JP6001538B2 - スキンケアとしてのカーボネート誘導体 - Google Patents
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Description
本件は、仮出願U.S.整理番号第61/379,929(2010年9月3日出願)(本開示の記載と矛盾しない限りにおいて参照により本開示に組入れる)の優先権を主張する本出願である。
本発明は、アンチエイジング含有成分,例えば抗酸化剤およびスキンイルミネイティングフェノール含有成分のアルキルカーボネートの分野に属する。本発明はまた、アルキルカーボネートの製造方法に属する。
多数のアンチエイジングスキンケア含有成分は本来的にフェノール性である。これらの多くは抗酸化剤またはスキンイルミネイティング含有成分として機能し、遊離水酸基はこれらの種のレドックス活性の鍵である。残念ながらこれらの物質の多くは、化粧用含有成分に用いるのに良く適してはいない物理特性を有し、これらが有する溶解性は殆どの化粧用溶媒(油および水の両者)中で最低レベルである傾向があり、化粧配合物中で不安定である可能性がある(特に酸化に対して)。フェノール性基の誘導体化はこれらの物質を安定化する可能性がある。しかしこれらの誘導体は生理学的条件下で容易に外れてフェノール性基を遊離して所望のアンチエイジング活性を与えることができなければならない(Grassoら,Bioorganic Chem.2007,35,137−152)。
本発明の一態様において、一般構造1:
を有するアルキルカーボネートが提供される。
を有するアルキルカーボネートの製造方法であって、式4:
本発明において、一般構造1:
を有するフェノール性アンチエイジングスキンケア含有成分の新規なアルキルカーボネートが見出された。用語「C1−C6アルコキシ」、「C2−C15アルコキシカルボニル」、「C2−C15アルコキシカルボニルオキシ」および「C2−C6アルカノイルオキシ」は、構造 −OR6,−CO2R7,−OCO2R7および−OCOR7に対応する基をそれぞれ意味するのに用いる。ここで、R6はC1−C6の直鎖または分岐鎖、置換または非置換のアルキルであり、R7は、C1−C14の直鎖または分岐鎖、置換または非置換のアルキルである。用語「C1−C15アミノカルボニル」および「C1−C15アミド」は、構造 −NHCOR8,−CONHR8に対応する基をそれぞれ意味するのに用いる。ここでR8はC1−C15の直鎖または分岐鎖、置換または非置換のアルキルである。隣接するR1、R2、R3、R4およびR5の任意の2つ以上が接続されて1つ以上の縮合環を形成できる。
レスベラトロール(15g;65.7mmol)をジクロロメタン(80mL)と組合わせ、ピリジン(18.8g;236mmol;3.6当量)を滴下添加した。メチルクロロホルメート(26.2g;278mmol;4.2当量)を添加し、反応混合物を加熱して1時間還流させ、その時点でHPLC分析は5つの主要なピークを示した。ピリジン(6.3g;79.6mmol;1.2当量)およびメチルクロロホルメート(8.8g;93.1mmol;1.4当量)を添加して1時間還流させた。HPLC分析で単一ピークが観測されるようになるまでこれを更に2回繰り返した。混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、3M HCl(3x250mL)および5%炭酸水素ナトリウム(3x250mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、26.6gの粗ヒドロキシチロソールトリス(メチルカーボネート)(式2、R=Me)を得た。該粗生成物を、160gのイソプロピルアルコールから結晶化させて21.4gのレスベラトロールトリス(メチルカーボネート)(81%)を得た。これはHPLC分析で>99%の純度であった。
HPLC(高性能液体クロマトグラフィ)(4.6x150mm Zorbax SB−C8カラム[Agilent],3.5μ厚,50:50 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)で5分間、100%メタノールまで徐々に1分間かけ、100%メタノールで11分間保持、294nmで検出):tR 8.65分(2,R=Me);tR 3.3分(レスベラトロール) LCMS:402(2のM+,R=Me)
レスベラトロール(10.0g;43.8mmol)を50mL(618mmol;14.1当量)のピリジン中に溶解させた。混合物をトルエン(75mL)で希釈し、25mLのトルエン中に溶解させたn−ブチルクロロホルメート(19.15g;140mmol;3.2当量)で処理した。添加中に発熱がみられ、冷却を適用した(最高温度は37℃であった)。得られた白色の撹拌可能なスラリーを1晩室温で撹拌した。この時点でHPLC分析は1つの主要な生成物を示したが幾つかの副次的なピークを示した(モノ−およびジ−カーボネートと推測される)。追加の20%のブチルクロロホルメート(3.8g)を添加し、混合物を1晩撹拌した。この時点でHPLC分析は>94%の単一ピークを示した。混合物を150mLの酢酸エチルおよび100mLの水の間で分離した。水層はデカンテーションした。有機層を3M HCl(200mL)および5%炭酸水素ナトリウム(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、次いで減圧中、穏やかに加熱して濃縮して、22.96g(99%)の式2,R=n−Buを得た。1H NMRは予測される構造と一致しており、HPLC分析は97.1%の純度、および0.7%のレスベラトロールを示した。
HPLC−MS(4.6x150mm Zorbax SB−C8カラム[Agilent],3.5μ厚,50:50 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)で5分間、100%メタノールまで徐々に1分間かけ、100%メタノールで11分間保持、294nmで検出):tR 9.18分(2,R=n−Bu,M+ 528);tR 8.8分(レスベラトロールビス[ブチルカーボネート],M+ 428);tR 8.5分(レスベラトロールモノ[ブチルカーボネート],M+ 328);tR 3.3分(レスベラトロール,M+ 228)
レスベラトロール(100mg;0.44mmol)を1mLのピリジン中に溶解させた。パルミトイルクロリド(425μL;1.40mmol;3.2当量)を添加し、直ちに固体の形成がみられた。この混合物を室温で12時間撹拌し、この時点でHPLC分析はレスベラトロールの存在を示さなかった。混合物を酢酸エチルおよび水に分離し、水層をデカンテーションした。上部有機層を1.5M HCl(10mL)および5%炭酸水素ナトリウム(10mL)で順に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、0.45g(99%)のレスベラトロールトリパルミテートを得た。
HPLC(4.6x150mm Zorbax SB−C8カラム[Agilent],3.5μ厚,50:50 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)で5分間、100%メタノールまで徐々に1分間かけ、100%メタノールで24分間保持、294nmで検出):tR 25.0分(レスベラトロールトリパルミテート);tR 3.3分(レスベラトロール)
レスベラトロールトリス(メチルカーボネート)(100mg;0.249mmol)を2mLのトルエン中に溶解させた。2mLのpH7バッファーを添加し、次いで100mgのNovozym 435(固定化されたCandida Antarctica リパーゼB)を添加した。混合物を室温で22時間激しく撹拌し、この時点でHPLC分析(両層で等体積)は23.75%レスベラトロール、52.9%レスベラトロールモノ(メチルカーボネート)、15.8%レスベラトロールビス(メチルカーボネート)および7.0%レスベラトロールトリス(メチルカーボネート)を示した。室温で3日後、HPLC分析は63.8%レスベラトロール、35.1 %レスベラトロールモノ(メチルカーボネート)、0.6%レスベラトロールビス(メチルカーボネート)を示し、検出可能なレスベラトロールトリス(ブチルカーボネート)は示さなかった。酵素不存在下での同様の反応の実施では、3日後の検出可能な加水分解は示さなかった。
レスベラトロールトリス(ブチルカーボネート)(100mg;0.189mmol)を2mLのトルエン中に溶解させた。2mLのpH7バッファーを添加し、次いで100mgのNovozym 435(固定化されたCandida Antarctica リパーゼB)を添加した。混合物を室温で1日間激しく撹拌し、この時点で上層は41%レスベラトロールビス(ブチルカーボネート)および59%レスベラトロールトリス(ブチルカーボネート)を示した。室温で3日後、等体積の上層および下層をHPLCで分析し、35%レスベラトロール、5%レスベラトロールモノ(ブチルカーボネート)、41%レスベラトロールジ(ブチルカーボネート)、および19%レスベラトロールトリス(ブチルカーボネート)を示した。
レスベラトロールトリパルミテート(100mg;0.11mmol)を2mLのトルエン中に溶解させた。2mLのpH7バッファーを添加し、次いで100mgのNovozym 435(固定化されたCandida Antarctica リパーゼB)を添加した。混合物を室温で3日間激しく撹拌し、得られたのは最低レベルの加水分解であり、HPLC分析では、レスベラトロールは殆どなく:89%レスベラトロールトリパルミテート、6.4%レスベラトロールジパルミテート、および0.9%レスベラトロールであった。
4−ヒドロキシベンジルアルコール(1.0g;8.06mmol)を2mL(24.7mmol;3当量)のピリジン中に溶解させた。トルエン(9mL)を添加して曇った溶液を得た。これを氷水中で冷却した。ブチルクロロホルメート(2.42g;17.72mmol;2.2当量)を添加し、直ちに固体の形成があった。混合物を0℃で1時間撹拌し、この時点でHPLC分析は、4−ヒドロキシベンジルアルコールを示さず、1つの主要なピークであった。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水、1.5M HCl(20ml)、および5%炭酸水素ナトリウム(20mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、2.52g(96%)の4−ヒドロキシベンジルアルコールビス(ブチルカーボネート)を得た。
HPLC(4.6x150mm Zorbax SB−C8カラム[Agilent],3.5μ厚,3:97 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)、40:60 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)まで徐々に20分間かけ、100%メタノールまで徐々に5分間かけ、100%メタノールで5分間保持、294nmおよび225nmで検出):tR 27.1分(4−ヒドロキシベンジルアルコールビス[ブチルカーボネート];tR 8.5分(ヒドロキシベンジルアルコール)
4−ヒドロキシベンジルアルコールビス(ブチルカーボネート)(100mg;0.308mmol)を1mLのトルエン中に溶解させた。1mLのpH7バッファーを添加し、次いで100mgのNovozym 435(固定化されたCandida Antarctica リパーゼB)を添加した。混合物を室温で1.5時間激しく撹拌し、この時点でHPLC分析(両層の等体積)は、1.5%4−ヒドロキシベンジルアルコール、各々40および14%の4−ヒドロキシベンジルアルコールモノ(ブチルカーボネート)、ならびに41%4−ヒドロキシベンジルアルコールビス(ブチルカーボネート)を示した。4−ヒドロキシベンジルアルコールの分析は、トルエン中および水中の両者でのその不溶性に起因して不正確であることに留意されたい。室温で21時間後、HPLC分析は、極めて少ないモノ−およびビス−カーボネートを示した。酵素の不存在下での同様の反応の実施は、3日後に検出可能な加水分解を示さなかった。
ヒドロキシチロソール(1.0g;6.49mmol)を2.3mL(24.7mmol;4.4当量)のピリジン中に溶解させた。トルエン(9mL)を添加して曇った溶液を得た。これを氷水中で冷却した。メチルクロロホルメート(2.45g;25.9mmol;4当量)を添加し、直ちに固体の形成があった。混合物を0℃で45分間撹拌し、6時間かけて室温まで温めた。この時点でHPLC分析は、ヒドロキシチロソールを示さず、1つの主要なピークであった。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水、1.5M HCl(20ml)、および5%炭酸水素ナトリウム(20mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、1.64g(77%)の3,R=Meを得た。これは1H NMR分析により純粋であった。
HPLC(4.6x150mm Zorbax SB−C8カラム[Agilent],3.5μ厚,3:97 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)、40:60 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)まで徐々に20分間かけ、100%メタノールまで徐々に5分間かけ、100%メタノールで5分間保持、294nmおよび225nmで検出):tR 25.2分(3,R=Me);tR 8.5分(ヒドロキシチロソール)
ヒドロキシチロソール(1.00g;6.49mmol)を2.3mL(28.4mmol;4.4当量)のピリジン中に溶解させた。混合物をトルエン(9mL)で希釈し、氷水中で冷却した。ヘキサノイルクロリド(2.99mL;21.4mmol;3.3当量)を添加し、直ちに固体の形成があった。混合物を1晩かけて室温まで温めた。この時点でHPLC分析は、存在するヒドロキシチロソールを示さず、1つの主要なピークであった。混合物を酢酸エチル中および水中に分離し水層をデカンテーションした。上部有機層を、1.5M HCl(20mL)、および5%炭酸水素ナトリウム(20mL)で順に洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮し、2.86g(98%)のヒドロキシチロソールトリヘキサノエートを得た。これは1.9%の残存ヒドロキシチロソールを含有していた。
HPLC(4.6x150mm Zorbax SB−C8カラム[Agilent],3.5μ厚,3:97 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)、40:60 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)まで徐々に20分間かけ、100%メタノールまで徐々に5分間かけ、100%メタノールで5分間保持、294nmおよび225nmで検出):tR 27.8分(ヒドロキシチロソールトリヘキサノエート);tR 8.5分(ヒドロキシチロソール)
ヒドロキシチロソールトリス(メチルカーボネート)(3,R=Me,100mg;0.305mmol)を2mLのトルエン中に溶解させた。2mLのpH7バッファーを添加し、次いで100mgのNovozym 435(固定化されたCandida Antarctica リパーゼB)を添加した。混合物を室温で24時間激しく撹拌し、この時点でHPLC分析(両層の等体積)は、74%のヒドロキシチロソール、1.5%のモノ−およびジ−カーボネート、ならびに17%の3(R=Me)を示した。室温で48時間後、HPLC分析は、92%のヒドロキシチロソール、5%のモノ−およびジ−カーボネート、ならびに3%の3(R=Me)を示した。酵素の不存在下での同様の反応の実施は、2日後に検出可能なヒドロキシチロソールへの加水分解を示さなかった。
ヒドロキシチロソールトリヘキサノエート(HPLC分析で1.9%のドロキシチロソールを含有)(100mg;0.22mmol)を2mLのトルエン中に溶解させた。2mLのpH7バッファーを添加し、次いで100mgのNovozym 435(固定化されたCandida Antarctica リパーゼB)を添加した。混合物を室温で48時間激しく撹拌し、72.3%ヒドロキシチロソールトリヘキサノエート、18.7%の3,4−ジ(ヘキサノイル)フェニルエタノール、および2.5%のヒドロキシチロソールを得た。
チロソールリノレエート(4−ヒドロキシ−2−フェネチルリノレエート)(2.0g;4.99mmol)を2mL(24.7mmol;3当量)のピリジン中に溶解させた。トルエン(9mL)を添加して曇った溶液を得た。これを氷水中で冷却した。ブチルクロロホルメート(2.42g;17.72mmol;2.2当量)を添加し、直ちに固体の形成があった。混合物を室温まで温め、6時間撹拌した。この時点でHPLC分析は、<2%のチロソールリノレエートを示し、1つの主要なピークであった。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水、1.5M HCl(20ml)、および5%炭酸水素ナトリウム(20mL)で順に洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、2.75gの4−(n−ブトキシカルボニルオキシ)−2−フェネチルリノレエートを得た。
HPLC(4.6x150mm Zorbax SB−C8カラム[Agilent],3.5μ厚,10:90 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)で20分間、225nmで検出):tR 10.8分(4−(n−ブトキシカルボニルオキシ)−2−フェネチルリノレエート);tR 5.2分(チロソールリノレエート)
本開示は以下も包含する。
[1] 一般構造1:
を有する、アルキルカーボネート。
[2] Rが、C 1 −C 6 アルコキシ、カルボキシル、C 1 −C 15 アミノカルボニル、C 1 −C 15 アミド、シアノ、C 2 −C 15 アルコキシカルボニル、C 2 −C 15 アルコキシカルボニルオキシ、C 2 −C 15 アルカノイルオキシ、ヒドロキシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、チオール、チオエーテル、およびハロゲンから選択される1〜3の基で置換されている、上記態様1に記載のアルキルカーボネート。
[3] R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 で表されることができるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ジエニル基およびトリエニル基が、C 1 −C 6 アルコキシ、カルボキシル、C 1 −C 15 アミノカルボニル、C 1 −C 15 アミド、シアノ、C 2 −C 15 アルコキシカルボニル、C 2 −C 15 アルコキシカルボニルオキシ、C 2 −C 15 アルコキシカルボニルオキシアリール、C 2 −C 15 アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、チオール、チオエーテル、およびハロゲンから選択される1〜3の基で置換されている、上記態様1に記載のアルキルカーボネート。
[4] 該アリール基が、フェニル、ナフチル、アントラセニル、および、1〜3の置換基で置換されたフェニル、ナフチルまたはアントラセニルからなる群から選択される、上記態様1に記載のアルキルカーボネート。
[5] 該置換基が、C 1 −C 6 アルキル、置換C 1 −C 6 アルキル、C 6 −C 10 アリール、置換C 6 −C 10 アリール、C 1 −C 6 アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、C 1 −C 15 アルカノイルオキシ、C 1 −C 6 アルキルチオ、C 1 −C 6 アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C 2 −C 15 アルコキシカルボニル、C 2 −C 15 アルコキシカルボニルオキシ、C 2 −C 15 アルカノイルアミノおよび−O−R 10 、−S−R 10 、−SO 2 −R 10 、−NHSO 2 R 10 、および−NHCO 2 R 10 からなる群から選択され、R 10 が、フェニル、ナフチル、または、C 1 −C 6 アルキル、C 6 −C 10 アリール、C 1 −C 6 アルコキシおよびハロゲンから選択される1〜3の基で置換されたフェニルもしくはナフチルである、上記態様4に記載のアルキルカーボネート。
[6] 該ヘテロアリール基が、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびインドリルからなる群から選択される、上記態様1に記載のアルキルカーボネート。
[7] 該ヘテロアリール基が、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシ、置換C 1 −C 6 アルキル、ハロゲン、C 1 −C 6 アルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、C 2 −C 15 アルコキシカルボニル、C 2 −C 15 アルコキシカルボニルオキシ、C 2 −C 6 アルカノイルアミノ、および縮合環系からなる群から独立に選択される3つ以下の基で置換されている、上記態様1に記載のアルキルカーボネート。
[8] 該アルキルカーボネートが、レスベラトロールトリス(アルキルカーボネート)、ヒドロキシチロソールトリス(アルキルカーボネート)、4−ヒドロキシベンジルアルコールジ(アルキルカーボネート)、または4−(アルコキシカルボニルオキシ)−2−フェニルエタノールのC 2 −C 22 の飽和、不飽和もしくは多価不飽和のエステルである、上記態様1に記載のアルキルカーボネート。
[9] 一般構造1:
を有するアルキルカーボネートの製造方法であって、
式4:
[10] 該方法を、溶媒なし、または、環状エーテルもしくは非環状エーテル、芳香族炭化水素、脂肪族もしくは脂環式の飽和もしくは不飽和の炭化水素、ハロゲン化炭化水素、極性非プロトン性溶媒、もしくはこれらの混合物からなる群から選択される不活性溶媒中で行う、上記態様9に記載の方法。
[11] 該方法を、約−100℃〜約100℃の間の温度で行う、上記態様9に記載の方法。
[12] クロロホルメート、ブロモホルメート、またはジカーボネートの量が、式4の化合物の各水酸基に対して約0.85〜約20当量の範囲である、上記態様9に記載の方法。
[13] 該反応を酸受容体の存在下で行う、上記態様9に記載の方法。
[14] 該反応を触媒の存在下で行う、上記態様9に記載の方法。
[15] 上記態様1に記載のアルキルカーボネートを含む、組成物。
[16] 上記態様15に記載のアルキルカーボネートを含む、化粧組成物。
[17] 該アルキルカーボネートの量が少なくとも0.001質量%である、上記態様16に記載の化粧組成物。
Claims (9)
- 該方法を、溶媒なし、または、環状エーテルもしくは非環状エーテル、芳香族炭化水素、脂肪族もしくは脂環式の飽和もしくは不飽和の炭化水素、ハロゲン化炭化水素、極性非プロトン性溶媒、もしくはこれらの混合物からなる群から選択される不活性溶媒中で行う、請求項2に記載の方法。
- 該方法を、−100℃〜100℃の間の温度で行う、請求項2に記載の方法。
- クロロホルメート、ブロモホルメート、またはジカーボネートの量が、該アルコールの各水酸基に対して0.85〜20当量の範囲である、請求項2に記載の方法。
- 該反応を酸受容体の存在下で行う、請求項2に記載の方法。
- 該反応を触媒の存在下で行う、請求項2に記載の方法。
- 請求項1に記載のアルキルカーボネートを含む、化粧組成物。
- 該アルキルカーボネートの量が少なくとも0.001質量%である、請求項8に記載の化粧組成物。
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