CN103249709B - O-取代的羟基羧酸的酯及其制备 - Google Patents

O-取代的羟基羧酸的酯及其制备 Download PDF

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Abstract

本文提供具有式1或式2，或者式1和式2两者的<i>O</i>-取代的羟基羧酸的酯，其中R和R1独立选自取代的和未取代的、支链-和直链的、饱和的、不饱和的和多不饱和的C1-C22烷基、取代的和未取代的C3-C8环烷基、取代的和未取代的C6-C20碳环芳基和取代的和未取代的C4-C20杂环基；其中杂原子选自硫、氮和氧；和其中n是1-6。也提供生产<i>O</i>-取代的羟基羧酸的酯的方法。

Description

O-取代的羟基羧酸的酯及其制备
相关申请的交互参考
本申请是原始申请，其要求2010年7月29日提交的美国临时申请系列号61/368,850的优先权，所述申请的内容通过参考结合于本文，且不与本文的陈述相冲突。
发明领域
本发明涉及O-取代的羟基羧酸的酯的领域。本发明还涉及生产O-取代的羟基羧酸的方法。
附图简述
图1显示在实施例15中随时间推移的水解程度。
发明背景
视黄醇(Retinol)(维生素A)及其衍生物作为化妆品组合物中的有效成分以促进皮肤整体外观已经有长久的历史。视黄醇本身是不稳定的且在过度使用时有毒。长链视黄基酯有时是优选的，因为它们更稳定且对皮肤较少刺激。期望这些酯在皮肤中易于水解以提供视黄醇用于代谢并因此产生功效。依靠脂肪酸，水解产物也可带来额外益处。除了脂肪酸外，在视黄基轭合物(retinylconjugates)中也希望具有多种生物学特性的其他结构，以改善和/或拓宽生物学利益。因此，需要温和的和一般的方法以连接视黄醇或其他皮肤护理成分与感兴趣的结构。
最常用的酯的化学制备涉及在碱的存在下，使醇和酰氯或酸酐(活化的羧酸盐)反应。羧酸盐对烷基卤或磺酸盐的亲核取代是另一个有效的方法，条件是卤化物或磺酸盐易于获得。在视黄基酯的情况下，两个途径都证明是次优的，因为视黄醇和视黄基酯在这些类型的反应条件下倾向于不稳定。
已经有数个视黄基酯的化学和酶促合成的报告。在文献中已经描述视黄醇-抗坏血酸轭合物的制备，其中采用两步骤化学途径将两个亚结构经甘醇酸酯(glycolate)接头(linker)连接。视黄基酯的酶促酯化或反式-酯化制备通常由天然或改性酶催化。这些反应一般仅获得向想要的视黄基酯产物的不完全转化，除非通过采用大量的分子筛、采用减压和/或通过用惰性气体吹洗反应混合物，从反应中去除副产物。许多酶的底物特异性通常限制该类向直链羧酸特别是脂肪酸的转化。因为酯的合成和水解由相同的酶家族，即脂肪酶催化，不能经酶促制备的酯较少可能易于在皮肤中被酶水解以释放活性剂视黄醇。尽管在一些情况下可能用复杂性物质(challengingspecies)，诸如支链羧酸或其他空间位阻物质通过化学方法使视黄醇酯化，这些酯仅可提供边际效应(marginalefficacy)，因为它们仍然需要在皮肤中被水解以有效释放视黄醇。因此，使视黄醇或其他皮肤护理成分与将在体内释放视黄醇的广泛种类的物质共轭的方法，将具有重要性。
用于使皮肤护理成分与各种物质连接的特别设计的接头，可被构思以应对该项挑战。将是高度合意的是，这种连接在温和的条件下发生且收率高。此将允许制备皮肤护理成分和难以直接连接的其他物质的轭合物。更重要的是，这种接头也将有利于酶促酯水解并因此在皮肤中迅速释放游离的皮肤护理成分。
发明简述
在本发明的一个实施方案中，提供具有式1或式2的O-取代的羟基羧酸的酯，
其中R和R1独立地选自取代的和未取代的、支链-和直链的、饱和的、不饱和的和多不饱和的C1-C22烷基、取代的和未取代的C3-C8环烷基、取代的和未取代的C6-C20碳环芳基和取代的和未取代的C4-C20杂环基；其中杂原子选自硫、氮和氧；和其中n是1-6。
在本发明的另一个实施方案中，提供生产具有式1或式2的O-取代的羟基羧酸的至少一种酯的方法：
其中R和R1独立地选自取代的和未取代的、支链-和直链的、饱和的、不饱和的和多不饱和的C1-C22烷基、取代的和未取代的C3-C8环烷基、取代的和未取代的C6-C20碳环芳基和取代的和未取代的C4-C20杂环基；其中杂原子选自硫、氮和氧；和其中n是1-6，该方法包括：
a)使具有式3的醇
R-OH
　3
与具有式4的末端卤素-取代的直链羧酸
X(CH2)nCOOH
　　　4
或具有式5的短链酯
X(CH2)nCOOR5
　　　5
在酶的存在下接触，以生产具有式6的中间体，
　6
其中R独立地选自取代的和未取代的、支链-和直链的、饱和的、不饱和的和多不饱和的C2-C22烷基、取代的和未取代的C3-C8环烷基、取代的和未取代的C6-C20碳环芳基和取代的和未取代的C4-C20杂环基；其中杂原子选自硫、氮和氧；其中R5是直链或支链C1-C4-烷基或烯基、X是卤原子和n是1-6；
b)任选在碱的存在下和任选在催化剂的存在下，使中间体与羧酸或醇反应，以生产式1或式2的至少一种酯。
发明详述
在本发明的一个实施方案中，发现由通式1和2代表的新的化合物：
其中R和R1独立地选自取代的和未取代的、支链-和直链的、饱和的、不饱和的和多不饱和的C1-C22烷基、取代的和未取代的C3-C8环烷基、取代的和未取代的C6-C20碳环芳基和取代的和未取代的C4-C20杂环基，其中杂原子选自硫、氮和氧和n是1-6。
在另一个实施方案中，R和R1独立地选自取代的和未取代的、支链-和直链饱和的C1-C22烷基、取代的和未取代的、支链-和直链C2-C22烯基、取代的和未取代的、支链-和直链C4-C22二烯基、取代的和未取代的、支链-和直链C6-C22三烯基、取代的和未取代的、支链-和直链C8-C22四烯基、取代的和未取代的、支链-和直链C10-C22五烯基、取代的和未取代的C3-C8环烷基、取代的和未取代的C4-C20杂环基或其混合和n是1-6。
可由R和R1代表的烷基、烯基、二烯基、三烯基、四烯基、五烯基和环烷基可为含最多至约22碳原子并且可被例如，1-5个基团所取代的直链-或支链脂族烃基，所述基团选自C1-C6-烷氧基、羧基、氨基、C1-C15氨基羰基、C1-C15酰胺基、氰基、C2-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烷酰氧基、羟基、芳基、杂芳基、硫醇、硫醚、C2-C10二烷基氨基、C3-C15三烷基铵和卤素。术语“C1-C6-烷氧基”、“C2-C6-烷氧基羰基”和“C2-C6-烷酰氧基”被用于表示分别相应于结构-OR2、-CO2R2和-OCOR2的基团，其中R2是C1-C6-烷基或取代的C1-C6-烷基。术语“C1-C15氨基羰基”和“C1-C15酰胺基”被用于表示分别相应于结构-NHCOR3、-CONHR3的基团，其中R3是C1-C15-烷基或取代的C1-C15-烷基。术语“C3-C8-环烷基”被用于表示具有三至八个碳原子的饱和的、碳环烃基。R和R1的支链和/或取代可相连成环。
R和R1可代表的芳基(或任何芳基取代基)可包括苯基、萘基或蒽基和被1-5个取代基所取代的苯基、萘基或蒽基，所述取代基选自C1-C6-烷基、取代的C1-C6-烷基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、C1-C6-烷氧基、卤素、羧基、氰基、C1-C6-烷酰氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基磺酰基、三氟甲基、羟基、C2-C6-烷氧基羰基、C2-C6-链烷酰基氨基和-OR4、-S-R4、-SO2-R4、-NHSO2R4和-NHCO2R4，其中R4是苯基、萘基或被1-3个选自C1-C6-烷基、C6-C10芳基、C1-C6-烷氧基和卤素的基团所取代的苯基或萘基。
R和R1可代表的杂环基(或任何杂芳基取代基)包括含1-3个杂原子的5-或6-元环，不包括抗坏血酸。所述杂原子独立地选自氧、硫和氮。这样的杂环基的实例是吡喃基、氧代吡喃基、二氢吡喃基、氧代二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基等。杂环基可被，例如，最多至三个基团所取代，所述基团为例如如C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、取代的C1-C6-烷基、卤素、C1-C6-烷基硫基、芳基、芳基硫基、芳基氧基、C2-C6-烷氧基羰基和C2-C6-链烷酰基氨基。杂环基也可被稠合的环系统，如，苯并或萘并残基所取代，其可为未取代的或被例如，列于以上句子中的最多至三个基团所取代。术语“卤素”用于包括氟、氯、溴和碘。
在本发明的另一个实施方案中，R可为视黄基而R1可为本公开中之前描述的任何基团。
本发明化合物的实例包括那些由式1代表的化合物；其中n是1，R-O是视黄基或油烯基和R1CO是肉碱酰基(carnitinoyl)、莽草酰基(shikimoyl)、4-甲氧基肉桂酰基、阿魏酰基(feruloyl)、水杨酰基、烟酰基、视黄酰基(retinoyl)或2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰基，和式2代表的化合物，其中n是1，R-O是视黄基和R1是2-羟基甲基-4H-吡喃-4-酮-5-基
我们的发明的新化学酶促方法包括2个步骤。第一步包括酶促反应，在酶的存在下，使醇3：
R-OH
　3
与末端卤素-取代的直链羧酸X(CH2)nCOOH或短链酯X(CH2)nCOOR5，加上或不加上去除水或醇副产物的方法，形成想要的中间体4，其中R如上定义，R5是直链或支链C1-C4-烷基或烯基，X是卤原子和n是1-6。
本方法的第一步是不用溶剂或在惰性溶剂中进行的，所述惰性溶剂选自环状或无环醚溶剂，诸如，乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚或四氢呋喃；芳烃，诸如，苯、甲苯或二甲苯；脂族或脂环族饱和的或不饱和的烃，诸如，己烷、庚烷、环己烷或苎烯(limonene)；卤代烃，诸如，二氯甲烷、二氯乙烷、二溴乙烷、四氯乙烯或氯苯；极性非质子溶剂，诸如，乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亚砜；或其混合物。在一个实施方案中，在第一步中没有使用溶剂。在另一个实施方案中，使用选自甲苯、柠檬烯、庚烷和乙腈的至少一种惰性溶剂。可在介于约-100℃至约100℃之间的温度实施本方法的第一步。在另一个实施方案中，可在介于约-100℃至惰性溶剂沸点之间的温度实施本方法的第一步。其他温度范围为从约0℃至约60℃和从约20℃至约50℃。卤素-取代的酸或短链酯的量，基于式3化合物重量计，可介于约0.85和约20当量之间。卤素-取代的酸或短链酯的其他量的范围从约1至约10当量和从约1至约1.5当量。
用于本方法第一步的酶选自蛋白酶、脂肪酶或酯酶。在一个实施方案中，该酶是脂肪酶。这些脂肪酶可呈现全细胞形式、分离的天然酶或固定在载体(supports)上。这些脂肪酶的实例包括，但不限于脂肪酶PS(来自假单胞菌(Pseudomonassp))、脂肪酶PS-C(来自固定在陶瓷上的假单胞菌)、脂肪酶PS-D(来自固定在硅藻土上的假单胞菌)、Lipoprime50T、LipozymeTLIM或Novozym435(固定在丙烯酸树脂上的南极假丝酵母(CandidaAntarctica)脂肪酶B)。酶的量的范围可为基于式3醇的从约0.01至约200wt%。酶的量的范围也可为基于式3醇的从约0.1至约50wt%。
在本方法的第一步中，可经由水或醇吸收剂(如，分子筛)进行化学性地去除水或醇副产物，或通过物理性去除水或醇。该副产物的去除可通过或者经用惰性气体，诸如氮、氩或氦吹洗蒸发，或者使反应在减压下蒸发，或者通过这两者实施，因为这些条件可获得>98%的视黄醇至中间体4的转换。该反应的压力可介于1托和室内压力之间或介于50托和室内压力之间。包括在该方法的第一步中的任何惰性溶剂可或可不与水或醇一起去除。式3R-OH的实例包括，但不限于视黄醇和油烯基醇。
产生式1 O-取代的羟基羧酸的酯的第二步，包括任选在碱的存在下，使中间体4与想要的羧酸或醇反应。本方法的第二步是在无需溶剂存在下或在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自水、环状或无环醚溶剂，诸如，但不限于，乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚或四氢呋喃；芳烃，诸如，苯、甲苯或二甲苯；脂族或脂环族饱和的或不饱和的烃，诸如，己烷、庚烷、环己烷或苎烯；卤代烃，诸如，二氯甲烷、二氯乙烷、二溴乙烷、四氯乙烯或氯苯；酯溶剂，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲基酯或乙酸异丙基酯；极性非质子溶剂，诸如，乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亚砜；或其混合物。在本发明的另一个实施方案中，没有使用溶剂。在另一个实施方案中，使用选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、水及其混合物的至少一种惰性溶剂。
可在介于约-100℃和约100℃之间的温度实施本方法的第二步。在另一个实施方案中，可在约-100℃和惰性溶剂的沸点之间的温度实施本方法的第二步。其他温度范围从约0℃至约60℃和从约20℃至约50℃。酸或醇的量可为基于中间体4的介于约0.85和约20当量之间。其他范围为从约1至约10当量或从约1至约1.5当量。
如果包括碱，则碱选自季胺、金属氢氧化物、金属醇盐、金属碳酸盐或金属碳酸氢盐。在一个实施方案中，至少一种碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钾。碱的量可为基于式4酯的从约0.4摩尔当量至约20摩尔当量。在另一个实施方案中，该量介于约0.5和约10当量之间或介于约0.5和约1.5当量之间。
本方法的第二步也可包括存在选自季铵盐、季盐或冠醚的催化剂。这样的催化剂的实例包括，但不限于溴化四丁基铵、溴化四庚基铵、氯化四庚基铵、氯化甲基三丁基铵、氯化甲基三癸酰基铵、氯化四丁基和12-冠-6(12-crown-6)。催化剂的量可为基于式4酯的介于约0.005和约1.0摩尔当量之间。另一个范围是从约0.01至约0.5当量。
可采用本领域技术人员已知的方法，例如提取、过滤或结晶，分离本方法的式3中间体和式1和2的O-取代的羟基羧酸的酯。
O-取代的羟基羧酸的酯可用在组合物，诸如化妆品组合物、皮肤护理组合物等中。所述组合物可用于，例如，减少皮肤粗糙度、细纹和皱纹，改善光损伤皮肤、使皮肤再生、减少皮肤色素沉着过度(hyper-pigmentation)和减少皮肤刺激和/或炎症反应。
本发明典型的化妆品和/或皮肤护理组合物含有至少0.001%重量的依据本发明的O-取代的羟基羧酸，例如，组合物可含从约0.001%至约20.0%重量或从约0.01至约10.0%重量的依据本发明的O-取代的羟基羧酸。较低浓度可用于较不明显的状态，而较高浓度可用于更急切的状态。提示的范围也依赖于用于组合物的任何附属成分。
本发明的化妆品和皮肤护理组合物，除了O-取代的羟基羧酸之外，还可含其他皮肤调理成分。这样的组合物也可含其他皮肤成分，诸如视黄醇、视黄基酯、特窗酸、特窗酸衍生物、氢醌、曲酸、没食子酸、熊果苷、α-羟基酸和抗坏血酸的脂肪酸酯。这样的其他成分为本领域技术人员已知。
典型地，与载体联合在一起实施对皮肤部位的局部应用。当应用时，在不发生活性成分或辅助成分(adjunctingredient)的失活或氧化的意义上说和在对所用的皮肤区域不发生任何副作用的意义上说，载体是惰性的。例如，依据本发明的化合物一与皮肤学上可接受的载体或媒介的混合物(如，作为洗剂、乳膏剂、软膏剂、肥皂、贴剂(stick)等)施用，这样利于局部应用，并且在某些情况下，提供额外的有利作用，如可通过使受影响的皮肤区域湿润而发生。许多制剂为本领域已知的，且包括含油和/或醇的洗剂和润肤剂(emollient)(例如橄榄油、烃油和蜡、硅油、其他植物、动物或海产品脂肪或油、甘油酯衍生物、脂肪酸或脂肪酸酯或醇或醇醚、卵磷脂、羊毛脂和衍生物、多羟基醇类或酯、蜡酯、甾醇、磷脂等，和一般也包括乳化剂(emulsifiers)(非离子、阳离子或阴离子型)。通过利用诸成分的不同的比例和/或通过纳入增稠剂，诸如树胶或其他形式的亲水胶体，可将这些相同的普通成分配制成乳膏剂而不是洗剂，或配制成凝胶剂，或配制成固体贴剂0(solidsticks)。
通过以下实施例进一步举例说明由本发明提供的新方法。
实施例1：
溴代乙酸视黄基酯的制备
向琥珀色的圆瓶中，加入在甲苯中的视黄醇(59.7wt%视黄醇；30.65g；18.30g视黄醇；63.9mmol)，随后加入溴代乙酸甲酯(10.75g；70.2mmol；1.1equiv.)和Novozym435(0.46g)。于室温下搅拌该混合物和用氮气流穿过混合物吹洗26小时，依据HPLC分析获得96.7%的视黄醇向中间体4的转化。过滤该混合物并用庚烷洗涤固体。浓缩滤液以得到粘性黄色油样的所需产物(25.32g,97%)。中间体4不经进一步纯化而用于后续反应。
HPLC(高效液相色谱)(4.6×150mmZorbaxSB-C8柱[Agilent]，厚度3.5μ，95:5甲醇:水(含0.1%三氟乙酸)10min，于325nm下检测)：tR3.7min(视黄醇)；tR4.9min(溴代乙酸视黄基酯)。
实施例2：
O-肉碱酰基甘醇酸视黄基酯溴化物的制备
将肉毒碱内盐(0.65g,4mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(3mL)中。逐滴加入在二甲基甲酰胺(2mL)中的溴代乙酸视黄基酯(1.628g；4mmol)。于室温下搅拌混合物5小时，依据HPLC分析获得>99%溴代乙酸视黄基酯向酯的转化。混合物经过滤和真空浓缩，得到2.2g的黄色、非常吸湿的固体。1HNMR(氢-1-核磁共振)(CDCl3)δ(ppm):6.67(dd,1H,HPLC(4.6×150mmZorbaxSB-C8柱[Agilent]，厚度3.5μ，95:5甲醇:水(含0.1%三氟乙酸)10min，于325nm下检测)：tR2.0min(O-肉碱酰基甘醇酸视黄基酯溴化物)；tR5.1min(溴代乙酸视黄基酯)。
实施例3：
O-阿魏酰基甘醇酸视黄基酯的制备
将阿魏酸(2.913g；15mmol)与碳酸钾(1.036g；7.5mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中混合。搅拌该混合物45min，然后逐滴加入溴代乙酸视黄基酯(6.112g；15mmol)。搅拌该混合物过夜，依据HPLC分析获得>99%的溴代乙酸视黄基酯向酯的转化。然后，混合物经用甲苯(300mL)稀释和分别用水和盐水洗涤。干燥和真空浓缩有机相，得到黄色固体样的所需产物(7.95g；93%)。
HPLC(4.6×150mmZorbaxSB-C8柱[Agilent]，厚度3.5μ，95:5甲醇:水(含0.1%三氟乙酸)10min，于325nm下检测)：tR4.3min(O-阿魏酰基甘醇酸视黄基酯)；tR4.8min(溴代乙酸视黄基酯)。
实施例4：
O-莽草酰基甘醇酸视黄基酯的制备
将莽草酸(Shikimicacid)(2.606g；15mmol)与碳酸钾(1.046g；7.5mmol)在二甲亚砜(20mL)中混合。搅拌该混合物45min，然后置于冰浴中。于12℃，逐滴加入在二甲亚砜(10mL)中的溴代乙酸视黄基酯(6.023g；14.5mmol)。搅拌该混合物2小时，经HPLC分析获得98%的溴代乙酸视黄基酯向酯的转化。然后用乙酸乙酯(150mL)稀释和分别用水和盐水洗涤混合物。干燥和真空浓缩有机相，得到所需产物，为黄色固体(6.573g；91%)。1HNMR
HPLC(4.6×150mmZorbaxSB-C8柱[Agilent]，厚度3.5μ，95:5甲醇:水(含0.1%三氟乙酸)10min，于325nm下检测)：tR3.0min(O-莽草酰基甘醇酸视黄基酯)；tR4.7min(溴代乙酸视黄基酯)。
实施例5：
O-(4-甲氧基肉桂酰基)甘醇酸视黄基酯的制备
将4-甲氧基肉桂酸(4.296g；24mmol)与碳酸钾(1.665g；12mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中混合。搅拌该混合物5min并置于冰浴中。于-8℃，逐滴加入在二甲基甲酰胺(15mL)中的溴代乙酸视黄基酯(10.805g；26.5mmol)。于室温下搅拌该混合物过夜。然后用乙酸乙酯(200mL)稀释和分别用水、10%K2CO3和盐水洗涤混合物。干燥和真空浓缩有机相，得到黄色粘性油样想要的产物(10.321g；85%)。
HPLC(4.6×150mmZorbaxSB-C8柱[Agilent]，厚度3.5μ，95:5甲醇:水(含0.1%三氟乙酸)10min，于325nm下检测)：tR3.0min(O-(4-甲氧基肉桂酰基)甘醇酸视黄基酯)；tR4.7min(溴代乙酸视黄基酯)。
实施例6：
O-(2-羟基甲基-4H-吡喃-4-酮-5-基)甘醇酸视黄基酯的制备
将曲酸(142mg；1.0mmol)与碳酸钾(69mg；0.50mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中混合。逐滴加入溴代乙酸视黄基酯(421mg；1.03mmol)。搅拌该混合物5小时。然后用乙酸乙酯稀释混合物和用水洗涤两次。干燥和真空浓缩有机相，得到黄色粘性油样想要的产物(548mg)。
HPLC(4.6×150mmZorbaxSB-C8柱[Agilent]，厚度3.5μ，95:5甲醇:水(含0.1%三氟乙酸)10min，于325nm下检测)：tR3.4min(O-(2-羟基甲基-4H-吡喃-4-酮-5-基)甘醇酸视黄基酯)；tR5.4min(溴代乙酸视黄基酯)。
实施例7：
O-水杨酰基甘醇酸视黄基酯的制备
将水杨酸(4.576g；33.1mmol)与碳酸钾(2.093g；15.1mmol)在二甲基甲酰胺(18mL)中混合。搅拌该混合物5min，然后置于冰浴中。于0℃，逐滴加入在二甲基甲酰胺(12mL)中的溴代乙酸视黄基酯(12.221g；30.0mmol)。于室温下搅拌该混合物过夜。加入更多的水杨酸(414mg,3.0mmol)和更多的碳酸钾(414mg,3.0mmol)。于室温下再搅拌该混合物另外7小时。然后用乙醚(150mL)稀释、然后用水(15mL×2)、10%碳酸氢钾(15mL)和盐水(15mL)洗涤混合物。干燥和真空浓缩有机相，得到黄色固体样想要的产物(13.351g；96%)。
HPLC(4.6×150mmZorbaxSB-C8柱[Agilent]，厚度3.5μ，95:5甲醇:水(含0.1%三氟乙酸)10min，于325nm下检测)：tR6.6min(O-水杨酰基甘醇酸视黄基酯)；tR5.3min(溴代乙酸视黄基酯)。
实施例8：
O-水杨酰基甘醇酸视黄基酯(EX001013-161)的制备
于20℃，将水杨酸(33.1g；0.24mol；1.2equiv)与190mL的氮-吹洗的乙酸乙酯在1-L反应器中合并。加入三乙胺(41.8mL；0.30mol；1.5equiv)以获得均匀溶液，伴随放热至38℃。使该混合物冷却至20℃，并用15min加入溶解于75mL的经吹洗的乙酸乙酯中的溴代乙酸视黄基酯(81.4g；200mmol)，伴有轻微放热(至21.4℃)，然后用15mL的乙酸乙酯洗涤。于室温下搅拌该混合物19h，在此期间形成大量的沉淀，经HPLC分析指示>99.5%转化为产物。用水(280mL)洗涤，然后用280mL的乙酸乙酯稀释混合物。用1:1甲醇:1.5MHCl，然后用5%碳酸氢钠水溶液(250mL)顺序洗涤有机溶液。用硫酸镁干燥和真空浓缩有机相，得到稠厚黄色油样想要的产物(82.47g；89%得率)。
实施例9：
O-烟酰基甘醇酸视黄基酯的制备
将烟酸(5.171g；42.0mmol)与N,N-二异丙基乙胺(7.0mL；40.2mmol)在二甲基甲酰胺(60mL)中混合。搅拌该混合物5min，然后置于冰浴中。于-8℃，逐滴加入在二甲基甲酰胺(15mL)中的溴代乙酸视黄基酯(14.555g；35.7mmol)。于室温下搅拌黄色溶液过夜。然后，将得到的橙色溶液倾入150mL乙醚中并用50mL乙醚洗涤。在用水(20mL×3)和5%碳酸氢钠(20mL)洗涤后，干燥和真空浓缩有机相，得到所需产物，为淡橙色黄色固体(13.4g；85%)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：9.29
HPLC(4.6×150mmZorbaxSB-C8柱[Agilent]，厚度3.5μ，95:5甲醇:水(含0.1%三氟乙酸)10min，于325nm下检测)：tR5.6min(O-烟酰基甘醇酸视黄基酯)；tR5.3min(溴代乙酸视黄基酯)。
实施例10：
O-(2-氰基-3,3-二苯基-丙烯酰基)甘醇酸视黄基酯的合成
将2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸(1.2g,4.8mmol,1.3eq)、45wt%氢氧化钾(0.38mL,4.4mmol,1.2eq)和8mL水加至配备搅拌棒、氮发泡机和橡胶隔片的50mL的3-颈烧瓶中。于氮气流下搅拌该混合物直至获得均匀溶液(约10分钟)。加入溴化四庚基铵(0.18g,0.37mmol,0.1eq)和搅拌该混合物15分钟。在5mL的甲苯中加入溴代乙酸视黄基酯(1.5g,3.7mmol,1.0eq)。15分钟后，混合物变得非常稠厚，但可适合继续搅拌。于室温下任其搅拌过夜，于此点HPLC分析指示无溴代乙酸视黄基酯。用甲苯将混合物转移到分液漏斗和去除底部水层。用15mL水，然后用15mL的饱和碳酸氢钠溶液洗涤和经硫酸钠干燥有机层。真空浓缩，获得2.52g的橙色-固体。1HNMR(甲苯-d8)δ(ppm)：
HPLC(4.6×150mmZorbaxSB-C8柱[Agilent]，厚度3.5μ，95:5甲醇:水(含0.1%三氟乙酸)10min，于325nm下检测)：tR6.070min(溴代乙酸视黄基酯)；tR6.488min(O-(2-氰基-3,3-二苯基-丙烯酰基)甘醇酸视黄基酯)。
实施例11：
溴代乙酸油烯基酯的制备
将技术级油烯基醇(85wt%；10g；37.2mmol)与Novozym435(200mg)在琥珀色瓶中合并。加入溴代乙酸甲酯(6.84g；44.7mmol；1.2equiv.)，和将混合物密封并于室温下搅拌过夜，获得约50%转化为溴代乙酸油烯基酯。然后用氮的伏流(subsurfacestream)吹洗混合物2.5天，依据GC分析获得98.5%的油烯基醇向溴代乙酸油烯基酯的转化。过滤混合物，用甲苯洗涤固体。浓缩滤液，得到无色粘性油样想要的产物(13.19g,91%)。产物无需进一步纯化而用于后续反应。
实施例12：
油烯基乙醇酰基4-甲氧基肉桂酸酯的制备
将4-甲氧基肉桂酸(229mg；1.284mmol；1.0equiv)在1mL的甲苯中匀浆。加入三乙胺(195mg；1.926mmol；1.5equiv)，于室温搅拌该混合物1h，以获得均匀溶液。加入溴代乙酸油烯基酯(500mg；1.284mmol)，于室温搅拌该混合物3h，依据HPLC分析，指示在3h后有87%的4-甲氧基肉桂酸转化为产物。再搅拌另外两天未获得进一步的转化。再加入0.3equiv的4-甲氧基肉桂酸，和搅拌该混合物过夜，然后用甲苯、3MHCl(2mL),和乙酸乙酯稀释。去除底部水层，而用5mL的5%碳酸氢钠溶液洗涤顶层。干燥和浓缩有机层，获得油烯基乙醇酰基4-甲氧基肉桂酸酯(oleylglycolyl4-methoxycinnamate)(0.51g；82%)。
HPLC(4.6×150mmZorbaxSB-C8柱[Agilent]，厚度3.5μ，90:10甲醇:水(含0.1%三氟乙酸)20min，于325nm下检测)：tR1.76min(4-甲氧基肉桂酸)；tR10.5min(油烯基乙醇酰基4-甲氧基肉桂酸酯)。
实施例13：
油烯基乙醇酰基视黄酸酯的制备
将视黄酸(203mg；0.674mmol；1.05equiv)在2mL的甲苯中匀浆。加入三乙胺(78mg；0.77mmol；1.2equiv)。和于室温搅拌该混合物30min，以获得均匀溶液。加入溴代乙酸油烯基酯(250mg；0.642mmol)和于室温搅拌该混合物过夜，经HPLC分析指示77%的视黄酸转化为产物。再搅拌两天未获得进一步的转化。用庚烷稀释和用3MHCl(3mL)洗涤该混合物。用甲醇:10%碳酸钾(2×6mL)的1:1混合物，然后用5%碳酸氢钠溶液(3mL)洗涤有机层。干燥和浓缩有机层，获得油烯基乙醇酰基视黄酸酯(oleylglycolylretinoate)(0.32g；82%)。
HPLC(4.6×150mmZorbaxSB-C8柱[Agilent]，厚度3.5μ，90:10甲醇:水(含0.1%三氟乙酸)7min，经1min洗提梯度至95:5甲醇:水(含0.1%三氟乙酸)，维持18min，经1min梯度至100%甲醇，维持14min，于350nm检测)：tR3.8min(视黄酸)；tR23.6min(油烯基乙醇酰基视黄酸酯)。
实施例14：
油烯基乙醇酰基视黄酸酯的酶促水解
将油烯基乙醇酰基视黄酸酯(50mg；0.082mmol)溶解于1mL的甲苯中。加入pH7磷酸盐缓冲液(1mL)，随后加入Novozym435(50mg)。于室温搅拌该混合物1h，依据HPLC分析获得5%水解。没有加酶的对照反应显示无水解。
实施例15：
O-烟酰基甘醇酸视黄基酯的酶促水解
将O-烟酰基甘醇酸视黄基酯(50mg)溶解于甲苯(1mL)中。加入水性缓冲液(pH=7.0,1mL)。随后加入Novozym435(25mg)。于室温下搅拌该混合物。于一定的反应时间，使搅拌器停止，并让混合物沉淀。取一等份试样的顶部有机层并用HPLC分析以测定水解程度，依据下式计算：
水解(%)=100×LC面积视黄醇/(LC面积视黄醇+LC面积 O-烟酰基甘醇酸视黄基酯)
图1显示水反应时间过去的水解程度。

Claims (16)

1.一种具有式1的O-取代的羟基羧酸的酯：
其中R为视黄基和R1选自支链-和直链的、饱和的、不饱和的和多不饱和的C1-C22烷基、C3-C8环烷基、C6-C20碳环芳基，和C4-C20杂环基；其中杂原子选自硫、氮和氧；前提条件是所述杂环基排除抗坏血酸；和其中n是1-6。
2.依据权利要求1的酯，其中R1选自支链-和直链饱和的C1-C22烷基、支链-和直链C2-C22烯基、支链-和直链C4-C22二烯基、支链-和直链C6-C22三烯基、支链-和直链C8-C22四烯基、支链-和直链C10-C22五烯基、C3-C8环烷基、C6-C20碳环芳基和C4-C20杂环基。
3.依据权利要求2的酯，其中所述烷基、烯基、二烯基、三烯基、四烯基、五烯基和环烷基中的至少一个被选自C1-C6-烷氧基、羧基、氨基、C1-C15氨基羰基、C1-C15酰胺基、氰基、C2-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烷酰氧基、羟基、芳基、杂芳基、硫醇、硫醚、C2-C10二烷基氨基、C3-C15三烷基铵和卤素中的至少一个取代基所取代。
4.依据权利要求2的酯，其中所述芳基选自苯基、萘基、蒽基和苯基。
5.依据权利要求2的酯，其中所述杂环基选自含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元环。
6.依据权利要求5的酯，其中所述杂环基被选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、C1-C6-烷基硫基、芳基、芳基硫基、芳基氧基、C2-C6-烷氧基羰基和C2-C6-链烷酰基氨基的至少一个取代基取代。
7.依据权利要求1的酯，其中n是1；和R1CO选自莽草酰基、4-甲氧基肉桂酰基、阿魏酰基、水杨酰基、烟酰基、视黄酰基和2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰基。
8.生产具有式1的O-取代的羟基羧酸的酯的方法：
其中R为视黄基和R1独立地选自支链-和直链的、饱和的、不饱和的和多不饱和的C1-C22烷基、C3-C8环烷基、C6-C20碳环芳基和C4-C20杂环基；其中杂原子选自硫、氮和氧；前提条件是所述杂环基排除抗坏血酸；和其中n是1-6，该方法包括：
a)使具有式3的醇
与具有式4的末端卤素-取代的直链羧酸
或具有式5的短链酯
在酶的存在下接触，以生产具有式6的中间体，
其中R如上所定义，R5是直链或支链C1-C4-烷基或烯基，X是卤原子；和n是1-6；和
b)任选在碱的存在下和任选在催化剂的存在下，使所述中间体与羧酸反应，以生产式1的所述酯。
9.依据权利要求8的方法，其中步骤a)在无溶剂存在下或在惰性溶剂中进行；其中所述惰性溶剂是选自以下溶剂的至少一种：环醚溶剂和无环醚溶剂、芳烃、脂族或脂环族饱和或不饱和烃、卤代烃，和极性非质子溶剂。
10.依据权利要求8的方法，其中在步骤a)、步骤b)中或在步骤a)和b)两者中的温度在-100℃至100℃范围内。
11.依据权利要求8的方法，其中所述卤素-取代的酸或所述短链酯的量在基于所述式3化合物重量计的0.85和20当量之间。
12.依据权利要求8的方法，其中所述酶选自蛋白酶、脂肪酶和酯酶。
13.依据权利要求8的方法，该方法还包括从所述步骤a)中的过程去除水或醇副产物。
14.依据权利要求8的方法，其中步骤b)在无溶剂存在下或在惰性溶剂中进行；其中所述惰性溶剂是选自以下溶剂的至少一种：水、环醚溶剂、无环醚溶剂、芳烃、脂族或脂环族饱和或不饱和烃、卤代烃、酯，或极性非质子溶剂。
15.依据权利要求8的方法，其中所述催化剂选自季铵盐、季盐和冠醚。
16.一种包含权利要求1的酯的化妆品组合物。
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