CN113461774A - 棕榈酰三肽-1的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及多肽合成技术领域,尤其涉及棕榈酰三肽‑1的制备方法。该方法包括以下步骤:1.Pal‑Gly‑OH的合成,2.Pal‑Gly‑His‑OH的合成,3,Pal‑Gly‑His‑(Cbz)Lys‑OH的合成,4.Pal‑Gly‑His‑Lys‑OH的合成,真空干燥得棕榈酰三肽‑1。本发明的有益效果至少包括:原料廉价易得,溶剂可回收,可以实施大规模工业化生产,克服了固相合成每一步必须保护氨基酸,大量的溶剂,试剂,繁琐的纯化,以及不宜规模化生产等困难。本发明,合成方法简单,合成路线简洁,原料廉价易得,可规模化批量生产,而且对环境友好,是绿色化学合成。
Description
技术领域
本发明涉及多肽合成技术领域,尤其涉及棕榈酰三肽-1的制备方法。
背景技术
棕榈酰三肽-1,Pal-Gly-His-Lys-OH,中文别名为N-(1-氧代十六烷基)甘氨酰-L-组氨酰-L-赖氨酸,CAS No.147732-56-7。
棕榈酰三肽-1具有刺激胶原蛋白和糖胺聚糖合成,减少肌肤细纹,有效改善皱纹,增强肌肤紧致感和光泽度,改善肤色等作用。因此,棕榈酰三肽-1常用于制备抗皱抗衰老、提高皮肤弹性和水分的膏霜,乳液,精华产品。
棕榈酰三肽-1的制备主要通过人工合成。传统的固相合成方法制备棕榈酰三肽-1,反应产率不高,所需大量的原料,试剂,溶剂,而且纯化方法需要液相制备。液相合成棕榈酰三肽-1具有反应产率高,所需原料,试剂,溶剂较固相合成少。因此,开发液相方法合成棕榈酰三肽-1,是市场的趋势。
现有的棕榈酰三肽-1的液相合成方法都存在着一定的不足,例如,其中一种棕榈酰三肽-1的合成方法包括:1.合成Pal-Gly-OH;2.合成Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl;3.脱保护,合成His-Lys(Z)-OBzl;4.合成Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl;5.脱保护,合成Pal-Gly-His-Lys-OH,得到目标产物。其中,2.合成Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl,的原料Boc-His(Trt)-OH,原料价格不菲,有效物组氨酸的含量不高。3.脱保护,合成His-Lys(Z)-OBzl,所需大量的三氟乙酸,后处理比较麻烦,环保也有压力。
另外一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法的合成策略是:1.合成Boc-Lys(Z)-OBzl;2.合成H-Lys(Z)-OBzl;3.合成Boc-His-Lys(Z)-OBzl;4.合成His-Lys(Z)-OBzl;5.合成Boc-Gly-His-Lys(Z)-OBzl;6.合成Gly-His-Lys(Z)-OBzl;7.合成Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl;8.合成目标物,Pal-Gly-His-Lys-OH。保护,脱保护,缩合策略。合成路线长,原料,试剂,溶剂耗费量大。
可见,现有的棕榈酰三肽-1的液相合成方法存在合成路线复杂、合成效果差、溶剂难回收、原料昂贵且消耗大等缺陷。
发明内容
有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于提供一种合成路线简洁、对环境友好的棕榈酰三肽-1的制备方法。
本发明中所述的棕榈酰三肽-1的制备方法,包括:
步骤1:棕榈酸和甘氨酸在N-羟基琥珀酰亚胺,1,3-二环己基碳二亚胺和碱存在条件下反应,制得Pal-Gly-OH;
步骤2:Pal-Gly-OH和组氨酸在N,N-二甲基甲酰胺、N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和碱存在条件下反应,制得Pal-Gly-His-OH;
步骤3:Pal-Gly-His-OH和H-Lys(Cbz)-OH在N,N-二甲基甲酰胺,N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和碱存在条件下反应,制得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH;
步骤4:Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH在甲酸或甲酸铵存在条件下,以钯碳催化制得棕榈酰三肽-1。
本发明中,步骤1具体包括:
甘氨酸与碱反应,制备甘氨酸盐的水溶液;
0~4℃搅拌条件下,依次加入有机溶剂、棕榈酸、N-羟基琥珀酰亚胺和1,3-二环己基碳二亚胺,升温至室温后继续搅拌,经过滤获得A液;
0~4℃搅拌条件下,将A液滴加入甘氨酸盐的水溶液,pH为8~9,升温至室温搅拌反应3~4h。
一些实施例中,步骤1所述反应的有机溶剂为四氢呋喃或二氧六环;
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中至少一种;
所述棕榈酸、甘氨酸与碱的摩尔比为1:(1.2~1.5):(1.2~1.5);
所述棕榈酸,N-羟基琥珀酰亚胺,1,3-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:(1~1.2):(1~1.5);
所述有机溶剂与甘氨酸盐溶液的体积比为(4-5):1。
所述步骤1反应后,还包括结晶、纯化的步骤。具体包括:反应液经减压浓缩后,加入2倍体积的水,调pH为2-3,析出白色固体经重结晶获得Pal-Gly-OH纯品。所述重结晶的打浆溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或石油醚。
本发明中,步骤2具体包括:
组氨酸与碱反应,制备组氨酸盐的水溶液;
0~4℃搅拌条件下,依次加入N,N-二甲基甲酰胺,Pal-Gly-OH,N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,升温至室温后继续搅拌,获得B液;
0~4℃搅拌条件下,将B液滴加入组氨酸盐的水溶液,pH为8~9,升温至室温搅拌反应5~6h。
一些实施例中,所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中至少一种;
N,N-二甲基甲酰胺,Pal-Gly-OH的体积-质量比为(8~12ml):1g;
Pal-Gly-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:(1~1.2):(1~1.5);
Pal-Gly-OH、组氨酸、碱的摩尔比为1:(1.2~1.5):(1.2~1.5)
N,N-二甲基甲酰胺与组氨酸盐溶液的体积比为(4-5):1。
所述步骤2反应后,还包括结晶、纯化的步骤。具体包括:反应液经减压浓缩后,加入2倍体积的水,调pH为8~9,析出白色固体经重结晶获得Pal-Gly-His-OH纯品。所述重结晶的打浆溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。
本发明中,步骤3具体包括:
H-Lys(Cbz)-OH与碱反应,制备H-Lys(Cbz)-OH盐的水溶液;
0~4℃搅拌条件下,依次加入N,N-二甲基甲酰胺,Pal-Gly-His-OH,N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,升温至室温后继续搅拌,获得C液;
0~4℃搅拌条件下,将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH盐的水溶液,pH为8~9,升温至室温搅拌反应5~6h。
所述步骤3反应后,还包括结晶、纯化的步骤。具体包括:反应液加入2倍体积的水,调pH为5~6,析出白色固体经重结晶获得Pal-Gly-His-OH纯品。所述重结晶的打浆溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
本发明中,所述H-Lys(Cbz)-OH的制备方法包括:
向溶剂中依次加入L-赖氨酸,五水硫酸铜,调节pH值为8~9,0~4℃搅拌条件下,升温至室温搅拌反应1~2h;
加入硫氢化钠反应后经过滤取滤液调pH值为6,收集沉淀后经重结晶得H-Lys(Cbz)-OH。
一些实施例中,所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中至少一种;
N,N-二甲基甲酰胺与Pal-Gly-His-OH的体积与质量比为(8~12ml):1g;
Pal-Gly-His-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:(1~1.2):(1~1.5);
Pal-Gly-His-OH,H-Lys(Cbz)-OH与碱的摩尔比为1:(1.2~1.5):(1.2~1.5);
H-Lys(Cbz)-OH与碱的摩尔比为1:1;
N,N-二甲基甲酰胺与H-Lys(Cbz)-OH盐溶液的体积比为(4~5):1。
本发明中,步骤4具体包括:
搅拌条件下依次加入甲醇、Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH、甲酸或甲酸铵、钯碳,反应1~2h后,过去取滤液,以异丙醇结晶制得棕榈酰三肽-1。
一些实施例中,甲醇、Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH的体积-质量比为(8~12ml):1g;
Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH,甲酸(或甲酸铵),钯碳的摩尔比为1:10:0.1。
本发明提供的棕榈酰三肽-1的液相合成方法,包括以下步骤:1.Pal-Gly-OH的合成,2.Pal-Gly-His-OH的合成,3,Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH的合成,4.Pal-Gly-His-Lys-OH的合成,真空干燥得棕榈酰三肽-1。本发明的有益效果至少包括:原料廉价易得,溶剂可回收,可以实施大规模工业化生产,克服了固相合成每一步必须保护氨基酸,大量的溶剂,试剂,繁琐的纯化,以及不宜规模化生产等困难。本发明,合成方法简单,合成路线简洁,原料廉价易得,可规模化批量生产,而且对环境友好,是绿色化学合成。
具体实施方式
本发明提供了棕榈酰三肽-1的制备方法,本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
本发明提供的一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法,包括以下步骤:
(1)合成Pal-Gly-OH:在反应装置中,冰水浴搅拌下,依次加入四氢呋喃(二氧六环),棕榈酸,N-羟基琥珀酰亚胺,1,3-二环己基碳二亚胺。自然升温至室温,继续搅拌1-2小时,过滤,滤液为A液。冰水浴搅拌下,将A液滴加入甘氨酸与氢氧化钠(或氢氧化钾,或碳酸钠或碳酸钾)制备的甘氨酸盐的水溶液中,用2M盐酸维持反应体系pH=8-9。自然升温至室温,继续搅拌3-4小时。减压浓缩反应液,加入2倍体积的水,调pH=2-3.析出大量白色固体。过滤,固体烘干,得Pal-Gly-OH粗品。粗品用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或石油醚打浆,既得Pal-Gly-OH纯品。
(2)合成Pal-Gly-His-OH:在反应装置中,冰水浴搅拌下,依次加入N,N-二甲基甲酰胺,Pal-Gly-OH,N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。自然升温至室温,继续搅拌1-2小时,为B液。冰水浴搅拌下,将B液滴加入组氨酸与氢氧化钠(或氢氧化钾,或碳酸钠或碳酸钾)制备的组氨酸盐的水溶液中,用2M盐酸维持反应体系pH=8-9。自然升温至室温,继续搅拌5-6小时。加入2倍体积水,调pH=5-6.析出大量白色固体。过滤,固体烘干,得Pal-Gly-His-OH粗品。用甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃打浆,既得Pal-Gly-His-OH纯品。
(3)合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH:在反应装置中,冰水浴搅拌下,依次加入N,N-二甲基甲酰胺,Pal-Gly-His-OH,N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,自然升温至室温,继续搅拌1-2小时,为C液。冰水浴搅拌下,将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH与氢氧化钠(或氢氧化钾,或碳酸钠或碳酸钾)制备的H-Lys(Cbz)-OH盐的水溶液中,用2M盐酸维持反应体系pH=8-9。自然升温至室温,继续搅拌5-6小时。加入2倍体积水,调pH=5-6.析出大量白色固体。过滤,固体烘干,得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用甲醇、乙醇或异丙醇打浆,既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品。
(4)合成Pal-Gly-His-Lys-OH:在反应装置中,搅拌下,依次加入甲醇,Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH,加入甲酸(或甲酸铵),加入湿钯碳。搅拌1-2小时。过滤,回收钯碳,减压浓缩反应液,加入5倍体积异丙醇,回流结晶,冷却室温24小时。析出白色固体,过滤,真空干燥。得Pal-Gly-His-Lys-OH粗品,异丙醇重结晶,得Pal-Gly-His-Lys-OH纯品。
步骤(1)中四氢呋喃(二氧六环)与棕榈酸的体积与质量比为(8-12ml):1g。棕榈酸,N-羟基琥珀酰亚胺,1,3-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:(1-1.2):(1-1.5)。棕榈酸,甘氨酸,氢氧化钠(或氢氧化钾,或碳酸钠或碳酸钾)的摩尔比为1:(1.2-1.5):(1.2-1.5),优选氢氧化钠,其中甘氨酸,氢氧化钠(或氢氧化钾,或碳酸钠或碳酸钾)的摩尔比为1:1。四氢呋喃(二氧六环)与甘氨酸盐溶液的体积比为(4-5):1。Pal-Gly-OH粗品打浆溶剂首选二氯甲烷。
步骤(2)中N,N-二甲基甲酰胺,Pal-Gly-OH的体积与质量比为(8-12ml):1g。Pal-Gly-OH,N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:(1-1.2):(1-1.5)。Pal-Gly-OH,组氨酸,氢氧化钠(或氢氧化钾,或碳酸钠或碳酸钾)的摩尔比为1:(1.2-1.5):(1.2-1.5),优选氢氧化钠,其中组氨酸,氢氧化钠(或氢氧化钾,或碳酸钠或碳酸钾)的摩尔比为1:1。N,N-二甲基甲酰胺与组氨酸盐溶液的体积比为(4-5):1。Pal-Gly-His-OH粗品打浆溶剂首选异丙醇。
步骤(3)中N,N-二甲基甲酰胺,Pal-Gly-His-OH的体积与质量比为(8-12ml):1g。Pal-Gly-His-OH,N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:(1-1.2):(1-1.5)。Pal-Gly-His-OH,H-Lys(Cbz)-OH,氢氧化钠(或氢氧化钾,或碳酸钠或碳酸钾)的摩尔比为1:(1.2-1.5):(1.2-1.5),优选氢氧化钠,其中H-Lys(Cbz)-OH,氢氧化钠(或氢氧化钾,或碳酸钠或碳酸钾)的摩尔比为1:1。N,N-二甲基甲酰胺与H-Lys(Cbz)-OH盐溶液的体积比为(4-5):1。Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品打浆溶剂首选异丙醇。
步骤(4)中甲醇,Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH的体积与质量比为(8-12ml):1g。Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH,甲酸(或甲酸铵),湿钯碳的摩尔比为1:10:0.1。
本发明中,合成H-Lys(Cbz)-OH:在反应装置中,依次加入水,二氧六环(四氢呋喃),L-赖氨酸,五水硫酸铜,用饱和碳酸钠溶液,维持反应体系pH=8-9,冰水浴搅拌下,分批加入苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺。自然升温至室温,继续搅拌1-2小时。反应完毕,加入硫氢化钠,析出沉淀,搅拌30分钟,过滤,去除硫化铜沉淀。滤液调pH=6,析出白色沉淀,过滤,得H-Lys(Cbz)-OH粗品。用二氯甲烷或乙酸乙酯打浆,得H-Lys(Cbz)-OH纯品。
本发明采用的试材皆为普通市售品,皆可于市场购得。下面结合实施例,进一步阐述本发明:
实施例1-1合成H-Lys(Cbz)-OH
在1L三口瓶中,依次加入300ml水,300ml二氧六环,按照L-赖氨酸,五水硫酸铜,苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺摩尔比为1:1.2:1投料。L-赖氨酸为50克,五水硫酸铜为102克,用饱和碳酸钠溶液,维持反应体系pH=8.5。冰水浴搅拌下,分五批加入80克苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺。。自然升温至室温,继续搅拌1-2小时。反应完毕,加入23克硫氢化钠,析出沉淀,搅拌30分钟,过滤,去除硫化铜沉淀。滤液调pH=6,析出白色沉淀,过滤,0℃冷却100ml(水,二氧六环等体积)溶液淋洗滤饼三次得H-Lys(Cbz)-OH粗品,(滤液加入5克五水硫酸铜,以除去少量硫氢化钠)。H-Lys(Cbz)-OH粗品,用300ml二氯甲烷打浆,得H-Lys(Cbz)-OH纯品,78.4g,产率82%,纯度97%。
实施例1-2合成H-Lys(Cbz)-OH
在1L三口瓶中,依次加入300ml水,300ml二氧六环,按照L-赖氨酸,五水硫酸铜,苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺摩尔比为1:1.2:1.1投料。L-赖氨酸为50克,五水硫酸铜为102克,用饱和碳酸钠溶液,维持反应体系pH=8.5。冰水浴搅拌下,分五批加入88克苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺。自然升温至室温,继续搅拌1-2小时。反应完毕,加入23克硫氢化钠,析出沉淀,搅拌30分钟,过滤,去除硫化铜沉淀。滤液调pH=6,析出白色沉淀,过滤,0℃冷却100ml(水,二氧六环等体积)淋洗滤饼三次得H-Lys(Cbz)-OH粗品,(滤液加入5克五水硫酸铜,以除去少量硫氢化钠)。H-Lys(Cbz)-OH粗品,用300ml二氯甲烷打浆,得H-Lys(Cbz)-OH纯品,79g,产率83%,纯度96%。
实施例1-3合成H-Lys(Cbz)-OH
在1L三口瓶中,依次加入300ml水,300ml二氧六环,按照L-赖氨酸,五水硫酸铜,苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺摩尔比为1:1.2:0.9投料。L-赖氨酸为50克,五水硫酸铜为102克,用饱和碳酸钠溶液,维持反应体系pH=8.5。冰水浴搅拌下,分五批加入72克苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺。自然升温至室温,继续搅拌1-2小时。反应完毕,加入23克硫氢化钠,析出沉淀,搅拌30分钟,过滤,去除硫化铜沉淀。滤液调pH=6,析出白色沉淀,过滤,0℃冷却100ml(水,二氧六环等体积)淋洗滤饼三次得H-Lys(Cbz)-OH粗品,(滤液加入5克五水硫酸铜,以除去少量硫氢化钠)。H-Lys(Cbz)-OH粗品,用二氯甲烷打浆,得H-Lys(Cbz)-OH纯品,77g,产率81%,纯度98%。
实施例1-4合成H-Lys(Cbz)-OH
在1L三口瓶中,依次加入300ml水,300ml四氢呋喃,按照赖氨酸,五水硫酸铜,苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺摩尔比为1:1.2:1.1投料。L-赖氨酸为50克,五水硫酸铜为102克,用饱和碳酸钠溶液,维持反应体系pH=8.5。冰水浴搅拌下,分五批加入88克苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺。自然升温至室温,继续搅拌1-2小时。反应完毕,加入23克硫氢化钠,析出沉淀,搅拌30分钟,过滤,去除硫化铜沉淀。滤液调pH=6,析出白色沉淀,过滤,0℃冷却100ml(水,四氢呋喃等体积)淋洗滤饼三次得H-Lys(Cbz)-OH粗品,(滤液加入5克五水硫酸铜,以除去少量硫氢化钠)。H-Lys(Cbz)-OH粗品,用300ml乙酸乙酯打浆,得H-Lys(Cbz)-OH纯品,80g,产率84%,纯度96%。
实施例1-5合成H-Lys(Cbz)-OH
在1L三口瓶中,依次加入300ml水,300ml四氢呋喃,按照赖氨酸,五水硫酸铜,苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺摩尔比为1:1.2:1.1投料。L-赖氨酸为50克,五水硫酸铜为102克,用饱和碳酸钠溶液,维持反应体系pH=8.5。冰水浴搅拌下,分五批加入88克苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺。自然升温至室温,继续搅拌1-2小时。反应完毕,加入23克硫氢化钠,析出沉淀,搅拌30分钟,过滤,去除硫化铜沉淀。滤液调pH=6,析出白色沉淀,过滤,0℃冷却100ml(水,四氢呋喃等体积)淋洗滤饼三次得H-Lys(Cbz)-OH粗品,(滤液加入5克五水硫酸铜,以除去少量硫氢化钠)。H-Lys(Cbz)-OH粗品,用300ml异丙醇打浆,得H-Lys(Cbz)-OH纯品,80g,产率84%,纯度96%。
对比例1合成H-Lys(Cbz)-OH
在1L三口瓶中,依次加入300ml水,300ml异丙醇,按照赖氨酸,五水硫酸铜,苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺摩尔比为1:1.2:1.1投料。L-赖氨酸为50克,五水硫酸铜为102克,用饱和碳酸钠溶液,维持反应体系pH=8.5。冰水浴搅拌下,分五批加入88克苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺。自然升温至室温,继续搅拌1-2小时。反应完毕,加入23克硫氢化钠,析出沉淀,搅拌30分钟,过滤,去除硫化铜沉淀。调pH=6,析出白色沉淀,过滤,0℃冷却100ml(水,四氢呋喃等体积)淋洗滤饼三次得H-Lys(Cbz)-OH粗品,(滤液加入5克五水硫酸铜,以除去少量硫氢化钠)。H-Lys(Cbz)-OH粗品,用300ml乙酸乙酯打浆,得H-Lys(Cbz)-OH纯品,20g,产率23%,纯度30%。
实施例2-1合成Pal-Gly-OH
冰水浴搅拌下,加入1000ml四氢呋喃于2L的三口瓶中。按照棕榈酸,N-羟基琥珀酰亚胺,1,3-二环己基碳二亚胺摩尔比为1:1:1.1投料,棕榈酸为100g。自然升温至室温,继续搅拌1.5小时。过滤,在冰水浴搅拌下,滤液滴加于甘氨酸与氢氧化钠制成甘氨酸钠水溶液200ml。棕榈酸,甘氨酸,氢氧化钠的摩尔比为1:1.1:1.1。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕,自然升温至室温,继续搅拌3.5小时。减压浓缩反应液,移除四氢呋喃。加入400ml去离子水。用4M稀盐酸调pH=2,析出大量白色固体。过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。烘干滤饼,得Pal-Gly-OH粗品,用300ml二氯甲烷打浆,过滤,烘干。得Pal-Gly-OH纯品,88g,产率72%,纯度98%。
实施例2-2合成Pal-Gly-OH
冰水浴搅拌下,加入1000ml四氢呋喃于2L的三口瓶中。按照棕榈酸,N-羟基琥珀酰亚胺,1,3-二环己基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.2投料,棕榈酸为100g。自然升温至室温,继续搅拌1.5小时。过滤,在冰水浴搅拌下,滤液滴加于甘氨酸与氢氧化钠制成甘氨酸钠水溶液200ml。棕榈酸,甘氨酸,氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕,自然升温至室温,继续搅拌3.5小时。减压浓缩反应液,移除四氢呋喃。加入400ml去离子水。用4M稀盐酸调pH=2,析出大量白色固体。过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。烘干滤饼,得Pal-Gly-OH粗品,用300ml二氯甲烷打浆,过滤,烘干。得Pal-Gly-OH纯品,89g,产率73%,纯度98%。
实施例2-3合成Pal-Gly-OH
冰水浴搅拌下,加入1000ml四氢呋喃于2L的三口瓶中。按照棕榈酸,N-羟基琥珀酰亚胺,1,3-二环己基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.5投料,棕榈酸为100g。自然升温至室温,继续搅拌1.5小时。过滤,在冰水浴搅拌下,滤液滴加于甘氨酸与氢氧化钠制成甘氨酸钠水溶液200ml。棕榈酸,甘氨酸,氢氧化钠的摩尔比为1:1.5:1.5。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕,自然升温至室温,继续搅拌3.5小时。减压浓缩反应液,移除四氢呋喃。加入400ml去离子水。用4M稀盐酸调pH=2,析出大量白色固体。过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。烘干滤饼,得Pal-Gly-OH粗品,用300ml二氯甲烷打浆,过滤,烘干。得Pal-Gly-OH纯品,89g,产率73%,纯度97%。
实施例2-4合成Pal-Gly-OH
冰水浴搅拌下,加入1000ml二氧六环于2L的三口瓶中。按照棕榈酸,N-羟基琥珀酰亚胺,N,N'-二异丙基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.2投料,棕榈酸为100g。自然升温至室温,继续搅拌1.5小时。过滤,在冰水浴搅拌下,滤液滴加于甘氨酸与氢氧化钠制成甘氨酸钠水溶液200ml。棕榈酸,甘氨酸,氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕,自然升温至室温,继续搅拌3.5小时。减压浓缩反应液,移除二氧六环。加入400ml去离子水。用4M稀盐酸调pH=2,析出大量白色固体。过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。烘干滤饼,得Pal-Gly-OH粗品,用300ml乙酸乙酯打浆,过滤,烘干。得Pal-Gly-OH纯品,90g,产率74%,纯度97%。对比例2-1合成Pal-Gly-OH
冰水浴搅拌下,加入1000ml二氧六环于2L的三口瓶中。按照棕榈酸,N-羟基琥珀酰亚胺,1,3-二环己基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.2投料,棕榈酸为100g。自然升温至室温,继续搅拌1.5小时。过滤,在冰水浴搅拌下,滤液滴加于甘氨酸水溶液200ml。棕榈酸,甘氨酸,的摩尔比为1:1.2。滴毕,自然升温至室温,继续搅拌3.5小时。减压浓缩反应液,移除二氧六环。加入400ml去离子水。用4M稀盐酸调pH=2,析出白色固体。过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。烘干滤饼,得Pal-Gly-OH粗品,用300ml乙酸乙酯打浆,过滤,烘干。得Pal-Gly-OH纯品,20g,产率22%,纯度4%。
对比例2-2合成Pal-Gly-OH
冰水浴搅拌下,加入1000ml二氯甲烷于2L的三口瓶中。按照棕榈酸,二氯亚砜摩尔比为1:1.5投料,棕榈酸为100g。自然升温至室温,后加热至42℃,继续搅拌1.5小时,反应液浓缩。在冰水浴搅拌下,将浓缩反应液滴加于甘氨酸与氢氧化钠制成甘氨酸钠水溶液200ml。棕榈酸,甘氨酸,氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:2.5。滴毕,自然升温至室温。减压浓缩反应液,移除二氯甲烷。加入400ml去离子水。用4M稀盐酸调pH=2,析出大量白色固体。过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。烘干滤饼,得Pal-Gly-OH粗品,用300ml二氯甲烷打浆,过滤,烘干。得Pal-Gly-OH纯品,40g,产率44%,纯度60%。
实施例3-1合成Pal-Gly-His-OH
冰水浴搅拌下,加入800mlN,N-二甲基甲酰胺于2L的三口瓶中,按照Pal-Gly-OH,N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1:1.1投料,Pal-Gly-OH(实施例2-1制得)为80g。自然升温至室温,继续搅拌1.5小时,为B液。冰水浴搅拌下,将B液滴加入组氨酸与氢氧化钠制备的组氨酸盐的160ml水溶液中。Pal-Gly-OH,组氨酸,氢氧化钠的摩尔比为1:1.1:1.1。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕,自然升温至室温,继续搅拌5.5小时。加入1.6L去离子水,调pH=6.析出大量白色固体。过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干,得Pal-Gly-His-OH粗品。用200ml异丙醇打浆,过滤,烘干,既得Pal-Gly-His-OH纯品,70g,产率61%,纯度97%。
实施例3-2合成Pal-Gly-His-OH
冰水浴搅拌下,加入800mlN,N-二甲基甲酰胺于2L的三口瓶中,按照Pal-Gly-OH,N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2:1.2投料,Pal-Gly-OH(实施例2-2制得)为80g。自然升温至室温,继续搅拌1.5小时,为B液。冰水浴搅拌下,将B液滴加入组氨酸与氢氧化钠制备的组氨酸盐的160ml水溶液中。Pal-Gly-OH,组氨酸,氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕,自然升温至室温,继续搅拌5.5小时。加入1.6L去离子水,调pH=6.析出大量白色固体。过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干,得Pal-Gly-His-OH粗品。用300ml异丙醇打浆,过滤,烘干,既得Pal-Gly-His-OH纯品,70.5g,产率62%,纯度97%。
实施例3-3合成Pal-Gly-His-OH
冰水浴搅拌下,加入800mlN,N-二甲基甲酰胺于2L的三口瓶中,按照Pal-Gly-OH,N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2:1.5投料,Pal-Gly-OH(实施例2-3制得)为80g。自然升温至室温,继续搅拌1.5小时,为B液。冰水浴搅拌下,将B液滴加入组氨酸与氢氧化钠制备的组氨酸盐的160ml水溶液中。Pal-Gly-OH,组氨酸,氢氧化钠的摩尔比为1:1.5:1.5。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕,自然升温至室温,继续搅拌5.5小时。加入1.6L去离子水,调pH=6.析出大量白色固体。过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干,得Pal-Gly-His-OH粗品。用300ml异丙醇打浆,过滤,烘干,既得Pal-Gly-His-OH纯品,71g,产率61.5%,纯度98%。
实施例3-4合成Pal-Gly-His-OH
冰水浴搅拌下,加入800ml 二甲亚砜于2L的三口瓶中,按照Pal-Gly-OH,N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2:1.2投料,Pal-Gly-OH(实施例2-4制得)为80g。自然升温至室温,后升温至60℃,继续搅拌1.5小时,为B液。冰水浴搅拌下,将B液滴加入组氨酸与氢氧化钠制备的组氨酸盐的160ml水溶液中。Pal-Gly-OH,组氨酸,氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕,自然升温至室温,继续搅拌5.5小时。加入1.6L去离子水,调pH=6.析出大量白色固体。过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干,得Pal-Gly-His-OH粗品。用300ml异丙醇打浆,过滤,烘干,既得Pal-Gly-His-OH纯品,71g,产率62%,纯度98%。
实施例3-6合成Pal-Gly-His-OH
冰水浴搅拌下,加入800ml等体积的N,N-二甲基甲酰胺与二甲亚砜混合液于2L的三口瓶中,按照Pal-Gly-OH,1-羟基苯并三唑,N,N'-二异丙基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.2投料,Pal-Gly-OH(实施例2-2制得)为80g。自然升温至室温,继续搅拌1.5小时。冰水浴搅拌下,加入组氨酸。Pal-Gly-OH,组氨酸的摩尔比为1:1.2。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕,自然升温至室温,继续搅拌5.5小时。加入1.6L去离子水,调pH=6.析出大量白色固体。过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干,得Pal-Gly-His-OH粗品。用300ml异丙醇打浆,过滤,烘干,既得Pal-Gly-His-OH纯品,71g,产率62%,纯度96%。
实施例3-7合成Pal-Gly-His-OH
冰水浴搅拌下,加入800ml等体积的N,N-二甲基甲酰胺与二甲亚砜混合液于2L的三口瓶中,按照Pal-Gly-OH,1-羟基苯并三唑,N,N'-二异丙基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.2投料,Pal-Gly-OH(实施例2-2制得)为80g。自然升温至室温,继续搅拌1.5小时。冰水浴搅拌下,加入组氨酸。Pal-Gly-OH,组氨酸的摩尔比为1:1.2。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5,自然升温至室温,继续搅拌5.5小时。加入1.6L去离子水,调pH=6.析出大量白色固体。过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干,得Pal-Gly-His-OH粗品。用300ml异丙醇打浆,过滤,烘干,既得Pal-Gly-His-OH纯品,72g,产率63%,纯度97%。
对比例3合成Pal-Gly-His-OH
冰水浴搅拌下,加入800ml二氯甲烷于2L的三口瓶中,按照Pal-Gly-OH,N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2:1.2投料,Pal-Gly-OH(实施例2-2制得)为80g。自然升温至室温,继续搅拌8小,为B液。冰水浴搅拌下,将B液滴加入组氨酸与氢氧化钠制备的组氨酸盐的160ml水溶液中。Pal-Gly-OH,组氨酸,氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕,自然升温至室温,继续搅拌5.5小时。浓缩反应液,加入1.6L去离子水,调pH=6.析出大量白色固体。过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干,得Pal-Gly-His-OH粗品。用300ml异丙醇打浆,过滤,烘干,既得Pal-Gly-His-OH纯品,70g,产率62%,纯度56%。
实施例4-1合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH
冰水浴搅拌下,加入500mlN,N-二甲基甲酰胺于1L三口瓶中,按照Pal-Gly-His-OH(实施例3-1制得),N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1:1.1投料,Pal-Gly-His-OH为50g。自然升温至室温,继续搅拌2小时,为C液。冰水浴搅拌下,将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH与氢氧化钠制备的H-Lys(Cbz)-OH盐的100ml水溶液中,Pal-Gly-His-OH,H-Lys(Cbz)-OH,氢氧化钠的摩尔比为1:1.1:1.1。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕自然升温至室温,继续搅拌8小时。加入1L去离子水,调pH=6.析出大量白色固体。过滤,过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干,得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用300ml异丙醇结晶,既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品,75.6g,产率60%,纯度98%。
实施例4-2合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH
冰水浴搅拌下,加入500mlN,N-二甲基甲酰胺于1L三口瓶中,按照Pal-Gly-His-OH(实施例3-2制得),N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2:1.2投料,Pal-Gly-His-OH为50g。自然升温至室温,继续搅拌2小时,为C液。冰水浴搅拌下,将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH与氢氧化钠制备的H-Lys(Cbz)-OH盐的100ml水溶液中,Pal-Gly-His-OH,H-Lys(Cbz)-OH,氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕自然升温至室温,继续搅拌8小时。加入1L去离子水,调pH=6.析出大量白色固体。过滤,过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干,得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用300ml异丙醇结晶,既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品,76g,产率61%,纯度97%。
实施例4-3合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH
冰水浴搅拌下,加入500ml N,N-二甲基甲酰胺于1L三口瓶中,按照Pal-Gly-His-OH(实施例3-3制得),N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2:1.5投料,Pal-Gly-His-OH为50g。自然升温至室温,继续搅拌2小时,为C液。冰水浴搅拌下,将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH与氢氧化钠制备的H-Lys(Cbz)-OH盐的100ml水溶液中,Pal-Gly-His-OH,H-Lys(Cbz)-OH,氢氧化钠的摩尔比为1:1.5:1.5。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕自然升温至室温,继续搅拌8小时。加入1L去离子水,调pH=6.析出大量白色固体。过滤,过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干,得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用300ml异丙醇结晶,既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品,78g,产率62%,纯度96%。
实施例4-4合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH
冰水浴搅拌下,加入500ml 二甲亚砜于1L三口瓶中,按照Pal-Gly-His-OH(实施例3-4制得),N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2:1.2投料,Pal-Gly-His-OH为50g。自然升温至室温,继续搅拌2小时,为C液。冰水浴搅拌下,将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH与氢氧化钠制备的H-Lys(Cbz)-OH盐的100ml水溶液中,Pal-Gly-His-OH,H-Lys(Cbz)-OH,氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕自然升温至室温,继续搅拌8小时。加入1L去离子水,调pH=6.析出大量白色固体。过滤,过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干,得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用300ml异丙醇结晶,既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品,77g,产率61%,纯度98%。
实施例4-5合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH
冰水浴搅拌下,加入500mlN-甲基吡咯烷酮于1L三口瓶中,按照Pal-Gly-His-OH(实施例3-4制得),N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2:1.2投料,Pal-Gly-His-OH为50g。自然升温至室温,继续搅拌2小时,为C液。冰水浴搅拌下,将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH与氢氧化钠制备的H-Lys(Cbz)-OH盐的100ml水溶液中,Pal-Gly-His-OH,H-Lys(Cbz)-OH,氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕自然升温至室温,继续搅拌8小时。加入1L去离子水,调pH=6.析出大量白色固体。过滤,过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干,得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用200ml乙醇结晶,既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品,75g,产率60%,纯度98%。
实施例4-6合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH
冰水浴搅拌下,加入500ml等体积的N,N-二甲基甲酰胺与二甲亚砜混合液于1L三口瓶中,按照Pal-Gly-His-OH(实施例3-5制得),N-羟基琥珀酰亚胺,N,N'-二异丙基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.2投料,Pal-Gly-His-OH为50g。自然升温至室温,继续搅拌2小时,为C液。冰水浴搅拌下,将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH与2M稀盐酸制备的H-Lys(Cbz)-OH盐酸盐的100ml水溶液中,Pal-Gly-His-OH,H-Lys(Cbz)-OH,2M稀盐酸的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕自然升温至室温,继续搅拌8小时。加入1L去离子水,调pH=6.析出大量白色固体。过滤,过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干,得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用300ml异丙醇结晶,既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品,75g,产率61%,纯度98%。
实施例4-7合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH
冰水浴搅拌下,加入500ml等体积的N,N-二甲基甲酰胺与二甲亚砜混合液于1L三口瓶中,按照Pal-Gly-His-OH(实施例3-6制得),1-羟基苯并三唑,N,N'-二异丙基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.2投料,Pal-Gly-His-OH为50g。自然升温至室温,继续搅拌2小时。冰水浴搅拌下,加入H-Lys(Cbz)-OH,Pal-Gly-His-OH,H-Lys(Cbz)-OH的摩尔比为1:1.2。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕自然升温至室温,继续搅拌8小时。加入1L去离子水,调pH=6.析出大量白色固体。过滤,过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干,得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用300ml异丙醇结晶,既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品,74g,产率60%,纯度97%。
对比例4合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH
冰水浴搅拌下,加入500ml等体积的N,N-二甲基甲酰胺与二甲亚砜混合液于1L三口瓶中,按照Pal-Gly-His-OH(实施例3-7制得),1-羟基苯并三唑,N,N'-二异丙基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.2投料,Pal-Gly-His-OH为50g。自然升温至室温,继续搅拌2小时。冰水浴搅拌下,加入H-Lys(Cbz)-OH,Pal-Gly-His-OH,H-Lys(Cbz)-OH的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10%氢氧化钠溶液维持反应体系pH=8.5。滴毕自然升温至室温,继续搅拌8小时。加入1L去离子水,调pH=6.析出大量白色固体。过滤,过滤,100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干,得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用300ml乙醇结晶,既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品,54g,产率43%,纯度97%。
实施例5-1合成Pal-Gly-His-Lys-OH
在1L三口瓶中,搅拌下,加入500ml甲醇,按照Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH(实施例4-1制得),甲酸,湿钯碳的摩尔比为1:10:0.1投料。50克Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH,27ml甲酸,加入5克湿钯碳。室温搅拌1-2小时。过滤,回收钯碳,减压浓缩反应液,加入100ml异丙醇,回流结晶,冷却室温24小时。析出白色固体,过滤,50ml冰冻异丙醇淋洗滤饼三次。真空干燥。得Pal-Gly-His-Lys-OH粗品,200ml异丙醇重结晶,得Pal-Gly-His-Lys-OH纯品,31.6g,产率78%,纯度99%。
实施例5-2合成Pal-Gly-His-Lys-OH
在1L三口瓶中,搅拌下,加入500ml甲醇,按照Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH(实施例4-2制得),甲酸铵,湿钯碳的摩尔比为1:10:0.11投料。50克Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH,44克甲酸铵,加入5.5克湿钯碳。室温搅拌1-2小时。过滤,回收钯碳,减压浓缩反应液,加入200ml异丙醇,回流结晶,冷却室温24小时。析出白色固体,过滤,100ml冷冻异丙醇淋洗滤饼三次。真空干燥。得Pal-Gly-His-Lys-OH粗品,200ml异丙醇重结晶,得Pal-Gly-His-Lys-OH纯品,32g,产率79%,纯度99%。
实施例5-3合成Pal-Gly-His-Lys-OH
在1L三口瓶中,搅拌下,加入500ml甲醇,按照Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH(实施例4-3制得),甲酸铵,湿钯碳的摩尔比为1:10:0.09投料。50克Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH,44克甲酸铵,加入4.5克湿钯碳。室温搅拌1-2小时。过滤,回收钯碳,减压浓缩反应液,加入200ml异丙醇,回流结晶,冷却室温24小时。析出白色固体,过滤,100ml冷冻异丙醇淋洗滤饼三次。真空干燥。得Pal-Gly-His-Lys-OH粗品,200ml异丙醇重结晶,得Pal-Gly-His-Lys-OH纯品,31.5g,产率78%,纯度98%。
实施例5-4合成Pal-Gly-His-Lys-OH
在1L三口瓶中,搅拌下,加入500ml乙醇,按照Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH(实施例4-4制得),甲酸(或甲酸铵),湿钯碳的摩尔比为1:10:0.11投料。50克Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH,44克甲酸铵,加入5.5克湿钯碳。室温搅拌1-2小时。过滤,回收钯碳,减压浓缩反应液,加入200ml异丙醇,回流结晶,冷却室温24小时。析出白色固体,过滤,100ml冷冻异丙醇淋洗滤饼三次。真空干燥。得Pal-Gly-His-Lys-OH粗品,200ml异丙醇重结晶,得Pal-Gly-His-Lys-OH纯品,32g,产率79%,纯度99%。
实施例5-5合成Pal-Gly-His-Lys-OH
在1L三口瓶中,搅拌下,加入500ml甲醇,按照Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH(实施例4-5制得),湿钯碳的摩尔比为1:0.11投料。50克Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH,加入5.5克湿钯碳,用氮气置换三口瓶中气体三次,再用氢气置换,用气球,维持三口瓶内气压。室温搅拌1-2小时。过滤,回收钯碳,减压浓缩反应液,加入200ml异丙醇,回流结晶,冷却室温24小时。析出白色固体,过滤,100ml冷冻异丙醇淋洗滤饼三次。真空干燥。得Pal-Gly-His-Lys-OH粗品,200ml异丙醇重结晶,得Pal-Gly-His-Lys-OH纯品,5g,产率11.8%,纯度15%。
以上仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.棕榈酰三肽-1的制备方法,包括:
步骤1:棕榈酸和甘氨酸在N-羟基琥珀酰亚胺,1,3-二环己基碳二亚胺和碱存在条件下反应,制得Pal-Gly-OH;
步骤2:Pal-Gly-OH和组氨酸在N,N-二甲基甲酰胺、N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和碱存在条件下反应,制得Pal-Gly-His-OH;
步骤3:Pal-Gly-His-OH和H-Lys(Cbz)-OH在N,N-二甲基甲酰胺,N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和碱存在条件下反应,制得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH;
步骤4:Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH在甲酸或甲酸铵存在条件下,以钯碳催化制得棕榈酰三肽-1。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1具体包括:
甘氨酸与碱反应,制备甘氨酸盐的水溶液;
0~4℃搅拌条件下,依次加入有机溶剂、棕榈酸、N-羟基琥珀酰亚胺和1,3-二环己基碳二亚胺,升温至室温后继续搅拌,经过滤获得A液;
0~4℃搅拌条件下,将A液滴加入甘氨酸盐的水溶液,pH为8~9,升温至室温搅拌反应3~4h。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,
步骤1所述反应的有机溶剂为四氢呋喃或二氧六环;
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中至少一种;
所述棕榈酸、甘氨酸与碱的摩尔比为1:(1.2~1.5):(1.2~1.5);
所述棕榈酸,N-羟基琥珀酰亚胺,1,3-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:(1~1.2):(1~1.5);
所述有机溶剂与甘氨酸盐溶液的体积比为(4-5):1。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤2具体包括:
组氨酸与碱反应,制备组氨酸盐的水溶液;
0~4℃搅拌条件下,依次加入N,N-二甲基甲酰胺,Pal-Gly-OH,N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,升温至室温后继续搅拌,获得B液;
0~4℃搅拌条件下,将B液滴加入组氨酸盐的水溶液,pH为8~9,升温至室温搅拌反应5~6h。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法,其特征在于,
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中至少一种;
N,N-二甲基甲酰胺,Pal-Gly-OH的体积-质量比为(8~12ml):1g;
Pal-Gly-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:(1~1.2):(1~1.5);
Pal-Gly-OH、组氨酸、碱的摩尔比为1:(1.2~1.5):(1.2~1.5)
N,N-二甲基甲酰胺与组氨酸盐溶液的体积比为(4-5):1。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤3具体包括:
H-Lys(Cbz)-OH与碱反应,制备H-Lys(Cbz)-OH盐的水溶液;
0~4℃搅拌条件下,依次加入N,N-二甲基甲酰胺,Pal-Gly-His-OH,N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,升温至室温后继续搅拌,获得C液;
0~4℃搅拌条件下,将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH盐的水溶液,pH为8~9,升温至室温搅拌反应5~6h。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法,其特征在于,所述H-Lys(Cbz)-OH的制备方法包括:
向溶剂中依次加入L-赖氨酸,五水硫酸铜,调节pH值为8~9,0~4℃搅拌条件下,升温至室温搅拌反应1~2h;
加入硫氢化钠反应后经过滤取滤液调pH值为6,收集沉淀后经重结晶得H-Lys(Cbz)-OH。
8.根据权利要求1或6~7任一项所述的制备方法,其特征在于,
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中至少一种;
N,N-二甲基甲酰胺与Pal-Gly-His-OH的体积与质量比为(8~12ml):1g;
Pal-Gly-His-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:(1~1.2):(1~1.5);
Pal-Gly-His-OH,H-Lys(Cbz)-OH与碱的摩尔比为1:(1.2~1.5):(1.2~1.5);
H-Lys(Cbz)-OH与碱的摩尔比为1:1;
N,N-二甲基甲酰胺与H-Lys(Cbz)-OH盐溶液的体积比为(4~5):1。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤4具体包括:
搅拌条件下依次加入溶剂、Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH、甲酸或甲酸铵、钯碳,反应1~2h后,过去取滤液,以异丙醇结晶制得棕榈酰三肽-1。
10.根据权利要求1或9所述的制备方法,其特征在于,
溶剂、Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH的体积-质量比为(8~12ml):1g;
Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH,甲酸(或甲酸铵),钯碳的摩尔比为1:10:0.1;
所述溶剂为甲醇或乙醇。
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