JP2002503700A - 新規なジスルフィドおよびチオール化合物 - Google Patents

新規なジスルフィドおよびチオール化合物

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マレイ、クリストファー、ケー
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ドヴェテイル テクノロジー インコーポレイテッド
ハウザー ケミカル リサーチ インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】本発明は、約１８個までのアミノ酸を含む新規なジスルフィド及びチオールに関する。一例は、式（I）Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｓ−Ｓ−Ｄ−Ｅ−Ｆの化合物で、ここに、Ａ及びＦは、水素、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、３個までのアミノ酸長鎖を有する変性ポリペプチド、及びカルボベンゾキシ基から成る群から選択され、Ｂ及びＥは、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、及び３個を含み３個までのアミノ酸含む変性ポリペプチドから成る群から選択され、Ｃ及びＤは、３個を含み３個までのアミノ酸含む変性ポリペプチド及びポリペプチドから成る群から選択され、そしてＳは、Ｃ及びＤにおける変性ポリペプチド及びポリペプチドにおいて硫黄原子である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は米国合衆国仮出願第６０／０７５，９６６号および６０／０８５，４
７４号に優先権を主張するものであり、それらは本明細書の中に完全に組み込ま
れている。
【０００２】発明の分野 本発明は、約１８個までのアミノ酸を有する新規なジスルフィドおよびチオー
ル化合物に関する。
【０００３】発明の背景 細胞の中の主要な小分子のジスルフィドがグルタチオンである。細胞内のグル
タチオンの大部分が、還元されたチオール形として存在していて、これが細胞内
の還元条件に寄与している。グルタチオン内の分子間ジスルフィドは、分子内タ
ンパクジスルフィドに比べてはるかに安定性が悪く、チオールとジスルフィド間
で速やかに転換することができる。 Creighton, T. E. Proteins, New york, NY
W.H. Freeman & Co., 1993. 他の似たようなジスルフィドも、同じように、レ ドックス平衡に影響を与える。細胞質のチオ−ル／ジスルフィドは、チオール−
ジスルフィド交換を介してＣｙｓ残基間にジスルフィド結合を形成することがで
きるので、タンパクの構造決定に重要であると考えられている。タンパク−結合
遊離ＳＨ−基も、ＤＮＡ転写の調整と、調整されたタンパクをＤＮＡへ結合する
のに重要な役割を演じている。チオールが、多くの酵素の活性を調節することを
示してきたので、種々の代謝経路がレドクッス状態によって顕著に影響される。
Gilbert, H. F., Adv. Enzymol, Metab. Relat. Areas 63:69, 1990; Ziegler, D. M., Ann. Rev. Biochme. 54:305, 1985. 酵素組織を調整すると、 細胞の生体恒常性の維持と酸化によるストレスの防止に重要な役割を演じること
ができる。過酸化物のような反応性酸素中間体も調整効果がある。従って、細胞
内で酸化−還元平衡に影響を与える剤として使用することができる新規なジスル
フィドとチオールが必要とされている。
【０００４】 発明の要約 本発明の目的は、小分子の新規なジスルフィドとチオールを提供することであ
る。第１の発明において、この化合物は、式（Ｉ）：Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｓ−Ｓ−Ｄ−
Ｅ−Ｆの化合物で、ここに、Ａ及びＦは、水素、アミノ酸、ジペプチド、トリペ
プチド、アミノ酸長鎖が３個までの変性ポリペプチド、及びカルボベンゾキシ基
から成る群から選択され、Ｂ及びＥは、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、
及び３個を含み３個までのアミノ酸を含む変性ポリペプチドから成る群から選択
され、Ｃ及びＤは、３個を含み３個までのアミノ酸を含む変性ポリペプチド及び
ポリペプチドから成る群から選択され、そしてＳは、Ｃ及びＤにおける変性ポリ
ペプチド及びポリペプチドにおける硫黄原子である。
【０００５】 第２の発明において、この化合物は、式（ＩＩ）：Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｓの化合物で
、 ここに、Ａは、水素、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、アミノ酸長鎖が３
個までの変性ポリペプチド、及びカルボベンゾキシ基から成る群から選択され、
Ｂは、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、及び３個を含み３個までのアミノ
酸を含む変性ポリペプチドから成る群から選択され、Ｃは、３個を含み３個まで
のアミノ酸を含む変性ポリペプチド及びポリペプチドから成る群から選択され、
そしてＳは、Ｃにおける変性ポリペプチド及びポリペプチドにおいて硫黄原子で
ある。
【０００６】 発明の詳細な説明 第１の態様において、本発明は式Ｉの新規なジスルフィド及びチオール化合物
に関する。 Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｓ−Ｓ−Ｄ−Ｅ−Ｆ （式Ｉ） ここに、Ａ及びＦは、各々独立して、水素、アミノ酸、ジ或いはトリペプチド、
アミノ酸長鎖を３個まで有する変性ポリペプチド、カルボベンゾキシ或いは脂質
溶解度を加速し及び／又は有利な薬理学的効果を奏することが当業界で知られて
いる他の環構造である。疎水性のアミノ酸、トリプトファン等芳香族アミノ酸、
及びフェニルアラニンが特に好ましい。
【０００７】 Ｂ及びＥは、各々独立して、アミノ酸、ジ或いはトリペプチド、或いは３個迄
のアミノ酸長鎖を有する変性ポリペプチドである。特に好ましい態様において、
Ｂ及び／又はＥは、天然アミノ酸である。
【０００８】 Ｃ及びＤは、各々独立して、３個までのアミノ酸長鎖を有する変性ポリペプチ
ド或いは通常のポリペプチドである。特に好ましい態様において、Ｃ及び／又は
Ｄは、天然アミノ酸である。
【０００９】 Ｓは、Ｃ及びＤのアミノ酸の中の硫黄原子である。
【００１０】 好ましい態様において、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆは、単一のアミノ酸或いはあ
る場合には、ジペプチドである。疎水性或いは親水性アミノ酸を使用して、生物
分配及び生物活性を変化させることができる。
【００１１】 ＡとＦの属性と、その他の幾つかの対のアルファベットで示した部分の各々の
属性は、対の他の構成要素とも、幾つかの対の中のいずれかの対の部分とも異な
っている。従って、分子は、ホモ或いはヘテロダイマーである。
【００１２】 ダイマーを形成するように組み合わせることができる半分子の特定な例は下記
のものであるが、それに限定されない。 Ｃｂｚ−ａｌａ−ｃｙ Ｃｂｚ−ａｌａ−ｃｙｓ Ａｌａ−ｃｙｓ Ａｌａ−ｃｙ キーワード ａｌａ−アラニン（好ましくはβ−アラニン） ｃｙｓ−システイン ｃｙ−システアミン
【００１３】 最も好ましい態様において、アラニンのβ形が、上述した例で、或いは、Ａも
しくはＢ或いはＥ又はＦとして使用される。総てのアミノ酸のＤ及びＬ形も、本
発明の範囲に包含される。
【００１４】 当業者に周知の種々の結合のいずれかを使用して、環構造を、Ｃｂｚ基と置換
することができる。比較的中性のアミノ酸をａｌａと置換することができ、これ
らには、ｂ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プローリン、フェニ
ルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、シ
ステイン、チロシン、アスペルジン、グルタミンがあり（これらの化合物のＤ形
及びＬ形の両者を含む）。チオールを含む他の分子或いは二量化することができ
る他の分子を、システインと置換することができる。本発明は、上記の式で示し
た半分子と、ホスフェート基（−ＰＯ3Ｈ2）或いは他の類似の基が結合した変性
半分子を包含している。さらに、本発明は、ホスフェート（−ＯＰＯ3Ｈ2）, 亜
燐酸（−ＰＯ3Ｈ3）， 硫酸水素塩（−ＯＳＯ3Ｈ）, スルホン酸（−ＳＯ3Ｈ ）, スルフィン酸（−ＳＯ2Ｈ）,スルフェン酸(−ＳＯＨ）、及びこれらの例の
金属塩を包含するが、これらに限定されるものではない。最も好ましい態様にお
いて、結合するホスフェート基或いは類似の基は、生理的条件下で半分子から除
去される。
【００１５】 最も好ましい態様において、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及び／又はＦにおいて、βー
アラニンが使用される。下記の化合物が、本発明の新規なジスルフィド及びチオ
−ルの代表的例である。
【００１６】
【化１】
【００１７】 本発明の総ての化合物は、不必要な実験を必要とせずに、当業者に周知の規定
通りの方法を試用して合成される。事実、現在の多くの企業が、化合物の構造だ
けに基づいて、オーダーメイドにより本発明のような小分子を規定通りに製造し
ている。下記に記載する例は、本発明の代表的な化合物を製造する実験手順を示
している。当業者により、本発明の他の化合物を製造するために、実施例に記載
した実験手順を簡単に変更することができる。
【００１８】 β−アラニルシステアミンジスルフィド[(Betathine（ベタチン）登録商標名)
、（Beta LT（ベタエルティー）登録商標名）、ＢＴ、ベターアレチン）] が２つの小さなチオールのダイマー化合物で、多様な生物活性を有している。
【００１９】 理論に拘束されることを意図しないが、β−アレチンの構造が、そのジスルフ
ィド部分が活性の決定的要因であるということを示している。細胞内において、
主要な小さな分子であるジスルフィドはグルタチオンである。細胞内グルタチオ
ンの大部分は、その還元チオール型で存在していて、それが細胞内還元条件に寄
与している。グルタチオンの分子間ジスルフィドは、代表的な分子内タンパクジ
スルフィドに比べて極めて不安定で、チオールとジスルフィド型の間で急速に転
換する。ＢＴ、及びその対応するチオールのような類似のジスルフィドも、同様
に、レドックス平衡に影響を与える。細胞質のチオール／ジスルフィドも、チオ
ールージスルフィド交換を介してＣｙｓ残基間にジスルフィド結合を形成するこ
とができるので、タンパク構造の決定に重要な役割を演じていると考えられる。
種々の代謝経路もレドックス状態によって顕著に影響されることがわかっていて
、チオールが多くの酵素の活性を調整することを示してきた。
【００２０】 本発明の種々の形態が以下の実施例によって詳細に記載されるが、本発明はこ
れらの実施例に限定されない。
【００２１】実施例 実施例１ Ｃｂｚ−β−Ａｌａ−Ｃｙｓｔｉｎｅ−β−Ａｌａ−Ｃｂｚ 下記の実験手順でＣｂｚ−β−Ａｌａ−Ｃｙｓｔｉｎｅ−β−Ａｌａ−Ｃｂｚを
合成した。
【００２２】 工程１。５％のＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏ溶液２０ｍｌにシスチン１ミリモルを溶解
して第１溶液を製造した。
【００２３】 工程２。アセトニトリル２０ｍｌに、２．５ミリモルのＣｂｚ−β−Ａｌａと
、２．６ミリモルのＮ−ヒドロキシサクシイミドを溶解して第２溶液を製造し、
−１５℃に冷却した。次いで、２．６ミリモルのジサイコヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）を冷却溶液に添加した。溶液を、冷浴から取り出して、反応を室温
で１時間続行した。
【００２４】 工程３。反応終了後、工程２の溶液から沈殿物を濾別し、次いで、濾液を−１
５℃に冷却した。工程１のシスチン溶液と濾液を０℃で混合した。次いで、混合
物を−１５℃で１０分間攪拌し、次いで、室温でさらに１時間攪拌した。
【００２５】 工程４．工程３からの反応混合物を水性ＨＣｌで酸化し、次いで、ジクロロメタ
ンで抽出した。
【００２６】 工程５．工程４の抽出物の有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ジクロロ メタンを蒸発させた。工程６．次いで、工程５の乾燥生成物であるＣｂｚ−β−
Ａｌａ−Ｃｙｓｔｉｎｅ−β−Ａｌａ−ＣｂｚをＨＰＬＣで精製し、質量スペク
トルで分析した。
【００２７】 （接触水素添加のように）当業者に周知の方法で、Ｃｂｚ保護基を除去して、
β−Ａｌａ−Ｃｙｓｔｉｎｅ−β−Ａｌａ或いは還元型のチオールを製造するこ
とができる。
【００２８】 シークエンス Ｃｂｚ−βＡｌａ−Ｃｙｓｔｉｎｅ−βＡｌａ−Ｃｂｚ ＨＰＬＣ分析 装置 : 島津 ＨＰＬＣファイルＩＤ： ｃ：＼クラス−ｖｐ＼クロム＼ｗａｌｌ−２ 流速 ：０．４ ｍｌ／ｍｉｎ 勾配 ：１５分１０％−９０％ Ｂ；Ａ：０．１％ＴＦＡ／水，Ｂ： ０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル カラム ：ＨＩＡＳＩＬ(TM)，Ｃ１８．５ ミクロン 滞留時間 ：１０．５８分 検出 ：２２０，２４０，２５６，２７８ 純度 ：＞９５％ イオンスプレー質量スペクトル分析 装置 : パーキンエルマー、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ１ データファイルＩＤ： Ｗallace−２／走査 １０３−１３３ 状態ファイルＩＤ ：ｐｐｇ ｐｏｓ 方法 ：ＦＬＡ 質量（予測値） ：６５０．７ 質量（測定値） ：６５１．４ 溶解度 ；アセトニトリル／水３０％に溶解
【００２９】実施例ＩＩ Ｃｂｚ−β−Ａｌａ−Ｃｙｓ 下記の実験手順でＣｂｚ−β−Ａｌａ−Ｃｙｓを製造した。
【００３０】 工程１．０．５ミリモルのＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（ｔｒｔ）−（２−クロロトリチ
ル樹脂）をガラス製反応容器内でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で３回洗滌し
た。次いで、ＤＭＦ中２０％のピペリジンで２０分間処理してＦｍｏｃを除去し
た。
【００３１】 工程２．工程１からの溶液を、ＤＭＦで５回洗滌してピペリジンを除去した。
【００３２】 工程３．４ｍｌのＤＭＦに、２ミリモルのＣｂｚ−β−Ａｌａと、２ミリモル
のｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニアムヘキ
サフロロホスフェート（ＨＢＴＵ）と、２ミリモルのＨＯＢＴとを溶解した。
【００３３】 工程４．工程３の混合物をピペリジンで処理した樹脂に添加し、次いで２ミリ
モルのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を添加した。 混合物
を室温で１時間渦巻き攪拌した。
【００３４】 工程５．ペピチド−樹脂をＤＭＦで５回洗滌し、次いで、ジクロロメタンで３
回洗滌した。
【００３５】 工程６．１０ｍのトリフロロ酢酸（ＴＦＡ）と０．５ｍｌのトリエチルシラン
で１時間処理してペピチドを分離した。
【００３６】 工程７．ＴＦＡを濾過、蒸発して、Ｃｂｚ−β−Ａｌａ−Ｃｙｓを得、次いで
ＨＰＬＣと質量分析で分析した。
【００３７】 工程８．ＨＰＬＣを利用してＣｂｚ−β−Ａｌａ−Ｃｙｓ生成物を精製し、質
量分析で分析した。
【００３８】 当業者によって、この実験手順を、規定の実験手順を利用して変更して、本発
明の他のチオールを製造することができる。
【００３９】 シークエンス Ｃｂｚ−βーＡｌａ−Ｃｙｓ ＨＰＬＣ分析 装置 : 島津 ＨＰＬＣファイルＩＤ： c:＼クラス-vp＼クロム＼wall−１ 流速 ：0.4 ｍｌ／ｍｉｎ 勾配 ：１５分１０％−９０％ Ｂ；Ａ：０．１％ＴＦＡ／水 ， Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル カラム ：ＨＩＡＳＩＬ(TM)，Ｃ１８、５ ミクロン 滞留時間 ：１０．８４分 検出 ：２２０，２４０，２５６，２７８ 純度 ：＞９５％ イオンスプレー質量スペクトル分析 装置 : パーキンエルマー、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩＩ データファイルＩＤ：Ｗ＠ー１／走査７８−８０ 状態ファイルＩＤ ：ｐｐｇ ｐｏｓ 方法 ：ＦＩＡ 質量（予測値） ：３２６．４ 質量（測定値） ：３２７．２（Ｍ＋Ｈ） 溶解度 ；アセトニトリル／水２０％に溶解
【００４０】実施例ＩＩＩ β-アレチンの合成方法 β-アレチンを合成する下記の実験手順を利用して、規定の実験だけで本発明 のジスルフィドを製造することができる。当業界では、β-アレチンを製造する 他の方法も利用できる。
【００４１】 実験手順は、３つの合成工程と、２つの精製工程とを含む。下記に各工程の概
略を記載する。
【００４２】 工程１は、Ｎ−Ｃｂｚ−β−アラニン（化合物１）からの活性化エステルの製
造である。Ｎ−Ｃｂｚ−β−アラニン活性化エステル（化合物２）は単離されな
いで、溶液として工程２で直接採取される。
【００４３】 工程２は、（工程１からの）活性化エステルの、シスタミンジハイドロクロラ
イドへの結合である。生成された化合物は、Ｎ，Ｎ’−ビス−Ｃｂｚ−β−アレ
チン（化合物３）である。
【００４４】 工程３は、臭化水素（ＨＢｒ）／酢酸（ＡｃＯＨ）を使用した、Ｎ，Ｎ’−ビ
ス−Ｃｂｚ−β−アレチンからのＣｂｚの除去である。生成された化合物は、β
−アレチンＴＭ−２ＨＢｒ（β−アレチン臭化水素塩（化合物４）である。
【００４５】 工程４は、イオン交換クロマトグラフィーを使用して、β−アレチン−２ＨＢ
ｒのＢｒイオンをＣｌイオンに交換して、非イオン性不純物を除去する。生成さ
れた化合物は、β−アレチン（化合物５）である。
【００４６】 工程５は、アセトンと水を使用したβ−アレチンの沈殿である。生成された化
合物は、精製された最終生成物（化合物５）である。
【００４７】 工程の詳細な説明 工程１ Ｎ−Ｃｂｚ／β−アラニン（化合物１）（Ｐ／Ｎ０６６５）を、無水ジクロロ
メタン（Ｐ／Ｎ０３７４）中にスラリー化して、０．３Ｍ溶液を製造した。この
スラリーに、１モル等量のＮ-ヒドロキシサクシンイミド（Ｐ／Ｎ０６９６）と １モル等量のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、Ｐ／Ｎ１２６７）を添
加した。混合物を室温で少なくとも６時間以上６８時間以下の時間攪拌した。反
応混合物は、反応副生成物であるジシクトヘキシルウレアを含んでいて、固体と
液体の混合物である。
【００４８】 工程２ ガラス濾過器を使用するアルゴンブランケット下で粗混合物を濾過した。液体
を、０．４モル等量のシスタミンジハイドロクロライド（Ｐ／Ｎ０８２１）を含
む反応容器内に濾過した。個体ジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を、３×２０
０ｍＬ部の無水ジクロロメタンで洗滌した。０．８モル等量のトリエチルアミン
（Ｐ／Ｎ０２４７）を添加し、反応混合物を少なくとも１２時間以上６８時間以
下攪拌し続けた。反応物は、液体と固体の混合物となった。
【００４９】 この粗混合物に、存在するジクロロメタンの量に等しい十分量のＨＰＬＣ級ア
セトン（Ｐ／Ｎ０８２８）を添加した。次いで、混合物を２〜４時間攪拌してか
ら、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）＃５４１濾紙（Ｐ／Ｎ０２８６）を付けたブ
フナー漏斗で濾過した。次いで、固体Ｎ，Ｎ’−ビス−Ｃｂｚ−β−アレチン（
化合物３）（Ｐ／Ｎ１２７７）を、３，２００ｍＬのＨＰＬＣ級アセトンで洗滌
した。固体を採取し、４０℃で真空オーブン内で乾燥させた。
【００５０】 粗固体Ｎ，Ｎ’−ビス−Ｃｂｚ−β−アレチンを、アセトニトリル（Ｐ／Ｎ２ ０１７）にスラリー化させて、０．３Ｍ溶液を生成した。混合物を５０℃に加熱
して、固体を溶解させた。固体が溶解したら、０．１５Ｍにするのに十分量の脱
イオン水（Ｐ／Ｎ１７９３）をゆっくりと添加し、混合物を室温に冷却した。精
製されたＮ，Ｎ’−Ｃｂｚ−β−アレチン（Ｐ／Ｎ１２８６）を、ワットマン（
Ｗｈａｔｍａｎ）＃５４１濾紙を付けたブフナー漏斗で濾別した。精製された固
体を、脱イオン水で洗滌し、採取し、４０℃の真空オーブン内で乾燥した。
【００５１】 参照：１）キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４
，５４，５６３６−５６４２． ２）キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，５４，５６２３−５６３５． ３）国際特許ＷＯ
９２／００９５５．４）ＨＣＲ ｎｏｔｅｂｏoｋｓ（ノートブック）１５７６ −１，１５７６−７，１５７６−１５，１５７６−２８，１５７６−４２，１５
７６−１１８，１５９８−８３，１５９８−１０５，１５９８−１１９，１５９
８−１３９，１６１３−１５０，１６１３−１５４，１６４９−３９，１７１４
−８８，１７１４−１０２．
【００５２】 工程３ 精製されたＮ，Ｎ’−Ｃｂｚ−β−アレチンを、十分量の氷酢酸（Ｐ／Ｎ０５
０３）にスラリー化して、０．１５Ｍ溶液を生成した。次いで、 ＨＢｒ／ＡｃＯＨ混合物（Ｐ／Ｎ１２８２）を添加して、固体を総て溶解させた
。反応物を室温でオーバーナイト（少なくとも１５時間以上６８時間以下）攪拌
したが、この間に反応生成物が溶液から沈出した。混合後、反応混合物に、氷酢
酸の量の１／２に等しい十分量のＨＰＬＣ級アセトンを添加した。混合物を、さ
らに２〜４時間混合してから、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）＃５４１濾紙を付
けたブフナー漏斗で濾過した。次いで、固体βーアレチンＴＭ臭化水素塩（化合
物４）（Ｐ／Ｎ１２８７）を、３×１５０ｍＬ量のＨＰＬＣ級アセトンで洗滌し
た。固体を採取して、４０℃の真空オーブン内で乾燥させた。
【００５３】 参照：１）キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４
，５４，５６３６−５６４２． ２）キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，５４，５６２３−５６３５． ３）国際特許ＷＯ
９２／００９５５．４）ＨＣＲ ｎｏｔｅｂｏoｋｓ（ノートブック）１５７６ −６，１５７６−１７，１５７６−２５，１５７６−２５，１５７６−３８，１
５７６−８６，１５７６−８８，１５７６−８９，１５７６−１１７，１５７６
−１５３，１５９８−１０３，１５９８−１２１，１５９８−１４１，１６１３
−１５３，１６４９−４０，１７１４−１００．
【００５４】 工程４ ４”×２’イオン交換カラムに、ＢｉｏＲａｄ Ｄｏｗｅｘ ＡＧ１−Ｘ８ク
ロライド型陰イオン交換樹脂（Ｐ／Ｎ１４０８）をスラリー充填した。使用した
スラリー溶液は、脱イオン水（Ｐ／Ｎ１７９３）中の塩化カリウム（ＫＣｌ）（
Ｐ／Ｎ１２８３）の１Ｍ溶液であった。カラムを、３カラム容量の１ＭＫＣｌ溶
液で洗滌し、次いで、３カラム容量の脱イオン水で洗滌した。βーアレチンＴＭ
（化合物４）の臭化水素塩を、脱イオン水に溶解させ、ガラス濾過器で濾過して
、粒状物質を除去した。濾液を、直接イオン交換樹脂に添加して、分散させた。
カラムを、脱イオン水で溶離させ、フラクション１００ｍＬを採取した。フラク
ションを、シリカゲル板に滴下して、ＵＶランプの下でテストした。生成物（β
−アレチンＴＭ）（化合物５）を含有したフラクションをＵＶランプの下で急冷
した。フラクションを含有した生成物を採取し、凍結真空乾燥した。
【００５５】 残留固体を、固体１ｇ当たりＨＰＬＣインジェクション（Ｐ／Ｎ００７９）の
ための水１．５ｍＬに溶解させた。水溶液に、１０％のｗｔ／ｗｔ活性炭素（Ｐ
／Ｎ００７９）を添加した。スラリーを、少なくとも３０分間混合してから、濾
過した。この溶液に１０倍過剰量のＨＰＬＣ級アセトンを添加した。混合物を室
温で１〜４時間混合してから、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）＃５４１濾紙を付
けたブフナー漏斗で濾過した。次いで、固体βーアレチンＴＭを、１５０ｍＬの
ＨＰＬＣ級アセトンで３回洗滌した。固体生成物を採取して、重量が一定になる
まで、４０℃の真空オーブン内で乾燥した。
【００５６】 参照：１）キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４
，５４，５６３６−５６４２． ２）キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，５４，５６２３−５６３５． ３）国際特許ＷＯ
９２／００９５５．４）ＨＣＲ ｎｏｔｅｂｏoｋｓ（ノートブック）１５７６ −６，１５７６−１７，１５７６−２５，１５７６−２５，１５７６−３８，１
５７６−８６，１５７６−８８，１５７６−８９，１５７６−１１７，１５７６
−１５３，１５９８−１０３，１５９８−１２１，１５９８−１４１，１６１３
−１５３，１６４９−４０，１７１４−１００．
【００５７】実施例 ＩＶ β−アラニル−エタンチオールアミン 下記の手順でβ−アラニル−エタンチオールアミンを合成した。 水５００ｍｌ中にベタチン（ＢＴ）２．００ｇ（５．４６ミリモル）を含有す
る溶液に、ジチオトレイトール０．９３ｇ（６．０３ミリモル）を添加した。反
応物を周囲温度でオーバーナイト攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣ分析したとこ
ろ、出発物質であるβ−アレチンが約３０％残っていることが分かった。さらに
、０．９３ｇの混合物は、出発物質であるβ−アレチンが残っていないことを示
していた。減圧下に溶媒を除去して、無水アセトニトリルを添加した。濾過して
固体を採取し、乾燥して、生成物１．０２ｇ（１００％）を得た。
【００５８】 1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ)δ２．６３−２．７０（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｔ、ｊ＝ ５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；13ＣＮＭＲ（Ｄ 2 Ｏ)δ２３．３９，３２．２３、３６．０３，４２．４０，１７２．４８；ＭＳ 計算値；１４８，実測値；１４９（Ｍ＋Ｈ）
【００５９】実施例 ＶＩ 当業者であるならば、カルボベンゾキシ或いはカルボベンゾキシβ−アラニル
タウリン（Ｔａｕｒｏｘ(TM)−ＳＢ）を合成するための下記の方法を変更して本
発明のチオールを製造することができる。
【００６０】 ジクロロメタン７５０ｍｌ中のカルボベンゾキシ−β−アラニン（カルボベン
ゾキシ−β−アラニンも可）４９．８８ｇ（２２３．４８ミリモル）、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド４６．１１ｇ（２２３．４８ミリモル）、及びＮ−ヒド
ロキシサクシンイミド２５．７２ｇ（２２３．４８ミリモル）溶液を、周囲温度
でオーバーナイト攪拌した。分離した副生成物であるＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルウレアを、ガラス濾板付き漏斗で濾過し、濾過ケークを２５０ｍｌのジクロロ
メタンで洗滌した。活性エステルを含有する濾液を精製せずに使用した。
【００６１】 濾液に、２７．９７ｇ（２２３．４９ミリモル）のタウリンを添加し、次いで
、３４．３ｍｌ（２４６．０９ミリモル)のトリエチルアミンを添加した。反応 物を周囲温度で１２０時間攪拌した。反応物を、ガラス濾板付き漏斗で濾過し、
濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水に溶解させ、６Ｎの塩酸１Ｌと水２Ｌで調
整されたイオン交換カラム（ＡＧ５０Ｗ−ＸＳ、１００−２００メッシュ、酸型
）に投入した。生成物を脱イオン水と共に溶離させ、適当なフラクションを結合
させ、減圧下に溶媒を除去して、粘稠油９４．５０ｇを得た。無水アセトニトリ
ルと共に破砕して、白色固体の生成物５０．９４ｇ（６９．００％）を得た。
【００６２】 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6)２．２２（ｔ、ｊ＝７．３，２Ｈ）、２．６７（ｔ 、ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２
（ｂｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７
．９０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6)３５．４０，３５．９２，３７，２５，５０．６５，６５．３１，１２７．
７９，１２７．８７，１２８．４８，１３７．３３，１５６．１５，１７０．１
９，ＭＳ 計算値；３３０，実測値；３２９（Ｍ＋Ｈ）
【００６３】 当業者であれば、この実施例に記載した一般的な方法を利用し、規定の実験を
使用して本発明の他のチオールを製造することができる。
【００６４】実施例 ＶＩＩ 当業者であるならば、カルボベンゾキシ或いはカルボベンゾキシβ−アラニル
タウリン（Ｔａｕｒｏｘ(TM)−ＯＰ）を合成するための下記の方法を変更して本
発明のチオールを製造することができる。
【００６５】 ２５０ｍｌのパー（Ｐａｒｒ）フラスコに、水４０ｍｌ中のＴａｕｒｏｘＢＯ
Ｐ１．００ｇ（２．８９ミリモル）と炭素に担支させた５％のパラジウム０．２
ｇを添加した。フラスコを２０ｐｓｉ水素に加圧し、３回排気した。次いで、フ
ラスコを、４０ｐｓｉ水素に加圧し、５時間振とうした。フラスコを排気して、
内容物をセライト５２１ベッドから濾過し、濾過ケークを水で洗滌した。濾液を
、減圧下で濃縮して生成物４９０ｍｇ（７９．９２％）を得た。
【００６６】 1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ)２．６９（ｔ、ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、 ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（
ＡＢｑ、ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；13ＣＮＭＲ（Ｄ2Ｏ)§３２．２９、３５．９
２，４０．２３（ｄ、ｊ＝６．９Ｈｚ）、６３．６６、１７２．４８；ＭＳ 計
算値；２１２，実測値；２１１（Ｍ＋Ｈ）
【００６７】 当業者であれば、この実施例に記載した一般的な方法を利用し、規定の実験を
使用して本発明の他のチオールを製造することができる。
【００６８】実施例 ＶＩＩＩ 本発明の化合物を製造するための以下に記載した一般的スキームのような合成
手順
【００６９】
【化２】
【００７０】 前記で引用した総ての文書は、参照により本明細書に完全に組み込まれている
。１９９５年１０月１７日付出願の米国仮出願６０／００５，３３６，及び６０
／０７５，９６６及び６０／０８５，４７４も本明細書に完全に組み込まれてい
る。 当業者には、本明細書の開示を通覧することによって、本発明の真の範囲
を逸脱せずに種々の変更が可能であることが明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ターブ、フロイド アメリカ合衆国、メリーランド州 20903、 シルバー スプリング、マンツ ロード 10616 (72)発明者 マレイ、クリストファー、ケー アメリカ合衆国、コロラド州 80503、ロ ングモント、ペブル ビーチ 3909 (72)発明者 ドーエンボー、ランダル、ジェー アメリカ合衆国、コロラド州 80503、ロ ングモント、ノース シックスティシック スス ストリート 11022 Ｆターム(参考） 4C084 AA07 BA23 BA33 CA59 NA03 NA14 ZC022 4H045 AA10 BA52

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）の化合物 Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｓ−Ｓ−Ｄ−Ｅ−Ｆ 式Ｉ （式中、Ａ及びＦは、水素、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、アミノ酸長
    鎖が３個までの変性ポリペプチド、及びカルボベンゾキシ基から成る群から選択
    され；Ｂ及びＥは、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、及び３個を含み３個
    までのアミノ酸を含む変性ポリペプチドから成る群から選択され；Ｃ及びＤは、
    ３個を含み３個までのアミノ酸を含む変性ポリペプチド及びポリペプチドから成
    る群から選択され；そしてＳは、Ｃ及びＤにおける変性ポリペプチド及びポリペ
    プチドにおける硫黄原子である）。
  2. 【請求項２】式（ＩＩ）の化合物 Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｓ 式ＩＩ （式中、Ａは、水素、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、アミノ酸長鎖が３
    個までの変性ポリペプチド、及びカルボベンゾキシ基から成る群から選択され；
    Ｂは、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、及び３個を含み３個までのアミノ
    酸を含む変性ポリペプチドから成る群から選択され； Ｃは、３個を含み３個までのアミノ酸を含む変性ポリペプチド及びポリペプチド
    から成る群から選択され；そして Ｓは、Ｃにおける変性ポリペプチド及びポリペプチドにおける硫黄原子である）
    。
  3. 【請求項３】Ｃが、システイン及びシステアミンから成る群から選択された一
    員である請求項１又は２の化合物。
  4. 【請求項４】Ａが、ホスフェート（−ＯＰＯ3Ｈ2）、亜燐酸（−ＰＯ3Ｈ3）、
    硫酸水素（−ＯＳＯ3Ｈ）、スルホン酸（−ＳＯ3Ｈ）、スルフィン酸（−ＳＯ2 Ｈ）、スルフェン酸（−ＳＯＨ）、及び、これらの酸の金属塩から成る群から選
    択された結合基を有している請求項１又は２の化合物。
  5. 【請求項５】Ｂが、ホスフェート（−ＯＰＯ3Ｈ2）、亜燐酸（−ＰＯ3Ｈ3）、
    硫酸水素（−ＯＳＯ3Ｈ）、スルホン酸（−ＳＯ3Ｈ）、スルフィン酸（−ＳＯ2 Ｈ）、スルフェン酸（−ＳＯＨ）、及び、これらの酸の金属塩から成る群から選
    択された結合基を有している請求項１又は２の化合物。
  6. 【請求項６】Ｃが、ホスフェート（−ＯＰＯ3Ｈ2）、亜燐酸（−ＰＯ3Ｈ3）、
    硫酸水素（−ＯＳＯ3Ｈ）、スルホン酸（−ＳＯ3Ｈ）、スルフィン酸（−ＳＯ2 Ｈ）、スルフェン酸（−ＳＯＨ）、及び、これらの酸の金属塩から成る群から選
    択された結合基を有している請求項１又は２の化合物。
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