分离得到目标产物来那替尼杂质D，其中催化剂为硝酸锌，溶剂为乙腈。
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