JPS60146896A - 新規なレチノイド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なレチノイド類（ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ）、
式中、Ｒはエステル様結合した糖の残基またはアミド様
結合したアミノ−糖の残基或いはかかる糖の誘導体の残
基を表わし、そしてｎは１または２である、 の化合物である。

残基Ｒの形態において式■の化合物に存在する糖は特に
単糖類及びアミノ糖類、例えばグルコース、フラクトー
ス、マンノース、ガラクトース、リボース、キク０−ス
、クルコースアミン、フラクトースアミン、マンノース
アミン及びガラクトースアミン；並びに三糖類、例えば
サッカロース、ラクトース、マルトース及びトレハロー
スである。

この糖は好ましくは天然の（Ｄ）−立体配置において存
在する。これらの糖類またはアミノ糖類の誘導体として
、例えばＯ−またはＮ−アシレート、■ グリコシド、デオキシ糖、アセタール及びウロン酸が考
えられる。アシレートの例は、１個またはそれ以上のヒ
ドロキシ基またはアミノ基がアシル残基、例えばＣ１％
＝６−アルカノイル残基、例えばアセチル残基、をもっ
糖類またはアミノ糖類、例えば２，３．４−トリー〇−
アセチルグルコースである。グリコシド類の例はアルキ
ルグリコシド、例えばメチルグルコシド並びにアミノア
ルキルグリコシド、例えば〔アミノエチルツーグルコシ
ド、〔アミノエチルツー２−デオキシ−２−アミノグル
コシド及び〔アミノエチルクーＮ−アセチル−トリーＯ
−アセチル−２−デオキシ−２−アミノグルコキシドで
ある。

ポリエン鎖における二重結合、即ち式！の化合物におけ
る９−（４−メトキシ−２，３，６−）リメチルフェニ
ル）−３，７−シメチルー２，４゜６．８−ノナテトラ
エニル残基はシスまたはトランス立体配置をもつことが
できる。ポリエン鎖が全トランス立体配置を有する式■
の化合物が好ましい。

式ｌの化合物は、本発明に従えば、少なくとも１個の遊
離ヒドロキシまたはアミン基を含む糖もしくはアミノ糖
またはかかる糖の誘導体を９−（４−メトキシ−２，３
，６−ドリメチルフエニル）−３，７−シメチルー２＋
４＋６＋８−ノナテトラエン酸の反応性誘導体と反応さ
せ、そして必要に応じて、反応生成物に存在する反応性
基を官能的に修飾することによって製造することができ
る。

９−（４−メトキシ−２，３，６−）リメチルフェニル
）−３，７−シメチルー２．４，６．８−ノナテトラエ
ン酸の反応性誘導体の例はハライド、特にクロライド、
反応性アミド、例えばイミダゾリド及び混成無水物であ
る。本発明によるアシ′ル化は不活性有機溶媒、例えば
ベンゼンもしくはトルエンの如き炭化水素またはジオキ
サンもしくはテトラヒドロフランの如きエーテル中で、
塩基例えばピリジンの如きアミン（この覗のは同時に溶
媒としての役目を果たすことができる）の存在下におい
て行うことができる。反応温度は臨界的ではない。この
反応は０℃乃至５０℃間、特に０℃乃至３０℃の温度で
有利に行われる。

必要に応じて、反応生成物に存在する反応性基を官能的
に修飾することができる。例えばＲがアミド様に結合し
ている式ｌの反応生成物において残基Ｒに存在するＯ−
アシル基はアルカリ金萬アルコレートの如き塩基で処理
してケン化することができる。

式Ｉの化合物は薬剤、例えば新生物（腫瘍）の処置、特
に局所投与のための活性物質として価値がある。更に本
化合物ゆ座癒及び乾癖の処置並びに炎症及びアレルギー
住良ふ炎の処置に用いることができる。本化合物は殊に
良好な許容性、例えば局所投与の場合に皮ふ刺激がない
ことに特色がある。

本化合物の腫瘍抑隼１１活性を、皮ふの乳頭腫をジメチ
ルベンズアントラセン及びクロトン油で処置することに
より発生させたマウスについて試験した。式！の化合物
を投与した際、乳頭腫の退行が認められた。更に、本化
合物の毒性をそのピタ゛ミンＡ活性に基づいて測定した
。これらの試験に対する試験方法はＥｕｒｏｐ、Ｊ、　
Ｃａｎｃｅｒ　、第１０巻、７３１〜７３７頁（１９７
４）に記載されている。

試験結果を第１表に示す。

第１表 ３　１００　１００　−５６ ５０　−４８ ７　２００　２００　−８４ ８０　−７．２ ４０　−４２ ８　２００　２００　−７２ １００　−４１ ９　２００　２００　−６５ 式■の化合物は例えば製薬学的調製物の形態で薬剤とし
て用いることができる。全身的投与のための調製物は活
性成分として式Ｉの化合物をかかる調製物にはそれ自体
普通の無毒性な不活性の固体または液体担体に加えて製
造することができる。

この調製物は経腸的または非経腸的に投与することがで
きる。経腸投与に対しては、例えば錠剤、カプセル剤、
糖衣丸、シロップ、懸濁液、溶液及び生薬の形態におけ
る調製物が適している。注入または注射溶液の形態にお
ける調製物は非経腸投与に適している。

本生成物を投与する投薬量は使用タイプ及び使用方法並
びに患者の必要性に従って変えることができる。

本生成物を１日１回またはそれ以上の投与として約５〜
約２００■の量で投与することができる。

活性物質約１０■〜約１００１１ｖを含有するカプセル
剤が好ましい投与形態である。

調製物には不活性並びに薬理学的に活性な添加物を含ま
せることができる。錠剤まだは粒剤には例えば一連の結
合剤、充填物質、担体物質まだは希釈剤を含ませること
ができる。液体調製物は例えば水と混和し得る無菌の溶
液の形態であることができる。カプセル剤には、活性物
質に加えて、充填物質または濃化剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉ
ｎｇ　ａｇｅｎｔ）を含ませることができる。更に、ま
た風味改善剤、並びに保存剤、安定剤、水分保持剤及び
乳化剤、浸透圧を変え゛るための塩、緩衝剤として通常
用いられる物質及び他の添加物を含ませることもできる
。

前記の担体物質及び希釈剤は有機または無機物質、例え
ば水、ゼラチン、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリ
コール等であることができる。

調製物の製造に用いる全ての補助剤は無毒性であること
があらかじめ必要々条件である。

局所投与に対して、本生成物は軟膏、チンキ、クリーム
、溶液、ローション、スプレー、５ｉｔａ等の形態で有
利に用いられる。軟膏及びクリーム並びに溶液が好まし
い。局所投与を目的とするこれらの調製物は、活性成分
として本生成物をかかる調製物にはそれ自体普通の且つ
局所処置に適する無毒性の不活性な固体または液体の担
体と混合して製造することができる。

局所投与に対しては、約０．０１〜約０．３チ溶液、好
ましくは０．０２〜０．１チ溶液並びに約０．０５〜約
５チ、好ましくは約０．１〜約２％軟膏またはクリーム
が有利に用いられる。

必要に応じて、酸化防止剤、例えばトコフェロ−Ａ／、
Ｎ−メチル−γ−トコフエラミン並びにブチル化された
ヒドロキシアニソールまたはブチル化されたヒドロキシ
トルエンを調製物に配合することができる。

以下の実施例によって本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ ピリジン１５０が中のメチルα−Ｄ−グルコピラノシド
１ｓ、６ＪＦの溶液をアルゴン下にてトルエフ２００　
ｍｅ中の９−（４−メトキシ−２，３，６−）　ＩＪ　
メチルフェニル）　−３、７−シメチ／Ｌ’−２１４，
６，８−ノナテトラエノイルクロライド（対応する酸１
３ｇから製造したもの）溶液と共に０℃で２時間攪拌し
た。この混合物を０℃で更に２時間及び室温で更に２時
間攪拌し、次に蒸発乾固させた。シリカゲル上で溶離剤
としてヘキサン−酢酸エチルを用いてクロマトグラフィ
ーにかけ、４種の生成物を得た。最少の有極性フラクシ
ョンとして、〔メチル〕２，６−ピスー〇−〔９−（４
−メトキシ−２，３，６−）ジメチルフェニル）−３，
７−シメチルー２．４．６’ｊ８−ノナテトラエノイル
〕−α−Ｄ−グルコピラノシド２、１１１が得られた、
融点１４４〜１４５°Ｃ（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから結晶化）、〔α〕”＝ｓ９．ｏ°　（ｃ＝１
、クロロホルム）。

次の生成物として、〔メチル：１４−０−〔９−（４−
メトキシ−２，３，６−）ジメチルフェニル）−３，７
−ジメ、チル−２，４１６１８−ノナテトラエノイル〕
−α−Ｄ−グルコピラノシド０，６ｙが得られた、融点
１５９〜１６０°Ｇ（酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ルから結晶化）、〔α〕６５＝＋１４７．’６°　（Ｃ
＝１、クロロホルム）。

第三の物質として、〔メチル）２−Ｏ−（９−（４−メ
トキシ−２，３，６−ドリメチルフエニル）−３，７−
シメチルー２，４，６，８−ノナテトラエノイル〕−α
−Ｄ−グルコピラノシド２ｇが得られた、融点１９７℃
（酢酸エチルから結晶化）、〔αす、、、−）−１７６
，７°　（Ｃ＝１、ピリジン）。

最後の生成物として：泡状物において〔メチル〕６−０
−［：９−（４−メトキシ−２，３１６−）ジメチルフ
ェニル）−３，７−シメチルー２，４゜６．８−ノナテ
トラエノイル〕−α−Ｄ−グルコピラノシドＩｇが得ら
れた、〔α）　；５　：　＋　２８．９゜（Ｃ＝１、ク
ロロホルム）。

実施例２ ６−ビス−〇−（９−（４−メトキシ−２，３゜６−　
）　ＩＪメチルフェニル）−３，７−シメチルー２．４
，６．８−ノナテトラエノイル）−Ｄ−）レバロースが
得られた、融点１６３〜１６４℃（メタノールから結晶
化）、〔α〕甘せ千５８．２゜（Ｃ＝１、クロロホルム
）。

実施例３ トリエチルアミン６．９　ｍｌ！及びクロロギ酸エチル
４、３　ＴＲ１ヲＯ℃で攪拌しながら、ジオキサン２０
０ｍｅ中の９−（４−メトキシ−２，３，６−）ジメチ
ル）−ａ、７−シメチルー２．４，６．８−ノナテトラ
エン酸１６．３　ｇの懸濁液に加えた。この混合物を室
温で２時間攪拌し、次に水１５ゴ及びトリエチルアミン
６．９ｄ中のＤ−グルコースアミン塩酸塩１０．８Ｉ！
の溶液で処理した。５時間攪拌した後、沈殿物を捕集し
、エーテルで洗浄し、シリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかけた。メタノール−ジオキサンで溶離し、２−デ
オキソ−２−（９−（４−メトキシ−２，３，６−）リ
ンチルフェニル）−３，７−シメチルー２．４，６゜８
−ノナテトラエンアミド〕−Ｄ−グルコース１２．９．
Ｆを得た、融点１９５°Ｇ（エタノールから結晶化、分
解）、（α〕ｐ　−十４３．１°　（Ｃ＝１、ピリジン
）。

実施例４ ピリジン４００ｍ１中の〔２−アミノエチル〕２−アセ
トアミド−３，４，６−）リーＯ−アセチルー２−デオ
キシ−β−Ｄ−グルコピラノシド１９、５　ｇの溶液を
実施例１に述べた如くしてアシル化した。反応混合物の
蒸発後に得られた乾燥残渣をクロロホルム３１に溶解し
、この溶液を水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥
し、蒸発させてシロップにした。シリカゲルカラム上で
溶離剤としてクロロホルム及びエタノールを用いてクロ
マトグラフィーにかけ、［２−［：９−　（４−メトキ
シ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−シメ
チルー２．４，６．８−ノナテトラエンアミド〕エチル
〕２−アセトアミド−３＋４＋６−トリー〇−アセチル
ー２−デオキシ−β−Ｄ−グリコピラノシド１９．８１
１を得た、融点２２８６Ｃ（２−プロパツールから結晶
化）、〔α）　２５　＝　−１） ４９．９°　（ｃ＝１．クロロホルム）。

実施ｐＨ５ ６，８−ノナテトラエンアミド〕エチル〕２−アセトア
ミド−３，４，６−）リーＯ−アセチルー２−デオキシ
−β−Ｄ−グルコピラノシ）”１２Ｉ！の懸濁液を０．
５Ｎメタノール性ナトリウムメチレ−ト４０　ｍｌで処
理した。室温で２０分間攪拌した後、結晶を炉別し、メ
タノールで洗浄し、メタノールから再結晶させた。［：
２−Ｃ９−＜４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフ
ェニル）−３゜７−シメチルー２．４，６．８−ノナテ
トラエンアミド〕エチル〕２−アセトアミド−２−デオ
キシ−β−Ｄ−グルコピラノシド７、４１１が得られた
、融点２２３℃、〔α〕甘せ　−２５，０°　（ｃ＝１
、ジメチルスルホキシド）。

実施例６ ピリジン１８０　ｍｌ中の１−（９−（４−メトキシ−
２＋　３　＋　６−　トリメチルフェニル）−３，７−
シメチルー２．４，６．８−ノナテトラエノイルコイミ
ダゾール１．６ｇ及びβ−Ｄ−グルコース５、６２．９
の溶液を、スパチュラ１杯分のイミダゾ−ルナ）　ＩＪ
ウムの添加後、３０℃で５時間攪拌した。その後、反応
混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をｎ−ブタノール５０
０　ｍｌに溶解し、この溶液をリン酸塩緩衝剤（ｐＨ値
７）各１５０ｍ１で２回、そして氷水者２００　ｖＬｌ
で４回抽出した。次に有機溶液を減圧下で蒸発させ、残
渣をシリカゲル９゜Ｉ上でクロマトグラフィーにかけた
。インプロパノ−ルー塩化メチレン（１：＋）で溶離し
、α。

β−アノマー（ａｎｏｍｅｒ）混合物としてＤ−グルコ
ピラノシル９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチ
ルフェニル）−３，７−シメチルー２，４゜過Ｌ ６．８−ノナテトフェートを得た。

出発物質として用いたイミダゾールは次の如くして製造
した： ９−（４−メトキシ−２，３，６−）リンチルフェニル
）−３，７−シメチルー２．４，６．８−ノナテトラエ
ン酸２５．１１！及びＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾー
ル３７．３　ｇをテトラヒドロフラン８９０　ｍｌに溶
解し、室温で１８時間攪拌した。

次に反応混合物を攪拌しながら水９ノに注ぎ、１５分間
攪拌し、そして濾過しだ。残渣を塩化メチレン１１に溶
解し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。

塩化メチレン−ペンタンから再結晶させ、融点１８４〜
１８５℃の橙−黄色結晶状で１−［：９−（４−メトキ
シ−２，３，６−ドリメチルフエニル）　−ａ　ｌ　７
−　ジメチル−２１４，６，８−ノナテトラエノイルコ
イミダゾールを得た。

実施例７ １−　（９−、（４−メトキシ−２，３，６−）リンチ
ルフェニル）−３，？−ジメチルー２，４゜６．８−ノ
ナテトラエノイルコイミダゾール７．０９及びＤ（−Ｆ
）−マル）−ス６．３４　Ｊｉ’をビリジ７５００ｍ１
に溶解し、スパチュラ１杯分のイミダゾールナトリウム
の添加後、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧
下で蒸発させ、残渣をｎ−ブタノール２１に溶解し、リ
ン酸塩緩衝剤（ｐＨ値？）各２５０　ｍｌで４回抽出し
た。有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲル１８０．９上
でクロマトグラフィーにかけた。インプロパノ−ルー塩
化メチレンで溶離し、α、β−アノマー混合物として、
〔４−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシルーＤ−グルコピラ
ノシル〕双９−（４−メトキシ−２，３，６−ドリメチ
ルフエニル）−ａ、７−シメチルー２，４゜６．８−ノ
ナテトラエノエートを得た。

実施例８ 実施例７と同様にして、１−〔９−（４−メトキシ−２
，３，６−ドリメチルフエニル）−３゜７−シメチルー
２．４，６．８−ノナテトラエノイルコイミダゾール及
びＤ−リボースから、α−笈びβ−アンマーの混合物と
してＤ−リボフラノシル９−（４−メトキシ−２，３＃
　６−　）リンチルフェニル）−３，７−ジメ°チル−
２，４，６゜８−ノナテトラエノエートが得られた。

実施例９ 実施例７と同様にして、（９−（４−メトキシ−２＋　
ａ　、６−　）リンチルフェニル）−３，７−シメチル
ー２．４，６．８−ノナテトラエノイルコイミダゾール
及びＬ−ラムノースから、１−（７−（９−（４−メト
キシ−２，３，６−１リメチルフエニル）−３，７−シ
メチルー２．４，６．８−ノナテトラエノイル〕−Ｌ−
ラムノースが得うれた、〔α）”＝＋６．９’　（Ｃ＝
ｌ、クロロホルム）。

実施例１０ 実施例７と同様にして、２−アセトアミド−２−デオキ
シ−Ｄ−グルコース及び１−［９−（４−メトキシ−２
，３１６−）リンチルフェニル）−３，７−シメチルー
２．４，６．８−ツナテトラエノイルコイミダゾールか
ら、２−アセトアミド−２−デオキシ−１，６−ビス−
〇−（９−（４−メトキシ−２，３，６−ドリメチルフ
エニル）−３，７−シメチルー２．４，６．８−ノナテ
トラエノイル〕−Ｄ−グルコースが得られた、融点１２
８〜１３０°Ｇ（酢酸エチル−ヘキサンから結晶化）。

実施例１１ 実施例７と同様にして、４．６−０−エチリデン−Ｄ−
グルコース及び１−（９−（４−メトキシ−２，３，６
−ドリメチルフエニル）−３，７−シメチルー２．４，
６．８−ノナテトラエノイルコイミダゾールから、４．
６−〇−エチリデンー１−Ｏ−（９−（４−メトキシ−
２，３，６−ドリメチルフエニル）−３，７−シメチル
ー２゜４．６．８−ノナテトラエノイル〕−Ｄ−グルコ
ースが得られた、融点１４６〜１４７℃（テトラヒドロ
ンラン−ヘキサンから結晶化）。

実施例Ａ 経口投与のカプセル剤は次の組成を有することができる
： 式■の化合物　０．１キ ロウ混合物　５０．５　ｍｇ 植物油−９８，９■ エチレンジアミンテトラ酢酸 の三ナトリウム塩　０．５１９ 実施例Ｂ 次の成分から普通の方法で軟膏を製造することができる
： 式！の化合物　０．１ｇ 白色ワセリン　３５．０９ 白色ロウ　ｉ　ｏ、　ｏ　ｙ 粘性バラクイン油　１８．ＯＪ９ デヒムルス（ＤＥＨＹＭＵＬＳ）Ｅ＊　７．０！１純粋
な安息香酸　０．２　、Ｉｉ’ 脱イオン水、１００Ｉ！にするために　十分な量＊　高
分子量の脂肪族混合エステル：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、Ｒはエステル様結合した糖の残基またはアミド様
   結合したアミノ−糖の残基或いは１かかる糖の誘導体の
   残基を表わし、そしてｎは１または２である、 の化合物。 ２　糖が単糖類または二糖類である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ロースもしくはリポースまたはそれらの誘導体から誘導
   される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、　ポリエン鎖が全トランス立体配置を有する特許請
   求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。 ｓ、（４−０−α−〇−グルコピラノシルーＤ−グルコ
   ピラノキシル〕１−（４−メトキシ−２゜３．６−ドリ
   メチルフエニル）−３，７−シメチルー２．４，６．８
   −ノナテトラエノエートである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ６、化合物〔メチル〕２，６−ピスー〇−〔９−（４−
   メトキシ−２，３，６−）リメチルフェニル）−３，７
   −シメチルー２．４，６．８−ノナテトラエノイル〕−
   α−Ｄ−グルコピラノシド、〔メチル）４−Ｏ−（ｓ−
   （４−メトキシ−２゜３．６−）リメチルフェニル）−
   ３，７−ジメチ−Ｄ−グルコピラノシド、〔メチル）　
   ２−０−　（９−（４−メトキシ−２，３，６−）リメ
   チルフェニル）−３，？−ジメチルー２．４，６．８−
   ノナテトラエノイル〕−α−Ｄ−グルコピラノシド、〔
   メチル）６−０−［９−（４−メトキシ−２１ａ　＊　
   ６−　）リメチルフェニル）−３，７−シメチルー２．
   ４，６．８−ノナテトラエノイル〕−α−Ｄ−グルコピ
   ラノシド、６，６−ビス−〇−（９−（’４−メトキシ
   ー２，３．６−ドリメチルフエニル）−３，７−シメチ
   ルー２．４，６゜８−ノナテトラエノイル：）７Ｄ−）
   レバロース、２−デオキシ−２−（９−（４−メトキシ
   −２゜３．６−シメチルフエニル）−３，７−シメチル
   ー２．４，６．８−ノナテトラエンアミド）−４１−グ
   ルコース、（２−（９−（４−メトキシ−２゜３．６−
   ）リメチルフェニル）−３，７−シメチルー２，４；６
   ，８−ノナテトラエンアミド〕エチル２−アセトアミド
   −３，４，６−トリー〇−アセチルー２−デオキシ−β
   −Ｄ−グルコピラノシド、（２−（９−（４−メトキシ
   −２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−シメチ
   ルー２゜４．６．８−ノナテトラエンアミド〕エチル〕
   ２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラ
   ノシド、Ｄ−グルコピラノシル−９−（４−メトキシ−
   ２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−シメチル
   ー２．４，６．８−ノナテトラエノエート、Ｄ−リボフ
   ラノシル９−（４−メトキシ−２，３，６−）リメチル
   フェニル）−３゜７−シメチルー２．４，６．８−ノナ
   テトラエノエート、１’−０−［：９−（４−メトキシ
   −２，３゜６−トリメチルフェニル）−３，７−シメチ
   ルー２．４，６．８−ノナテトラエノイル）−Ｌ−ラム
   ノース、２−アセトアミド−２−デオキシ−１゜６−ビ
   ス−〇−１：９−（４−メトキシ−２，３゜６−）ＩＪ
   メチルフェニル）−３，７−ジｊｆｋ−２，４，６，８
   −ノナテトラエノイル）−Ｄ−グルコース、４．６　ｔ
   　Ｏ−エチリデン−１−０−（９−（４−メトキシ−２
   ，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−シメチルー
   ２＊４ｔ６＋８−ノナテトラエノイル〕−Ｄ−グルコー
   スである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、薬剤として使用するための特許請求の範囲第１〜６
   項のいずれかに記載の化合物。 ８、新生物（腫瘍）践座瘉または転摩の処置に使用する
   ための特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化
   合物。 ９、糖もしズはアミン糖またはそれらの誘導体を９−（
   ４−メトキシ−２Ｔ　ａ　Ｊ　６−　トリメチルフェニ
   ル）−３，７−シメチルー２．４，６．８−ノナテトラ
   エン酸の反応性誘導体と反応させ、そして必要に応じて
   、反応生成物に存在する反応性基を官能的に修飾するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式■の化合
   物の製造方法。 １０、特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載あ化
   合物及び担体物質を含んでなる薬剤調製物。 １１、新生物（腫瘍）、座瘉または乾癖の処置のだめの
   薬剤を製造するための特許請求の範囲第１〜６項のいず
   れかに記載の化合物の使用。 １２、特許請求の範囲第９項記載の方法または明らかに
   その化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第１
   〜６項のいずれかに記載した如き一般式■の化合物。