JP5474556B2 - 有機溶媒中でリパーゼを用いる短鎖レチニルエステル及び長鎖酸又は長鎖エステルからの長鎖レチニルエステルの製造方法 - Google Patents
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Description
で表される長鎖レチニルエステル化合物の製造方法に関する。
1当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させた。リノール酸(28mg;1.0当量)、次いでNovozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を50℃において1時間撹拌及び加熱し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は49.8%であり、酢酸レチニルが39.8%及びレチノールが10.4%であることが示された。HPLC(4.6×150mm Zorbax SB−C8カラム[Agilent],厚さ3.5μ,溶離剤メタノール,検出350nm):tR 4.77分(リノール酸レチニル);tR 2.32分(酢酸レチニル);tR 2.08分(レチノール)。
有機親和性モレキュラーシーブの存在下において1当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させ、有機親和性モレキュラーシーブ100mgに加えた。リノール酸(28mg;1.0当量)、次いでNovozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を50℃において1時間撹拌及び加熱し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は53.2%であり、酢酸レチニルが14.4%及びレチノールが32.4%であることが示された。
Amberlite IRA−95の存在下において1当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させ、乾燥したAmberlite IRA−95 50mgに加えた。リノール酸(28mg;1.0当量)、次いでNovozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を室温において2時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は72.3%であり、酢酸レチニルが16.3%及びレチノールが11.3%であることが示された。更に2日間の撹拌を行っても更なる変化は得られなかった。
Amberlyst A−21の存在下において1当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させ、乾燥したAmberlyst A−21 50mgに加えた。リノール酸(28mg;1.0当量)、次いでNovozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を室温において2時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は71.7%であり、酢酸レチニルが17.7%及びレチノールが10.6%であることが示された。更に2日間の撹拌を行っても更なる変化は得られなかった。
2当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させた。リノール酸(56mg;2.0当量)、次いでNovozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は63.4%であり、酢酸レチニルが30.5%及びレチノールが4.8%であることが示された。
Amberlyst A−21の存在下において2当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させ、乾燥したAmberlyst A−21 50mgに加えた。リノール酸(56mg;2.0当量)、次いでNovozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は79.0%であり、酢酸レチニルが14.1%及びレチノールが6.9%であることが示された。一晩撹拌しても更なる変化は得られなかった。
2当量のリノール酸を用いた植物油中におけるリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(植物油中52%,63mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させた。リノール酸(56mg;2.0当量)、次いでNovozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌及び加熱し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は71.7%であり、酢酸レチニルが18.0%及びレチノールが10.2%であることが示された。
5当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させた。リノール酸(140mg;5.0当量)、次いでNovozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は78.7%であり、酢酸レチニルが17.6%及びレチノールが3.7%であることが示された。
Amberlyst A−21の存在下において5当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させ、乾燥したAmberlyst A−21 50mgに加えた。リノール酸(140mg;5.0当量)、次いでNovozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は87.4%であり、酢酸レチニルが9.2%及びレチノールが3.4%であることが示された。一晩撹拌しても更なる変化は得られなかった。
5当量のリノール酸を用いた植物油中におけるリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(植物油中52%,63mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させた。リノール酸(140mg;5.0当量)、次いでNovozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌及び加熱し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は83.0%であり、酢酸レチニルが10.9%及びレチノールが6.2%であることが示された。
アセトニトリル中で2当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(500mg;1.52ミリモル)を、超音波処理しながらアセトニトリル3.5mL中に溶解させた。リノール酸(850mg;3.04ミリモル;2.0当量)、次いでNovozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を室温で19時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は28.7%であり、酢酸レチニルが70.8%及びレチノールが0.5%であることが示された。
Amberlyst A−21と共にアセトニトリル中で2当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(500mg;1.52ミリモル)を、超音波処理しながらアセトニトリル3.5mL中に溶解させた。乾燥したAmberlyst A−21(0.25g)を加えた。リノール酸(850mg;3.04ミリモル;2.0当量)、次いでNovozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を室温で19時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は58.5%であり、酢酸レチニルが40.0%及びレチノールが1.6%であることが示された。
リモネン中で2当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(500mg;1.52ミリモル)及びリノール酸(850mg;3.04ミリモル;2.0当量)をリモネン3.5mL中に溶解させた。Novozyme 435(120mg)を加え、反応混合物を室温で23時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は65.8%であり、酢酸レチニルが32.3%及びレチノールが1.9%であることが示された。
Amberlyst A−21と共にリモネン中で2当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(500mg;1.52ミリモル)及びリノール酸(850mg;3.04ミリモル;2.0当量)をリモネン3.5mL中に溶解させた。乾燥したAmberlyst A−21(0.25g)及びNovozyme 435(120mg)を加え、反応混合物を室温で23時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は90.3%であり、酢酸レチニルが8.5%及びレチノールが1.2%であることが示された。
2当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造及び生成物の単離
酢酸レチニル(4.11g;12.5ミリモル)及びリノール酸(7.01g;25.0ミリモル;2.0当量)をトルエン35mL中に溶解させた。Novozyme 435(1.0g)及び乾燥したAmberlyst A−21(2.1g)を加えた。反応混合物の排出及び窒素充填を10回行った。反応混合物を暗所で周囲温度において5.5時間撹拌した。その時点で、HPLC分析は、リノール酸レチニルへの転化率が90.3%である(酢酸レチニル9.1%及び且つレチノール0.6%)であることを示した。反応混合物を濾過及び濃縮し、次いでヘプタン(各10mL)を用いて2回濃縮した。残渣をヘプタン(50mL)中に溶解させ、10%炭酸カリウム水溶液及びメタノールの1:1混合物各80mLで2回洗浄した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)、水(30mL)及びメタノール(40mL)の混合物で更に洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、黄色油5.14g(75%)を生成した。この物質の一部分(4.00g)をヘプタン40mL中に溶解させ、メタノール20mLで洗浄した。ヘプタン層を濃縮して、リノール酸レチニル3.77g(全体で71%)を生成した。この生成物の分析は、リノール酸レチニル90.9%(HPLC面積パーセント)、リノール酸0.26重量%及びレチノール0.06重量%を示した。最初の水性抽出物(10%炭酸カリウム溶液とメタノールとの1:1混合物を使用)を、3M HCl 25mLでpH1に酸性化した。得られた混合物をヘプタン20mLで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濃縮した。得られた回収リノール酸は3.91g(最初の装入量の56%)であり、再利用に適当であった。
1当量のリノール酸メチルを用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させた。リノール酸メチル(30mg;1.0当量)、次いでNovozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は49.3%であり、酢酸レチニルが36.9%及びレチノールが13.8%であることが示された。
Lipase PS及び1当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させた。リノール酸(28mg;1.0当量)、次いでLipase PS(Amano)120mgを加えた。反応混合物を周囲温度で45時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は1.4%であり、酢酸レチニルが97.5%及びレチノールが1.1%であることが示された。
Amberlyst A−21の存在下においてLipase PS及び1当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させ、乾燥したAmberlyst A−21 50mgに加えた。リノール酸(28mg;1.0当量)、次いでLipase PS(Amano)120mgを加えた。反応混合物を周囲温度で45時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は10.0%であり、酢酸レチニルが87.3%及びレチノールが2.7%であることが示された。
Lipase PS−C及び1当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させた。リノール酸(28mg;1.0当量)、次いでLipase PS−C(Amano)120mgを加えた。反応混合物を周囲温度で45時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は46.1%であり、酢酸レチニルが48.7%及びレチノールが5.2%であることが示された。
Amberlyst A−21の存在下においてLipase PS−C及び1当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させ、乾燥したAmberlyst A−21 50mgに加えた。リノール酸(28mg;1.0当量)、次いでLipase PS−C(Amano)120mgを加えた。反応混合物を周囲温度で45時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は68.8%であり、酢酸レチニルが23.6%及びレチノールが7.6%であることが示された。
Lipase PS−D及び1当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させた。リノール酸(28mg;1.0当量)、次いでLipase PS−D(Amano)120mgを加えた。反応混合物を周囲温度で45時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は35.4%であり、酢酸レチニルが63.4%及びレチノールが1.2%であることが示された。
Amberlyst A−21の存在下においてLipase PS−D及び1当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させ、乾燥したAmberlyst A−21 50mgに加えた。リノール酸(28mg;1.0当量)、次いでLipase PS−D(Amano)120mgを加えた。反応混合物を周囲温度で45時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は69.2%であり、酢酸レチニルが25.8%及びレチノールが5.0%であることが示された。
Lipozyme TI IM及び1当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させた。リノール酸(28mg;1.0当量)、次いでLipozyme TI IM(Novozyme)120mgを加えた。反応混合物を周囲温度で45時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は2.0%であり、酢酸レチニルが94.9%及びレチノールが3.2%であることが示された。
Amberlyst A−21の存在下においてLipozyme TI IM及び1当量のリノール酸を用いたリノール酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)をトルエン5mL中に溶解させ、乾燥したAmberlyst A−21 50mgに加えた。リノール酸(28mg;1.0当量)、次いでLipozyme TI IM(Novozyme)120mgを加えた。反応混合物を周囲温度で45時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リノール酸レチニルへの転化率は14.6%であり、酢酸レチニルが84.7%及びレチノールが0.7%であることが示された。
リノール酸レチニルの半回分製造
酢酸レチニル(22.0g;油中80%;53.6ミリモル)及びリノール酸(Pamolyn 200;15.0g;53.6ミリモル;1.0当量)を500mLフラスコ中でトルエン160mLに溶解させた。フラスコ中の浸漬管をペリスタポンプを経て、Novozyme 435 6.0gを含むカラムに接続し、それを連続して、乾燥したAmberlyst A−21 6.0gを含む第2のカラムに接続した。この第2のカラムからの管は最初のフラスコに戻された。ポンプを始動させて(流速6mL/分)、反応混合物を2つのカラムを通し、ポットに送り戻した。6時間後、転化率は71%に達し、ポンプを停止させた。Amberlyst樹脂を、カラムを取り外し且つ内容物をトルエン中10%トリエチルアミン溶液100mL(トルエンチェーサー100mL) で洗浄することによって、再生した。装置を組み立て直し、ポンプを再始動させた。更に3時間後、転化は75%に達し、ポンプを停止させた。ポットの内容物の約50%(80mL)を取り出し、トルエン80mL中80%酢酸レチニル11.0g及びリノール酸7.5gの混合物をポットに加えて、第1反応体補充とした。Amberlyst樹脂を前述のようにして再生させ、装置を組み立て直し、ポンプを始動させた。9時間後、73.6%の転化率が達成され、ポンプを停止させた。ポットの内容物の約50%(80mL)を取り出し、トルエン80mL中80%酢酸レチニル11.0g及びリノール酸7.5gの混合物をポットに加えて、第2補充とした。Amberlyst樹脂を前述のようにして再生させ、装置を組み立て直し、ポンプを始動させた。12時間後、75.0%の転化率が達成され、反応を停止させた。
Amberlyst A−21の存在下においてPamolyn 380共役リノール酸を用いたレチノールの共役リノール酸エステル(レチニル−CLA)の製造
酢酸レチニル(1.00g;3.04ミリモル)をトルエン8.5mL中に溶解させ、Pamolyn 380共役リノール酸(1.71g;6.09ミリモル;2.0当量)、次いでNovozyme 435 120mg及び乾燥したAmberlyst A−21 0.5gを加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。レチニル−CLAへの転化率は87.2%であり、酢酸レチニルが10.9%及びレチノールが2.0%であることが示された。反応混合物を濾過及び濃縮し、次いでヘプタン(各10mL)で2回濃縮した。残渣をヘプタン(15mL)中に溶解させ、10%炭酸カリウム水溶液とメタノールとの1:1混合物各20mLで2回洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2.5mL)、水(7.5mL)及びメタノール(10mL)の混合物で更に洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、黄色油1.34g(80%)を生成した。この生成物の分析は、レチニル−CLA 90.5%(HPLC面積パーセント)、共役リノール酸0.4重量%及びレチノール0.13%を示した。
Amberlyst A−21の存在下においてTonalin FFA共役リノール酸を用いたレチノールの共役リノール酸エステル(レチニル−CLA)の製造
酢酸レチニル(1.00g;3.04ミリモル)をトルエン8.5mL中に溶解させ、Tonalin FFA共役リノール酸(1.71g;6.09ミリモル;2.0当量)、次いでNovozyme 435 120mg及び乾燥したAmberlyst A−21 0.5gを加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。レチニル−CLAへの転化率は88.6%であり、酢酸レチニルが9.7%及びレチノールが1.7%であることが示された。反応混合物を濾過及び濃縮し、次いでヘプタン(各10mL)で2回濃縮した。残渣をヘプタン(15mL)中に溶解させ、10%炭酸カリウム水溶液とメタノールとの1:1混合物各20mLで2回洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2.5mL)、水(7.5mL)及びメタノール(10mL)の混合物で更に洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、黄色油1.29g(77%)を生成した。この生成物の分析は、レチニル−CLA 92.8%(HPLC面積パーセント)、共役リノール酸0.8重量%及びレチノール0.1%を示した。
Amberlyst A−21の存在下におけるパルミチン酸レチニルの製造
酢酸レチニル(1.00g;3.04ミリモル)をトルエン8.5mL中に溶解させ、パルミチン酸(1.56g;6.09ミリモル;2.0当量)、次いでNovozyme 435 120mg及び乾燥したAmberlyst A−21 0.5gを加えた。反応混合物を室温において15時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。パルミチン酸レチニルへの転化率は89.2%であり、酢酸レチニルが9.1%であり且つレチノールが1.7%であることが示された。反応混合物を濾過及び濃縮し、次いでヘプタン(各10mL)で2回濃縮した。残渣をヘプタン(15mL)中に溶解させ、10%炭酸カリウム水溶液とメタノールとの1:1混合物各20mLで2回洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2.5mL)、水(7.5mL)及びメタノール(10mL)の混合物で更に洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、黄色油1.25g(78%)を生成した。この生成物の分析は、パルミチン酸レチニル91.2%(HPLC面積パーセント)、パルミチン酸0.4重量%及びレチノール0.2%を示した。
Amberlyst A−21の存在下におけるオレイン酸レチニルの製造
酢酸レチニル(1.00g;3.04ミリモル)及び乾燥したAmberlyst A−21(0.5g)をトルエン8.5mLと合した。オレイン酸(1.72g;6.09ミリモル;2.0当量)、次いでNovozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を室温において15時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。オレイン酸レチニルへの転化率は89.2%であり、酢酸レチニルが9.0%及びレチノールが1.9%であることが示された。反応混合物を濾過及び濃縮し、次いでヘプタン(各10mL)で2回濃縮した。残渣をヘプタン(15mL)中に溶解させ、10%炭酸カリウム水溶液とメタノールとの1:1混合物各20mLで2回洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2.5mL)、水(7.5mL)及びメタノール(10mL)の混合物で更に洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、黄色油1.16g(69%)を生成した。
Amberlyst A−21の存在下におけるリポ酸レチニルの製造
酢酸レチニル(1.00g;3.04ミリモル)及びリポ酸(1.26g;6.09ミリモル;2.0当量)を乾燥したAmberlyst A−21(0.5g)と合した。トルエン(3.5mL)を加え、混合物を超音波処理し、Novozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を室温において21時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。リポ酸レチニルへの転化率は85.3%であり、酢酸レチニルが12.8%及びレチノールが1.9%であることが示された。反応混合物を濾過及び濃縮し、残渣を1:1の酢酸エチル:ヘプタン(20mL)中に溶解させた。この溶液を10%炭酸カリウム水溶液10mL、次いで飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)と水(5mL)との混合物10mLで洗浄した。有機溶液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、黄色油1.06g(71%)を生成した。
Amberlyst A−21の存在下における4−フェニル酪酸レチニルの製造
酢酸レチニル(250mg;0.76ミリモル)及び4−フェニル酪酸(125mg;0.76ミリモル;1.0当量)を乾燥したAmberlyst A−21(125mg)と合した。トルエン(2.5mL)を加え、Novozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を室温において21時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。4−フェニル酪酸レチニルへの転化率は67.8%であり、酢酸レチニルが24.3%及びレチノールが7.8%であることが示された。Amberlyst A−21を用いない対応する反応では、転化率が50.4%であった。
Amberlyst A−21の存在下におけるシクロヘキシル酢酸レチニルの製造
酢酸レチニル(500mg;1.52ミリモル)及びシクロヘキシル酢酸(216mg;1.52ミリモル;1.0当量)を乾燥したAmberlyst A−21(0.25g)と合した。トルエン(3.5mL)を加え、Novozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を室温において18時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。シクロヘキシル酢酸レチニルへの転化率は64.6%であり、酢酸レチニルが33.5%及びレチノールが1.8%であることが示された。Amberlyst A−21を用いない対応する反応では、転化率が44.2%であった。
Amberlyst A−21の存在下におけるフェニル酢酸レチニルの製造
酢酸レチニル(500mg;1.52ミリモル)及びフェニル酢酸(207mg;1.52ミリモル;1.0当量)を乾燥したAmberlyst A−21(0.25g)と合した。トルエン(3.5mL)を加え、Novozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を室温において19時間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。フェニル酢酸レチニルへの転化率は58.5%であり、酢酸レチニルが40.0%及びレチノールが1.6%であることが示された。Amberlyst A−21を用いない対応する反応では、転化率が28.7%であった。
N−Boc 3−インドール酪酸レチニルの製造
酢酸レチニル(33mg;0.10ミリモル)及びN−Bocインドール−3−酪酸(31mg;0.10ミリモル;1.0当量)を合した。トルエン(3.5mL)を加え、Novozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を50℃において4日間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。N−Boc 3−インドール酪酸レチニルへの転化率は50.6%であり、酢酸レチニルが44.8%及びレチノールが4.6%であることが示された。
ピメリン酸レチニルの製造
酢酸レチニル(500mg;1.52ミリモル)及びピメリン酸(488mg;3.04ミリモル;2.0当量)を合した。トルエン(5.0mL)を加え、Novozyme 435 120mgを加えた。反応混合物を室温において2日間撹拌し、その時点でサンプルを取り出し、HPLCによって分析した。ピメリン酸レチニルとピメリン酸ジレチニルとの混合物への転化率は36.5%であり、酢酸レチニルが61.8%及びレチノールが1.8%であることが示された。
以下に、本発明の態様を列挙する。
態様1.式2:
[式中、R 4 は水素、C 1 〜C 4 アルキル基及びC 2 〜C 4 アルケニル基からなる群から選ばれる]
の短鎖レチニルエステルを、有機溶媒及び酵素の存在下に、長鎖酸又は長鎖エステルと反応させて、長鎖レチニルエステルを形成させることを含んでなる長鎖レチニルエステルの製造方法。
態様2.前記C 1 〜C 4 アルキル基がメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル及びs−ブチルの少なくとも1つを含む態様1に記載の方法。
態様3.前記C 2 〜C 4 アルケニル基がビニル、1−プロペニル、1−イソプロペニル及び1−ブテニルの少なくとも1つを含む態様1に記載の方法。
態様4.Rがメチル又はエチルである態様1に記載の方法。
態様5.Rがメチルである態様1に記載の方法。
態様6.前記短鎖レチニルエステルが純粋な形態で又は稀釈剤中に存在する態様1に記載の方法。
態様7.前記希釈剤が植物油であり且つ0〜90%の量で存在する態様6に記載の方法。
態様8.前記方法を、エーテル溶媒、炭化水素溶媒、極性非プロトン性溶媒及びこれらの混合物からなる群から選ばれる不活性溶媒中で実施する態様1に記載の方法。
態様9.前記エーテル溶媒がジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群から選ばれる態様8に記載の方法。
態様10.前記炭化水素溶媒がベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リモネン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジブロモエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼン及びこれらの混合物からなる群から選ばれる態様8に記載の方法。
態様11.前記極性非プロトン性溶媒がアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物からなる群から選ばれる態様8に記載の方法。
態様12.前記方法を約−100℃〜前記溶媒の沸点の間の温度で実施する態様1に記載の方法。
態様13.前記温度が約0〜60℃である態様12に記載の方法。
態様14.前記温度が約20〜50℃である態様13に記載の方法。
態様15.前記長鎖酸又は長鎖エステルが、前記短鎖レチニルエステルの量に基づき、約0.85〜20当量の量で存在する態様1に記載の方法。
態様16.前記長鎖酸又は長鎖エステルが、前記短鎖レチニルエステルの量に基づき、約1.0〜10当量の量で存在する態様15に記載の方法。
態様17.前記酵素がプロテアーゼ、リパーゼ、ホスホリパーゼ及びエステラーゼからなる群から選ばれる態様1に記載の方法。
態様18.前記リパーゼがホールセル中に存在するものか、単離天然酵素であるか又は担体に固定化されたものである態様17に記載の方法。
態様19.前記方法をモレキュラーシーブ及びイオン交換樹脂の少なくとも1つの存在下に実施する態様1に記載の方法。
態様20.前記モレキュラーシーブが有機親和性モレキュラーシーブである態様19に記載の方法。
態様21.前記イオン交換樹脂が塩基性イオン交換樹脂である態様19に記載の方法。
態様22.前記塩基性イオン交換樹脂が、前記短鎖レチニルエステルの量に基づき、10〜1000重量%の量で存在する態様21に記載の方法。
態様23.抽出、クロマトグラフィー、蒸留又は結晶化によって前記レチニルエステルを単離することを更に含む態様1に記載の方法。
態様24.短鎖レチニルエステルを、有機溶媒及び酵素の存在下に、長鎖酸又は長鎖エステルと反応させて、長鎖レチニルエステルを形成させることを含んでなる、一般式1:
[式中、RはC 4 〜C 24 アルキル、C 4 〜C 24 アルケニル、C 4 〜C 24 ジエニル、C 6 〜C 24 トリエニル、C 8 〜C 24 テトラエニル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 6 〜C 20 炭素環式アリール及びC 4 〜C 20 ヘテロアリール(ここでヘテロアリールは硫黄、窒素及び酸素の少なくとも1つを含む)からなる群から選ばれる少なくとも1つである]
で表される長鎖レチニルエステルの製造方法。
態様25.前記アルキル、アルケニル、ジエニル、トリエニル、テトラエニル又はシクロアルキルがC 1 〜C 6 −アルコキシ、シアノ、C 2 〜C 6 −アルコキシカルボニル、C 2 〜C 6 −アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオエーテル、ジスルフィド及びハロゲンから選ばれた1〜3個の基で置換されている態様24に記載の方法。
態様26.前記炭素環式アリールがフェニル、ナフチル及びアントラセニルの少なくとも1つを含む態様24に記載の方法。
態様27.前記フェニル、ナフチル又はアントラセニルがC 1 〜C 6 −アルキル、置換C 1 〜C 6 −アルキル、C 6 〜C 10 アリール、置換C 6 〜C 10 アリール、C 1 〜C 6 −アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、C 1 〜C 6 −アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 −アルキルチオ、C 1 〜C 6 −アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C 2 〜C 6 −アルコキシカルボニル、C 2 〜C 6 −アルカノイルアミノ並びに−O−R 3 、S−R 3 、−SO 2 −R 3 、−NHSO 2 R 3 及び−NHCO 2 R 3 (ここでR 3 はフェニル若しくはナフチル、又はC 1 〜C 6 −アルキル、C 6 〜C 10 アリール、C 1 〜C 6 −アルコキシ及びハロゲンから選ばれた1〜3個の基で置換されたフェニル若しくはナフチルである)から選ばれた1〜3個の置換基で置換されている態様26に記載の方法。
態様28.前記へテロリールが酸素、硫黄及び窒素から選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む5又は6員芳香環の少なくとも1つを含む態様24に記載の方法。
態様29.前記へテロアリールがチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルのうち少なくとも1つを含む態様28に記載の方法。
態様30.前記方法を、エーテル溶媒、炭化水素溶媒、極性非プロトン性溶媒及びこれらの混合物からなる群から選ばれる不活性溶媒中で実施する態様24に記載の方法。
態様31.前記エーテル溶媒がジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群から選ばれる態様30に記載の方法。
態様32.前記炭化水素溶媒がベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リモネン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジブロモエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼン及びこれらの混合物からなる群から選ばれる態様30に記載の方法。
態様33.前記極性非プロトン性溶媒がアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物からなる群から選ばれる態様30に記載の方法。
態様34.前記方法を約−100℃〜前記溶媒の沸点の温度で実施する態様24に記載の方法。
態様35.前記温度が約0〜60℃である態様34に記載の方法。
態様36.前記温度が約20〜50℃である態様35に記載の方法。
態様37.前記長鎖酸又は長鎖エステルが、前記短鎖レチニルエステルの量に基づき、約0.85〜20当量の量で存在する態様24に記載の方法。
態様38.前記長鎖酸又は長鎖エステルが、前記短鎖レチニルエステルの量に基づき、約1.0〜10当量の量で存在する態様37に記載の方法。
態様39.前記酵素がプロテアーゼ、リパーゼ、ホスホリパーゼ及びエステラーゼからなる群から選ばれる態様24に記載の方法。
態様40.前記リパーゼがホールセル中に存在するものか、単離天然酵素であるか又は担体に固定化されたものである態様39に記載の方法。
態様41.前記方法をモレキュラーシーブ及びイオン交換樹脂の少なくとも1つの存在下に実施する態様24に記載の方法。
態様42.前記モレキュラーシーブが有機親和性モレキュラーシーブである態様41に記載の方法。
態様43.前記イオン交換樹脂が塩基性イオン交換樹脂である態様41に記載の方法。
態様44.前記塩基性イオン交換樹脂が、前記短鎖レチニルエステルの量に基づき、10〜1000重量%の量で存在する態様43に記載の方法。
態様45.抽出、クロマトグラフィー、蒸留又は結晶化によって前記レチニルエステルを単離することを更に含む態様24に記載の方法。
Claims (12)
- 前記C1〜C4アルキル基がメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル及びs−ブチルの少なくとも1つを含む請求項1に記載の方法。
- 前記C2〜C4アルケニル基がビニル、1−プロペニル、1−イソプロペニル及び1−ブテニルの少なくとも1つを含む請求項1に記載の方法。
- R4がメチル又はエチルである請求項1に記載の方法。
- 短鎖レチニルエステルを、有機溶媒及びリパーゼの存在下に、長鎖酸又は長鎖エステルと反応させて、一般式1:
で表される長鎖レチニルエステルを形成させることを含んでなり、前記リパーゼがホールセル中に存在するものか、単離天然酵素であるか又は担体に固定化されたものであり、そして前記方法を弱塩基性イオン交換樹脂の存在下に実施する長鎖レチニルエステルの製造方法。 - 前記アルキル、アルケニル、ジエニル、トリエニル、テトラエニル又はシクロアルキルがC1〜C6−アルコキシ、シアノ、C2〜C6−アルコキシカルボニル、C2〜C6−アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオエーテル、ジスルフィド及びハロゲンから選ばれた1〜3個の基で置換されている請求項5に記載の方法。
- 前記炭素環式アリールがフェニル、ナフチル及びアントラセニルの少なくとも1つを含む請求項5に記載の方法。
- 前記フェニル、ナフチル又はアントラセニルがC1〜C6−アルキル、置換C1〜C6−アルキル、C6〜C10アリール、置換C6〜C10アリール、C1〜C6−アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、C1〜C6−アルカノイルオキシ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C2〜C6−アルコキシカルボニル、C2〜C6−アルカノイルアミノ並びに−O−R3、−S−R 3 、−SO2−R3、−NHSO2R3及び−NHCO2R3(ここでR3はフェニル若しくはナフチル、又はC1〜C6−アルキル、C6〜C10アリール、C1〜C6−アルコキシ及びハロゲンから選ばれた1〜3個の基で置換されたフェニル若しくはナフチルである)から選ばれた1〜3個の置換基で置換されている請求項7に記載の方法。
- 前記へテロアリールが酸素、硫黄及び窒素から選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む5又は6員芳香環の少なくとも1つを含む請求項5に記載の方法。
- 前記へテロアリールがチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルのうち少なくとも1つを含む請求項9に記載の方法。
- 前記方法を−100℃〜前記溶媒の沸点の温度で実施する請求項1又は5に記載の方法。
- 前記長鎖酸又は長鎖エステルが、前記短鎖レチニルエステルの量に基づき、0.85〜20当量の量で存在する請求項1又は5に記載の方法。
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