AT388166B

AT388166B - Verfahren zur herstellung von neuen wasserloeslichen kohlenhydrat-derivaten

Info

Publication number: AT388166B
Application number: AT150886A
Authority: AT
Inventors: Gerhard Dipl Ing Dr Greber; Heinrich Dipl Ing Dr Gruber
Original assignee: Oesterr Zuckerfab Evidenz
Priority date: 1986-06-03
Filing date: 1986-06-03
Publication date: 1989-05-10
Also published as: ATA150886A

Description

Die Erfindung betrifft die Verbesserung der Löslichkeit biologisch aktiver Wirkstoffe mit mindestens einer Carboxyl-, Carbonsäureester- bzw. Carbonsäurechlorid-Gruppe in Wasser.

Unter dem Begriff biologisch aktive Wirkstoffe werden orgnisch-chemische Verbindungen verstanden, die entweder auf dem Pflanzenschutzgebiet oder in der Human- und Tiermedizin wirksam sind. Viele dieser Wirkstoffe sind in Wasser, aber auch in niederen aliphatischen Alkoholen schwer löslich und können daher in flüssiger Form nur unter Zuhilfenahme von Lösungsvermittlern - die oft unerwünschte Nebenwirkungen zur Folge haben-angewendet werden. Speziell die in der Human- und Tiermedizin verwendeten schwerlöslichen Wirkstoffe können nur in fester Form oral appliziert werden. Für verschiedene therapeutische Zwecke - insbesondere wenn hohe Dosierungen indiziert sind - können derartige Wirkstoffe nicht oder nur mit ungenügender Wirkung eingesetzt werden, da am eigentlichen Wirkungsort keine ausreichenden Mengen an Wirkstoff zu erzielen sind.

Hinzu kommt, dass die orale Applikation wegen der oft notwendigen hohen Dosen gastrointestinale Beschwerden verursachen kann.

Bei Pflanzenschutz-Wirkstoffen ist der Einsatz von wässerigen Lösungen zudem auch aus ökologischen Gründen wünschenswert.

Es ist bekannt, die Löslichkeit von biologisch aktiven Verbindungen durch Verknüpfung mit monofunktionellen hydrophilen Polyäthern zu verbessern (vgl. EP-B-0014263), wobei allerdings auf Grund der eingesetzten Polyäther-Gemische, z. B. auf Basis von Äthylen- bzw. Propylenoxyd, Wirkstoffe uneinheitlicher Struktur gebildet werden. Hinzu kommt, dass der genannten Literaturstelle keine genauen Angaben über die Löslichkeitsverbesserung entnommen werden können und dass zur Verknüpfung der Polyäther mit den Wirkstoffen toxische Diisocyanate eingesetzt werden müssen.

Aus der DE-AS 3444051 sind Retinoide mit einem esterartig gebundenen Rest eines Zuckers oder einem amidartig gebundenen Rest eines Aminozuckers bekannt. Diese Retinoide sollen als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Neoplasmen, Akne und Psoriasis, verwendet werden. Über die im Rahmen der Erfindung angestrebte verbesserte Wasserlöslichkeit biologisch aktiver Verbindungen wird in dieser Literaturstelle überhaupt nichts ausgesagt.

In der CH-PS Nr. 650264 werden spezielle Diester der Cl, a-Trehalose mit einer mittelkettigen aliphatischen Säure beschrieben. Für diese pharmazeutischen Wirkstoffe wird eine Antitumoraktivität, eine antibiotische Wirkung und eine Wirkung auf die verzögerte Hypersensitivität geltend gemacht ; auch in dieser Literaturstelle findet sich kein wie immer gearteter Hinweis auf eine Wasserlöslichkeit der beschriebenen Verbindungen.

In der AT-PS Nr. 378775 werden neue Saccharose-Azid-Derivate beschrieben, die sich zur Bildung von photovernetzbaren Polymeren eignen. Für diese Azide ist weder eine biologische Aktivität noch eine Wasserlöslichkeit angegeben.

In der GB-PS Nr. 2, 162, 844 schliesslich wird ein spezielles Herstellungsverfahren für Zuckerester beschrieben, die gute emulgierende Eigenschaften aufweisen und insbesondere in Nahrungsmitteln und Pharmazeutika zum Einsatz gelangen sollen. Es wird weder eine biologische Aktivität dieser Zuckerester noch eine Wasserlöslichkeit der Ester angegeben.

Aufgabe der Erfindung war daher die Entwicklung von neuen, gut wasserlöslichen Wirkstoffen mit vergleichbarem oder verbessertem Wirkungsspektrum wie die zugrundeliegenden Carboxyl-, Carbonsäureester- bzw. Carbonsäurechlorid-Gruppen enthaltenden Wirkstoffe.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen wasserlöslichen
Kohlenhydrat-Derivaten mit esterartig gebundenen Resten biologisch aktiver Wirkstoffe der allgemeinen Formel
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reste 2- (3-Benzoylphenyl)-propionyl, 2-Propylvaleryl, 2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionyl, 1- (4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetyl und 2- (2, 4-Dichlorphenoxy)-propionyl stehen und die übrigen Reste X Wasserstoff bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die dem vorstehend definierten Rest X entsprechenden biologisch aktiven Wirkstoffverbindungen in Form der freien Carbonsäure oder ihrer Säurederivate, insbesondere Säurechloride, mit einem Kohlenhydrat der allgemeinen Formel
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sein können,

und erforderlichenfalls nach erfolgter Veresterung vorhandene Hydroxylschutzgruppen abspaltet.

Reine Monoester von Monosacchariden erhält man erfindungsgemäss durch Veresterung von Monosacchariden, deren Hydroxylgruppen teilweise durch bekannte Schutzgruppen, beispielsweise Isopropyliden-Gruppen, blockiert sind, mit Carboxylgruppen-haltigen Wirkstoffen oder deren Derivaten, vorzugsweise Carbonsäurehalogeniden oder -estern, und anschliessende selektive Abspaltung der Schutzgruppen. Als Schutzgruppen für Monosaccharide sind ausser der bereits erwähnten Isopropyliden-Gruppe auch andere, aus der Kohlenhydratchemie bekannte Gruppen geeignet, beispielsweise Äthyliden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden-, Phenylboronsäure- oder TrimethylsilylGruppen.

Die entsprechenden, als Ausgangsverbindungen geeigneten Monosaccharid-Derivate sind nach bekannten Methoden leicht zugänglich (vgl. beispielsweise Methods in Carbohydrate Chemistry, Band II, S. 307-318). Bei Disacchariden ist nach dem derzeitigen Stand der Technik eine selektive

Blokierung und Deblockierung von Hydroxylgruppen nur mit sehr grossem Aufwand möglich. Erfindungsgemäss können daher auch ungeschützte Kohlehydrate mit Carboxylgruppen-haltigen Wirkstoffen umgesetzt werden. Man erhält dabei sowohl aus den Mono- als auch Disacchariden Gemische von Mono- mit höheren Estern, wobei bei Einsatz eines Überschusses an Kohlehydrat bevorzugt gut wasserlösliche Gemische mit hohem Monoestergehalt entstehen.

Als Ausgangsstoffe für die Veresterung mit Carboxylgruppen-haltigen Wirkstoffen bzw. ihren Derivaten werden geschützte oder ungeschützte Monosaccharide, beispielsweeise Pentosen oder Hexosen wie Xylose, Arabinose, Glucose, Galactose, Mannose, Fructose oder deren Glykoside mit ein-oder mehrwertigen Alkoholen eingesetzt. Disaccharide wie z. B. Saccharose, Maltose, Cellobiose, Lactose, werden bevorzugt ohne Schutzgruppen verestert.

Die Veresterung kann grundsätzlich in Lösungsmitteln durchgeführt werden, die gleichzeitig als Säurefänger wirken (z. B. Pyridin, Triäthylamin) oder in andern inerten Lösungsmitteln (THF, Dioxan, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, DMF, DMA) unter Zusatz eines Säurefängers. Besonders vorteilhaft aus ökonomischer und ökologischer Sicht sind Umsetzungen in wässerigen Lösungen mit Alkalihydroxyd als Säurefänger nach Art einer Schotten-Baumann-Reaktion.

Erfindungsgemäss wird beispielsweise das ungeschützte oder durch Isopropyliden-Gruppen geschützte Kohlenhydrat in 10- bis 20%iger Lösung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart
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gerührt. Das überschüssige Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gerührt. Nach dem Abdestillieren des Wassers wird der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel-z. B. ein niederer Alkohol oder halogenierter Kohlenwasserstoff-aufgenommen, die unlöslichen Salze werden abfiltriert und-im Falle der ungeschützten Kohlenhydrate - wird das Endprodukt durch Abdestillieren des Lösungsmittels und Vakuumtrocknung gewonnen.

Im Fall der geschützten Kohlenhydrate kann das Zwischenprodukt durch Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert und hierauf gespalten werden, oder die Lösung kann direkt zur selektiven Abspaltung der Schutzgruppen eingesetzt werden.

Nach einer andern Herstellungsvariante wird vorzugsweise das ungeschützte Kohlenhydrat in Wasser gelöst und das Carbonsäurehalogenid des Wirkstoffes wird unter Rühren zugetropft, wobei gleichzeitig durch Zugabe von verdünnter Alkalihydroxydlösung der PH-Wert immer schwach alkalisch gehalten wird. Anschliessend wird das Wasser im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel aufgenommen und das Endprodukt wird nach Abfiltrieren der unlöslichen Salze durch Abdestillieren des Lösungsmittels und Vakuumtrocknung erhalten.

Wenn in diese Reaktion an Stelle der Kohlenhydrate ihre geschützten Derivate eingesetzt werden, dann muss das nach der Aufarbeitung anfallende Produkt zur Abspaltung der Schutzgruppen einer sauren Hydrolyse unterworfen werden.

Eine andere Möglichkeit der Aufarbeitung besteht darin, die wässerige Lösung mit einem geeigneten Lösungsmittel zu extrahieren. Hiezu eignen sich beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, Diäthyläther oder Petroläther, in denen die Kohlenhydrat-Ester der Wirkstoffe löslich sind.

Für die Umsetzung mit Kohlenhydraten können erfindungsgemäss auch biologisch aktive Wirkstoffe mit Carbonsäureester-Gruppen eingesetzt werden. Hier können als Reaktionsmedium für die Umesterung geeignete organische Lösungsmittel verwendet werden, die eine problemlose destillative Abtrennung des gebildeten Alkohols (beispielsweise Methanol der Äthanol) aus dem Gleichgewicht gestatten, beispielsweise höhere Alkohole, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid. Ausser den Carbonsäure-Halogeniden oder-Estern können auch die freien Carbonsäuren selbst in die Umsetzung mit den Kohlenhydraten eingesetzt werden. Hiezu ist allerdings die Anwesenheit eines üblichen Kondensationsmittels, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, erforderlich.

Die Abspaltung der Schutzgruppen kann in allen Fällen nach bekannten Methoden mit Hilfe von verdünnten Säuren, sauren Ionenaustauschern oder schwach sauren Katalysatoren vorgenommen werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Kohlenhydrat-Ester lösen sich in Wasser oder physiologischen wässerigen Kochsalzlösungen bis zu 40%, wobei stabile Lösungen resultieren, die bei Einsatz in der Human- und Tiermedizin nach bekannten Injektionsmethoden applizierbar sind.

Im Falle der biologisch aktiven Pflanzenschutzmittel können direkt die wässerigen Lösungen ohne Lösungsvermittler versprüht werden. Prinzipiell sind alle Formulierungen einsetzbar.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der neuen Kohlenhydrat-Ester näher erläutert.

Beispiel 1 : 3-0- [2- (3-Benzoylphenyl)-propionyl]-glucose a) 3-0- 2- (3-Benzoylphenyl} -propionyl ]-1, 2 : 5, 6-diisopropyliden-glucose (1)
10 g (0, 0385 Mol) Diisopropylidenglucose werden in 80 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Rühren werden bei 0 bis 5 C 12, 5 g (0, 046 Mol) 2- (3-Benzoylphenyl)-propionylchlorid zugetropft. Dann wird auf Raumtemperatur erwärmt und noch 20 h gerührt. Das Pyridin wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird in 50 ml Aceton/Wasser 1 : 1 aufgenommen. Dann wird festes NaHC03 zugegeben und 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen.

Die Lösung wird mit Wasser, 1n H,, SO,, In NaHCO und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum bei 600C getrocknet.

Ausbeute : 14, 5 g Produkt (1). b) 3-0-[2- (3-Benzoylphenyl) -propionyl]-glucose
10 g Produkt (1) werden in 100 ml Dioxan/Wasser 1 : 1 gelöst. Es werden 10 g stark saurer Ionenaustauscher (Dowex-50) zugegeben und das Gemisch wird unter Rühren 3 h am Rückfluss gekocht. Dann wird der Ionenaustauscher abfiltriert, das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Anteile wird das Äthylacetat am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird im Vakuum bei 60 C getrocknet. Zur weiteren Reinigung wird das Produkt gegebenenfalls nochmals gelöst und mit Aktivkohle gekocht.

Ausbeute : 6, 2 g 3-0- [2- (3-Benzoylphenyl)-propionyl]-glucose.

IR (KBr) cm : 3320, 3010,2935, 1745,1680, 1610,1470, 1390,1350, 1130,1040,
910,850, 740.

Wasserlöslichkeit : 108 g/l.
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Die Vorgangsweise von Beispiel l a) wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass 10 g Diisopropylidenglucose und 7, 5 g (0, 046 Mol) 2-Propylvalerylchlorid eingesetzt werden.

Ausbeute : 12, 3 g Produkt (2). b) 3-0- (2-Propylvaleryl)-glucose
Die Vorgangsweise von Beispiel 1 b) wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass 10 g Produkt (2) eingesetzt werden.
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: 5, 8Wasserlöslichkeit : 115 g/l.

Beispiel 3 : 3-0- [2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionyl] -glucose a) 3-0- [2- (6-Methoxy-2-naphthyl ) -propionyl ] -1,2: 5,6-diisopropylidenglucose (3)
Die Vorgangsweise von Beispiel l a) wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass 10 g Diisopropylidenglucose mit 11, 5 g 2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionylchlorid eingesetzt werden.

Ausbeute : 16, 3 g Produkt (3).
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Die Vorgangsweise von Beispiel 1 b) wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass 10 g Produkt (3) eingesetzt werden.
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cose (4)
Die Vorgangsweise von Beispiel l a) wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass 10 g Diisopropylidenglucose und 15, 8 g (0, 046 Mol) 1- (4-Chlorbenzoyl} -5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure- chlorid eingesetzt werden.

Ausbeute : 13, 6 g Produkt (4). b) 3-0-[ 1- (4-Chlorbenzoyl) -5-methoxy -2-methylindol-3-acety I] -glucose
Die Vorgangsweise von Beispiel 1 b) wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass 10 g Produkt (4) eingesetzt werden.

Ausbeute : 6, 3 g 3-0- [1- (4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetyl]-glucose
IR (KBr) cm : 3400,3010, 2930,1740, 1680,1610, 1470,1330, 1120,1035, 850.

Wasserlöslichkeit : 125 g/l.

Beispiel 5 : 3-0- [2- (2, 4-Dichlorphenoxy)-propionyl]-glucose a) 3-0- 2- (2, 4-Dichlorphenoxy) -propionyl] -1, 2 : 5, 6-diisopropylidenglucose (5)
Die Vorgangsweise von Beispiel l a) wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass 10 g Diisopropylidenglucose und 11, 7 g (0, 046 Mol) 2- (2, 4-Dichlorphenoxy)-propionchlorid eingesetzt werden.

Ausbeute : 15, 2 g Produkt (5). b) 3-0-[2- (2, 4-Dichlorphenoxy) -propionyl]-glucose
Die Vorgangsweise von Beispiel 1 b) wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass 10 g Produkt (5) eingesetzt werden.

Ausbeute : 7, 8 g 3-0- [2-(2,4-Dihclorphenoxy)-propionyl]-glucose.

IR (KBr) cm : 3340,3010, 2930,1740, 1590,1478, 1348,1207, 1090,871, 802.

Wasserlöslichkeit : 139 g/l.

Beispiel 6 : Mono-und Di- (2-propylvaleryl)-saccharose
34, 2 g (0, 1 Mol) Saccharose werden in 600 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und bei 0 bis 5 C werden unter Rühren 5, 4 g (0, 033 Mol) 2-Propylvalerylchlorid zugetropft. Dann wird auf Raumtemperatur erwärmt und noch 20 h gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird mit gesättigter NaHCO,-Lösung gerührt. Das Wasser wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird mit zirka 200 ml Isopropanol gerührt. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert, das Isopropanol wird am Rotationsverdampfer abfiltriert und der Rückstand wird im Vakuum bei 60 C getrocknet.

Ausbeute : 6, 8 g Ester-Gemisch von Mono-und Di- (2-propylvaleryl)-saccharose.

IR (KBr) cm : 3400, 2940,1740, 1470,1400, 1100,1050, 920,860, 720.

Wasserlöslichkeit : 123 g/l.

Beispiel 7: Mono- und Di-[2-(2,4-dichlorphenoxy)-propionyl]-saccharose
34, 2 g (0, 1 Mol) Saccharose werden in 70 ml Wasser gelöst, dann werden bei 0 bis 5 C unter Rühren 8, 4 g (0, 033 Mol) 2- (2, 4-Dichlorphenoxy)-propionylchlorid zugetropft, wobei der PH-Wert durch gleichzeitige Zugabe von 20%iger Natronlauge auf 8 bis 9 gehalten wird. Dann wird das Wasser am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird mit zirka 200 ml Isopropanol gerührt. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert, das Isopropanol wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird im Vakuum bei 60 C getrocknet.

Ausbeute : 8, 9 g Ester-Gemisch von Mnon- und Di-[2-(2,4-dichlorphenoxy)-propionyl]-saccha- rose.

IR (KBr) cm : 3340, 3010,2930, 1745,1590, 1478,1348, 1210,1090, 870,802.

Wasserlöslichkeit : 156 g/l.

Beispiel 8: Mono-, Di und Tri-(2-propylvaleryl)-saccharose
Die Vorgangsweise von Beispiel 6 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass 34, 2 g Saccharose und 13 g (0, 08 Mol) 2-Propylvalerylchlorid eingesetzt werden.

Ausbeute : 12, 8 g Ester-Gemisch aus Mono-, Di-und Tri- (2-propylvaleryl)-saccharose.

IR (KBr) cm-1 : 3360,2930, 1740,1470, 1400,1100, 1040,920, 860,720.

Wasserlöslichkeit : 86 g/l.

Beispiel 9 : Mono-und Di- [2- (3-Benzoylphenyl)-propionyl]-maltose
Die Vorgangsweise von Beispiel 7 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass 34, 1 g (0, 1 Mol) Maltose und 9 g (0, 033 Mol) 2- (3-Benzoylphenyl) -propionylchlorid eingesetzt werden.

Ausbeute : 7, 5 g Ester-Gemisch von Mono-und Di- [2- (3-benzoylphenyl)-propionyl]-maltose.

IR (KBr) cm : 3330, 3010,2930, 1745,1680, 1610,1470, 1390,1340, 1120,1040,
910,850, 740.

Wasserlöslichkeit : 108 g/l.

Beispiel 10 : Mono- (2-propylvaleryl) -glucose
18 g (0, 1 Mol) Glucose werden in 100 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Rühren werden bei 0 bis 5 C 5, 4 g (0, 033 Mol) 2-Propylvalerylchlorid zugetropft. Dann wird auf Raumtemperatur erwärmt und noch 20 h gerührt. Das Pyridin wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Anteile wird das Äthylacetat am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird im Vakuum bei 60 C getrocknet. Zur weiteren Reinigung wird das Produkt gegebenenfalls nochmals gelöst und mit Aktivkohle gekocht.

Ausbeute : 7, 3 g Ester-Gemisch von verschieden substituierten Mono- (2-propylvaleryl)-glu- cosen.

IR (KBr) cm : 3360,2930, 1740,1475, 1390,1110, 1030,920, 870,720.

Wasserlöslichkeit : 112 g/l.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen wasserlöslichen Kohlenhydrat-Derivaten mit esterartig gebundenen Resten biologisch aktiver Wirkstoffe der allgemeinen Formel EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 ein Rest X, im Falle von Disacchariden höchstens drei Reste X für die biologisch aktiven Wirkstoffreste 2- (3-Benzoylphenyl)-propionyl, 2-Propylvaleryl, 2- (6-Methoxy-2-naphthyl) -propionyl, 1- (4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetyl und 2- (2, 4-Dichlorphenoxy)-propionyl stehen und die übrigen Reste X Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man die dem vorstehend definierten Rest X entsprechenden biologisch aktiven Wirkstoffverbindungen in Form der freien Carbonsäure oder ihrer Säurederivate, insbesondere Säurechloride,

mit einem Kohlenhydrat der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 der allgemeinen Formel (II) enthaltenen Hydroxylgruppen teilweise durch Schutzgruppen blockiert sein können, und erforderlichenfalls nach erfolgter Veresterung vorhandene Hydroxylschutzgruppen abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbonsäurechlorid-Gruppen enthaltende Wirkstoffverbindungen in Gegenwart eines Säurefängers umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Monosaccharide, deren Hydroxylgruppen teilweise durch Isopropyliden-Reste geschützt sind, umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Verwendung von geschützten Kohlenhydraten den Carboxylgruppen-haltigen Wirkstoff in stöchiometrischem Verhältnis mit den noch freien Hydroxylgruppen umsetzt und die Schutzgruppen nach erfolgter Veresterung abspaltet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Verwendung von ungeschützten Kohlenhydraten einen Überschuss an Mono- bzw. Disaccharid einsetzt.