CN1455780A - 新视黄醇衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的视黄醇衍生物、其制备方法和用途。根据本发明，视黄醇衍生物包含在具有COOH官能团的二肽、三肽、多肽与视黄醇之间的酯键。本发明的视黄醇衍生物包含在具有二－COOH官能团的氨基酸与视黄醇之间的酯键。视黄醇衍生物包含在视黄醇与具有COOH官能团并在碳链上具有多个双键的化合物之间的酯键。本发明的视黄醇衍生物包含在视黄醇与具有二－COOH官能团和一个双键的化合物之间的酯键。本发明的视黄醇衍生物包含在具有OH官能团的化合物与视黄醇之间的醚键。

Description

新视黄醇衍生物、其制备方法和用途
发明领域
本发明涉及新的视黄醇衍生物、其制备方法和用途。
视黄醇衍生物对于动物胎儿发育、内环境稳定、视觉、形态发生、皮肤老化和控制细胞分化来说是必需的。由于抑制细胞自由增殖和诱导细胞分化或诱导凋亡，视黄醇衍生物还被认为可用作抑制或治疗由病毒或其它因素导致的癌症的药剂。
视黄醇衍生物保持上皮组织的活性，并通过干扰紫外线的信号透射比而间接地抑制皮肤老化。干细胞至肌肉神经元细胞的分化取决于视黄醇的浓度。因此，视黄醇本身及其衍生物广泛地用于各领域，如药物、化妆品等等。
发明背景
在US 4035425、4064183、4092366中描述了通过数个步骤制备视黄醇的方法。但是，由以上方法制备的纯视黄醇在光照下不稳定，容易被光异构化和降解，因而使其活性受到影响，一般在视黄醇商品中加入稳定剂。
尽管在US 4473503和5631244中公开了结合多种碳水化合物的视黄醇衍生物的制备方法以克服上述的稳定性问题，但其制备步骤是复杂的，不经济的，而且在稳定性方面并不令人满意。
因此，需要这样的视黄醇衍生物：其在光和水溶液中是稳定的，且其制备方法是简单和经济的。
本发明解决上述问题，且本发明的目的为制备新的视黄醇衍生物，具有高产率的制备方法，和所述视黄醇衍生物的用途。
发明详述
本发明涉及新的视黄醇衍生物、其制备方法和用途。
根据本发明，视黄醇衍生物为视黄醇的酯衍生物和醚衍生物。
本发明的视黄醇的酯衍生物包含在具有COOH官能团的二肽、三肽、多肽与视黄醇之间的酯键。
本发明的酯衍生物包含在具有二-COOH官能团的氨基酸与视黄醇之间的酯键。
根据本发明，其它视黄醇的酯衍生物包含在具有COOH官能团并在碳链上具有多个双键的化合物与视黄醇之间的酯键。
视黄醇的酯衍生物包含在具有二-COOH官能团和一个双键的化合物与视黄醇之间的酯键。
视黄醇的醚衍生物包含在具有OH官能团的化合物与视黄醇之间的醚键。
以下将更为详细地阐述本发明。
根据本发明，视黄醇的酯衍生物的结构如以下所示。在本发明的视黄醇的酯衍生物中，含有在具有COOH官能团的二肽、三肽、多肽与视黄醇之间的酯键的代表性实施例对应于下式1。
在下式1中，具有COOH官能团的肽选自包含N-L-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM；天冬甜素)、N-保护基-天冬甜素、新甜素(neotam)等的二肽、三肽、多肽。
式1
Figure A0280006000061
其中，R1为H、CHO、视黄酸(RA)、Ac或Boc，R2为OH、OCH3、OC2H5、视黄醇或CLA，n为1-6的整数。
根据本发明，含有在具有二-COOH官能团的氨基酸与视黄醇之间的酯键的视黄醇的酯衍生物的结构对应于下式2。
在下式2中，具有二-COOH的氨基酸选自：天冬氨酸、N-保护基-天冬氨酸、谷氨酸、N-保护基-谷氨酸、α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸(α-AP)、N-保护基-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸。
式2
Figure A0280006000071
其中，R1为H、CHO、视黄酸(RA)、Ac或Boc，R2为OH、OCH3、OC2H5、视黄醇或CLA，n为1-6的整数。
根据本发明，包含在具有COOH官能团并在碳链上具有多个双键的化合物与视黄醇之间的酯键的视黄醇的酯衍生物的结构对应于下式3。
在下式3中，具有COOH官能团并在碳链上具有多个双键的化合物选自：油酸、亚麻酸、prodlure、白三烯等代替共轭亚油酸(CLA)。
式3
Figure A0280006000072
根据本发明，包含在具有二-COOH官能团和一个双键的化合物与视黄醇之间的酯键的视黄醇的酯衍生物的结构对应于下式4。
在下式4中，具有二-COOH官能团和一个双键的化合物选自：马来酸、富马酸、中康酸等。
式4
其中，R为H、CH3或C2H5。
根据本发明，包含在具有OH官能团的化合物与视黄醇之间的醚键的视黄醇的醚衍生物的结构对应于下式5。
在下式5中，具有OH官能团的化合物选自：烷基醇、芳基醇、二烯醇、三烯醇等代替视黄醇。
式5
Figure A0280006000082
一种制备本发明的视黄醇酯衍生物的方法由以下步骤组成：1)通过以下方法将乙酸视黄醇酯转化成纯视黄醇的步骤：使乙酸视黄醇酯与在甲醇溶剂中的无机盐反应，并用醚萃取视黄醇，2)在溶剂中存在有缩合剂和催化剂的条件下，将选自以下的化学物质结合到视黄醇上的步骤：包含COOH的肽、包含二-COOH的氨基酸、包含COOH官能团并在碳链上具有多个双键的化合物、包含二-COOH官能团和一个双键的化合物，和3)分离、纯化和回收视黄醇酯衍生物的步骤。
一种制备本发明的视黄醇酯衍生物的方法由如下的步骤阐述：
在第一步，在25-40℃下暗室中使通常商品化的乙酸视黄醇酯与在甲醇溶剂中的无机盐反应以防止在反应过程中光异构化，并用醚溶剂萃取反应混合物。此时，无机盐的用量为1-3当量，而萃取溶剂包含醚如乙醚或四氢呋喃(THF)。将醚用作溶剂的原因是溶于甲醇溶剂的残留的无机盐与萃取溶剂如乙酸乙酯反应，并转化成乙酸视黄醇酯。
在第二步，将选自以下的化学物质与缩合剂和二氯甲烷(或有机溶剂)反应以活化此化学物质的酸度或将其转化为酰卤：包含COOH的肽、包含二-COOH的氨基酸、包含COOH官能团并在碳链上具有多个双键的化合物、包含二-COOH官能团和一个双键的化合物。然后，在反应混合物中加入纯视黄醇而制备视黄醇酯。所述的缩合剂包括N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-磺酰二咪唑(SDI)和SO2Cl，而催化缩合反应的催化剂包括N，N’-二甲氨基吡啶(DMAP)。
第三步为纯视黄醇酯衍生物的分离。用特定的硅胶对反应混合物进行柱色谱处理[反相，Merck Silicagel 60 RP 18(40-63)μm]。
一种制备视黄醇醚衍生物的方法由以下步骤组成：1)将乙酸视黄醇酯转化成纯视黄醇的步骤，2)结合包含OH官能团的化学物质的步骤，和3)分离、纯化和回收视黄醇醚衍生物的步骤。
一种制备本发明的视黄醇醚衍生物的方法由如下的步骤阐述：
在第一步，在25-40℃下暗室中使通常市售的乙酸视黄醇酯与在甲醇溶剂中的无机盐反应以防止光异构化，然后用溶剂如醚萃取反应混合物。
在第二步，除去溶剂之后，在亚甲基溶剂中加入包含OH官能团的化学物质、天然的或分离的并纯化的视黄醇、二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)和磷酸三苯酯(Ph3P)，并在室温下使反应混合物反应以制备视黄醇醚衍生物。
第三步为纯视黄醇衍生物的分离步骤。用特定的硅胶对反应混合物进行柱色谱处理[反相，Merck Silicagel 60 RP 18(40-63)μm]。
碱、缩合剂和催化剂不限于上述在制备所述视黄醇衍生物的方法中所用的成分，并可以扩大至任何在本发明领域中公知的常规成分，只要这些成分不对反应产生有害影响。
本发明的视黄醇衍生物可以用于药物、化妆品、肥皂、香波和功能性食品以防止和改善皮肤老化导致的皱纹、粗糙、干燥和异常角质化。
包含本发明的视黄醇衍生物的药物组合物可以用作治疗和预防皮肤癌、丘疹和随年龄增长的皱纹、色素沉着、粗糙和皮片翘起的药剂。为实现本发明的目的，给药方法包括口服、局部、透皮、鼻内、吸入、眼、直肠、静脉内、腹膜内、肌内、动脉内或皮下途径。透皮制剂如洗液、软膏、凝胶、乳膏、贴剂或喷雾剂是理想的药物制剂。
尽管推荐的日给药剂量取决于患者的年龄、体重、疾病，建议的剂量为每天每kg体重0.01-80mg和1-3次给药。
而且，可以将包含本发明的视黄醇衍生物的化妆品组合物加入化妆品中以预防和改善皮肤异常如雀斑、老年性色斑(senilechromelasma)。化妆品如调色洗液、营养液、按摩膏、营养霜、剥撕式面膜、凝胶和皮肤粘合剂类型为理想的制剂，但它们并不意以任何方式进行限定。
此外，可以将包含本发明的视黄醇衍生物的食物组合物加入各种食物、肉、巧克力、快餐、糕点、比萨、方便面、冰淇淋、酒精饮料、维生素、健康食物，以预防和改善皮肤异常如丘疹、雀斑、皱纹、色素沉着、粗糙和皮片翘起。
附图简要说明
图1显示本发明的视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)的细胞毒性分析。
图2显示本发明的视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)对视黄酸受体/类视黄醇X受体(RAR/RXR)的活性调控分析。
图3显示本发明的视黄醇-中康酸对视黄酸受体(RAR)的活性调控分析。
图4显示本发明的视黄醇-富马酸对视黄酸受体(RAR)的活性调控分析。
图5显示本发明的视黄醇-视黄醇对视黄酸受体(RAR)的活性调控分析。
图6显示本发明的视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)对活化蛋白-1(AP-1)的活性调控分析。
实施例
本发明的实际的和目前优选的实施方案如以下的实施例所例举。但是，本发明不限于这些实施例。
实施例1a：(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)-2，4，6，8-壬四烯基(3S)-4-[(1-苄基-2-甲氧基-2-乙氧基)氨基]-3-甲酰基氨基-4-氧代丁酸酯的制备
将N-甲酰基-天冬甜素(843.3mg)、二氯甲烷10ml和最少量的二甲基甲酰胺(DMF)加入充满氮气的三口圆底烧瓶并熔化。将反应混合物冷却至0℃，缓慢地加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐[EDCI](683mg)，并搅拌大约30分钟。将视黄醇加入此反应混合物，立即加入少量的N，N’-二甲氨基吡啶(DMAP)，并搅拌大约1-3小时。反应完成后，在低压下除去洗脱液，用乙酸乙酯熔化残留物，并用水和盐水清洗数次。用无水MgSO4干燥有机相，低压下浓缩并用反相柱色谱法分离。
产率：82％
NMR数据：8.81(s，1H)，7.12-7.13(t，3H，J＝7.08Hz)，7.04(d，2H，J＝7.81Hz)，6.64(dd，1H，J＝13.18Hz)，6.27(d，1H，J＝15.14Hz)，6.18(d，1H，J＝16.1Hz)，6.11(d，1H，J＝11.72Hz)，6.07(d，J＝7.32Hz)，5.56(t，J＝7.32Hz)，5.2(s，1H)，4.75(d，J＝7.32Hz)，4.12(t，J＝7.32Hz)，3.70(s，3H)，3.04(d，J＝6.84Hz)，2.94(dd，2H，J＝4.39Hz)，2.65(d，2H，J＝6.84Hz)，2.01(t，2H，J＝5.86)，1.95(s，3H)，1.88(s，3H)，1.17(s，3H)，1.62(m，2H)，1.46(m，2H)，1.02(s，6H)
实施例1b：实施例1a的另一实例
所有的过程按照实施例1a进行，除了使用N，N’-羰基二咪唑(CDI)作为偶合试剂。
实施例1c：实施例1a的另一实例
所有的过程按照实施例1a进行，除了使用SO2Cl作为偶合试剂。
实施例1d：实施例1a的另一实例
所有的过程按照实施例1a进行，除了使用N，N’-磺酰二咪唑(SDI)作为偶合试剂。
实施例2：(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)-2，4，6，8-壬四烯基(3S)-4-[(1-苄基-2-甲氧基-2-乙氧基)氨基]-3-氨基-4-氧代丁酸酯氢氯化物的制备
将天冬甜素氢氯化物(150mg)、二氯甲烷10ml和最少量的二甲基甲酰胺(DMF)加入充满氮气的三口圆底烧瓶中并熔化。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐[EDCI](128mg)，并搅拌大约30分钟。将视黄醇(130mg)加入反应混合物，立即加入少量N，N’-二甲氨基吡啶(DMAP)，并搅拌大约1-3小时。反应完成后，低压下除去洗脱液，用乙酸乙酯熔化残留物，并用水和盐水清洗数次。用无水MgSO4干燥有机相，低压下浓缩，并用柱色谱法分离。
产率：62％
NMR数据：7.11-7.12(t，3H，J＝7.08Hz)，7.0(d，2H，J＝7.81Hz)，6.61(dd，1H，J＝13.18Hz)，6.20(d，1H，J＝15.14Hz)，6.10(d，1H，J＝16.1Hz)，6.05(d，1H，J＝11.72Hz)，6.02(d，J＝7.32Hz)，5.53(t，J＝7.32Hz)，5.10(bs，1H)，4.70(d，J＝7.32Hz)，4.12(t，J＝7.32Hz)，3.70(s，3H)，3.14(d，J＝6.84Hz)，2.84(dd，2H，J＝4.39Hz)，2.45(d，2H，J＝6.84Hz)，2.01(t，2H，J＝5.86)，1.75(s，3H)，1.68(s，3H)，1.17(s，3H)，1.52(m，2H)，1.26(m，2H)，1.02(s，6H)
实施例3：二[(2E，4E， 6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)-2，4，6，8-壬四烯基](2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丁二酸酯的制备
将N-Boc天冬氨酸(1.2mg)、二氯甲烷20ml和最少量的二甲基甲酰胺(DMF)加入充满氮气的三口圆底烧瓶中并熔化。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐[EDCI](1.36g)，并搅拌大约30分钟。将视黄醇(0.51g)加入反应混合物中，立即加入少量的N，N’-二甲氨基吡啶(DMAP)，并搅拌大约1-3小时。反应完成后，低压下除去洗脱液，用乙酸乙酯熔化残留物，并用水和盐水清洗数次。用无水MgSO4干燥有机相，低压下浓缩，并用柱色谱法分离。
产率：53％
NMR数据：6.64(dd，3H，J＝13.18Hz)，6.23(d，2H，J＝15.14Hz)，6.07(d，2H，J＝16.11Hz)，6.05(d，2H，J＝11.23Hz)，5.54(t，2H，J＝6.60Hz)，4.77(d，2H，J＝7.23Hz)，4.71(d，2H，J＝7.32Hz)，2.97(dd，2H，J＝4.39Hz)，2.01(t，4H，J＝5.86Hz)，1.95(s，6H)，1.88(s，6H)，1.17(s，6H)，1.62(m，4H)，1.46(m，4H)，1.42(s，9H)，1.02(s，12H)
实施例4：二[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)-2，4，6，8-壬四烯基](2S)-2-氨基丁二酸酯的制备
将天冬氨酸(160mg)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)(720mg)、二氯甲烷10ml和最少量的二甲基甲酰胺(DMF)加入充满氮气的三口圆底烧瓶中并熔化。加入少量N，N’-二甲氨基吡啶(DMAP)。将视黄醇(324mg)加入反应混合物，并搅拌大约1-3小时。反应完成后，低压下除去洗脱液，用乙酸乙酯熔化残留物，并用水和盐水清洗数次。用无水MgSO4干燥有机相，低压下浓缩并用柱色谱法分离。
产率：50％
NMR数据：6.54(dd，3H，J＝13.18Hz)，6.08(d，2H，J＝15.14Hz)，6.07(d，2H，J＝16.11Hz)，6.05(d，2H，J＝11.23Hz)，5.54(t，2H，J＝6.60Hz)，4.57(d，2H，J＝7.23Hz)，4.51(d，2H，J＝7.32Hz)，2.67(dd，2H，J＝4.39Hz)，2.01(t，4H，J＝5.86Hz)，1.95(s，6H)，1.88(s，6H)，1.17(s，6H)，1.62(m，4H)，1.46(m，4H)，1.02(s，12H)
实施例5：二[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)-2，4，6-8-壬四烯基]2-(乙酰氨基)琥珀酸酯的制备
将N-乙酰基天冬氨酸(610mg)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)(720mg)、二氯甲烷10ml和最少量的二甲基甲酰胺(DMF)加入充满氮气的三口圆底烧瓶中并熔化。加入少量N，N’-二甲氨基吡啶(DMAP)。将视黄醇(324mg)加入反应混合物，并搅拌大约1-3小时。反应完成后，低压下除去洗脱液，用乙酸乙酯熔化残留物，并用水和盐水(20ml×2)清洗数次。用无水MgSO4干燥有机相，低压下浓缩并用柱色谱法分离。
产率：50％
NMR数据：6.54(dd，3H，J＝13.18Hz)，6.08(d，2H，J＝15.14Hz)，6.07(d，2H，J＝16.11Hz)，6.05(d，2H，J＝11.23Hz)，5.54(t，2H，J＝6.60Hz)，4.57(d，2H，J＝7.23Hz)，4.51(d，2H，J＝7.32Hz)，2.67(dd，2H，J＝4.39Hz)，2.01(t，4H，J＝5.86Hz)，1.95(s，6H)，1.88(s，6H)，1.17(s，6H)，1.62(m，4H)，1.46(m，4H)，1.42(s，9H)，1.02(s，12H)
实施例6：(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)-2，4，6，8-壬四烯基(9Z，11E)-9，11-十八碳二烯酸酯的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐[EDCI](0.71g，3.67mmol)和无水二氯甲烷15ml加入充满氮气的三口圆底烧瓶中并熔化。将反应混合物冷却至0℃。加入共轭亚油酸，并搅拌大约30分钟。将溶于7ml二氯甲烷中的视黄醇(0.87g，3.05mmol)和N，N’-二甲氨基吡啶(DMAP)加至反应混合物，并在室温下搅拌4小时。用水(20ml×2)和盐水(20ml×2)清洗有机相，并用无水MgSO4干燥，低压下浓缩，并用柱色谱法分离(溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/8)。
产率：80％
NMR数据(400MHz，CDCl3)：6.64(dd，1H，J＝15.14Hz，11.23Hz)，6.29(d，1H，J＝15.14Hz)，6.17(d，1H，J＝16.11Hz)，6.12(d，1H，J＝16.11Hz)，6.09(d，1H，J＝11.23Hz)，5.96(m，1H，J＝10.74Hz，5.86Hz)，5.93(m，1H，J＝10.74Hz)，5.61(m，1H，J＝6.83Hz，7.32Hz)，5.32(t，1H，J＝7.32Hz)，5.30(m，1H，J＝10.74Hz，6.83Hz)，4.72(d，2H，J＝7.32Hz)，2.30(t，2H，J＝5.86Hz)，2.14(m，2H，J＝5.86Hz，10.74Hz)，2.08(m，2H，J＝5.86Hz，7.32Hz)，2.01(m，2H，J＝5.86Hz)，1.96(s，3H)，1.89(s，3H)，1.71(s，3H)，1.60(m，2H，J＝5.86Hz)，1.47(m，2H，J＝5.86Hz)，1.29(m，1 6H，J＝5.86Hz)，1.02(s，16H)，0.87(t，3H，J＝7.32Hz)
实施例7：二[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)-2，4，6，8-壬四烯基]苹果酸酯的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐[EDCI](334.6mg，1.75mmol)和无水二氯甲烷5ml加入充满氮气的三口圆底烧瓶中并熔化。将反应混合物冷却至0℃。加入马来酸(78mg，0.58mmol)，并搅拌大约30分钟。将溶于6ml无水二氯甲烷中的视黄醇(500mg，1.75mmol)和N，N’-二甲氨基吡啶加至反应混合物，并在室温下搅拌4小时。用水(20ml×2)和盐水(20ml×2)清洗有机相，并用无水MgSO4干燥，低压下浓缩，并用柱色谱法分离(溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/30)。
产率：48％
NMR数据(400MHz，CDCl3)：6.60(dd，2H，J＝15.14Hz，11.23Hz)6.23(d，2H，J＝15.14Hz)，6.17(d，2H，J＝16.11Hz)，6.13(d，2H，J＝16.11Hz)，6.07(d，2H，J＝11.23Hz)，5.50(t，2H，J＝7.32Hz)，4.73(d，2H，J＝7.32Hz)，4.65(d，2H，J＝7.32Hz)，5.23(bq，1H，J＝16.60Hz)，3.00(d，1H，J＝16.60Hz)，2.90(d，1H，J＝16.60Hz)，1.98(m，4H，J＝5.86Hz)，1.94(s，6H)，1.83(s，6H)，1.68(s，6H)，1.61(m，4H，J＝5.86Hz)，1.46(m，4H，J＝5.86Hz)，1.02(s，12H)
实施例8：二[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)-2，4，6，8-壬四烯基](E)-2-丁烯二酸酯的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐[EDCI](1.4g，7.32mmol)和无水二氯甲烷20ml加入充满氮气的三口圆底烧瓶中并熔化。将反应混合物冷却至0℃。加入富马酸(0.39g，3.05mmol)，并搅拌大约30分钟。将溶于7ml无水二氯甲烷中的视黄醇(1.75g，6.10mmol)和N，N’-二甲氨基吡啶加至反应混合物，并在室温下搅拌4小时。用水(20ml×2)和盐水(20ml×2)清洗有机相，并用无水MgSO4干燥，低压下浓缩，并用柱色谱法分离(溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/30)。
产率：50％
NMR数据：6.86(s，2H)，6.65(dd，2H，J＝24Hz)，6.08-6.29(m，8H)，5.63(t，2H，J＝15Hz)，4.85(d，4H，J＝15Hz)，1.99-2.03(m，4H)，1.96(s，6H)，1.91(s，6H)，1.70(s，6H)，1.59-1.62(m，4H)，1.45-1.47(m，4H)，1.02(s，12H)
实施例9：二[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)-2，4，6，8-壬四烯基](E)-2-甲基-2-丁烯二酸酯的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐[EDCI](1.4g，7.32mmol)和无水二氯甲烷20ml加入充满氮气的三口圆底烧瓶中并熔化。将反应混合物冷却至0℃。加入中康酸(0.39g，3.05mmol)，并搅拌大约30分钟。将溶于7ml无水二氯甲烷中的视黄醇(1.75g，6.10mmol)和N，N’-二甲氨基吡啶加至反应混合物，并在室温下搅拌4小时。用水(20ml×2)和盐水(20ml×2)清洗有机相，并用无水MgSO4干燥，低压下浓缩，并用柱色谱法分离(溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/30)。
产率：53％
NMR数据：6.79(s，1H)，6.65(dd，2H，J＝27Hz)，6.08-6.29(m，8H)，5.63(t，2H，J＝14Hz)，4.83(dd，4H，J＝16Hz)，2.29(s，3H，J＝4.39Hz)，1.99-2.03(m，4H)，1.96(s，6H)，1.91(s，6H)，1.67(s，6H)，1.58-1.62(m，4H)，1.45-1.47(m，4H)，1.02(s，12H)
实施例10：(1E，3E，5E，7E)-9[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)-2，4，6，8-壬四烯基]氧-3，7-二甲基-1-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)-1，3，5，7-壬四烯
将视黄醇(0.6g，2.10mmol)、DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)(0.3g，1.15mmol)，Ph3P(0.33g，1.15mmol)和无水二氯甲烷20ml加入充满氮气的三口圆底烧瓶中，熔化并剧烈搅拌大约20分钟。反应完成后，将50ml水加到反应混合物中，并用乙酸乙酯(30ml×2)萃取。用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机相，并用MgSO4干燥，低压下浓缩，并用柱色谱法分离(溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/1)。
产率：84％
NMR数据：6.05(q，4H，J＝16.11Hz)，5.14(brs，6H)，4.16(q，4H，J＝7.32Hz)，1.99(s，6H)，1.74(s，6H)，1.68(s，6H)，1.63(t，4H，J＝5.86Hz)，1.45(m，4H)，1.01(s，6H)，1.00(s，6H)
实验实施例1：视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)的细胞毒性试验
用于视黄醛衍生物的细胞毒性试验的细胞系为SK-Hep-1(肝癌)、MDA-MB-231(乳腺癌)、HaCAT(皮肤癌)和HCT116(结肠癌)。在含10％胎牛血清(FBS)(GibcoBRL，Gaithersburg，MD)的DMEM(Dulbecco’s改进的Eagle培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium))/10％FBS中保持并培养这些细胞系。将每孔3×103细胞，100μl培养基分配到96孔微量滴定板中，并培养24小时。用各种浓度的视黄醛衍生物(0、500、1000、5000nM)对每种培养的细胞系处理4天，并用血细胞计数器计数活细胞以测定对细胞增殖的抑制作用。
用于实验的视黄醛衍生物为视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)、视黄醇、4-HPR[N-(4-羟基苯基)视黄酰胺(retineamide)](Sigma公司，St.Louis，MO)。在二甲亚砜中洗脱这些衍生物，并保持加到培养基中的二甲亚砜的浓度不超过0.01％。
如图1所示，用不同浓度的视黄醛衍生物处理的结果如下。视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)对SK-Hep-1(肝癌)、MDA-MB-231(乳腺癌)和HaCAT(皮肤癌)细胞系不表现出毒性，且对HCT116(结肠癌)细胞系的毒性较视黄醇小。
实验实施例2：使用视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)的视黄酸受体/类视黄醇X受体(RAR/RXR)活性试验
为了分析视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)对视黄酸受体活性的作用，使用皮肤癌(HaCAT)细胞系测定视黄酸受体/类视黄醇X受体(RAR/RXR)的活性。
将由DR1或DR5、视黄酸受体/类视黄醇X受体效应基因、胸腺嘧啶激酶启动子和CAT(氯霉素乙酰基转移酶)组成的重组DNADR5-tk-CAT或DR1-tk-CAT与表达视黄酸受体α、β、γ或类视黄醇X受体α、β、γ的质粒DNA混合，以与脂转染胺(GibcoBRL)共转染皮肤癌(HaCAT)细胞系。在5％CO2、37℃的条件下，用DMEM/10％FBS培养基将共转染的细胞系培养1天，加入每一种视黄醇衍生物(1μM)并再培养1天。用磷酸缓冲盐水(PBS)清洗细胞，从每种细胞中分离蛋白质，测定β-半乳糖苷酶的活性和蛋白质含量以确定转染效率，用CATELISA(Roche Molecular Biochemical，曼海姆，德国)测定RAR或RXR受体的转录水平。
为了确定视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)对视黄酸受体的作用，将每一种视黄酸受体(α、β或γ)表达载体和测定活性的DR5-tk-CAT质粒用脂质体引入。在用视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)处理细胞之后，分离细胞提取物。用CAT ELISA测定CAT的表达水平以确定视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)对视黄酸受体活性的作用。
如在图2中所示，视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)导致视黄酸受体α的高度活化，如同视黄醇，同时表现出对视黄酸受体β、γ的微弱活化作用(A)。视黄醇和视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)衍生物不导致类视黄醇X受体(α、β、γ)的活化(B)。
实验实施例3：用视黄醇-(中康酸)处理的视黄酸受体(RAR)的活性试验
为了分析视黄醇-(中康酸)对视黄酸受体活性的作用，采用Cos-1细胞系测定视黄酸受体/类视黄醇X受体的活性。
将由DR5、视黄酸受体/类视黄醇X受体的效应基因、胸腺嘧啶激酶启动子和CAT(氯霉素乙酰基转移酶)组成的重组DNA DR5-tk-CAT与表达视黄酸受体α、β、γ的质粒DNA混合，并用于与脂转染胺(GibcoBRL)共转染皮肤癌(HaCAT)细胞系。在5％CO2、37℃的条件下，将共转染的细胞系在DMEM/10％FBS培养基上培养1天，加入每一种视黄醇衍生物并再培养一天。用磷酸缓冲盐水(PBS)清洗细胞，并从每种细胞中分离蛋白质，测定β-半乳糖苷酶的活性和蛋白质含量以确定转染效率，用CAT ELISA测定RAR受体的转录水平。
如图3所示，视黄醇-(中康酸)导致视黄酸受体α的高度活化，如同视黄醇，并且总的来说导致视黄酸受体β、γ的微弱活化。
实验实施例4：使用视黄醇-(富马酸)的视黄酸受体(RAR)的活性试验
为了分析视黄醇-(富马酸)对视黄酸受体活性的作用，采用Cos-1细胞系测定视黄酸受体的活性。所有的过程如实验实施例3进行。
如图4所示，视黄醇-(富马酸)导致视黄酸受体α的高度活化，如同视黄醇，并表现出对视黄酸受体β、γ的微弱活化。
实验实施例5：使用视黄醇-(视黄醇)的视黄酸受体(RAR)的活性试验
为了分析视黄醇-(视黄醇)对视黄酸受体活性的作用，采用Cos-1细胞系测定视黄酸受体的活性。所有的过程如实验实施例3进行。
如图5所示，视黄醇-(视黄醇)导致视黄酸受体α的高度活化，如同视黄醇，并表现出对视黄酸受体β、γ的微弱活化作用。
实验实施例6：用视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)处理的活化蛋白-1(AP-1)的活性抑制试验
由于活化蛋白-1(c-Jun为AP-1的组分)为诱导胶原酶表达的转录因子，其是产生皮肤皱纹的主要原因，因而通过AP-1活性抑制试验来测定预防皱纹的效果。
将含有包括AP-1转录因子结合部位(TRE)的胶原启动子的CAT报道基因(Coll-CAT)用于共转染皮肤癌(HaCAT)细胞系。由CAT ELISA法测定视黄醇衍生物对AP-1的活性的作用。在某些情况下，表达c-Jun或视黄酸受体的载体用于共转染，并分析视黄醇衍生物对c-Jun转录活性的作用。
假设所制备的抑制AP-1导致皮肤皱纹的活性的视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)衍生物可用于化妆品，从而进行相关的研究。与视黄酸受体的试验相类似，用脂质体将用于活性测定的AP-1(c-jun)表达载体和Coll-CAT质粒引入皮肤癌(HaCAT)细胞系，用视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)衍生物处理细胞之后，分离细胞提物。用CAT ELISA测定CAT表达水平以确定视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)对AP-1活性的作用。
如图6所示，c-Jun的表达将导致皮肤皱纹的胶原酶的表达提高了大约4.5倍。在视黄酸受体α存在下用视黄醇处理将胶原酶的表达降低了大约47％。相应地，视黄酸或视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)的处理将它们降低大约60％、44％。在其它情况下，获得类似的抑制比(图6，-c-Jun或+c-Jun)。因此，这些结果表明视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)表现出与视黄醇类似的对AP-1活性的抑制作用，但比视黄酸小。
实验实施例7：用视黄醇-(中康酸)处理的活化蛋白-1(AP-1)的活性抑制试验
将含有包括AP-1转录因子结合位点(TRE)的胶原启动子的CAT报道基因(Coll-CAT)用于转染Cos-1细胞系。与实验实施例6类似地进行活化蛋白-1(AP-1)的活性抑制试验。
当在c-Jun表达存在下的胶原酶的表达水平设定为100％时，用视黄醇-(N-甲酰基-天冬甜素)、视黄酸或视黄醇-(中康酸)的处理将胶原酶的表达分别降低了大约42％、50％或30％。因此，这些结果表明视黄醇-(中康酸)对AP-1活性的抑制作用小于视黄酸或视黄醇。
实验实施例8：使用视黄醇-(富马酸)的活化蛋白-1：AP-1的活性抑制试验
将含有包括AP-1转录因子结合位点(TRE)的胶原启动子的CAT报道基因(Coll-CAT)用于转染Cos-1细胞系。与实验实施例6类似地进行活化蛋白-1(AP-1)的活性抑制试验。
当在c-Jun表达存在下的胶原酶的表达水平设定为100％时，用视黄醇-(富马酸)或视黄酸的处理将胶原酶的表达分别降低了大约42％、50％。因此，这些结果表明视黄醇-(富马酸)比起视黄酸或视黄醇对AP-1活性没有显著抑制作用。
实验实施例9：使用视黄醇-(视黄醇)的活化蛋白-1：AP-1的活性抑制试验
将含有包括AP-1转录因子结合位点(TRE)的胶原启动子的CAT报道基因(Coll-CAT)用于转染Cos-1细胞系。与实验实施例6类似地进行活化蛋白-1(AP-1)的活性抑制试验。
当在c-Jun表达存在下的胶原酶的表达水平设定为100％时，用视黄醇、视黄酸或视黄醇-(视黄醇)的处理将胶原酶的表达分别降低了大约43％、47.5％、41.5％。因此，这些结果表明视黄醇-(视黄醇)与视黄酸或视黄醇相比对AP-1活性具有类似的抑制作用。
工业实用性
本发明的视黄醇衍生物比现有技术中的视黄醇表现出更好的对光稳定性，已知即使在10天之后其仍旧保持没有任何改变。
本发明的视黄醇衍生物导致视黄酸受体α的高度活化，如同视黄醇一样，一般对视黄酸受体β、γ的活化作用微弱，对类视黄醇X受体(α、β、γ)无活化作用。
而且，对于抑制活化蛋白-1，本发明的视黄醇衍生物导致与视黄醇类似的c-jun活性抑制作用，这类似于对视黄酸受体α的作用。
因此，本发明的视黄醇衍生物可以有效地用作药物、化妆品、肥皂、香波、功能性食品，以预防和改善由皱纹、粗糙、干燥、异常角质化导致的皮肤老化。

Claims (18)

1.包含在视黄醇与具有COOH官能团的肽之间的酯键的视黄醇衍生物。
2.根据权利要求1的视黄醇衍生物，其中所述的具有COOH官能团的肽选自包含α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸1-甲酯(APM；天冬甜素)、N-保护基-天冬甜素、新甜素等的二肽、三肽、多肽。
3.包含在视黄醇与具有二-COOH官能团的氨基酸之间的酯键的视黄醇衍生物。
4.根据权利要求3的视黄醇衍生物，其中所述的具有二-COOH官能团的氨基酸选自：天冬氨酸、N-保护-天冬氨酸、谷氨酸、N-保护-谷氨酸、α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸(α-AP)、N-保护-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸等。
5.包含在视黄醇与具有COOH官能团并在碳链上具有多个双键的化合物之间的酯键的视黄醇衍生物。
6.根据权利要求5的视黄醇衍生物，其中所述的具有COOH官能团并在碳链上具有多个双键的化合物选自：共轭亚油酸(CLA)、油酸、亚麻酸、prodlure、白三烯等。
7.包含在视黄醇与具有二-COOH官能团和一个双键的化合物之间的酯键的视黄醇衍生物。
8.根据权利要求7的视黄醇衍生物，其中所述的具有二-COOH官能团和一个双键的化合物选自：马来酸、富马酸、中康酸等。
9.包含在视黄醇与具有OH官能团的化合物之间的醚键的视黄醇衍生物。
10.根据权利要求9的视黄醇衍生物，其中所述的具有OH官能团的化合物选自：视黄醇、烷基醇、芳基醇、二烯醇、三烯醇等。
11.一种制备视黄醇酯衍生物的方法，所述方法由以下步骤组成：1)通过以下方法将乙酸视黄醇酯转化成纯视黄醇的步骤：使乙酸视黄醇酯与在甲醇溶剂中的无机盐反应，并用醚萃取视黄醇，2)在溶剂中存在有缩合剂和催化剂的条件下，将选自以下的化学物质结合到视黄醇上的步骤：包含COOH的肽、包含二-COOH的氨基酸、包含COOH官能团并在碳链上具有多个双键的化合物、包含二-COOH官能团和一个双键的化合物，和3)分离、纯化和回收视黄醇酯衍生物的步骤。
12.一种制备视黄醇醚衍生物的方法，所述方法由以下步骤组成：1)将乙酸视黄醇酯转化成纯视黄醇的步骤，2)将包含OH官能团的化学物质结合到视黄醇上的步骤，和3)分离、纯化和回收视黄醇醚衍生物的步骤。
13.根据权利要求11或12的制备视黄醇衍生物的方法，其中所述转化步骤特征在于萃取溶剂为醚，如乙醚或四氢呋喃(THF)。
14.根据权利要求11的制备视黄醇衍生物的方法，其中所述结合步骤特征在于所述缩合剂选自：N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-磺酰二咪唑(SDI)和SO2Cl。
15.用于治疗和预防皮肤病的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-10的视黄醇衍生物。
16.用于预防皮肤异常的化妆品组合物，所述组合物包含权利要求1-10的视黄醇衍生物。
17.用于预防皮肤异常的肥皂和香波组合物，所述组合物包含权利要求1-10的视黄醇衍生物。
18.用于预防皮肤异常的食物组合物，所述组合物包含权利要求1-10的视黄醇衍生物。
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