JPH0749368B2 - 皮膚に適用するための水溶性ビタミンａの皮膚外用剤 - Google Patents
皮膚に適用するための水溶性ビタミンａの皮膚外用剤Info
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- JPH0749368B2 JPH0749368B2 JP2507843A JP50784390A JPH0749368B2 JP H0749368 B2 JPH0749368 B2 JP H0749368B2 JP 2507843 A JP2507843 A JP 2507843A JP 50784390 A JP50784390 A JP 50784390A JP H0749368 B2 JPH0749368 B2 JP H0749368B2
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- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
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- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明の分野は、アクネ（acne）および皮膚老化（skin
aging）のような状態の皮膚の治療のために、ビタミン
Ａおよびその誘導体を局所的（topical）に適用するこ
とである。
aging）のような状態の皮膚の治療のために、ビタミン
Ａおよびその誘導体を局所的（topical）に適用するこ
とである。
発明の背景 ビタミンＡおよびそのビタミンＡの活性を有する大部分
の誘導体は、非水溶性であり、疎水性の脂溶性化合物で
ある。例えば、レチン酸もレチノールも水溶性ではな
い。しかし、レチン酸やレチノールのグルクロナイドお
よびグルコース誘導体は、水溶性であることが知られて
いる［例えば、リッペル（Lippel）およびオルソン（Ol
son）、ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ（J.Lip
id.Res.）、第９巻、580−586頁（1968年）；タカバヤ
シら、ケミカルアブストラクト（Chem.Abs），第73巻、
69834z（1970年）；バルア（Barua）ら、アメリカン・
ジャーナル・オブ・クリニカル・ニュートリション（Am
er.J.Clin.Nutr.）、第43巻、481−485頁（1986年）参
照］。ビタミンＡの水溶性グリコサイド誘導体は、米国
特許第4,457,918号に記載されている。レチン酸グルク
ロナイドおよびレチノールグルクロナイドは、HL−60細
胞（無限増殖性ヒト骨髄性細胞系）の試験管内の培養の
結果について試験されている；ザイル（Zile）ら、プロ
シーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・
サイエンス・米国（Proc.Nat.Acad.Sci.USA）、第84
巻、2208−2212頁（1987年）；ギャラップ（Gallap）
ら、ファースト・ミッド−アメリカ分子生物学学会（Fi
rst Mid−America Molecular Biol.Colloquim）、36
頁、1986年10月；ザイル（Zile）、バイオロジー・アン
ド・メディスン（Biol.＆ Med）、第186巻、269−274頁
（1987年）。このHL−60システムの分析条件では、レチ
ン酸およびレチノールと同様の活性が報告され、ザイル
（Zile）らと、ギャラップ（Gallap）らはともに、レチ
ノイルβ−Ｄ−グルクロナイド（レチン酸グルクロナイ
ド）のHL−60への細胞毒性は、全トランス（all−tran
s）レチン酸よりも50％少ないことを見いだした。
の誘導体は、非水溶性であり、疎水性の脂溶性化合物で
ある。例えば、レチン酸もレチノールも水溶性ではな
い。しかし、レチン酸やレチノールのグルクロナイドお
よびグルコース誘導体は、水溶性であることが知られて
いる［例えば、リッペル（Lippel）およびオルソン（Ol
son）、ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ（J.Lip
id.Res.）、第９巻、580−586頁（1968年）；タカバヤ
シら、ケミカルアブストラクト（Chem.Abs），第73巻、
69834z（1970年）；バルア（Barua）ら、アメリカン・
ジャーナル・オブ・クリニカル・ニュートリション（Am
er.J.Clin.Nutr.）、第43巻、481−485頁（1986年）参
照］。ビタミンＡの水溶性グリコサイド誘導体は、米国
特許第4,457,918号に記載されている。レチン酸グルク
ロナイドおよびレチノールグルクロナイドは、HL−60細
胞（無限増殖性ヒト骨髄性細胞系）の試験管内の培養の
結果について試験されている；ザイル（Zile）ら、プロ
シーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・
サイエンス・米国（Proc.Nat.Acad.Sci.USA）、第84
巻、2208−2212頁（1987年）；ギャラップ（Gallap）
ら、ファースト・ミッド−アメリカ分子生物学学会（Fi
rst Mid−America Molecular Biol.Colloquim）、36
頁、1986年10月；ザイル（Zile）、バイオロジー・アン
ド・メディスン（Biol.＆ Med）、第186巻、269−274頁
（1987年）。このHL−60システムの分析条件では、レチ
ン酸およびレチノールと同様の活性が報告され、ザイル
（Zile）らと、ギャラップ（Gallap）らはともに、レチ
ノイルβ−Ｄ−グルクロナイド（レチン酸グルクロナイ
ド）のHL−60への細胞毒性は、全トランス（all−tran
s）レチン酸よりも50％少ないことを見いだした。
レチン酸の全トランス型は、トレチノインと命名されて
いる。トレチノインを含むクリーム、ゲルおよび液体の
調製物をアクネの治療に用いることは、米国において認
可されている。これらの調製物は、オルト薬品社皮膚病
ディビジョン（Dermatological of Division Ootho Pha
rmaceutical Corporation）、ラリタン（Raritan）、ニ
ュージャージー（New Joursey）から、商品名“レチン
−Ａ（Retin−Ａ）”で市販されている。現在市販され
ている“レチン−A"の濃度は、重量％基準で、ゲルが0.
025％または0.01％、クリームが0.1％または0.05％およ
び液体が0.05％である。局所的なトレチノインはその他
にも利用可能であることが、報告されており、皮膚老化
の治療（バイス（Weiss）ら、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・アカデミー・オブ・ダーマタイティス（J.Ame
r.Acad.Dermat.）、第19巻、169−175頁（1988年））お
よび眼球乾燥症および角膜上皮創傷の治療（ウベルス
（Ubels）ら、カーレント・アイ・リサーチ（Current E
ye Research）、第４巻、1049−1057頁（1985年））が
ある。
いる。トレチノインを含むクリーム、ゲルおよび液体の
調製物をアクネの治療に用いることは、米国において認
可されている。これらの調製物は、オルト薬品社皮膚病
ディビジョン（Dermatological of Division Ootho Pha
rmaceutical Corporation）、ラリタン（Raritan）、ニ
ュージャージー（New Joursey）から、商品名“レチン
−Ａ（Retin−Ａ）”で市販されている。現在市販され
ている“レチン−A"の濃度は、重量％基準で、ゲルが0.
025％または0.01％、クリームが0.1％または0.05％およ
び液体が0.05％である。局所的なトレチノインはその他
にも利用可能であることが、報告されており、皮膚老化
の治療（バイス（Weiss）ら、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・アカデミー・オブ・ダーマタイティス（J.Ame
r.Acad.Dermat.）、第19巻、169−175頁（1988年））お
よび眼球乾燥症および角膜上皮創傷の治療（ウベルス
（Ubels）ら、カーレント・アイ・リサーチ（Current E
ye Research）、第４巻、1049−1057頁（1985年））が
ある。
局所的なトレチノインは、皮膚老化の治療のために実験
的に試験されている。しかし、アクネの治療において見
られたように、治療中の患者は、局部に皮膚の紅斑や剥
けを体験することが判った。炎症の程度は、薬剤の濃度
およびその適用の回数で変化し、より高濃度およびより
頻繁な適用になるほど、皮膚炎症の副作用の数も多くな
る。このような副作用が認められたときは、治療を数日
間停止する、低濃度の薬剤を使用する、または適用する
時間間隔をあけることができる。アクネの治療で得られ
る臨床的に有利な結果、および皮膚老化の状態を改善す
ることを約束する結果の点からみて、レチン酸は、あま
り炎症を起こさない形状で使用することが望ましい。
的に試験されている。しかし、アクネの治療において見
られたように、治療中の患者は、局部に皮膚の紅斑や剥
けを体験することが判った。炎症の程度は、薬剤の濃度
およびその適用の回数で変化し、より高濃度およびより
頻繁な適用になるほど、皮膚炎症の副作用の数も多くな
る。このような副作用が認められたときは、治療を数日
間停止する、低濃度の薬剤を使用する、または適用する
時間間隔をあけることができる。アクネの治療で得られ
る臨床的に有利な結果、および皮膚老化の状態を改善す
ることを約束する結果の点からみて、レチン酸は、あま
り炎症を起こさない形状で使用することが望ましい。
上記で引用したバイス（Weiss）らによると、トレチノ
インを用いる治療は、皮膚の外部からの老化（光老化
（photoaging）によって起こる構造の損傷を少なくとも
部分的に転換することができる、という先に発表された
報告を、二重盲検法によって確認した、と報告した。皮
膚の炎症を最小化させるために、バイスらは、一日一回
基準で0.1％のトレチノインクリームでの治療を開始
し、続いて患者に一日に２回適用させた。患者が0.1％
のクリームに耐えられなかったときは、0.05％のクリー
ムに切り替えた。大部分の患者がこの治療を続けること
ができた。しかし、これらの研究の進行の間、“90％以
上の患者がトレチノイン治療した場所に、ある程度の皮
膚炎を経験した”ことを、バイスらは見いだした（172
頁、col1）。レチノイドの皮膚炎になりやすい大部分判
明した場所は、頚の側面、頚および胸のＶ地帯、腕の腹
側および肘前の窩であった。
インを用いる治療は、皮膚の外部からの老化（光老化
（photoaging）によって起こる構造の損傷を少なくとも
部分的に転換することができる、という先に発表された
報告を、二重盲検法によって確認した、と報告した。皮
膚の炎症を最小化させるために、バイスらは、一日一回
基準で0.1％のトレチノインクリームでの治療を開始
し、続いて患者に一日に２回適用させた。患者が0.1％
のクリームに耐えられなかったときは、0.05％のクリー
ムに切り替えた。大部分の患者がこの治療を続けること
ができた。しかし、これらの研究の進行の間、“90％以
上の患者がトレチノイン治療した場所に、ある程度の皮
膚炎を経験した”ことを、バイスらは見いだした（172
頁、col1）。レチノイドの皮膚炎になりやすい大部分判
明した場所は、頚の側面、頚および胸のＶ地帯、腕の腹
側および肘前の窩であった。
発明の要旨 本発明は、上皮に適用するための皮膚外用剤に一般に関
するものである。とくに、その実施態様においては、ア
クネおよび／または皮膚老化の治療のために、皮膚に適
用するための皮膚外用剤に関するものである。本発明の
皮膚外用剤は、ゲル、クリーム、ローションのような液
体調製物のような、塗布可能の局所的キャリヤと混合し
た、特効的なビタミンＡ誘導体を使用する。皮膚外用剤
の活性原料は、レチン酸グルクロナイドである。この化
合物は、好ましくは全トランス型であるのがよいが、そ
の13−シス（13−cis）型も使用することができる。本
発明の皮膚外用剤は、好ましくは水性または極性溶剤相
を含むキャリヤを使用することにより、水溶性ビタミン
Ａ誘導体をそこに溶解することができる。
するものである。とくに、その実施態様においては、ア
クネおよび／または皮膚老化の治療のために、皮膚に適
用するための皮膚外用剤に関するものである。本発明の
皮膚外用剤は、ゲル、クリーム、ローションのような液
体調製物のような、塗布可能の局所的キャリヤと混合し
た、特効的なビタミンＡ誘導体を使用する。皮膚外用剤
の活性原料は、レチン酸グルクロナイドである。この化
合物は、好ましくは全トランス型であるのがよいが、そ
の13−シス（13−cis）型も使用することができる。本
発明の皮膚外用剤は、好ましくは水性または極性溶剤相
を含むキャリヤを使用することにより、水溶性ビタミン
Ａ誘導体をそこに溶解することができる。
本発明の皮膚外用剤は、レチン酸の皮膚外用剤よりも皮
膚への炎症が少ないものである。グルクロナイドの一部
分が水溶解性を提供するだけではなく、副作用の結果生
じる皮膚の紅斑、スケーリング（scaling）のようなも
のを減少させる。本発明の皮膚外用剤は、現在使用され
ているトレチオニンの皮膚外用剤よりも、明らかに皮膚
への炎症が少ないので、より高い濃度でおよび／または
より多い回数を適用して用いることができる。このこと
は、アクネおよび皮膚老化のための治療を、さらに有効
に行うことができるものである。
膚への炎症が少ないものである。グルクロナイドの一部
分が水溶解性を提供するだけではなく、副作用の結果生
じる皮膚の紅斑、スケーリング（scaling）のようなも
のを減少させる。本発明の皮膚外用剤は、現在使用され
ているトレチオニンの皮膚外用剤よりも、明らかに皮膚
への炎症が少ないので、より高い濃度でおよび／または
より多い回数を適用して用いることができる。このこと
は、アクネおよび皮膚老化のための治療を、さらに有効
に行うことができるものである。
詳細な説明 本発明の皮膚外用剤に使用される水溶性ビタミンＡ誘導
体は、商業的に市販されてはいないが、商業的に市販さ
れている出発材料から調製することができる。これらの
材料は、商業的な入手源から得られる、例えば米国シグ
マ化学社（Sigma Chemical Co.）、セントルイス、ミズ
ーリ（St.Louis,MO）から、全トランスまたは13−シス
型として得ることのできるレチン酸を主要部に包含す
る。この化合物である全トランスおよび13−シスレチン
酸グルクロナイドは、既知の反応によって調製すること
ができる。
体は、商業的に市販されてはいないが、商業的に市販さ
れている出発材料から調製することができる。これらの
材料は、商業的な入手源から得られる、例えば米国シグ
マ化学社（Sigma Chemical Co.）、セントルイス、ミズ
ーリ（St.Louis,MO）から、全トランスまたは13−シス
型として得ることのできるレチン酸を主要部に包含す
る。この化合物である全トランスおよび13−シスレチン
酸グルクロナイドは、既知の反応によって調製すること
ができる。
レチノイルフルオライドは、レチノイルβ−グルクロナ
イドとも呼ばれるレチン酸グルクロナイドを調製するた
めの有用な中間体である。全トランスまたは13−シスレ
チノイルフルオライドを調製する方法は、バルア（Baru
a）およびオルソン（Olson）、バイオキミカ・エト・バ
イオフィジカ・アクタ（Biochimica.et.Biophysica Act
a）、第757巻、288−299頁（1983年）；および米国特許
第4,473,503号に記載されている。レチノイルフルオラ
イドからレチン酸グルクロナイドを調製するための二段
階のプロセスは、バルア（Barua）およびオルソン（Ols
on）、ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ（J.Lipi
d.Res）、第26巻、1277−1282頁（1985年）に記載され
ている。レチノイルフルオライドは、最初に6,3−グル
クロノラクトンと反応し、レチノイルグルクロナイドの
6,3−ラクトンを生成し、続いて希釈したアルカリで加
水分解されてレチノイルβ−グルクロナイドが得られ
る。この合成のための一段階のプロセスは、米国特許第
4,855,463号に記載されている。この反応は、非水溶性
のレチノイルフルオライドと、水溶性のグルクロン酸と
がともに溶液中に維持されるように、適正な割合で配合
したアセトン−水混合物中で行われる。
イドとも呼ばれるレチン酸グルクロナイドを調製するた
めの有用な中間体である。全トランスまたは13−シスレ
チノイルフルオライドを調製する方法は、バルア（Baru
a）およびオルソン（Olson）、バイオキミカ・エト・バ
イオフィジカ・アクタ（Biochimica.et.Biophysica Act
a）、第757巻、288−299頁（1983年）；および米国特許
第4,473,503号に記載されている。レチノイルフルオラ
イドからレチン酸グルクロナイドを調製するための二段
階のプロセスは、バルア（Barua）およびオルソン（Ols
on）、ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ（J.Lipi
d.Res）、第26巻、1277−1282頁（1985年）に記載され
ている。レチノイルフルオライドは、最初に6,3−グル
クロノラクトンと反応し、レチノイルグルクロナイドの
6,3−ラクトンを生成し、続いて希釈したアルカリで加
水分解されてレチノイルβ−グルクロナイドが得られ
る。この合成のための一段階のプロセスは、米国特許第
4,855,463号に記載されている。この反応は、非水溶性
のレチノイルフルオライドと、水溶性のグルクロン酸と
がともに溶液中に維持されるように、適正な割合で配合
したアセトン−水混合物中で行われる。
本発明の皮膚外用剤は、軟膏またはローションとして配
合することができる。この皮膚外用剤は、水溶性ビタミ
ンＡ誘導体を溶解する極性または水性の相を含むのが好
適である。例えば、水性ゲルは、軟膏ベースとして使用
することができ、また水性の皮膚外用剤は、水溶液また
はグリセロールのような極性溶剤で配合することができ
る。しかし、代わりに、軟膏は、脂溶性ベースのクリー
ムで形成することができる。ビタミンＡの化合物は、グ
リセロールのような極性有機溶剤に溶解するので、そこ
に配合され得る。この化合物のグリセロール溶液は、ゲ
ル、クリームまたは液体調製物と配合することができ
る。
合することができる。この皮膚外用剤は、水溶性ビタミ
ンＡ誘導体を溶解する極性または水性の相を含むのが好
適である。例えば、水性ゲルは、軟膏ベースとして使用
することができ、また水性の皮膚外用剤は、水溶液また
はグリセロールのような極性溶剤で配合することができ
る。しかし、代わりに、軟膏は、脂溶性ベースのクリー
ムで形成することができる。ビタミンＡの化合物は、グ
リセロールのような極性有機溶剤に溶解するので、そこ
に配合され得る。この化合物のグリセロール溶液は、ゲ
ル、クリームまたは液体調製物と配合することができ
る。
好適な水溶性の軟膏ベースは、ポリエチレングリコール
を含む。また皮膚軟化薬や、パラベンのような防腐剤を
含有させることができる。さらに複雑な局所的キャリヤ
の配合物もまた、使用することができる。例えば、ゲル
のビヒクルは、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒドロキ
シプロピルセルロースおよびエタノールからなることが
できる。クリームのビヒクルは、ステアリン酸、イソプ
ロピルミリステート、ポリオキシルステアレート、ステ
アリルアルコール、キサントゴム（xanthan gum）、ソ
ルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエンと、水との混合
物からなることができる。液体のビヒクルは、ポリエチ
レングリコール、ブチル化ヒドロキシトルエンと、エタ
ノールとの混合物から構成することができる。トレチノ
インおよびイソトレチノインの局所的ビヒクルは、米国
特許第4,727,088号に記載されている。長鎖脂肪アルコ
ール類と揮発性シリコーンとを含有するこのビヒクル
は、本発明の水溶性誘導体とともに使用することができ
る。
を含む。また皮膚軟化薬や、パラベンのような防腐剤を
含有させることができる。さらに複雑な局所的キャリヤ
の配合物もまた、使用することができる。例えば、ゲル
のビヒクルは、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒドロキ
シプロピルセルロースおよびエタノールからなることが
できる。クリームのビヒクルは、ステアリン酸、イソプ
ロピルミリステート、ポリオキシルステアレート、ステ
アリルアルコール、キサントゴム（xanthan gum）、ソ
ルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエンと、水との混合
物からなることができる。液体のビヒクルは、ポリエチ
レングリコール、ブチル化ヒドロキシトルエンと、エタ
ノールとの混合物から構成することができる。トレチノ
インおよびイソトレチノインの局所的ビヒクルは、米国
特許第4,727,088号に記載されている。長鎖脂肪アルコ
ール類と揮発性シリコーンとを含有するこのビヒクル
は、本発明の水溶性誘導体とともに使用することができ
る。
本発明の皮膚外用剤および記載したビタミンＡ誘導体
（全トランスおよび13−シスレチン酸グルクロナイド）
は、従来からレチン酸を有効成分とする皮膚外用剤とし
て利用されていたものよりも、幅広い範囲の濃度におい
て、局所的キャリヤ（軟膏または液体）と配合すること
ができる。例えば、皮膚外用剤は、0.02〜0.5重量％の
活性水溶性レチノイドを含むように配合することができ
る。現在の情報を基にすれば、最も有用な皮膚外用剤
は、レチン酸グルクロナイドを0.05〜0.35重量％、好ま
しくは全トランス型で含むものであると思われる。治療
効果を最大化させるためには、この皮膚外用剤が、0.15
重量％超、例えば0.2％〜0.5重量％までの活性レチノイ
ドを含むことが要求される。
（全トランスおよび13−シスレチン酸グルクロナイド）
は、従来からレチン酸を有効成分とする皮膚外用剤とし
て利用されていたものよりも、幅広い範囲の濃度におい
て、局所的キャリヤ（軟膏または液体）と配合すること
ができる。例えば、皮膚外用剤は、0.02〜0.5重量％の
活性水溶性レチノイドを含むように配合することができ
る。現在の情報を基にすれば、最も有用な皮膚外用剤
は、レチン酸グルクロナイドを0.05〜0.35重量％、好ま
しくは全トランス型で含むものであると思われる。治療
効果を最大化させるためには、この皮膚外用剤が、0.15
重量％超、例えば0.2％〜0.5重量％までの活性レチノイ
ドを含むことが要求される。
レチン酸グルクロナイドは、例えば水性相中に溶解する
ことにより、あるいはもし水性または極性相を含まない
ならば、ビヒクルとともに充分に攪拌することにより、
皮膚外用剤中に均質に分散されるべきであることが理解
できるであろう。例えば、化合物の微粉末を、ペトロラ
タムのようなオイルベースのビヒクル中に分散させるこ
とができる。
ことにより、あるいはもし水性または極性相を含まない
ならば、ビヒクルとともに充分に攪拌することにより、
皮膚外用剤中に均質に分散されるべきであることが理解
できるであろう。例えば、化合物の微粉末を、ペトロラ
タムのようなオイルベースのビヒクル中に分散させるこ
とができる。
本発明の皮膚外用剤および方法を、以下の実施例によっ
てさらに説明する。
てさらに説明する。
実施例Ｉ 好適なレチノイルβ−グルクロナイドレチン酸グルクロ
ナイド）の合成 レチノイルフルオライド（2.4g、7.9ミリモル）を200ml
のアセトンに溶解した。全トランスレチノイルフルオラ
イドを使用することが好ましいが、反応は、13−シスレ
チノイルフルオライドも同様である。Ｄ−グルクロン酸
（6g、31ミリモル）を50mlの水に溶解し、且つ50mlの水
に溶解した炭酸水素ナトリウム（970mg）をレチノイル
フルオライド溶液に加えた。この混合物を、室温で20〜
24時間攪拌した。この溶液を1N HClで中和し、水で希
釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥し、続いて
ロータリーエバポレーターで蒸発させて乾燥状態にし
た。残渣を２〜3mlのジエチルエーテルに溶解し、シリ
カゲルカラム（乾燥カラムクロマトグラフィー用、ヘキ
サンで湿潤してパックした）に移した。カラムをジエチ
ルエーテル（５〜50％）を含むヘキサンで展開し、レチ
ン酸および他の生成物を除去した。レチノイルグルクロ
ナイドを含む主要黄色バンドを続いてCH2Cl2/CH3PH（1:
1）で溶出させた。溶媒を蒸発させて乾燥状態にし、固
体レチノイルβ−グルクロナイド（2.3g、60％）を得
た。この調製物は、主に全トランス異性体からなり、そ
れ自体使用することができるものであった。
ナイド）の合成 レチノイルフルオライド（2.4g、7.9ミリモル）を200ml
のアセトンに溶解した。全トランスレチノイルフルオラ
イドを使用することが好ましいが、反応は、13−シスレ
チノイルフルオライドも同様である。Ｄ−グルクロン酸
（6g、31ミリモル）を50mlの水に溶解し、且つ50mlの水
に溶解した炭酸水素ナトリウム（970mg）をレチノイル
フルオライド溶液に加えた。この混合物を、室温で20〜
24時間攪拌した。この溶液を1N HClで中和し、水で希
釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥し、続いて
ロータリーエバポレーターで蒸発させて乾燥状態にし
た。残渣を２〜3mlのジエチルエーテルに溶解し、シリ
カゲルカラム（乾燥カラムクロマトグラフィー用、ヘキ
サンで湿潤してパックした）に移した。カラムをジエチ
ルエーテル（５〜50％）を含むヘキサンで展開し、レチ
ン酸および他の生成物を除去した。レチノイルグルクロ
ナイドを含む主要黄色バンドを続いてCH2Cl2/CH3PH（1:
1）で溶出させた。溶媒を蒸発させて乾燥状態にし、固
体レチノイルβ−グルクロナイド（2.3g、60％）を得
た。この調製物は、主に全トランス異性体からなり、そ
れ自体使用することができるものであった。
上記の調製物の分析的に純粋なレチノイルβ−グルクロ
ナイド（レチン酸グルクロナイド）は、3ml/分の流速
で、10mMの酢酸アンモニウムを含むメタノール／水（7:
3）溶液を用いて、ワットマン（Whatman）ODS−３カラ
ム（M9、50cm）を取り付けたHPLCによって得られた。レ
チノイルβ−グルクロナイド（tR＝48.7分）は、少量の
異性体またはアノマー（tR＝46.4分）から分離された。
レチノイルβ−グルクロナイドを含む溶出液は、水で希
釈され、0.1N HClで適切な酸性とされ、酢酸エチルに
よって生成物を抽出した。この抽出物を水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、続いて乾燥状態に
蒸発させた。残渣を少量のジエチルエーテルに溶解し、
全トランスレチノイルβ−グルクロナイドをヘキサンで
沈殿させた。固体分を分離し、乾燥した。全トランスレ
チノイルβ−グルクロナイド：融点142〜143℃（125℃
で暗色化）；メタノール中において、紫外部極大吸収波
長360nm（Elom＝1065）および水中において365nm。1H−
NMR、IRおよびマススペクトルおよびＣ、Ｈ分析の結果
は、その構造と一致した。この化合物は、水に溶解し
た。0.5〜２時間のりん酸緩衝液（pH6.8）中で、レチノ
イルβ−グルクロナイドと、β−グルクロニダーゼ（E.
コリ（E.coli）由来）とのインキュベーションによっ
て、レチン酸が生成された。
ナイド（レチン酸グルクロナイド）は、3ml/分の流速
で、10mMの酢酸アンモニウムを含むメタノール／水（7:
3）溶液を用いて、ワットマン（Whatman）ODS−３カラ
ム（M9、50cm）を取り付けたHPLCによって得られた。レ
チノイルβ−グルクロナイド（tR＝48.7分）は、少量の
異性体またはアノマー（tR＝46.4分）から分離された。
レチノイルβ−グルクロナイドを含む溶出液は、水で希
釈され、0.1N HClで適切な酸性とされ、酢酸エチルに
よって生成物を抽出した。この抽出物を水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、続いて乾燥状態に
蒸発させた。残渣を少量のジエチルエーテルに溶解し、
全トランスレチノイルβ−グルクロナイドをヘキサンで
沈殿させた。固体分を分離し、乾燥した。全トランスレ
チノイルβ−グルクロナイド：融点142〜143℃（125℃
で暗色化）；メタノール中において、紫外部極大吸収波
長360nm（Elom＝1065）および水中において365nm。1H−
NMR、IRおよびマススペクトルおよびＣ、Ｈ分析の結果
は、その構造と一致した。この化合物は、水に溶解し
た。0.5〜２時間のりん酸緩衝液（pH6.8）中で、レチノ
イルβ−グルクロナイドと、β−グルクロニダーゼ（E.
コリ（E.coli）由来）とのインキュベーションによっ
て、レチン酸が生成された。
実施例II レチン酸グルクロナイドクリームの調製 数分間混合物を攪拌することにより、50mgの微細に粉末
化した全トランスレチン酸グルクロナイド（レチノイル
β−グルクロナイド）を、2gのグリセロールに溶解させ
た。市販されているローション（ニベア（Nivea））（4
8g）をこの溶液に加え、レチノイドの濃度を0.1％とし
た。この混合物をよく攪拌し、光および熱から保護して
貯蔵した。ニベアモイスチャライジングローションは、
バイアスドルフ社（Beiersdorf,Ink.）ノルウオーク、
コネチカット（Norwalk,CT）で製造されており、水、ミ
ネラルオイル、イソヘキサデカン、ペトロラタム、ソル
ビトール、PEG−40、ソルビトールパーオレエート、ラ
ノリン酸グリセリンエステル、プロピレングリコール、
セチルパルミテート、トロメタミン、マグネシウムアル
ミニウムシリケート、硫酸マグネシウム、香料、アルミ
ニウムステアレート、ラノリンアルコール、BHT、メチ
ルクロロイソチアゾリンオンおよびメチルイソチアゾリ
ンオンから構成されている。
化した全トランスレチン酸グルクロナイド（レチノイル
β−グルクロナイド）を、2gのグリセロールに溶解させ
た。市販されているローション（ニベア（Nivea））（4
8g）をこの溶液に加え、レチノイドの濃度を0.1％とし
た。この混合物をよく攪拌し、光および熱から保護して
貯蔵した。ニベアモイスチャライジングローションは、
バイアスドルフ社（Beiersdorf,Ink.）ノルウオーク、
コネチカット（Norwalk,CT）で製造されており、水、ミ
ネラルオイル、イソヘキサデカン、ペトロラタム、ソル
ビトール、PEG−40、ソルビトールパーオレエート、ラ
ノリン酸グリセリンエステル、プロピレングリコール、
セチルパルミテート、トロメタミン、マグネシウムアル
ミニウムシリケート、硫酸マグネシウム、香料、アルミ
ニウムステアレート、ラノリンアルコール、BHT、メチ
ルクロロイソチアゾリンオンおよびメチルイソチアゾリ
ンオンから構成されている。
同様に、125mgのレチノイドを3gのグリセロールおよび4
7gのニベアローションに加えて0.25％の濃度とし、他の
調製物を作製した。
7gのニベアローションに加えて0.25％の濃度とし、他の
調製物を作製した。
比較のために、レチン酸クリームを以下のように調製し
た:50mgの固体全トランスレチン酸をグリセロール（2
g）に溶解し、48gのニベアクリームと混合して0.1％の
濃度とした。
た:50mgの固体全トランスレチン酸をグリセロール（2
g）に溶解し、48gのニベアクリームと混合して0.1％の
濃度とした。
実施例III レチン酸グルクロナイドローションの調製 数分間攪拌することにより、50mgの微細に粉末化したレ
チン酸グルクロナイドを10gのグリセロールに溶解し
た。この溶液を40mlの水で希釈し、レチン酸グルクロナ
イドの0.1％ローションを得た。
チン酸グルクロナイドを10gのグリセロールに溶解し
た。この溶液を40mlの水で希釈し、レチン酸グルクロナ
イドの0.1％ローションを得た。
実施例IV 顔面のアクネの治療 顔面にアクネをもつ女性のボランティアの、顔面の右側
に、実施例IIの0.1％レチン酸グルクロナイド調製物
を、且つ顔面の左側に、同様に調製した0.1％レチン酸
クリームを、就寝前に毎夜適用させた。
に、実施例IIの0.1％レチン酸グルクロナイド調製物
を、且つ顔面の左側に、同様に調製した0.1％レチン酸
クリームを、就寝前に毎夜適用させた。
２週間以内に、左側（レチン酸の治療）は、敏感とな
り、且つ皮膚の紅斑および剥けが生じた。洗顔およびメ
ークアップを行うと、非常に苦痛を伴った。炎症および
不快の程度は、レチン酸での治療を続けることができな
くさせた。
り、且つ皮膚の紅斑および剥けが生じた。洗顔およびメ
ークアップを行うと、非常に苦痛を伴った。炎症および
不快の程度は、レチン酸での治療を続けることができな
くさせた。
顔面の右側（グルクロナイドの治療）は、始めのうちに
瞼がクリームに非常に敏感性となったものの、数日間に
内に敏感性は消失し、上記のような問題のいかなる徴候
も示さなかった。グルクロナイドの治療の１カ月後、そ
の顔面は、目に見える汚れもなく、きれいな滑らかなも
のであった。
瞼がクリームに非常に敏感性となったものの、数日間に
内に敏感性は消失し、上記のような問題のいかなる徴候
も示さなかった。グルクロナイドの治療の１カ月後、そ
の顔面は、目に見える汚れもなく、きれいな滑らかなも
のであった。
ボランティアの顔面に実施例IIの0.25％グルクロナイド
調製物を適用しても、いかなる炎症または剥けまたは他
の不快を生じなかった。
調製物を適用しても、いかなる炎症または剥けまたは他
の不快を生じなかった。
アクネをもつ他の女性のボランティアの顔面を、実施例
IIの0.1％グルクロナイド調製物で治療した。著しい向
上の程度が数週間内に見られた。皮膚の炎症または剥
け、あるいは他の不快も見られなかった。
IIの0.1％グルクロナイド調製物で治療した。著しい向
上の程度が数週間内に見られた。皮膚の炎症または剥
け、あるいは他の不快も見られなかった。
実施例Ｖ 皺の治療 眼の周りに僅かに皺のある男性のボランティアに、６カ
月にわたる毎夜、顔面に実施例IIIのレチン酸グルクロ
ナイドローションの0.1％ローションを適用した。目立
った皺もかなり減少した。副作用は、観察または報告さ
れなかった。
月にわたる毎夜、顔面に実施例IIIのレチン酸グルクロ
ナイドローションの0.1％ローションを適用した。目立
った皺もかなり減少した。副作用は、観察または報告さ
れなかった。
実施例VI ひび割れた唇の治療 冬および乾燥する季節の間、唇がひび割れたとき、男性
のボランティアの唇に、就寝前に実施例IIIの0.1％レチ
ン酸グルクロナイドローションを適用した。数日間の適
用により、ひび割れは、消失した。
のボランティアの唇に、就寝前に実施例IIIの0.1％レチ
ン酸グルクロナイドローションを適用した。数日間の適
用により、ひび割れは、消失した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＡ 9454−4Ｃ (72)発明者 ガニング、デザリー アメリカ合衆国、アイオワ州 50010、エ イムス、ヒッコリー・ドライブ 119 (56)参考文献
Claims (10)
- 【請求項１】塗布可能な局所的キャリヤと混合した水溶
性ビタミンＡ誘導体を含有してなり、該ビタミンＡ誘導
体は、全トランスまたは13−シス型のレチン酸グルクロ
ナイドである、皮膚に適用するための非炎症性の皮膚外
用剤。 - 【請求項２】キャリヤが極性相を提供し、且つビタミン
Ａ誘導体がそこに溶解される、請求項１に記載の皮膚外
用剤。 - 【請求項３】キャリヤが軟膏である、請求項１または２
に記載の皮膚外用剤。 - 【請求項４】キャリヤが液体である請求項１または２に
記載の皮膚外用剤。 - 【請求項５】塗布可能な局所的キャリヤと混合した水溶
性ビタミンＡ誘導体を含有してなり、該ビタミンＡ誘導
体は、全トランス型のレチン酸グルクロナイドであり、
且つ薬物中に0.02〜0.5重量％の量で存在する、アクネ
または皮膚老化に適用するための非炎症性の皮膚外用
剤。 - 【請求項６】水溶性ビタミンＡ誘導体が、調製物中に0.
05〜0.35重量％の量で存在する、請求項５に記載の皮膚
外用剤。 - 【請求項７】キャリヤが、ビタミンＡ誘導体が溶解され
る水性相を備えた軟膏である、請求項５または６に記載
の皮膚外用剤。 - 【請求項８】キャリヤが水性の液体であり、且つそこに
ビタミンＡ誘導体が溶解されている、請求項５または６
に記載の皮膚外用剤。 - 【請求項９】キャリヤが極性相を提供し、且つそこにビ
タミンＡ誘導体が溶解されている、請求項５または６に
記載の皮膚外用剤。 - 【請求項１０】レチン酸グルクロナイドを有効成分とし
て含有する皮膚に適用するための皮膚外用剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35577889A | 1989-05-22 | 1989-05-22 | |
| US355,778 | 1989-05-22 | ||
| PCT/US1990/002783 WO1990014093A1 (en) | 1989-05-22 | 1990-05-22 | Water-soluble vitamin a preparations for application to the skin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04500684A JPH04500684A (ja) | 1992-02-06 |
| JPH0749368B2 true JPH0749368B2 (ja) | 1995-05-31 |
Family
ID=23398809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2507843A Expired - Lifetime JPH0749368B2 (ja) | 1989-05-22 | 1990-05-22 | 皮膚に適用するための水溶性ビタミンａの皮膚外用剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0428668B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0749368B2 (ja) |
| KR (1) | KR950013763B1 (ja) |
| AT (1) | ATE120959T1 (ja) |
| AU (1) | AU618198B2 (ja) |
| CA (1) | CA2033183C (ja) |
| DE (1) | DE69018570T2 (ja) |
| FI (1) | FI910308A0 (ja) |
| WO (1) | WO1990014093A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5559149A (en) | 1990-01-29 | 1996-09-24 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Skin care compositions containing retinoids |
| CH684092A5 (de) * | 1992-04-21 | 1994-07-15 | Ciba Geigy Ag | Wasserlösliche Retinoide. |
| GB2282596B (en) * | 1993-10-06 | 1998-04-15 | Ciba Geigy Ag | Water-soluble retinoids |
| WO2001066080A1 (en) * | 2000-03-07 | 2001-09-13 | Avon Products, Inc. | Methods using phytol to improve the appearance of skin and compositions for such methods |
| FR3024360A1 (fr) * | 2014-07-30 | 2016-02-05 | Pf Medicament | Emulsions aux stearates |
| CN108348456B (zh) * | 2015-10-30 | 2021-09-17 | 亭铂医药有限责任公司 | 异维甲酸制剂及其用途和方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5283636A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-12 | Basf Ag | 44*e** and 44*z**77methyll99*2*6*66trimethyll11 cyclohexenee11ill**nonaa2*4*6*88tetracarboxylic acid* derivatives thereof and medicines containing said compounds |
| US4457918A (en) * | 1982-05-12 | 1984-07-03 | The General Hospital Corporation | Glycosides of vitamins A, E and K |
| JPS60146896A (ja) * | 1983-12-08 | 1985-08-02 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | 新規なレチノイド類 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3906108A (en) * | 1973-10-12 | 1975-09-16 | Johnson & Johnson | Stabilized tretinoin cream emulsion |
| US4214000A (en) * | 1978-10-30 | 1980-07-22 | Johnson & Johnson | Zinc salt of all-trans-retinoic acid for the treatment of acne |
| US4473503A (en) * | 1982-03-17 | 1984-09-25 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | 15-Fluoro-retinoid compounds |
| AU5772686A (en) * | 1985-04-22 | 1986-11-18 | Avon Products Inc. | Composition and method for reducing wrinkles |
-
1990
- 1990-05-22 KR KR1019910700071A patent/KR950013763B1/ko not_active IP Right Cessation
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- 1990-05-22 JP JP2507843A patent/JPH0749368B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-22 AT AT90908332T patent/ATE120959T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-22 DE DE69018570T patent/DE69018570T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-22 AU AU57406/90A patent/AU618198B2/en not_active Ceased
- 1990-05-22 CA CA002033183A patent/CA2033183C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-22 EP EP90908332A patent/EP0428668B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-21 FI FI910308A patent/FI910308A0/fi not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5283636A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-12 | Basf Ag | 44*e** and 44*z**77methyll99*2*6*66trimethyll11 cyclohexenee11ill**nonaa2*4*6*88tetracarboxylic acid* derivatives thereof and medicines containing said compounds |
| US4457918A (en) * | 1982-05-12 | 1984-07-03 | The General Hospital Corporation | Glycosides of vitamins A, E and K |
| JPS60146896A (ja) * | 1983-12-08 | 1985-08-02 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | 新規なレチノイド類 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
Also Published As
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| ATE120959T1 (de) | 1995-04-15 |
| KR920700624A (ko) | 1992-08-10 |
| AU5740690A (en) | 1990-12-18 |
| EP0428668A1 (en) | 1991-05-29 |
| EP0428668B1 (en) | 1995-04-12 |
| AU618198B2 (en) | 1991-12-12 |
| FI910308A0 (fi) | 1991-01-21 |
| WO1990014093A1 (en) | 1990-11-29 |
| DE69018570T2 (de) | 1995-08-24 |
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