BR112013001942B1 - Carboxylic acid ester of hydroxy o-substituted, process for producing at least an o-substituted carboxylic hydroxy acid ester, and cosmetic composition - Google Patents

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Abstract

ester de ácidos carboxílicos hidróxi o-substituído, processo para produzir pelo menos um ester de ácidos hidróxi carboxílicos o-substituídos, e, composição cosmética. ésteres de ácidos hidróxi carboxílicos substituídos são providos tendo as fórmulas 1 ou 2, ou ambas as fórmulas 1 e 2; em que r e r<39> são independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila c1-c22 substituída e não substituída, de cadeia ramificada e linear, saturada, insaturada e poli-insaturada, cicloalquila c3-c8 saturada e não substituída, arila carbocíclica c6-c20 substituída e não substituída, e eterocíclico c4-c20 substituído e não substituído; em que os heteroátomos são selecionados de enxofre, nitrôgenio, e oxigênio; e em que n é 1 a 6. o processo de produzir ésteres de ácido hidróxi carboxílico o-substituídos são também providos.

Description

“ESTER DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS HIDRÓXI O-SUBSTITUÍDO, PROCESSO PARA PRODUZIR PELO MENOS UM ÉSTER DE ÁCIDOS HIDRÓXI CARBOXÍLICOS O-SUBSTITUÍDOS, E, COMPOSIÇÃO COSMÉTICA” REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido é uma aplicação original reivindicando prioridade para o pedido provisório em série U.S. no 61/368.850, depositado em 29 de julho de 2010, aqui incorporado como referência na extensão em que ele não contradiga as afirmações aqui estabelecidas.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao campo dos ésteres de ácidos hidróxi carboxílicos O-substituídos. A invenção também se refere a processos para produzir ácidos hidróxi carboxílicos O-substituídos.
SUMÁRIO DA FIGURA A Figura 1 mostra a extensão da hidrólise através do tempo no Exemplo 15.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO O retinol (Vitamina A) e seus derivados têm uma longa história como ingredientes ativos nas composições cosméticas para melhorar a aparência global da pele. O próprio retinol é instável e é tóxico após seu uso excessivo. Ésteres de retinil de cadeia longa são algumas vezes preferidos porque eles são mais estáveis e menos irritantes para a pele. Estes ésteres são esperados serem facilmente hidrolisados na pele para produzir retinol para metabolismo e, assim, eficácia. Dependendo dos ácidos graxos, o produto de hidrólise pode introduzir benefícios adicionais também. Além dos ácidos graxos, outras estruturas, com várias propriedades biológicas, são também desejadas nos conjugados de retinil de modo a melhorar e/ou ampliar os benefícios biológicos. Assim, um método brando e geral é necessário para ligar o retinol ou outros ingredientes para os cuidados da pele com estruturas interessantes. A preparação química mais comumente usada de ésteres envolve a reação de um álcool e um cloreto ácido ou anidrido (carboxilato ativado) na presença de uma base. A substituição nucleofílica de um carboxilato sobre um haleto ou sulfonato de alquila é outro método eficaz, contanto que o haleto ou sulfonato sejam facilmente disponíveis. No caso dos ésteres de retinil, ambos os meios provaram ser subótimos desde que os ésteres de retinol e de retinil tendam a ser instáveis sob estes tipos de condições de reação.
Tem havido vários relatos das sínteses químicas e enzimáticas dis ésteres retinílicos. A preparação de um conjugado de retinol-ácido ascórbico tem sido descrita na literatura, em que as suas subestruturas são conectadas por um articulador de glicolato com o uso de um caminho químico de duas etapas. A esterificação enzimática ou a preparação de trans-esterificação dos ésteres de retinil são comumente catalisadas por enzimas nativas ou modificadas. Estas reações geralmente apenas produzem conversão incompleta ao produto de éster de retinil desejado, a menos que o subproduto seja removido da reação pelo uso de uma grande quantidade de peneiras moleculares, usando pressão reduzida, e/ou pela purga da mistura de reação com um gás inerte. A especificidade do substrato de muitas enzimas geralmente limita este tipo de transformação a ácidos carboxílicos de cadeia linear, especialmente ácidos graxos. Tendo em vista que a síntese e a hidrólise dos ésteres são catalisadas pela mesma família de enzimas, isto é, lípases, os ésteres que não podem ser enzimaticamente preparados são menos prováveis de serem facilmente hidrolisados pelas enzimas na pele para liberar o agente ativo retinol. Não obstante, em alguns casos, é possível esterificar o retinol pelos métodos químicos com espécies contestáveis, tais como os ácidos carboxílicos ramificados ou outras espécies estericamente impedidas, estes ésteres podendo apenas oferecer eficácia marginal desde que eles ainda necessitem ser hidrolisados na pele para liberar retinol para ser eficaz. Assim sendo, um processo para conjugar retinal ou outros ingredientes de cuidados da pele com uma ampla variedade de espécies que devam liberar retinol in vivo devem ser de interesse.
Um ligador especialmente projetado, que seja usado para conectar os ingredientes de cuidados da pele com uma variedade de espécies, pode ser previsto para solucionar este desafio. Deve ser altamente desejável que esta conexão ocorra sob condições brandas e em elevado rendimento. Isto deve possibilitar a preparação de conjugados de ingredientes de cuidados da pele e outras espécies que sejam difíceis de conectar diretamente. De forma mais importante, este ligador deve também facilitar a hidrólise do éster enzimático e, assim, a pronta liberação do ingrediente de cuidados da pele livre na pele.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em uma modalidade desta invenção, um éster de ácidos hidróxi carboxílicos O-substituídos é provido, tendo a Fórmula 1 ou a Fórmula 2, em que R e RI são independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila C1-C22 substituída e não substituída, cadeia ramificada e linear, saturada, insaturada e poli-insaturada, cicloalquila C3-C8 substituída e não substituída, arila carbocíclica C6-C20 substituída e não substituída, e heterocíclico C4-C20 substituído e não substituído; em que os heteroátomos são selecionados de enxofre, nitrogênio e oxigênio; e em que n é 1 a 6.
Em outra forma de realização da invenção, um processo é provido para produzir pelo menos um éster de um ácido hidróxi carboxílico O-substituído tendo a Fórmula 1 ou a Fórmula 2.
Em que R e RI são independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila C1-C22 substituída e não substituída, de cadeia ramificada e linear, saturada e não saturada e poli-insaturada, cicloalquila C3-C8 substituída e não substituída, arila carbocíclica C6-C20 substituída e não substituída, e heterocíclico C4-C20 substituído e não substituído; em que os heteroátomos são selecionados de enxofre, nitrogênio e oxigênio; e em que n é 1 a 6, o processo compreendendo: a) o contato de um álcool tendo a Fórmula 3 com um ácido carboxílico de cadeia linear substituído por halogênio terminal tendo a Fórmula 4 ou um éster de cadeia curta tendo a Fórmula 5 na presença de uma enzima para produzir um intermediário tendo a Fórmula 6. em que R é independentemente selecionado do grupo consistindo de alquila C2-C22 substituída e não substituída, de cadeia ramificada e linear, saturada, insaturada e poli-insaturada, cicloalquila C3-C8 substituída e não substituída, arila carbocíclica C6-C20 substituída e não substituída, heterocíclico C4-C20 substituído e não substituído; em que os heteroátomos são selecionados de enxofre, nitrogênio e oxigênio; em que R5 é uma alquila C1-C4 linear ou ramificada ou alquenila, X é um átomo de halogênio, e n é 1 a 6. b) reagir o intermediário com um ácido carboxílico ou álcool opcionalmente na presença de uma base e opcionalmente na presença de um catalisador para produzir pelo menos um éster de Fórmula 1 ou 2.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Em uma forma de realização da invenção, novos compostos têm sido descobertos representados pelas fórmulas gerais 1 e 2. em que R e R’ são independentemente selecionados de alquila C1-C22 substituída e não substituída, de cadeia ramificada e linear, saturada, insaturada e poli-insaturada, cicloalquila C3-C8 substituída e não substituída, arila carbocíclica C6-C20 substituída e não substituída, heterocíclico C4-C20 substituído e não substituído; em que os heteroátomos são selecionados de enxofre, nitrogênio e oxigênio, e n é 1 a 6.
Em outra modalidade, R e RI são independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila C1-C22 saturada substituída e não substituída, de cadeia ramificada e linear, alquenila C2-C22 substituída e não substituída, de cadeia ramificada e linear, dienila C4-C22 substituída e não substituída, de cadeia ramificada e linear, trienila C6-C22 substituída e não substituída, de cadeia ramificada e linear, pentaenila C10-C22 substituída e não substituída, de cadeia ramificada e linear, cicloalquila C3-C8 substituída e não substituída, heterocíclico C4-C20 substituído e não substituído, ou misturas destes, e n é 1 a 6.
Grupos alquila, alquenila, dienila, trienila, tetraenila, pentaenila e cicloalquila que podem ser representados por R e RI podem ser radicais de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada contendo até cerca de 22 átomos de carbono e podem ser substituídos, por exemplo, por um a cinco grupos selecionados de alcóxi C1-C6, carboxila, amino, aminocarbonila Cl-Cl 5, amido Cl-Cl 5, ciano, alcoxicarbonila C2-C6, alcanoilóxi C2-C6, hidróxi, arila, heteroarila, tiol, tioéter, dialquilamino C2-C10, trialquilamônio C3-C15 e halogênio. As expressões “alcóxi C1-C6”, “alcoxicarbonila C2-C6” e “alcanoilóxi C2-C6” são usadas para denotar radicais correspondentes às estruturas -OR2, -C02R2 e -OCOR2, respectivamente, em que R2 é alquila C1-C6 ou alquila C1-C6 substituída. As expressões “aminocarbonila Cl-Cl 5” e “amido Cl-Cl 5” são usadas para denotar radicais correspondentes às estruturas -NHCOR3, -CONHR3, respectivamente, em que R3 é alquila Cl-Cl 5 ou alquila Cl-Cl 5 substituída. A expressão “cicloalquila C3-C8” é usada para denotar um radical de hidrocarboneto carbocíclico saturado tendo três a oito átomos de carbono. A ramificação e/ou a substituição de R e RI pode conectar-se para formar um anel.
Os grupos arila que R e RI podem representar (ou quaisquer substituintes de arila) podem incluir fenila, naftila ou antracenila e fenila, naftila ou antracenila substituída por um a cinco substituintes selecionados de alquila C1-C6, alquila C1-C6 substituída, arila C6-C10, arila C6-C10 substituída, alcóxi Cl-C6, halogênio, carbóxi, ciano, alcanoilóxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfonila C1-C6, trifluorometila, hidróxi, alcoxicarbonila C2-C6, alcanoilamino C2-C6 e -OR4, -S-R4, -S02-R4, -NHS02R4 e -NHC02R4, em que R4 é fenila, naftila ou fenila ou naftila substituídas por um a três grupos selecionados de alquila C1-C6, arila C6-C10, alcóxi C1-C6 e halogênio.
Os grupos heterocíclicos que R e RI podem representar (ou quaisquer substituintes de heteroarila) incluem anel de 5 ou 6 membros contendo um a três heteroátomos, excluindo o ácido ascórbico. Os heteroátomos são independentemente selecionados do grupo consistindo de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Exemplos de tais grupos são heterocíclicos são piranil, oxopiranil, di-idropiranil, oxodi-idropiranil, tetraidropiranil, tienila, furila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridila, pirimidila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, indolila e outros. Os radicais heterocíclicos podem ser substituídos, por exemplo, com até três grupos tais como alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 substituída, halogênio, alquiltio C1-C6, arila, ariltio, arilóxi, alcóxicarbonila C2-C6 e alcanoilamino C2-C6. Os radicais heterocíclicos também podem ser substituídos por um sistema de anel fundido, por exemplo, um resíduo de benzo ou de nafto, que possam ser não substituídos ou substituídos, por exemplo, por até três dos grupos apresentados na sentença precedente. O termo “halogênio” é usado para incluir flúor, cloro, bromo e iodo.
Em outra forma de realização da invenção, R pode ser retinil e RI pode ser qualquer dos radicais previamente descrito neste relatório.
Exemplos dos compostos da invenção incluem aqueles representados pela Fórmula 1, na qual n seja 1, R-O é retinila ou oleíla, e RICO é camitinoila, siquimoíla, 4-metoxicinamoíla, feruloíla, saliciloíla, nicotinoíla, retinoíla ou 2-ciano-3,3-difenilacriloíla, e fórmula 2 em que n seja 1, R-O seja retinila e RI seja 2-hidroximetil-4H-piran-4-on-5-ila. O novo processo quimioenzimático de nossa invenção envolve duas etapas. A primeira etapa compreende a reação enzimática de um álcool 3: com um ácido carboxílico de cadeia linear substituído por halogênio terminal X(CH2)nCOOH ou éster de cadeia curta X(CH2)nCOOR5 na presença de uma enzima com ou sem métodos para a remoção da água ou subprodutos de álcool para formar o intermediário 4 desejado, em que R seja definido como acima, R5 seja uma alquila C1-C4 ou aquenila lineares ou ramificadas, X seja um átomo de halogênio e n seja 1 a 6. A primeira etapa do processo é realizada sem solvente, ou em um solvente inerte escolhido de solventes de éter cíclicos ou acíclicos, tais como o éter dietílico, o éter di-isopropílico, o éter metil terc-butílico, ou o tetraidrofurano; hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos saturados ou insaturados alifáticos ou alicíclicos, tais como o hexano, heptano, cicloexano ou limoneno; hidrocarbonetos halogenados, tais como o diclorometano, dicloroetano, dibromoetano, tetracloroetileno, ou clorobenzeno; solventes apróticos polares, tais como a acetonitrila, dimetil formamida, ou dimetil sulfóxido; ou misturas destes. Em uma forma de realização, nenhum solvente é utilizado na primeira etapa. Em outra forma de realização, pelo menos um solvente inerte é utilizado selecionado do grupo consistindo de tolueno, limoneno, heptanos e acetonitrila. A primeira etapa do processo pode ser realizada em uma temperatura entre cerca de -100 °C a cerca de 100 °C. Em outra forma de realização, a primeira etapa do processo pode ser realizada em uma temperatura entre cerca de -100 °C até o ponto de ebulição do solvente inerte. Outras variações da temperatura são de cerca de 0 °C a cerca de 60 °C, e de cerca de 20 °C a cerca de 50 °C. A quantidade de ácido substituído por halogênio ou éster de cadeia curta pode ser entre cerca de 0,85 e cerca de 20 equivalentes com base no peso do composto de Fórmula 3. Outras quantidades de ácido substituído por halogênio ou éster de cadeia curta varia de cerca de 1 a cerca de 10 equivalentes e de cerca de 1 a cerca de 1,5 equivalente. A enzima usada na primeira etapa do processo á escolhida de uma protease, uma lípase, ou uma esterase. Em uma modalidade, a enzima é uma lípase. Estas lípases podem ser na forma de células completas, enzimas nativas isoladas, ou imobilizadas sobre suportes. Exemplos destas lípases incluem, porém sem limitar, Lipase PS (de Pseudômonas sp), Lípase PS-C (de Pseudomonas sp imobilizadas sobre cerâmica), Lipase PS-D (de Pseudomonas S»P imobilizadas sobre terra diatomácea), Lipoprima 50T, Lipozima TL IM ou Novozima 435 (lípase Candida antarctica imobilizada sobre resina acrílica). A quantidade de enzima pode variar de cerca de 0,01 a cerca de 200 % em peso com base no álcool de Fórmula 3. A quantidade da enzima pode também variar de cerca de 0,1 a cerca de 50 % em peso, com base no álcool da Fórmula 3.
Na primeira etapa do processo, a remoção da água ou dos subprodutos de álcool pode ser feita quimicamente através de um absorvente de água ou de álcool (por exemplo, peneiras moleculares) ou através da remoção da água ou do álcool. Esta remoção dos subprodutos pode ser conduzida por evaporação, ou pela purga da mistura de reação com um gás inerte, tal como nitrogênio, argônio ou hélio, ou pela realização da reação em pressões reduzidas, ou ambas, já que estas condições podem produzir >98 % de conversão do retinol em intermediário 4. A pressão para a reação pode ser entre 1 torr e a pressão ambiente ou entre 50 torr e a pressão ambiente. Qualquer solvente inerte que seja incluído na primeira etapa deste processo pode, ou não, ser removido junto com a água ou o álcool. Exemplos da Fórmula 3 R-OH incluem, porém sem limitar, retinol e o álcool oleílico. A segunda etapa para gerar o éster do ácido hidroxil carboxílico o-substituído de Fórmula 1 compreende a reação do intermediário 4 com o ácido carboxílico ou álcool desejados opcionalmente na presença de uma base. A segunda etapa do processo é realizada sem solvente ou em um solvente inerte escolhido dentre água, solventes de éter cíclico ou acíclico, tais como, sem limitar, o éter dietílico, o éter di-isopropílico, o éter metil terc- butílico, ou o tetraidrofurano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos saturados ou insaturados, alifáticos ou alicíclicos, tais como o hexano, heptano, cicloexano, ou limoneno; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, dicloroetano, dibromoetano, tetracloroetileno, ou clorobenzeno; solventes de éster, tais como o acetato de, métila, o acetato de etila, propionato de metila, ou acetato de isopropila; solventes apróticos polares, tais como acetonitrila, dimetil formamida, ou sulfóxido de dimetila, ou misturas destes. Em outra forma de realização da invenção, nenhum solvente é utilizado. Em outra forma de realização, pelo menos um solvente inerte é utilizado selecionado do grupo consistindo de tetraidrofurano, dimetil formamida, sulfóxido de dimetila, acetona, acetonitrila, acetato de etila, tolueno, água, e misturas destes. A segunda etapa do processo pode ser realizada em uma temperatura entre cerca de -100 °C e cerca de 100 °C. Em outra forma de realização, a segunda etapa do processo pode ser realizada em uma temperatura entre cerca de -100 °C e o ponto de ebulição do solvente inerte. Outras faixas de temperatura são de cerca de 0 °C a cerca de 60 °C e de cerca de 20 °C a cerca de 50 °C. A quantidade do ácido ou do álcool pode ser entre cerca de 0,85 e cerca de 20 equivalentes com base no Intermediário 4. Outras faixas são de cerca de 1 a cerca de 10 equivalentes ou de cerca de 1 a cerca de 1,5 equivalente.
Se incluída, a base é escolhida dentre aminas terciárias, hidróxidos de metais, alcóxidos de metais, carbonatos de metais, ou bicarbonatos de metais. Em uma modalidade, pelo menos uma base é selecionada do grupo consistindo de trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, e bicarbonato de potássio. A quantidade de base pode ser de cerca de 0,4 equivalente molar a cerca de 20 equivalentes molares com base no éster da Fórmula 4. Em outra forma de realização, a quantidade situa-se entre cerca de 0,5 e cerca de 10 equivalentes ou entre cerca de 0,5 e cerca de 1,5 equivalente. A segunda etapa do processo pode também incluir a presença de um catalisador escolhido dos sais de amônio quaternário, dos sais de fosfônio quaternário, ou de éteres coroa. Exemplos de tais catalisadores incluem, porém sem limitar, o brometo de tetrabutilamônio, o brometo de tetraeptilamônio, cloreto de tetraeptilamônio, o cloreto de tributilamônio metila, o cloreto de tricaprilamônio metila, o cloreto de tetrabutilfosfônio, e 12-coroa-6. A quantidade de catalisador pode situar-se entre cerca de 0,005 e cerca de 1,0 equivalente molar, com base no éster de Fórmula 4. Outra faixa é de cerca de 0,01 a cerca de 0,5 equivalente. O intermediário de Fórmula 3 e os ésteres de ácidos carboxílicos hidróxi O-substituídos de Fórmulas 1 e 2 do processo, podem ser isolados com o uso de métodos conhecidos daqueles de experiência na técnica, por exemplo, extração, filtração ou cristalização.
Os ésteres de ácidos carboxílicos hidróxi O-substituídos podem ser utilizados em composições tais como as composições cosméticas, as composições de cuidados da pele, e outras. As composições podem ser úteis, por exemplo, para reduzir a rugosidade da pele, estrias finas, e rugas, melhorando a pele fotoprejudicada, regenerando a pele, reduzindo a hiperpigmentação da pele, e reduzindo a irritação e/ou a reação inflamatória na pele.
As composições cosméticas típicas e/ou de cuidados da pele da invenção contêm pelo menos 0,001 % em peso dos ácidos carboxílicos hidróxi O-substituídos de acordo com a presente invenção. Por exemplo, as composições podem conter de cerca de 0,001 % a cerca de 20,0 % em peso, ou de cerca de 0,01 % a cerca de 10,0 % em peso dos ácidos carboxílicos hidróxi O-substituídos de acordo com a presente invenção. Concentrações inferiores podem ser empregadas para condições menos pronunciadas, e concentrações mais elevadas podem ser empregadas com condições mais agudas. As faixas sugeridas também dependem de quaisquer ingredientes suplementares empregados nas composições.
As composições cosméticas e de cuidados da pele, da invenção, podem também conter outros ingredientes de condicionamento da pele além dos ácidos carboxílicos hidróxi O-substituídos. Tais composições podem também conter outros ingredientes da pele tais como retinol, ésteres retinílicos, ácido tetrônico, derivados do ácido tetrônico, hidroquinona, ácido cójico, ácido gálico, arbutina, ácidos α-hidroxila, e ésteres de ácido graxo de ácido ascórbico. Tais outros ingredientes são conhecidos daqueles de experiência na técnica.
Tipicamente, a aplicação tópica aos sítios da pele é realizada em associação com um portador. Quando empregado, o portador é inerte no sentido de não realizar uma desativação ou oxidação dos ingredientes ativos ou adjuntos, e no sentido de não realizar qualquer efeito negativo sobre as áreas da pele às quais ela é aplicada. Por exemplo, os compostos de acordo com a presente invenção são aplicados em mistura com um portador ou veículo dermatologicamente aceitável (por exemplo, como uma loção, creme, ungüento, sabão, bastão ou coisa parecida) de modo a facilitar a aplicação tópica e, em alguns casos, proporcionar efeitos benéficos adicionais como podem ser realizados, por exemplo, por umectação das áreas da pele afetadas. Muitas preparações são conhecidas na técnica, e incluem loções contendo óleos e/ou alcoóis e emolientes tais como o óleo de oliva, os óleos de hidrocarboneto e ceras, óleos de silicona, outros vegetais, ceras ou óleos animais ou marinhos, derivados de glicerina, ácidos graxos ou ésteres de ácidos graxos ou alcoóis ou éteres de álcool, lecitina, lanolina e derivados, alcoóis ou ésteres poli-ídricos, ésteres de cera, esteróis, fosfolipídeos e outros, e geralmente também emulsificantes (não iônicos, catiônicos ou aniônicos). Estes mesmos ingredientes gerais podem ser formulados em um creme ao invés de uma loção, ou em géis, ou em bastões sólidos mediante utilização de diferentes proporções dos ingredientes e/ou por inclusão dos agentes de espessamentos tais como gomas ou outras formas de coloides hidrofílicos.
Os novos processos proporcionados pela presente invenção são ainda ilustrados pelos seguintes exemplos: EXEMPLO 1 PREPARAÇÃO DE BROMOACETATO DE RETINTL A uma garrafa redonda de âmbar, retinol em tolueno (59,7 % em peso de retinol; 30,65 g; 18,30 g de retinol; 63,9 mmol) foi adicionado, seguido por bromoacetato de metila (10,75 g; 70,2 mmol; 1,1 equivalente) e Novozym 435 (0,46 g). A mistura foi agitada na temperatura ambiente e purgada com uma corrente de nitrogênio através da mistura por 26 horas para produzir 96,7 % de conversão do retinol para o intermediário 4 de acordo com a análise de HPLC. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com heptanos. O filtrado foi concentrado para dar o produto desejado como um óleo amarelo viscoso (25,32 g, 97 %). O Intermediário 4 foi usado nas reações subsequentes sem purificação adicional. HPLC (Cromatografia Líquida de Alto Desempenho) (4,6 x 150 mm de coluna Zorbax SB-C8 (Agilent), espessura de 3,5 μ, 95:5 de ômetanohágua (contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) por 10 minutos, detecção em 325 nm); tR 3,7 minutos (retinol); tR de 4,9 minutos (bromoacetato de retinil). EXEMPLO 2 PREPARAÇÃO DE BROMETO DE O-CARNITINOILGLICOLATO
RETINIL O sal interno da camitina (0,65 g, 4 mmol) foi colocado em suspensão em dimetilformamida (3 ml). Bromoacetato de retinil (1,628 g; 4 mmol) em dimetil formamida (2 ml) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas para produzir >99 % de conversão do bromoacetato de retinil para o éster de acordo com a analise de HPLC. A mistura foi filtrada e concentrada no vácuo para dar 2,2 g de um sólido amarelo muito higroscópico. 1H RMN (Hidrogênio-1-Ressonância Magnética Nuclear) (CDC13) δ (ppm): 6,67 (dd, 1H, J = 15,0, 11,4 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 6,3-6,0 (m, 3H), 5,57 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,9-4,7 (m, 2H), 4,68 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 3,9-3,7 (m, 2H), 3,45 (br s, 9H), 3,0-2,8 (m, 4H), 2,02 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,96 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1?65^ 1,55 (m, 2H), 1,5-1,4 (m, 2H), 1,02 (s, 6H). HOLC (4,6 x 150 mm coluna Zorbax SB-C8 [Agilent], espessura de 3,5 μ, 95:5 de metanol:água (contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) por 10 minutos, detecção em 325 nm): tR 2,0 minutos (brometo de O- carnitino-glicolato de retinil); tR 5,1 minutos (bromoacetato de retinil). EXEMPLO 3 PREPARAÇÃO DO O-FERULOILGLICOLATO DE RETINIL Ácido Ferúlico (2,913 g; 15 mmol) foi misturado com carbonato de potássio (1,036 g; 7,5 mmol) em formamida dimetílica (30 ml). A mistura foi agitada por 45 minutos, depois o bromoacetato de retinila (6,112 g; 15 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada durante a noite para produzir >99 % de conversão do bromoacetato de retinila no éster de acordo com a análise de HPLC. A mistura foi então diluída com tolueno (300 ml) e lavada com água e salmoura repetidamente. A fase orgânica foi secada e concentrada in vácuo para dar o produto desejado como um sólido amarelo (7,95 g; 93 %). 1H RMN (CDC13) δ (ppm): 7,70 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 15,0, 11,4 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,3-6,0 (m, 3H), 5,61 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,85 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4,75 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,02 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,96 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,5-1,4 (m, 2H), 1,02 (s, 6H). HPLC (4,6 x 150 mm de coluna Zorbax SB-C8 (Agilent), 3,5 μ de espessura, 95:5 de metanol:água (contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) por 10 minutos, detecção em 325 nm: tR de 4,3 minutos (O-feruloilglicolato de retinila); tR de 4,8 minutos (bromoacetato de retinila). EXEMPLO 4 PREPARAÇÃO DE O-SHIOUIMOILALICOLATO DE RETINILA Ácido chiquímico (2,606 g; 15 mmol) foi misturado com carbonato de potássio (1,046 g; 7,5 mmol) em sulfóxido de dimetila (20 ml). A mistura foi agitada por 45 minutos e depois colocada em um banho frio. Em 12 °C, bromoacetato de retinila (6,023 g; 14,5 mmol) em sulfóxido de dimetila (10 ml) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada por 2 horas para produzir 98 % de conversão de bromoacetato de retinila no éster, de acordo com a análise de HPLC. A mistura foi então diluída com acetato de etila (150 ml) e lavada com água e salmoura repetidamente. A fase orgânica foi secada e concentrada in vácuo para dar o produto desejado como um sólido amarelo (6,573 g; 91 %). 1H RMN (CDC13) δ (ppm): 6,96 (br s, 1H), 6,65 (dd, 1H, J = 15,0, 11,4 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 6,2-6,0 (m, 3H), 5,58 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,81 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 4,69 (s, 2H), 4,5-4,4 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,7-3,6 (m, 1H), 2,95-2,95 (m, 1H), 2,3-2,2 (m, 1H), 2,01 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,95 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,5-1,4 (m, 2H), 1,02 (s, 6H). HPLC (4,6 x 150 mm de coluna Zorbax SB-C8 (Agilent), 3,5 μ de espessura, 95:5 de metanolrágua (contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) por 10 minutos, detecção em 325 nm: tR de 3,0 minutos (O-shiquimoilglicolato de retinila); tR de 4,7 minutos (bromoacetato de retinila). EXEMPLO 5 PREPARAÇÃO DO 0-(4-METOXICINAMOIDGLICOLATQ DE
RITINILA Ácido 4-metoxicinâmico (4,296 g; 24 mmol) foi misturado com carbonato de potássio (1,665 g; 12 mmol) em dimetil formamida (15 ml). A mistura foi agitada por 5 minutos e colocada em um banho frio. Em -8 °C, bromoacetato de retinila (10,805 g; 26,5 mmol) em dimetil formamida (15 ml) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi então diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com água, 10 % de K2C03 e salmoura repetidamente. A fase orgânica foi secada e concentrada in vácuo para dar o produto desejado como um óleo viscoso amarelo (10,321 g; 85 %). 1H RMN (CDC13) δ (ppm): 7,74 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,66 (dd, 1H, J = 15,0, 11,4 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 6,2-6,0 (m, 3H), 5,62 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,85 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 4,74 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,02 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,96 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,5-1,4 (m, 2H), 1,02 (s, 6H). HPLC (4,6 x 150 mm de coluna Zorbax SB-C8 (Agilent), 3,5 μ de espessura, 95:5 de metanoliágua (contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) por 10 minutos, detecção em 325 nm: tR de 3,0 minutos (0-(4-metoxicinamoil)glicolato de retinila); tR de 4,7 minutos (bromoacetato de retinila). EXEMPLO 6 PREPARAÇÃO DE Q-(2-fflDROXIMETIL-4H-PIRAN-4-ON-5-ILV GLICOLATO DE RETINILA Ácido cójico (142 mg; 1,0 mmol) foi misturado com carbonato de potássio (69 mg; 0,50 mmol) em dimetil formamida (5 ml). Bromoacetato de retinila (421 mg; 1,03 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada por 5 horas. A mistura foi então diluída com acetato de etila e lavada com água por duas vezes. A fase orgânica foi secada e concentrada in vácuo para dar o produto desejado como um óleo viscoso amarelo (548 mg). 1H RMN (CDC13) δ (ppm): 8,02 (s, 1H), 6,67 (dd, 1H, J = 15,0,11,4 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,28 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 6,2-6,0 (m, 3H)), 5,61 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,85 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,73 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,02 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,98 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,5-1,4 (m, 2H), 1,04 (s, 6H). HPLC (4,6 x 150 mm de coluna Zorbax SB-C8 (Agilent), 3,5 μ de espessura, 95:5 de metanol:água (contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) por 10 minutos, detecção em 325 nm: tR de 3,4 minutos (O-(2-hidroximetil-4H-piran-4-on-5-il)glicolato de retinila); tR de 5,4 minutos (bromoacetato de retinila). EXEMPLO 7 PREPARAÇÃO DO O-SALICILOILGLICOLATO DE RETINILA Ácido salicílico (4,576 g; 33,1 mmol) foi misturado com carbonato de potássio (2,093 g; 15,1 mmol) em dimetil formamida (18 ml). A mistura foi agitada por 5 minutos e depois colocada em um banho de gelo. Em 0 °C, bromoacetato de retinila (12,221 g; 30,0 mmol) em dimetil formamida (12 ml) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Mais ácido salicílico (414 mg, 3,0 mmol) e mais carbonato de potássio (414 mg, 3,0 mmol) foram acrescentados. A mistura foi agitada por outras 7 horas na temperatura ambiente. A mistura foi então diluída com éter dietílico (150 ml), depois lavada com água (15 ml x 2), 10% de bicarbonato de potássio (15 ml) e salmoura (15 ml). A fase orgânica foi secada e concentrada in vácuo para dar o produto desejado como um sólido amarelo (13,351 g; 96 %). 1H RMN (CDC13) δ (ppm): 7,93 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,67 (dd, 1H, J = 15,0,11,4 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 6,2-6,0 (m, 3H), 5,61 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,87 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 4,87 (s, 2H), 2,02 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,96 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,5-1,4 (m, 2H), 1,02 (s, 6H). HPLC (4,6 x 150 mm de coluna Zorbax SB-C8 (Agilent), 3,5 μ de espessura, 95:5 de metanol:água (contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) por 10 minutos, detecção em 325 nm): tR de 6,6 minutos (O-saliciloilglicolato de retinila); tR de 5,3 minutos (bromoacetato de retinila). EXEMPLO 8 PREPARAÇÃO DO O-SALICILOILGLICOLATO DE RETINILA Ácido salicílico (33,1 g; 0,24 mol, 1,2 equivalentes) foi combinado com 190 ml de acetato de etila purgado com nitrogênio em um reator de 1 litro em 20 °C. Trietilamina (41,8 ml; 0,30 mol, 1,5 equivalente) foi adicionado para produzir uma solução homogênea com um exoterma resultante a 38 °C. A mistura foi esfriada a 20 °C, e bromoacetato de retinila (81,4 g; 200 mmol) dissolvido em 75 ml de acetato de etila purgado foi adicionado durante 15 minutos com um leve exoterma (a 21,4 °C) e depois lavado com 15 ml de acetato de etila. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Mais ácido salicílico (414 mg, 3,0 mmol) e mais carbonato de potássio (414 mg, 3,0 mmol) foram acrescentados. A mistura foi agitada por 19 horas na temperatura ambiente, durante o que uma quantidade significativa de precipitado foi formada e a análise de HPLC indicou >99,5 % de conversão ao produto. A mistura foi lavada com água (280 ml) e depois diluída com 280 ml de acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com 1:1 de metanol:HCl 1,5M, depois com 5 % de bicarbonato de sódio aquoso (250 ml). A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio e concentrada in vácuo para dar o produto desejado como um óleo amarelo espesso (82,47 g; 89 % de rendimento). EXEMPLO 9 PREPARAÇÃO DO O-NICOTINOILGLICOLATO DE RETINILA Ácido nicotínico (5,171 g; 42,0 mmol) foi misturado com N,N-di-isopropiletilamina (7,0 ml; 40,2 mmol) em dimetil formamida (60 ml). A mistura foi agitada por 5 minutos e depois colocada em banho frio. Em -8 °C, bromoacetato de retinila (14,555 g; 35,7 mmol) em dimetil formamida (15 ml) foi adicionado em gotas. A solução amarela foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A solução cor de laranja resultante foi então escoada em 150 ml de éter dietílico e lavada com 50 ml de éter dietílico. Após ter sido lavada com água (20 ml x 3) e 5 % de bicarbonato de sódio (20 ml), a fase orgânica foi secada e concentrada in vácuo para dar o produto desejado como um sólido amarelo alaranjado pálido (13,4 g; 85 %). 1H RMN (CDC13) δ (ppm): 9,29 (d, 1H, d = 0,9 Hz), 8,84-8,79 (m, 1H), 8,4-8,3 (m, 1H), 7,47-7,39 (m, 1H), 6,67 (dd, 1H, J = 15,0, 11,4 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 6,2-6,0 (m, 3H), 5,61 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,90 (s, 2H), 4,87 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 2,02 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,96 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,5-1,4 (m, 2H), 1,02 (s, 6H). HPLC (4,6 x 150 mm de coluna Zorbax SB-C8 (Agilent), 3,5 μ de espessura, 95:5 de metanol:água (contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) por 10 minutos, detecção em 325 nm): tR de 5,6 minutos (O-nicotinoilglicolato de retinila); tR de 5,3 minutos (bromoacetato de retinila). EXEMPLO 10 SÍNTESE DP Q-(2-CIANO-3.3 -DIFENIL-ACRILOIL1GLICOLATO DE
RETINIL
Ácido 2-ciano-3,3-difenil acrílico (1,2 g, 4,8 mmol, 1,3 eq.), 45 % em peso de hidróxido de potássio (0,38 ml, 4,4 mmol, 1,2 eq.) e 8 ml de água foram adicionados a um frasco de 3 gargalos de 50 ml equipado com uma barra de agitação, borbulhador de nitrogênio e septo de borracha. A mistura foi agitada sob um fluxo de nitrogênio até que uma solução homogênea foi obtida (cerca de 10 minutos). Brometo de tetra-heptilamônio (0,18 g, 0,37 mmol, 0,1 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 minutos. Bromoacetato de retinil (1,5 g, 3,7 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado em 5 ml de tolueno. Após 15 minutos, a mistura tomou-se muito espessa, mas continuou a agitar-se bem. Ela foi deixada em agitação durante a noite na temperatura ambiente, em cujo ponto a análise de HPLC não indicou nenhum bromoacetato de retinil. A mistura foi transferida para um funil separador com o uso de tolueno e a camada de água do fundo foi removida. A camada orgânica foi lavada com 15 ml de água, depois 15 ml de uma solução de bicarbonato de sódio saturada e secada através de sulfato de sódio. Ela foi concentrada in vácuo até produzir 2,52 g de um sólido colorido de laranja. 1H RMN (tolueno-d8) δ (ppm): 7,25-6,99 (m, 10H), 6,68 (dd, 1H, J = 15,0, 11,4 Hz), 6,35-6,12 (m, 4H), 5,52 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,62 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 4,25 (s, 2H), 2,02 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,92 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 2H), 1,16 (s, 6H). HPLC (4,6 x 150 mm de coluna Zorbax SB-C8 (Agilent), 3,5 μ de espessura, 95:5 de metanol:água (contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) por 10 minutos, detecção em 325 nm): tR de 6,070 minutos (bromoacetato de retinila); tR de 6,488 minutos (0-(2-ciano-3,3-difenil-acriloil)glicolato de retinila. EXEMPLO 11 PREPARAÇÃO DO BROMOACETATO DE OLEÍLA Álcool oleílico de graduação técnica (85 % em peso; 10 g; 37,2 mmol) foi combinado com Novozima 435 (200 mg) em uma garrafa de âmbar. Bromoacetato de metila (6,84 g; 44,7 mmol, 1,2 equivalente) foi adicionado, e a mistura foi selada e agitada na temperatura ambiente durante a noite para produzir cerca de 50 % de conversão em bromoacetato de oleíla. A mistura foi então purgada com uma corrente de subsuperfície de nitrogênio 2,5 dias para produzir 98,5 % de conversão de álcool oleílico em bromoacetato de oleíla de acordo com a análise GC. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com tolueno. O filtrado foi concentrado para dar o produto desejado como um óleo incolor viscoso (13,19 g, 91 %). O produto foi usado nas reações subsequentes sem purificação adicional. 1H RMN (CDC13) δ 5,35 (m, 2H); 4,17 (t, 2H, J = 6,70 Hz); 3,83 (s, 2H); 2,1-1,9 (m, 4H); 1,75-1,55 (m, 2H); 1,45-1,2 (m, 22H); 0,95-0,85 (m, 3H). EXEMPLO 12 PREPARAÇÃO DO 4-METOXICINAMATO DE GLICOLIL OLEÍLICO Ácido 4-metoxicinâmico (229 mg; 1,284 mmol; 1,0 equiv,) foi empastado em 1 ml de tolueno. Trietilamina (195 mg; 1,926 mmol; 1,5 equiv.) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora até produzir uma solução homogênea. Bromoacetato de oleíla (500 mg; 1,284 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas até indicar 87 % de conversão do ácido 4-metoxicinâmico para o produto após 3 horas de acordo com a análise de HPLC. Um adicional de dois dias de agitação não produziu nenhuma outra conversão. Um adicional de 0,3 , equiv. De ácido 4-metoxicinâmico foi acrescentado, e a mistura foi agitada durante a noite, depois foi diluída com tolueno, HC1 3 M (2 ml), e acetato de etila. A camada aquosa do fundo foi removida, e a camada de cima foi lavada com 5 ml de solução de bicarbonato de sódio a 5%. A camada orgânica foi secada e concentrada para produzir o 4-metoxicinamato de glicolil oleílico (0,51 g; 82%). 1H RMN (CDC13) δ 7,73 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,34 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,18 (t, 2H, J = 6,70 Hz), 3,84 (s, 3H), 2,1-1,9 (m, 4H), 1,75-1,55 (m, 2H); 1,45-1,2 (m, 22H); 0,95-0,85 (m, 3H). HPLC (4,6 x 150 mm de coluna Zorbax SB-C8 (Agilent), 3,5 μ de espessura, 90:10 de metanol:água (contendo 0,1 % de ácido 4-trifluoroacético) por 20 minutos, detecção em 325 nm): tR de 1,76 minuto (ácido 4-metoxicinâmico); tR de 10,5 minutos (4-metoxicinamato de glicolil oleílico). EXEMPLO 13 PREPARAÇÃO DO RETINOATO DO GLICOLIL OLEÍLICO Ácido retinoico (203 mg; 0,674 mmol; 1,05 equiv.) foi agitado em 2 ml de tolueno. Trietilamina (78 mg; 0,77 mmol; 1,2 equiv.) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos até produzir uma solução homogênea. Bromoacetato de oleíla (250 mg; 0,642 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite até indicar 77 % de conversão do ácido retinoico para o produto por análise de HPLC. Um adicional de dois dias de agitação não produziu nenhuma conversão adicional. A mistura foi diluída com heptanos e lavada com HC1 3 M (3 ml). A camada orgânica foi lavada com uma mistura a 1:1 de metanol: 10 % de carbonato de potássio (2x6 ml), depois com solução de 5 % de bicarbonato de sódio (3 ml). A camada orgânica foi secada e concentrada até produzir retinoato de glicolil oleílico (0,32 g; 82 %). 1H RMN (tolueno-d8) δ (ppm): 6,85 (dd, 1H, J = 15,0, 11,4 Hz), 6,30j(d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,20 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 6,04 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 6,02 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,92 (s, 1H), 5,45 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 6,7 Hz); 2,15-2,0 (m, 7H), 1,95 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 1,78 (s, 3H); 1,74 (s, 3H); 1,65-1,1 (m, 34H); 1,08 (s, 6H); 0,95-0,85 (m, 6H). HPLC (4,6 x 150 mm de coluna Zorbax SB-C8 (Agilent), 3,5 μ de espessura, 90:10 de metanol:água (contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) por 7 minutos, gradiente a 95:5 de metanol:água (contendo 0,1 % de ácido trifluroacético) durante 1 minuto, mantido por 18 minutos, gradiente a 100 % de metanol durante 1 minuto, mantido por 14 minutos, detecção em 350 nm): tR de 3,8 minutos (ácido retinoico); tR de 23,6 minutos (retinoato glicolil oleílico). ; EXEMPLO 14 HIDRÓLISE ENZIMÁTICA DO RETINOATO GLICOLIL OLEÍLICO O retinoato glicolil oleílico (50 mg; 0,082 mmol) foi dissolvido em 1 ml de tolueno, tampão defosfato de pH 7 (1 ml) foi adicionado, seguido por Novozyn 435 (50 mg). A mistura foi agitada por 1 h na temperatura ambiente para produzir 5 % de hidrólise de acordo com a análise de HPLC. Uma reação de controle sem enzima não apresentou nenhuma hidrólise. EXEMPLO 15 HIDRÓLISE ENZIMÁTICA DE O-NICOTINOILGLICOLATO DE
RETINIL O-nicotinoilglicolato de retinil (50 mg) foi dissolvido em tolueno (1 ml). Um tampão aquoso (pH = 7,0, 1 ml) foi adicionado, seguido por Novozyn 435 (25 mg). A mistura foi agitada na temperatura ambiente. Em determinados tempos de reação, o agitador foi interrompido, e a mistura foi deixada sedimentar-se. Uma alíquota da camada orgânica superior foi tomada e analisada com HPLC para determinar a extensão da hidrólise, a qual foi calculada de acordo com a seguinte fórmula: A Figura 1 mostra a extensão da hidrólise através do tempo de reação.
REIVINDICAÇÕES

Claims (16)

1. Ester de ácidos carboxílicos hidróxi O-substituído, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula 1: em que R é retinil e R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrocarbila C1-C22 de cadeia ramificada ou linear, saturada, insaturada ou poli-insaturada, cicloalquila C3-C8, arila carbocíclica C6-C20, e grupos heterocíclicos C4-C20; em que os heteroátomos dos referidos grupos heterocíclicos C4-C20 são selecionados de enxofre, nitrogênio e oxigênio; e em que n é 1 a 6, com a condição de que quando R1 é um grupo hidrocarbila Cr Cô substituída de cadeia linear, saturada ou insaturada, o substituinte é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos alcóxi C|-Ce, alcoxicarbonila C2-C6, alcanoilóxi C2-C6, hidróxi, arila, tio éter e trialquilamônio C3-C15.
2. Ester de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em grupos alquila C|-Có saturada de cadeia ramificada e linear, alquenila C2-C22 de cadeia ramificada ou linear, dienila C4-C22 de cadeia ramificada ou linear, trienila C6-C22 de cadeia ramificada ou linear, tetraenila C8-C22 de cadeia ramificada ou linear, pentaenila C10-C22 de cadeia ramificada ou linear, cicloalquila C.rCs, arila carbocíclica C6-C20, heterocíclico C4-C20, e misturas destes.
3. Éster de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de referidos grupos alquila, alquenila, dienila, trienila, tetraenila, pentaenila, e cicloalquila é substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo de alcóxi Ci-Có, alcoxicarbonila C2-C6, alcanoilóxi C2-C6, hidróxi, arila, tio éter e trialquilamônio C3-C15. /
4. Ester de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que referido grupo arila é selecionado do grupo consistindo em fenila, naftila e antracenila. ✓
5. Ester de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o referido grupo heterocíclico é selecionado do grupo consistindo de anel de 5 ou 6 membros contendo um a três heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio. ✓ _
6. Ester de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que referido grupo heterocíclico é substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em grupos alquila Ci-Cô, alcóxi Ci-Cô, halogênio, alquiltio Ci-Cô, arila, ariltio, arilóxi, alcoxicarbonila C2-C6 e alcanoilamino C2-C6. A
7. Ester de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 1; e R'CO é selecionado do grupo consistindo em chiquimoil, 4-metoxicinamoil, feruloil, saliciloil, nicotinoil, retinoil e 2-ciano-3,3-difenilacriloil.
8. Processo para produzir pelo menos um éster de ácidos hidróxi carboxílicos O-substituídos tendo as Fórmulas 1: em que R é retinila e R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrocarbila C1-C22 de cadeia ramificada ou linear, saturada, insaturada ou poli-insaturada, cicloalquila C3-C8, arila carbocíclica C6-C20 e grupos heterocíclicos C4-C20; em que os heteroátomos dos referidos grupos heterocíclicos C4-C20 são selecionados dentre enxofre, nitrogênio e oxigênio; e em que n é 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o processo compreende: a) o contato de um álcool tendo a Fórmula 3 com um ácido carboxílico de cadeia linear substituído por halogênio terminal, tendo a Fórmula 4 ou um éster de cadeia curta tendo a Fórmula 5 na presença de uma enzima para produzir um intermediário tendo a Fórmula 6, em que R é como definido acima, , R5 é uma alquila C1-C4 ou alquenila lineares ou ramificadas, X é um átomo de halogênio, e n é 1 a 6, e b) reagir referido intermediário com um ácido carboxílico, opcionalmente na presença de uma base e, opcionalmente, na presença de um catalisador para produzir referidos ésteres de Fórmula 1.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a Etapa a) é realizada na ausência de solvente ou em um solvente inerte, em que referido solvente inerte é pelo menos um selecionado do grupo consistindo de um solvente de éter cíclico e um solvente de éter acíclico, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos ou alicíclicos saturados ou insaturados, hidrocarbonetos halogenados e solventes apróticos polares.
10. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a temperatura na Etapa a), na Etapa b), ou em ambas as Etapas a) e b) está em uma faixa de -100 °C a 100 °C.
11. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a quantidade do referido ácido substituído por halogêneo ou do referido éster de cadeia curta, situa-se entre 0,85 e 20 equivalentes com base no peso do referido composto na Fórmula 3.
12. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a referida enzima é selecionada do grupo consistindo de protease, lípase e uma esterase.
13. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente remover água ou subprodutos do álcool do referido processo da Etapa a).
14. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a Etapa b) é realizada na ausência de solvente ou um solvente inerte; em que referido solvente inerte é pelo menos um selecionado do grupo consistindo de água, um solvente de éter cíclico, um solvente de éter aclílico, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto saturado ou insaturado alifático ou alicíclico, um hidrocarboneto halogenado, um éster ou um solvente aprótico polar.
15. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que referido catalisador é selecionado do grupo consistindo em sais de amônio quaternário, sais de fosfônio quaternário e éteres da coroa.
16. Composição cosmética, caracterizada pelo fato de que compreende o éster como definido na reivindicação 1.
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