DE69404071T2 - 3-Deoxyoligosacchariden, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
3-Deoxyoligosacchariden, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Desoxyoligosaccharide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
- Heparin ist ein Polysaccharid aus der Familie der Glykosaminoglykane, das für seine antikoagulierenden Wirkungen bekannt ist. Es ist bekannt (I. Björk und U. Lindahl, "Molecular and Cellular Biochemistry" (1982). Hrgb. Dr. W. Junk - Niederlande), daß die Koagulation des Blutes ein komlexes physiologisches Phänomen ist. Bestimmte Reizungen, wie die Kontaktaktivierung und Gewebefaktoren lösen eine aufeinanderfolgende Aktivierung einer Reihe von Koagulationsfaktoren aus, die in dem Blutplasma vorhanden sind. Unabhängig von der Art der Reizung sind die Endstufen identisch: der aktivierte Faktor X (Xa) aktiviert den Faktor II (der auch als Prothrombin bezeichnet wird), welcher in seiner aktivierten Form (Faktor IIa, der auch als Thrombin bezeichnet wird) die teilweise Proteolyse des löslichen Fibrinogens bewirkt unter Freisetzung von unlöslichem Fibrin, welches den Hauptbestandteil des Blutpfropfens darstellt.
- Bei normalen physiologischen Bedingungen wird die Aktivität der Koagulationsfaktoren durch Proteine, wie Antithrombin III (AT III), und dem Cofaktor II des Heparins (HC II) gesteuert, welche ebenfalls in dem Plasma vorhanden sind. AT III übt eine inhibierende Wirkung auf eine bestimmte Zahl von Koagulationsfaktoren aus, insbesondere auf die Faktoren Xa und IIa.
- Die Inhibierung des Faktors Xa oder des Faktors IIa stellt somit ein herausragendes Mittel dar zur Erzielung einer antikoagulierenden und antithrombotischen Wirkung, da diese beiden Faktoren in den letzten beiden Stufen der Koagulation eingreifen, welche von der auslösenden Reizung unabhängig sind.
- Das Pentasaccharid der Formel:
- repräsentiert die minimale Sequenz des Heparins, welche für die Bindung von AT III erforderlich ist. Diese Verbindung (R = -SO&sub3;&supmin;) wurde vor etwa 10 Jahren durch chemische Totalsynthese erhalten (P. Sinay et al., Carbohydrate Research, (1984), 132 C5).
- Seitdem wurde in der Literatur eine gewisse Anzahl von synthetischen Oligosacchariden beschrieben, die durch vollständige chemische Synthese erhalten worden sind und antithrombotische und antikoagulierende Wirkungen besitzen.
- Das Europäische Patent EP-0 084 999 beschreibt Derivate, die aus Monosaccharideinheiten von Uronsäure (Glucuronsäure oder Iduronsäure) und Glucosamin aufgebaut sind und interessante antithrombotische Eigenschaften besitzen. Neben Hydroxylgruppen-Substituenten enthalten diese Verbindungen N-Sulfatgruppen, N- Acetylgruppen und in bestimmten Fällen sind die anomeren Hydroxylgruppen durch Methoxygruppen ersetzt.
- Die Europäische Patentanmeldung EP-0 165 134 beschreibt weiterhin synthetische Oligosaccharide mit antithrombotischer Wirkung. Diese Verbindungen sind aus Uronsäure- und Glucosamin-Monosaccharideinheiten aufgebaut und enthalten O- Sulfat- oder O-Phosphatgruppen. Derivate von Uronsäuren und von Glucosamin, welche in der 3-Stellung in der Glucosamineinheit eine O-Sulfatgruppe enthalten, sind ebenfalls in der Europäischen Patentanmeldung EP-0 301 618 beschrieben. Diese Verbindungen besitzen erhöhte antithrombotische und antikoagulierende Wirkungen. Die Europäische Patentanmeldung EP-0 454 220 beschreibt Derivate von Uronsäuren und Glucose, welche als Substituenten O-Alkyl- oder O-Sulfatgruppen aufweisen. Diese letzteren Verbindungen besitzen ebenfalls antithrombotische und antikoagulierende Eigenschaften.
- Weiterhin sind sulfatierte Glykosaminoglykanderivate, bei denen die funktionellen N-Sulfat-, N-Acetat- oder Hydroxygruppen durch Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy- oder O-Sulfatgruppen ersetzt sind, in der europäischen Patentanmeldung EP- 0 529 715 beschrieben worden. Diese Verbindungen besitzen interessante antithrombotische Wirkungen. Diese letzteren Verbindungen stellen auch Inhibitoren der Proliferation von glatten Muskelzellen dar.
- In Angew. Chem., Int. Ed. Engl. (1993), 32(3), S. 434-436 sind Oligosaccharide, insbesondere Pentasaccharide, beschrieben, die analog sind zu der minimalen Heparinsequenz, die für die Bindung von AT-III erforderlich ist. Diese Verbindungen enthalten Glucuronsäure- oder Glucoseeinheiten, deren Hydroxylgruppen durch O- Sulfat- oder O-Methylgruppen ersetzt sind.
- Es hat sich nunmehr in überraschender Weise gezeigt, daß man durch den Ersatz einer oder mehrerer Hydroxylgruppen oder O-Alkylgruppen oder O-Sulfatgruppen in der 3-Stellung durch Wasserstoffatome einer oder mehrerer Saccharideinheiten Oligosaccharide erhält, die interessante biologische Eigenschaften besitzen. In der Tat unterscheiden sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung von anderen in der Literatur beschriebenen synthetischen Heparinoiden durch ihre einzigartige Struktur und ihre starken und überraschenden biologischen Wirkungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 3-Desoxyoligosaccharide mit einer sehr starken Anti-Faktor Xa-Wirkung und einer starken Affinität für AT III. Andererseits werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch den Verdauungstrakt gut absorbiert. Sie stellen somit Produkte dar, die auf oralem Wege verabreicht werden können.
- Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I:
- in der
- - X eine Gruppe -OSO&sub3;-. eine Gruppe der Formel A
- R - O (A)
- eine Gruppe der Formel B
- oder eine Gruppe der Formel C
- - Y eine Gruppe der Formel D
- - R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- - R&sub1;, R&sub3;, R&sub5;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -OSO&sub3;~, und
- - R&sub2;, R&sub4;, R&sub6;, R&sub9; und R&sub1;&sub1;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -OSO&sub3;~
- mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens einer der vorhandenen Substituenten R&sub2; oder R&sub4; oder R&sub6; oder R&sub9; oder R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt,
- in Form der pharmazeutisch annehmbaren Salze und der entsprechenden Säuren.
- Im folgenden wird der Begriff "Monosaccharideinheit" zur Bezeichnung der Osideinheit:
- verwendet, unabhängig von den Substituenten, die in den Stellungen 2-, 3- oder 5- dieser Einheit gebunden sind.
- Bei den Gruppen B, C und D bedeutet die Bindung , daß in bestimmten Fällen die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, welches den über diese Bindung gebundenen Substituenten trägt, in der R-Konfiguration und in anderen Fällen in der S-Konfiguration vorliegen kann.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 3-Desoxysaccharidderivate.
- Es ist somit erforderlich, daß mindestens eine der Monosaccharideinheiten, aus denen die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgebaut sind, der Struktur eines 3- Desoxymonosaccharids entspricht.
- Daraus ergibt sich, daß in der Formel I mindestens einer der Substituenten R&sub2; oder R&sub4; oder R&sub6; oder R&sub9; oder R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt.
- Die Verbindungen der Formel I, in der R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, sind die bevorzugten erfindungsgemäßen Produkte.
- Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind weiterhin die Verbindungen der Formel I, in der X eine Gruppe der Formel (B) oder eine Gruppe der Formel (C) darstellt.
- Diese Verbindungen entsprechen den folgenden Formeln Ia und Ib:
- in denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel Ia.
- Die Verbindungen der Formel I, und insbesondere die Verbindungen der Formeln Ia und Ib, in denen:
- - R&sub1;, R&sub3;, R&sub5;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub3;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -OSO&sub3;&supmin;,
- - R&sub2;, R&sub4;, R&sub6; und R&sub9;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- - R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -OSO&sub3;&supmin;,
- mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens R&sub2; oder R&sub4; oder R&sub6; oder R&sub9; oder R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom bedeuten,
- und
- - R&sub1;&sub2; eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -OSO&sub3;&supmin; darstellt,
- sind die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
- Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I und insbesondere jene der Formeln Ia und Ib, in denen:
- - R&sub2; und R&sub6; ein Wasserstoffatom,
- - R&sub3;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; eine Gruppe -OSO&sub3;&supmin; und
- - R&sub1;&sub3; eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
- Weiterhin sind besonders bevorzugt die Verbindungen der Formel I, und insbesonderejene der Formeln Ia und Ib, in denen die Alkoxygruppe eine Methoxygruppe darstellt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II:
- in der
- X' eine Chloracetyloxygruppe, eine Lävulinyloxygruppe, eine Gruppe A entsprechend der Formel I,
- eine Gruppe der Formel B&sub1;:
- oder eine Gruppe der Formel C&sub1;:
- - P&sub1;, P&sub2;, P&sub3; und P&sub5;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils eine Schutzgruppe, wie eine acyclische Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Acetylgruppe, eine aromatische Acylgruppe, vorzugsweise eine Benzoylgruppe, eine Alk-2-enylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Allylgruppe, oder eine Benzylgruppe,
- - P&sub4; und P&sub6;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine Schutzgruppe, wie eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, oder eine Benzylgruppe,
- - R&sub1;', R&sub5;' und R&sub8;', die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine acyclische Acyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Acetoxygruppe, eine aromatische Acyloxygruppe, vorzugsweise eine Benzoyloxygruppe, oder eine Alk-2-enyloxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Allyloxygruppe,
- - R&sub7;' und R&sub1;&sub0;', die gleichartig oder verschieden sein können, die für R&sub1;' angegebenen Bedeutungen besitzen oder eine Chloracetoxygruppe oder eine Lävulinyloxygruppe und
- - R&sub2;', R&sub6;' und R&sub9;', die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils die für R&sub1;' angegebenen Bedeutungen besitzen oder ein Wasserstoffatom bedeuten,
- mit einer Verbindung der Formel III:
- in der
- - P&sub7; die für P&sub4; bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt,
- - P&sub8; die für P&sub1; bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt,
- - R&sub4;' und R&sub1;&sub1;', die gleichartig oder verschieden sein können, die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie für R&sub2;' bezüglich der Formel II angegeben sind, und
- - R&sub3;', R&sub1;&sub2;' und R&sub1;&sub3;', die gleichartig oder verschieden sein können, die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen von R&sub1;' besitzen, umsetzt
- zur Bildung der Verbindungen der Formel IV:
- in der
- - X', P&sub1;, P&sub2;, P&sub3;, P&sub4;, R&sub1;' und R&sub2;' die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen,
- - P&sub7;, R&sub3;' und R&sub4;' die bezüglich der Formel III angegebenen Bedeutungen besitzen
- und
- - Y' eine Gruppe der Formel D&sub1; bedeutet:
- in der
- - P&sub8;, R&sub1;&sub1;', R&sub1;&sub2;' und R&sub1;&sub3;' die bezüglich der Formel III angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche man anschließend entweder einer katalytischen Hydrierung und dann einer Verseifung und einer Sulfatierung oder zunächst einer Verseifung, dann einer Sulfatierung und anschließend einer katalytischen Hydrierung oder zunächst einer katalytischen Hydrierung, dann einer Sulfatierung und anschließend einer Verseifung unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel I.
- Das oben beschriebene Verfahren ist das erfindungsgemäß bevorzugte Verfahren. Die Verbindungen der Formel I können jedoch auch mit Hilfe anderer aus der Zuckerchemie bekannten Methoden hergestellt werden, und insbesondere durch Umsetzen eines Monosaccharids, welches an den Hydroxylgruppen und gegebenenfalls den Carboxylgruppen, falls solche vorliegen, Schutzgruppen aufweist, wie sie von T.W. Green in: Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981) beschrieben worden sind, mit einem anderen geschützten Monosaccharid zur Bildung eines Disaccharids, welches man anschließend mit einem weiteren geschützten Monosaccharid umsetzt zur Bildung eines geschützten Trisaccharids, ausgehend von welchem man ein geschütztes Tetrasaccharid, dann ein geschütztes Pentasaccharid und schließlich ein geschütztes Hexasaccharid (durch "schrittweise" Annäherung) erhält.
- Die geschützten Oligosaccharide (Tetra-, Penta- und Hexasaccharid) werden anschließend von ihren Schutzgruppen befreit und gegebenenfalls sulfatiert oder zunächst teilweise von ihren Schutzgruppen befreit und dann sulfatiert und anschließend von ihren Schutzgruppen befreit, so daß man die Verbindungen der Formel I erhält.
- Solche Verfahren sind in der Zuckerchemie bekannt und insbesondere beschrieben worden von G. Jaurand et al. in: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (Nr.9), S.897-900. von J. Basten et al. in: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (Nr.9). S. 901-904, von J. Basen et al. in: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (Nr.9). S. 905-910 und von M. Petitou und C.A.A. van Boeckel in: "Chemical Synthesis of Heparin Fragments and Analogues", S.203-210 - Progress in Chemistry of Organic Natural Products, Hrgb. Springer Verlag Wien - N.Y. (1992).
- Die Verbindungen der Formel I, in der X' eine Gruppe der Formel B&sub1; darstellt, können dadurch hergestellt werden, daß man ein an seinem anomeren Kohlenstoffatom aktiviertes Monosaccharid, beispielsweise eine Verbindung der Formel V:
- in der
- - P&sub5;, R&sub5;', R&sub6;' und R&sub7;' die bezüglich der Formel B&sub1; angegebenen Bedeutungen besitzen,
- mit einer Verbindung der Formel VI:
- in der
- - R&sub1;', R&sub2;', P&sub1;, P&sub2; und P&sub4; die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, nach der von T. Peters et al. in: Can. J. Chem. (1989), 67, S. 491-496 und von G.H. Veeneman und J.J. van Boom in: Tetrahedron Letters (1990), 31, S. 275-278 beschriebenen Verfahrensweise umsetzt, so daß man in dieser Weise eine Verbindung der Formel VII erhält:
- in der
- - P&sub5;, R&sub5;', R&sub6;' und R&sub7;' die bezüglich der Formel V angegebenen Bedeutungen besitzen und
- - R&sub1;', R&sub2;', P&sub1;, P&sub2; und P&sub4; die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen aulweisen.
- Durch Behandeln dieser Verbindung unter Anwendung bekannter Verfahrensweisen (R. Schmidt, Angew. Chem., Int. Ed, Engl. (1986), 25 (3), S. 212-235), und insbesondere durch Acetolyse, Behandlung mit Benzylamin und dann mit Trichloracetonitril erhält man die Verbindungen der Formel II, in der X' eine Gruppe der Formel B&sub1; bedeutet.
- Die Herstellung von bestimmten Verbindungen der Formel VII und insbesondere der Verbindungen, bei denen R'&sub2; und R'&sub6; die für R'&sub1; angegebenen Bedeutungen besitzen und kein Wasserstoffatom darstellen, ist von J. Basten et al. beschrieben worden (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (Nr.9), S. 905-910).
- Die Verbindungen der Formel VII können auch dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindungen der Formel VI mit anderen aktivierten Monosacchariden umsetzt, beispielsweise mit den Verbindungen der Formel V':
- in der
- - P&sub5;, R&sub5;', R&sub6;' und R&sub7;' die bezüglich der Formel V angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Die Verbindungen der Formel V', bei denen R&sub6;' die für R&sub1;' angegebenen Bedeutungen besitzt und kein Wasserstoffatom darstellt, sind bekannte Verbindungen, die von M. Petitou und C.A.A. van Boeckel in: "Chemical Synthesis of Heparin Fragments and Analogues", S. 203-210 - Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Hrg. Springer Verlag Wien - N.Y. (1992) beschrieben worden sind.
- Die Verbindungen der Formel V, bei denen R&sub6;' ein Wasserstoffatom darstellt, können ausgehend von einer Verbindung der Formel VIII erhalten werden:
- in der Bz eine Benzoylgruppe darstellt.
- Die Verbindung der Formel VIII erhält man ausgehend von 3-Desoxy-β-D-ribo-hexopyranose (welche man nach der Mehode von T.V. Rajanbabu, beschrieben in J. Org. Chem., (1988), 53, S. 4522-4530 hergestellt hat), welche man der Einwirkung von Benzoylchlorid in einem basischen organischen Lösungsmittel unterwirft. Die in dieser Weise erhaltene Verbindung wird der Einwirkung von Ethandiol unterzogen zur Bildung der Verbindungen der Formel VIII.
- Die Verbindungen der Formel VI, in der R&sub2;' ein Wasserstoffatom darstellt, können ebenfalls ausgehend von der Verbindung der Formel VIII erhalten werden, welche man mit 1,6:2,3-Di-anhydro-β-D-mannopyranose umsetzt
- zur Bildung einer Verbindung der Formel IX:
- in der Bz eine Benzoylgruppe darstellt.
- Diese Verbindung wird anschließend der Einwirkung einer starken Base unterworfen zur Bildung von 1,6:2,3-Di-anhydro-4-O-(3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)- β-D-mannopyranose, der Verbindung der Formel X:
- Ausgehend von der Verbindung der Formel X und unter Anwendung klassischer Verfahrensweisen [G. Jaurand et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (Nr.9), S.897-900; J. Basten et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (Nr.9), S. 901-904; J. Basten et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (Nr.9), S. 905-910; M. Petitou und C.A.A. van Boeckel, "Chemical Synthesis of Heparin Fragments and Analogues", S.203-210 - Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Hrg. Springer Verlag Wien - N.Y. (1992)] erhält man die Verbindungen der Formel XI:
- in der
- - R&sub1;', P&sub1;, P&sub2; und P&sub4; die bezüglich der Formel VII angegebenen Bedeutungen besitzen und
- - P&sub9; eine Lävulinylgruppe oder eine Chloracetylgruppe darstellt.
- Die Verbindung der Formel XI wird anschließend der Einwirkung von Hydrazin unterzogen zur Bildung der Verbindungen der Formel VI, in der R&sub2;' ein Wasserstoffatom darstellt.
- Die Verbindungen der Formeln IX, X und XI sind neue Produkte und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
- Die Verbindungen der Formel VI, bei denen R&sub2;' die für R&sub1;' angegebenen Bedeutungen besitzt und kein Wasserstoffatom darstellt, können in analoger Weise erhalten werden unter Verwendung von im Bereich ihres anomeren Kohlenstoffatoms geschützten Glucosederivaten anstelle derverbindungen der Formel VIII. Die Herstellung solcher Verbindungen ist von M. Petitou und C.A.A. van Boeckel in: "Chemical Synthesis of Heparin Fragments and Analogues", S. 203-210 - Progess in the Chemistry of Organic Natural Products, Hrg. Springer Verlag Wien - N.Y. (1992) beschrieben worden. Die gleichen Autoren beschreiben auch die analoge Herstellung der Verbindungen der Formel IX, welche in der 3'-Stellung eine geschützte Hydroxylgruppe aufweisen.
- Die Verbindungen der Formel II, bei denen X' eine Gruppe der Formel C1a darstellt:
- in der
- - R&sub5;', R&sub6;', R&sub8;', R&sub9;', R&sub1;&sub0;', P&sub5; und P&sub6; die bezüglich der Formel C&sub1; angegebenen Bedeutungen besitzen,
- können dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel XIIa:
- in der R&sub5;', R&sub6;', R&sub8;', R&sub9;', R&sub1;&sub0;', P&sub5; und P&sub6; die bezüglich der Formel C&sub1; angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt
- zur Bildung einer Verbindung der Formel XIIIa:
- in der
- - R&sub5;', R&sub6;', R&sub8;', R&sub9;', R&sub1;&sub0;', P&sub5; und P&sub6; die bezüglich der Formel C&sub1; angegebenen Bedeutungen besitzen, und
- - R&sub1;', R&sub2;', P&sub1;, P&sub2; und P&sub4; die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Die Verbindungen der Formel XIIIa werden anschließend in der bezüglich der Formel VII angegebenen Weise behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel II, in der X' eine Gruppe der Formel C1a darstellt.
- Die Verbindungen der Formel XIIa, in der R&sub9;' ein Wasserstoffatom darstellt, erhält man ausgehend von den Verbindungen der Formel XIV:
- in der
- - R&sub5;', R&sub6;', R&sub8;', R&sub1;&sub0;' und P&sub6; die bezüglich der Formel C&sub1; angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche man einer Acetolyse, einer Behandlung zur Abspaltung der Schutzgruppen und einer Behandlung mit Trichloracetonitril unterwirft. Die Verbindungen der Formel XIV können ausgehend von den Verbindungen der Formel X nach der für die Verbindung der Formel XI beschriebenen Verfahrensweise erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel XIIA, in der R&sub9;' die für R&sub1;' angegebenen Bedeutungen besitzt und kein Wasserstoffatom darstellt, können ausgehend von 1,6: 2,3-Di-anhydro-4-O-(β-D-glucopyranosyl)-β-D-mannopyranose-Derivaten unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens erhalten werden. Die 1,6:2,3-Di-anhydro-4-O- (β-D-glucopyranosyl)-β-D-mannopyranose-Derivate sind bekannte Produkte, die von J. Basten et al. in: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992). 2 (Nr.9), S. 905-910 beschrieben worden sind.
- Die Verbindungen der Formel II, in der X' eine Gruppe der Formel C1b darstellt:
- in der
- - R&sub5;', R&sub6;', R&sub8;', R&sub9;', R&sub1;&sub0;', P&sub5; und P&sub6; die bezüglich der Formel C&sub1; angegebenen Bedeutungen besitzen,
- können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel XIIb:
- in der
- - R&sub5;', R&sub6;', R&sub8;', R&sub9;', R&sub1;&sub0;', P&sub5; und P&sub6; die bezüglich der Formel C&sub1; angegebenen Bedeutungen besitzen,
- mit einer Verbindung der Formel VI umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel XIIIb:
- in der
- - R&sub1;', R&sub2;', R&sub5;', R&sub6;', R&sub8;', R&sub9;', R&sub1;&sub0;', P&sub1;', P&sub2;', P&sub4;, P&sub5; und P&sub6; die bezüglich der Formel XIIIa angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Die Verbindungen der Formel XIIIb werden anschließend in der für die Verbindungen der Formel XIIIa beschriebenen Weise behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel II, in der X' eine Gruppe der Formel C1b darstellt.
- Die Verbindungen der Formel XIIb, in denen R&sub9;' ein Wasserstoffatom darstellt, können ausgehend von den Verbindungen der Formel X erhalten werden. Diese Verbindung wird nach einem Verfahren, das äquivalent zu dem von Ichikawa et al., in: Carbohydrate Research (1988), 172, S. 37-64 beschriebenen Verfahren ist, in eine Verbindung der Formel XV:
- umgewandelt.
- Ausgehend von dieser Verbindung und unter Anwendung bekannter und von G. Jaurand et al. in: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (Nr.9), S. 897-900, von J. Basten et al., in: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (Nr.9), S. 901-904, von J. Basten et al., in: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (Nr.9), S. 905-910 und von M. Petitou und C.A.A. van Boeckel "Chemical Synthesis of Heparin Fragments and Analogues", S.203-210 - Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Hrg. Springer Verlag Wien - N.Y. (1992) beschriebenen Verfahrensweise erhält man die Verbindungen der Formel XVI:
- in der
- - R&sub5;', R&sub6;', R&sub8;', R&sub1;&sub0;' und P&sub6; die bezüglich der Formel XIIb angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Diese Verbindungen werden anschließend einer Acetolyse unterworfen und dann mit Benzylamin und Trichloracetonitril behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel XIIb.
- Die Verbindungen der Formel XIIb, in der R&sub9;' kein Wasserstoffatom darstellt, sondern die für R&sub1;' angegebenen Bedeutungen besitzt, können in gleicher Weise erhalten werden.
- Die verschiedenen Zwischenprodukte, welche die Herstellung der Verbindungen der Formel XIIb, in der R&sub5;', R&sub6;', R&sub8;', R&sub1;&sub0;', P&sub5; und P&sub6; die bezüglich der Formel C&sub1; angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub9;' die für R&sub1;' angegebenen Bedeutungen besitzt und kein Wasserstoffatom darstellt, ermöglichen, sind bekannte Produkte, deren Herstellung von G. Jaurand et al. in: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (Nr.9), S. 897-900 beschrieben worden ist.
- Die Verbindungen der Formel II, in der X' eine Gruppe der Formel A und R&sub2;' ein Wasserstoffatom bedeuten, können ausgehend von der Verbindung der Formel X erhalten werden, welche in eine Verbindung der Formel XVII umgewandelt wird:
- Die Verbindung der Formel XVII wird anschließend entweder mit Natriumbenzylat behandelt und dann acyliert oder mit einem Aralkylhalogenid, vorzugsweise Benzylbromid, einem Alk-2-enyl-halogenid, vorzugsweise Allylbromid, und dann mit Natriumbenzylat behandelt und anschließend acyliert zur Bildung der Verbindungen der Formel XVIII:
- in der R&sub1;', P&sub1; und P&sub2; die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Die Verbindungen der Formel XVIII werden anschließend in saurem Medium behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel XIX:
- in der R&sub1;', P&sub1; und P&sub2; die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Die Verbindungen der Formel XIX werden anschließend einer selektiven Silylierung in der 6'-Stellung unterworfen, dann mit Lävulinsäureanhydrid behandelt, unter Anwendung der Jones-Bedingungen oxidiert und mit Hilfe eines Alkylhalogenids verestert, dann einer Abspaltung des Lävulinylrests unterworfen und in saurem oder neutralem Medium alkyliert zur Bildung der Verbindungen der Formel II, in der X' eine Gruppe der Formel A und R&sub2;' ein Wasserstoffatom bedeuten.
- In gleicher Weise kann man die Verbindungen der Formel II, in der X' eine Gruppe der Formel A darstellt und R&sub2;' die für R&sub1;' angegebenen Bedeutungen besitzt, erhalten. Die für die Herstellung dieser Verbindungen erforderlichen Zwischenprodukte sind in der Literatur beschrieben worden, insbesondere von J. Basten et al., in: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (Nr.9), S. 905-910 und von C.A.A. van Boeckel et al. in: Carbohydr. Chem. (1985). 4, S. 293.
- Die Verbindungen der Formel III, in der R&sub4;' ein Wasserstoffatom darstellt, können ausgehend von den Verbindungen der Formel XX erhalten werden:
- in der
- - R&sub3;', R&sub1;&sub1;', P&sub7; und P&sub8; die bezüglich der Formel III angegebenen Bedeutungen besitzen und
- - P&sub1;&sub0; eine Lävulinylgruppe oder eine Chloracetylgruppe bedeutet.
- Die Verbindungen der Formel XX werden einer Acetolyse unterworfen, dann mit Benzylamin behandelt, einer Reaktion mit dem Vilsme er-Reagens unterzogen, mit einem Alkohol in Gegenwart von Silbercarbonat behandelt und dann der Einwirkung von Hydrazin unterzogen zur Bildung der erwarteten Verbindungen der Formel III (R&sub4;' = H).
- Die Verbindungen der Formel III, in der R&sub4;' die Bedeutungen von R&sub1;' besitzt, sind bekannte Verbindungen. Die Herstellung dieser Verbindungen ist in der Literatur von J. Basten et al., in: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (Nr.9), S. 905-910 beschrieben worden.
- Das oben beschriebene Verfahren ermöglicht die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Salze. Zur Bildung der entsprechenden Säuren unterwirft man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Salze einem Kontakt mit einem Kationenaustauscherharz in der Säureform.
- Die in der Säureform vorliegenden erfindungsgemäßen Verbindungen können anschließend mit einer Base neutralisiert werden zur Bildung eines gewünschten Salzes.
- Für die Herstellung der Salze der Verbindungen der Formel I kann man jegliche anorganische oder organische Base verwenden, welche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Salze liefert.
- Man verwendet vorzugsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Magnesiumhydroxid. Die Natrium- und Calciumsalze der Verbindungen der Formel I sind die bevorzugten Salze.
- Die erfindunsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakologische und biochemische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine starke Anti-Faktor Xa-Wirkung und eine starke Affinität für AT III.
- Wie bereits zuvor erwähnt, aktiviert der Faktor Xa in der Koagulationskaskade das Prothrombin zu Thrombin, welches das lösliche Fibrinogen unter Freisetzung von unlöslichem Fibrin, dem Hauptbestandteil des Blutpfropfens, proteolysiert. Die Inhibierung des Faktors Xa stellt somit ein herausragendes Mittel dar zur Erzielung einer antikoagulierenden und antithrombotischen Wirkung.
- Die Anti-Faktor-Xa-Aktivität (Anti-Xa) der erfindungsgemäßen Produkte wurde bei einem pH-Wert von 8,4 nach der von A.N. Teien und M. Lie in: Thrombosis Research (1977), 10. S.399-310 beschriebenen Methode bewertet, wobei sich gezeigt hat, daß die erfindungsgemäßen Produkte eine Anti-Xa-Aktivität besitzen, die gleich ist oder größer als die von bereits bekannten synthetischen Heparinoiden.
- Die Affinität der Verbindungen der Formel I für AT III wurde spektrofluorimetrisch unter den von D. Atha et al. in: Biochemistry (1987), 26, S. 6454-6461 beschriebenen Bedingungen bestimmt. Die Versuchsergebnisse haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr starke Affinität für AT III besitzen.
- Andererseits wurde die globale antithrombotische Wirkung der Produkte der Formel I an der Ratte bestimmt nach einem Modell der Venenstauung durch Induktion mit Thromboplastin nach der von J. Reyers et al. in: Thrombosis Research (1980), 18, S. 669-674 beschriebenen Methode bewertet. Der DE&sub5;&sub0;-Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen ist mindestens der gleichen Größenordnung oder geringer als der der anderen bereits bekannten synthetischen Heparinolde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen somit eine besonders interessante Wirkungsspezifität und eine besonders interessante antikoagulierende und antithrombotische Wirkung.
- Die bei den verschiedenen mit den erfindungsgemäßen Produkten durchgeführten pharmakokinetischen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse haben gezeigt, daß sie sehr gut absorbiert werden und ihre Halbwertszeit lang ist. Dies eröffnet bei ihrer therapeutischen Anwendung die Möglichkeit einer einzigen Verabreichung pro Tag.
- Diese Untersuchungen haben weiterhin gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Produkte der Formel I über den Verdauungstrakt absorbiert werden, ohne daß die verabreichten Mengen für eine Humantherapie prohibitiv wären. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten geeignet, welche sowohl auf parenteralem als auch auf oralem Wege verabreicht werden können.
- Die Verbindungen der Formel I sind sehr wenig toxisch; ihre Toxizität ist vollständig verträglich mit ihrer Anwendung als Arzneimittel.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin Anwendung finden bei der Behandlung der Proliferation von glatten Muskelzellen, da es sich gezeigt hat, daß sie eine inhibierende Wirkung auf das Wachstum der glatten Muskelzellen ausüben, die deutlich größer ist als die von Heparin.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin wirksam bezüglich der Angiogenese und nützlich für die Behandlung bestimmter Infektionen, die durch Retroviren hervorgerufen werden.
- Weiterhin üben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine schützende und regenerierende Wirkung auf die Nervenfasern aus.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr stabil und sind daher besonders gut geeignet als Wirkstoff für Arzneimittel.
- Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren inerten und geeigneten Trägermaterialien enthalten.
- Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen werden mit Vorteil in unterschiedlichen Formen verabreicht, wie beispielsweise injizierbaren oder trinkbaren Lösungen, Dragées, Tabletten oder Gelatinekapseln. Die injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten pharmazeutischen Zubereitungsformen.
- Die pharmazeutischen Zubereitungen, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer Salze enthalten, sind insbesondere nützlich für die vorbeugende oder heilende Behandlung von Störungen der Gefäßwandung, wie der Atherosklerose und der Arteriosklerose, von Hyperkoagulabilitätszuständen, welche man beispielsweise in der Folge von chirurgischen Operationen beobachtet, von Tumorentwicklungen oder Deregulierungen der Koagulation, die durch bakterielle, virale oder enzymatische Aktivatoren hervorgerufen werden.
- Die Dosierung kann in weitem Bereich variieren in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und dem Gesundheitszustand des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Diese Dosierung umfaßt die Verabreichung einer oder mehrerer Dosierungen von etwa 0,5 mg bis 1000 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 1 bis 100 mg pro Tag, beispielsweise 20 mg pro Tag bei intramuskulärer oder subkutaner Injektion, durch diskontinuierliche Verabreichungen oder in regelmäßigen Intervallen oder im Rahmen einer Tages dosis im Bereich von 200 bis 1000 mg bei oraler Verabreichung.
- Diese Dosierungen können natürlich für jeden Patienten angepaßt werden in Abhängigkeit von den beobachteten Ergebnissen und den zuvor durchgeführten Blutanalysen. Die subkutane Verabreichung ist die bevorzugte.
- Die Erfindung sei anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
- Man erhitzt 66 mMol 3-Desoxy-1,2:5,6-di-O-isopropyliden-D-ribo-hexofuranose (T.V. Rajanbabu. J. Org. Chem. (1988), 53, S. 4522-4530) in einer Lösung in Form einer Mischung aus Wasser und Ethanol und in Gegenwart eines sauren Harzes Dowex während 4 Stunden auf 60ºC zur Bildung von 3-Desoxy-D-ribo-hexopyranose. Man dampft zur Trockne ein und trocknet dann durch Eindampfen in Gegenwart von Pyridin.
- Man löst den in dieser Weise erhaltenen Sirup in 150 ml Pyridin und gibt 356 mMol Benzoylchlorid zu. Man rührt während 3 Stunden bei Umgebungstemperatur. Dann dampft man zur Trockne ein, verdünnt mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Ethylacetat um, wobei man 7,66 g 1,2,4,6-Tetra-O-benzoyl-3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranose erhält.
- Ausbeute: 30 %
- Schmelzpunkt: 164ºC
- [α]D²&sup0; = +1º (C = 1.33 in CH&sub2;Cl&sub2;)
- Man löst 4,51 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung unter einer Argonatmosphäre bei 20ºC in wasserfreiem Toluol und gibt dann 9,03 mMol Ethanthiol zu.
- Dann gibt man 4,51 mMol Bortrifluorid in Lösung in Ethylether zu und rührt während 3 Stunden. Man dampft nach dem Waschen mit Wasser zur Trockne ein und reinigt den in Form eines Sirups erhaltenen Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschicktem Säule. Man erhält in dieser Weise 1,64 g einer Mischung der α- und β-Anomeren von Ethyl-2,4,6-tri-O-benzoyl-3-desoxy-1-thio-D- ribo-hexopyranosid.
- Diese Verbindung wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
- Ausbeute: 70 %
- Man löst 5,82 mMol der nach der Herstellung I erhaltenen Verbindung in einer Mischung aus Methanol und Dichlormethan (1/1, V/V). Dann gibt man 0,90 mMol Natriummethanolat zu, rührt die Reaktionsmischung während 3 Stunden bei 20ºC und neutralisiert dann mit einem sauren Harz (Dowex AG 50 WX2). Man filtriert und dampft zur Trockne ein, löst den Rückstand in 18 ml wasserfreiem Dimethylformamid und gibt dann bei 0ºC 19,7 mMol Natriumhydrid und 17,0 mMol Benzoylbromid zu. Man rührt während 2 Stunden und gibt dann 34,1 mMol Methanol zu.
- Man verdampft die Reaktionslösungsmittel und reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule, wobei man schließlich 2,12 g des erwarteten Produkts in Form der Anomerenmischung erhält.
- Ausbeute: 76 %
- Nach der von G.H. Veeneman und J.H. van Boom in: Tetrahedron Letters (1990), 31, S. 275-278 beschriebenen Verfahrensweise löst man bei -20ºC 8,53 mMol des Produkts der Herstellung I und 7,25 mMol 1,6:2,3-Di-anhydro-β-D-mannopyranose in Gegenwart eines Molekularsiebs und von 21,3 mMol N-Iodsuccinimid in 220 ml Toluol. Dann gibt man tropfenweise 1,7 mMol einer 0,04 M Lösung von Trifluormethansulfonsäure zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 2,5 Stunden, filtriert dann und reinigt dann über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Erhalt von 3,07 g 1,6:2,3-Di-anhydro-4-O-(2,4,6-tri-O-benzoyl-3-desoxy-β-D-ribo- hexopyranosyl)-β-D-mannopyranose.
- Man kristallisiert aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (90/10, V/V).
- Ausbeute: 65 %
- Schmelzpunkt: 153ºC
- [α]D²&sup0; = -12º (C = 1,10 in CH&sub2;Cl&sub2;)
- Man unterwirft 1,6:2,3-Di-anhydro-4-O-(2,4,6-tri-O-benzoyl-3-desoxy-β-D-ribo- hexopyranosyl)-β-D-mannopyranose einer Debenzoylierung mit Hilfe von Natriummethanolat und erhält dabei 1,6: 2,3-Di-anhydro-4-O-(3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)-β-D-mannopyranose.
- Ausbeute: 95 %
- [α]D²&sup0; = -46º (C = 1,02 in CH&sub3;OH)
- Man bereitet diese Verbindung ausgehend von 1,6: 2,3-Di-anhydro-4-O-(3-desoxyβ-D-ribo-hexopyranosyl)-β-D-mannopyranose, welche Verbindung in der Herstellung IV beschrieben ist, unter Verwendung von analogen Verfahrensweisen zu den von M. Petitou und C.A.A. van Boeckel in: "Chemical Synthesis of Heparin Fragments and Analogues", S. 203-210 - Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Hrg. Springer Verlag Wien - N.Y. (1992) beschriebenen Verfahren und insbesondere durch Bildung der 1,6: 2,3-Di-anhydro-4-O-(3-desoxy-4,6-O-isopropyliden-β-D-ribo-hexopyranosyl)-β-D-mannopyranose, Reaktion mit Natriumbenzylat, Acetylierung, Eliminierung des Isopropylidenrests mit Hilfe von Essigsäure, Silylierung, Reaktion mit Lävulinsäureanhydrid, Oxidation unter Anwendung der Jones- Bedingungen, Veresterung mit Benzylbromid und anschließend Behandlung mit Hydrazin.
- Die verschiedenen Stufen sind im folgenden angegeben: Stufe A
- Man gibt zu einer Lösung von 1,6: 2,3-Di-anhydro-4-O-(3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)-β-D-mannopyranose in Dimethylformamid (5 mMol in 35 ml) tropfenweise unter Argon 1,5 mMol p-Toluolsulfonsäure (wobei auch Camphersulfonsäure verwendet werden kann) und 250 mMol 2,2-Dimethoxypropan. Man rührt während 2,5 Stunden und gibt dann 1.8 mMol Triethylamin zu. Man verdünnt mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein, wobei man 1,6: 2,3-Di-anhydro-4-O-(3-desoxy-4,6-O-isopropyliden-β-D-ribo-hexopyranosyl)-β-D-mannopyranose erhält. Man verwendet diese Verbindung ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe.
- Ausbeute: 81 % Stufe B:
- Man gibt zu 5,0 mMol der in der Stufe A erhaltenen Verbindung 25 mMol Natriumbenzylat (1M Lösung in Benzylalkohol). Man erhitzt während 30 Minuten auf 110ºC, kühlt ab, neutralisiert mit einem sauren Harz (Dowex AG 50 WX2), filtriert und entfernt den Benzylalkohol durch Eindampfen im Vakuum. Man reinigt den Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Toluol/Aceton-Mischung (3/1, V/V) als Elutionsmittel. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines Sirups.
- Ausbeute: 81 % Stufe C
- Man löst 4,90 mMol der in der Stufe B erhaltenen Verbindung in 22 ml Dichlormethan, kühlt auf 0ºC ab und gibt 19,6 mMol Essigsäureanhydrid, 1,96 mMol 4-Dimethylaminopyridin und 9,81 mMol Triethylamin zu. Man rührt während 45 Minuten bei Raumtemperatur, gibt dann Methanol zu und rührt während weiterer 30 Minuten. Anschließend verdünnt man das Reaktionsmedium mit Dichlormethan, wäscht mit einer wäßrigen KHSO&sub4;-Lösung und dann mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft zur Trockne ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines Sirups. Man reinigt anschließend über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Toluol/Aceton-Mischung (9/1, V/V) als Elutionsmittel.
- Ausbeute: 85 % Stufe D
- Man löst 4,11 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 2,2 ml 1,1-Dichlorethan und gibt 123 ml einer wäßrigen Essigsäurelösung (70 %) zu. Man rührt während 35 Minuten bei 50ºC, engt ein, gibt Toluol zu und dampft ein unter Erhalt des erwarteten Produkts in Form eines Sirups. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Aceton-Mischung (1/1, V/V) als Elutionsmittel.
- Ausbeute: 90 % Stufe E
- Man löst 3,61 mMol der in der Stufe D erhaltenen Verbindung in 3,3 ml Dichlormethan und gibt 1,42 mMol 4-Dimethylaminopyridin, 10,82 mMol Triethylamin und 5,41 mMol tert.-Butyldimethylsilylchlorid zu.
- Man rührt während etwa 1 Stunde bei 20ºC und gibt dann 43 ml wasserfreies Dichlormethan und 10,8 mMol Lävulinsäureanhydrid zu. Man rührt während 2 Stunden, gibt dann 150 ml Dichlormethan zu, wäscht zunächst mit einer wäßrigen KHSO&sub4;-Lösung und dann mit einer wäßrigen NaHSO&sub4;-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampt unter Erhalt eines braunen Sirups ein.
- Man verwendet das Produkt so, wie es ist, in der nächsten Stufe. Stufe F
- Man löst 2,51 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Sirups in 26 ml Aceton, kühlt auf 0ºC ab und gibt dann 9,56 mMol Chromtrioxid und 4.2 ml einer 3,5 M Schwefelsäurelösung zu.
- Man rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur, gibt anschließend 250 ml Dichlormethan zu, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft unter Erhalt eines braunen Sirups ein.
- Man löst 2,15 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 22 ml wasserfreiem Dimethylformamid und gibt unter Argon 7,22 mMol Kaliumbicarbonat und 10,83 mMol Benzylbromid zu. Man rührt während 3 Stunden, gibt dann 0,5 ml Methanol zu und setzt das Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur fort.
- Man verdünnt das Reaktionsmedium mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft bis zum Erhalt eines braunen Sirups ein.
- Gesamtausbeute der Stufen E, F, G: 81 % Stufe H
- Man löst 3,61 mMol 3-O-Acetyl-1,6-anhydro-2-O-benzyl-4-O-(benzyl-2-O-acetyl- 3-desoxy-4-O-lävulinyl-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)-β-D-glucopyranose, welche Verbindung man in der Stufe G erhalten hat, in 13 ml Pyridin. Man kühlt auf 0ºC ab und gibt 18,1 mMol Hydrazin zu [1M Lösung in einer Mischung aus Pyridin und Essigsäure (3/2, V/V)]. Man rührt die Reaktionsmischung während 15 Minuten bei Raumtemperatur, engt ein, gibt Dichlormethan zu, wäscht mit einer wäßrigen KHSO&sub4;-Lösung, dann mit Wasser und anschließend mit einer wäßrigen NaHCO&sub3;- Lösung und erneut mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein, wobei man einen braunen Rückstand erhält. Die 3-O-Acetyl-1,6-anhydro-2-O-benzyl-4-O-(benzyl-2-O-acetyl-3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)-β-D-glucopyranose wird über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Aceton-Mischung (2/1, V/V) als Elutionsmittel gereinigt.
- Ausbeute: 86 %
- [α]D²&sup0; = -78º (C = 0,7 in CH&sub2;CL&sub2;)
- Man bereitet diese Verbindung ausgehend von 3-O-Acetyl-1,6-anhydro-2-O-benzyl-4-O-(benzyl-2-O-acetyl-3-desoxy-4-O-lävulinyl-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)-β-D-glucopyranose, welche Verbindung in der Herstellung V beschrieben worden ist, unter Anwendung bekannter Verfahrensweisen, insbesondere einer Acetolyse, der Abspaltung der Schutzgruppen von den Anomeren und der Bildung des Imidats. Die verschiedenen Stufen werden im folgenden erläutert. Stufe A
- Man gibt zu 1,02 mMol des gemäß Herstellung V erhaltenen Produkts 102 mMol Essigsäureanhydrid und 10,2 mMol Trifluoracetamid. Man rührt die Mischung während 2 Stunden unter Argon. Dann dampft man bis zum Erhalt eines braunen Sirups ein und reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (2/3, V/V). Stufe B
- Man löst 1,52 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Dichlormethan und gibt 57,9 mMol Benzylamin zu. Man rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur und läßt dann über Nacht bei -20ºC stehen. Dann gibt man Ethylether zu, wäscht mit einer wäßrigen 1N Chlorwasserstoffsäurelösung, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft bis zum Erhalt eines braunen Sirups ein. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Toluol/Aceton-Mischung (5/1, V/V) als Elutionsmittel. Stufe C
- Man verwendet 0,246 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Disaccharids in Lösung in Dichlormethan. Man gibt unter Argon 0,39 mMol Kaliumcarbonat und 1,23 mMol Trichloracetonitril zu. Dann rührt man während 16 Stunden, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält das O-(Benzyl-2-O-acetyl-3-desoxy- 4-O-lävulinyl-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)-(1T4)-3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl- D-glucopyranosyl)-trichloracetimidat in Form einer Anomerenmischung.
- Ausbeute: 62 % (Gesamtausbeute)
- Man gibt zu einer Lösung von 1,6: 2,3-Di-anhydro-4-O-(3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)-β-D-mannopyranose (22,81 mMol) in 400 ml einer Mischung aus Dichlormethan und Acetonitril 68,43 mMol Triphenylphosphin. 68,43 mMol Imidazol und 29,65 mMol Iod. Man rührt während 4 Stunden bei 70ºC. Dann dampft man die Lösung ein und reinigt den in dieser Weise erhaltenen Sirup über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (10/1, V/V) als Elutionsmittel. Man erhält in dieser Weise 1,6: 2,3-Di-anhydro-4-O-(3-desoxy-6-ido-β-D-ribo-hexopyranosyl)-β-D-mannopyranose.
- Ausbeute: 72 %
- Man löst 23.4 mMol 1,6: 2,3-Di-anhydro-4-O-(3-desoxy-6-ido-β-D-ribo-hexopyranosyl)-β-D-mannopyranose in 150 ml Methanol und gibt 42 mMol Natriummethylat in Lösung in Methanol zu (1M). Man erhitzt die Mischung während 9 Stunden auf 80ºC, kühlt ab und reinigt über einer Sephadex LH-20-Säule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (1/1, V/V). Man erhält in dieser Weise 1,6:2,3- Di-anhydro-4-O-(3-desoxy-5,6-exomethylen-β-D-ribo-hexopyranosyl)-β-D-mannopyranose. Man löst 13,3 mMol dieser Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran und gibt tropfenweise bei 20ºC 54,4 mMol Diboran in Lösung in Tetrahydrofuran zu. Man rührt während 2 Stunden und gibt dann 65,28 mMol Ethanol zu. Man rührt während 1 Stunde und gibt dann 24 ml einer 3M Natriumhydroxidlösung und 24 ml einer 30 %-igen Wasserstoffperoxidlösung zu. Man erhitzt auf 50ºC, neutralisiert auf einem sauren Harz (Dowex AG 50WX4) und dampft zur Trockne ein, wobei man 1,6:2,3-Di-anhydro-4-O-(3-desoxy-α-D-ribo-hexopyranosyl)-β-D-mannopyranose in Form einer Mischung aus den Gluco- und Ido-Disacchariden (1:6,25) erhält.
- Man bereitet 3-O-Acetyl-1,6-anhydro-2-O-benzyl-4-O-(benzyl-2-O-acetyl-3-desoxy-4-O-lävulinyl-α-L-lyxo-hexopyranosyluronat)-β-D-glucopyranose ausgehend von der in der Herstellung VII beschriebenen Verbindung unter Anwendung klassischer Verfahrensweisen[G. Jaurand et al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (Nr.9), S. 897-900), J. Basten et al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (Nr.9), S. 901-904); J. Basten et al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (Nr.9), S. 905-910)] insbesondere durch Bildung der beiden korrespondierenden 4'-6'-Isopropylidene, Reinigung und Trennung der Gluco- und Ido-Isomeren auf einer Siliciumdioxid beschickten Säule, Reaktion mit Natriumbenzylat, Acetylierung, Eliminierung des Isopropylidenrests, selektive Silylierung, Reaktion mit Lävulinsäureanhydrid, Oxidation bei Jones-Bedingungen und Veresterung mit Hilfe von Benzylbromid.
- Ausbeute: 45 %
- Die verschiedenen Stufen werden im folgenden erläutert. Stufe A
- Man löst 3.6 mMol 1,6:2,3-Di-anhydro-4-O-(3-desoxy-α-D-ribo-hexopyranosyl)-β- D-mannopyranose in 25 ml Dimethylformamid und gibt dann 21.64 mMol Dimethoxypropan und 3,96 mMol p-Toluolsulfonsäure zu (wobei auch Camphersulfonsäure verwendet werden kann). Man rührt während 1 Stunde und 30 Minuten und gibt dann 5,94 mMol Triethylamin zu. Man engt bis zum Erhalt eines Sirups ein und reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Toluol/Ethylacetat-Mischung (2/3, V/V) als Elutionsmittel.
- Ausbeute: 70 % Stufe B
- Man gibt zu 6,81 mMol der in der Stufe A erhaltenen Verbindung 29.7 mMol Natriumbenzylat in Lösung in Benzylalkohol (1M). Man erhitzt unter Rühren während 1 Stunde auf 110ºC, verdünnt anschließend mit 200 ml Dichlormethan, neutralisiert mit einem sauren Harz (Dowex AG 50 WX4), filtriert und dampft im Vakuum ein unter Erhalt eines braunen Sirups. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (10/1, V/V) als Elutionsmittel.
- Ausbeute: 85 % Stufe C
- Man löst 5,76 mMol der in der Stufe B erhaltenen Verbindung in Dichlormethan und gibt dann 3,92 mMol 4-Dimethylaminopyridin, 72,27 mMol Triethylamin und 65,7 mMol Essigsäureanhydrid zu. Man rührt während 2 Stunden und 30 Minuten bei Raumtempertur und gibt dann 100 ml Dichlormethan zu, wäscht mit einer wäßrigen 10 %-igen KHSO&sub4;-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und filtriert dann.
- Man engt ein und reinigt den in dieser Weise erhaltenen Sirup über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (10/1, V/V) als Elutionsmittel.
- [α]D²&sup0; = -102º (C = 1,37 in CH&sub2;Cl&sub2;) Stufe D
- Man gibt zu 5,74 mMol der in der Stufe C erhaltenen Verbindung 25 ml einer wäßrigen 70 %-igen Essigsäurelösung, erhitzt während 6 Stunden auf 80ºC und engt ein durch Verdampfen in Gegenwart von Toluol unter Bildung eines gelben Pulvers. Stufe E
- DMAP : 4-Dimethylaminopyridin Bn : Benzylrest
- tBDMSCl : tert.-Butyldimethylsilylchlorid Ac : Acetylrest
- BnBr : Benzylbromid Lev : Lävulinylrest
- Lev&sub2;O : Lävulinsäureanhydrid tBDMSi : tert.-Butyldimethylsilylrest
- DMF : Dimethylformamid
- Unter Anwendung des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts und der in der Herstellung V, Stufen E, F und G beschriebenen Verfahrensweise erhält man 3- O-Acetyl-1,6-anhydro-2-O-benzyl-4-O-(benzyl-2-O-acetyl-3-desoxy-4-O-lävulinyl-α-L-lyxo-hexopyranosyluronat)-β-D-glucopyranose.
- Gesamtausbeute: 59 %
- Man unterwirft das nach der Herstellung VIII erhaltene Disaccharid einer Acetolyse, behandelt mit Benzylamin, reagiert mit dem Vilsme er-Reagens und dann mit Methanol md Gegenwart von Silbercarbonat. Anschließend behandelt man die erhaltene Verbindung mit Hydrazin und erhält Methyl-3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl-4-O- (benzyl-2-O-acetyl-3-desoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyluronat)-β-D-glucopyranosid.
- Die verschiedenen Stufen werden im folgenden erläutert: Stufe A
- Man gibt zu 1,02 mMol des gemäß Herstellung VIII erhaltenen Disaccharids 102 mMol Essigsäureanhydrid und 10,2 mMol Trifluoressigsäure und erhitzt während 2 Stunden unter Argon auf 50ºC. Anschließend dampft man ein bis zum Erhalt eines braunen Sirups, den man gemäß der in der Herstellung VI, Stufe A, beschriebenen Verfahrensweise reinigt unter Erhalt des erwarteten Produkts.
- Ausbeute: 92 % Stufe B
- Man löst 1,52 mMol der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in wasserfreiem Ethylether, gibt 57,9 mMol Benzylamin hinzu und verfährt nach der in Stufe B der Herstellung VI beschriebenen Verfahrensweise unter Erhalt des erwarteten Produkts.
- Ausbeute: 79 % Stufe C
- Man bereitet das Vilsme er-Reagens durch Vermischen von 2,15 mMol Brom und 2,15 mMol Triphenylphosphin in 5 ml Dimethylformamid bei 0ºC. Man filtriert den weißen Niederschlag unter Argon und gibt unter Aufrechterhaltung der gleichen Temperatur 0,269 mMol des in der Stufe B erhaltenen Produkts in Lösung in 15 ml wasserfreiem Dichlormethan zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 2 Tagen bei Umgebungstemperatur, verdünnt dann mit Dichlormethan, wäscht mit auf 0ºC abgekühltem Wasser bis zum Erreichen eines pH-Werts von 6, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt bis zum Erhalt eines Sirups ein. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethylether-Mischung (5/1, V/V).
- Ausbeute: 77 % Stufe D
- Man vermischt 0,46 ml Methanol, 0,34 mMol Silbernitrat und 150 mg Calciumsulfat in 3 ml Dichlormethan während 1 Stunde bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre. Dann löst man 0,227 mMol der in der Stufe C erhaltenen Verbindung in 8 ml Dichlormethan. Man gibt diese Lösung tropfenweise zu der Reaktionsmischung und rührt während 20 Stunden bei 20ºC unter Lichtabschluß. Anschließend verdünnt man mit Dichlormethan, filtriert und engt ein unter Erhalt von Methyl-3,6-di-O-acetyl- 2-O-benzy-4-O-(benzyl-2-O-acetyl-3-desoxy-4-O-lävulinyl-α-L-lyxo-hexopyranosyluronat)-β-D-glucopyranosid in Form eines Sirups. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethylether-Mischung (5/1, V/V) als Elutionsmittel.
- Ausbeute: 75 %
- [α]D²&sup0; = +27º (C = 1,18 in CH&sub2;Cl&sub2;) Stufe E
- Man löst 0,276 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 2 ml auf 0ºC abgekühltem Pyridin und gibt dann 1,38 ml einer 1M Lösung von Hydrazinhydrat in einer Mischung aus Pyridin und Essigsäure (3/2, V/V) zu. Man engt anschließend die Reaktionsmischung ein, gibt Methylenchlorid zu, wäscht mit einer wäßrigen KHSO&sub4;-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und engt ein bis zum Erhalt eines Sirups. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Methylenchlorid/Ethylether-Mischung (3/1, V/V) als Elutionsmittel.
- Ausbeute: 87 %
- [α]D²&sup0; = +10º (C = 0,99 in CH&sub2;Cl&sub2;)
- Man löst 2,03 mMol Ethyl-2,4,6-tri-O-benzyl-3-desoxy-1-thio-D-ribo-hexopyranosid (Herstellung II) und 1,69 mMol 3-O-Acetyl-1,6-anhydro-2-O-benzyl-4-O- (benzyl-2-O-acetyl-3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)-β-D-glucopyranose (Herstellung V) in Dichlormethan, gibt bei 20ºC ein Molekularsieb und dann 5,07 mMol Silbertrifluormethansulfonat und 1,52 mMol Brom zu. Man rührt während 45 Minuten, filtriert dann die Reaktionsmischung, wäscht sie mit Wasser und engt sie zur Trockne ein. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Erhalt des erwarteten Produkts.
- Ausbeute: 35 %
- Man unterwirft 0,51 mMol der gemäß Herstellung X erhaltenen Verbindung einer Acetolyse in Lösung in einer Mischung aus Trifluoressigsäure und Essigsäureanhydrid, behandelt anschließend mit Benzylamin in Ethylether und dann mit Trichloracetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dichlormethan, so daß man schließlich das erwartete Produkt erhält.
- Ausbeute: 50 %
- Man löst 0,121 mMol der in der Herstellung XI beschriebenen Verbindung und 0,093 mMol der inder Herstellung IX beschriebenen Verbindung in 3,2 ml Dichlormethan. Man kühlt in Gegenwart eines Molekularsiebs und unter einer Argonatmosphäre auf -20ºC ab, gibt 0,470 ml einer Trimethylsilyltrifluormethansulfonat-Lösung in Dichlormethan zu, rührt während 1 Stunde bei -20ºC, filtriert dann das Reaktionsmedium, wäscht mit Wasser, dampft ein und reinigt über einer Sephadex LH-20-Säule unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (1/1, V/V) als Elutionsmittel und dann über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (3/2, V/V) als Lösungsmittel und erhält das erwartete Produkt.
- Ausbeute: 62 %
- Man löst 0,052 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in einer Mischung aus Dichlormethan (0,43 ml) und Methanol (1,7 ml). Dann gibt man 85 mg 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff zu und beläßt die Mischung während 4 Stunden bei 20ºC unter einem schwachen Wasserstoffdruck. Dann filtriert man und engt zur Trockne ein, wobei man Methyl-O-(6-O-acetyl-3-desoxy-α-D-ribo-hexopyranosyl)- (1T4)-O-(2-O-acetyl-3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyluronsäure)-(1T4)-O-(3,6- di-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl)-(1,4)-O-(2-O-acetyl-3-desoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyluronsäure)-(1T4)-3,6-di-O-acetyl-β-D-glucopyranosid erhält. Man löst diese Verbindung in 0,96 ml Ethanol, kühlt auf 0ºC ab und gibt dann 0,30 ml 5M Natriumhydroxid zu. Man rührt während 5 Stunden bei 0ºC, reinigt über einer Sephadex G-25-Säule unter Verwendung von Wasser als Elutionsmittel. Man dampft zur Trockne ein und erhält Methyl-O-(3-desoxy-α-D-ribo-hexopyranosyl)-(1T4)-O-(3- desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyluronsäure)-(1T4)-O-(α-D-glucopyranosyl)-(1T4)- O-(3-desoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyluronsäure)-(1T4)-β-D-glucopyranosid.
- Man löst diese Verbindung in 5 ml Dimethylformamid, dampft zur Trockne ein und löst erneut unter einer Argonatmosphäre in 2,6 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Dann gibt man 302 mg eines Komplexes aus Schwefeltrioxid und Triethylamin zu und rührt während 20 Stunden bei 55ºC. Dann kühlt man das Reaktionsmedium ab, gibt 491 mg Natriumbicarbonat in Lösung in Wasser zu und rührt während 3 Stunden.
- Man reinigt über einer Sephadex G-25-Säule unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel und führt dann eine Gefriertrocknung durch unter Erhalt von Methyl- O-(3-desoxy-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-ribo-hexopyranosyl-(1T4)-O-(3-desoxy-2-O- sulfo-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)-(1T4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1T4)-O-(3-desoxy-2-O-sulfo-α-L-lyxo-hexopyranosyluronat-(1T4)- 2,3,6-tri-O-sulfo-β-D-glucopyranosid, Tridecakisnatriumsalz.
- Ausbeute: 65 %
- [α]D²&sup0; = +25º (C = 0,52 in H&sub2;O) - Charge 1
- [α]D²&sup0; = +33º (C = 0,64 in H&sub2;O) - Charge 2
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (500 MHz, Lösungsmittel D&sub2;O): H1: 4.78 pm, J 1-2:7,3 Hz; H'1: 5,22 ppm, J 1' - 2': 1,8 Hz; H"1: 5,26 ppm, J 1" -2": 3,5 Hz; H"'1: 4,78 ppm, J 1"' - 2"': 5,4 Hz; H"": 5,16 ppm, J 1"" - 2"": 3,3 Hz.
- Man bereitet diese Verbindung ausgehend vono-(6-O-Acetyl-2,4-di-O-benzyl-3- desoxy-α-D-ribo-hexopyranosyl)-(1,4)-O-(benzyl-2-O-acetyl-3-desoxy-β-D-ribo- hexopyranosyluronat)-(1T4)-3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl-D-glucopyranosyl-trichloracetamidat und von Methyl-3,6-Di-O-acetyl-2-O-benzyl-4-O-(benzyl-2-O-methyl-3-desoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyluronat)-β-D-glucopyranosid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Das Methyl-3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl-4-O- (benzyl-2-O-methyl-3-desoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyluronat)-β-D-glucopyranosid wurde ausgehend von 1,6: 2,3-Di-anhydro-4-O-(3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)-β-D-mannopyranose nach einem Verfahren ähnlich der in den Herstellungen VII, VIII und IX beschriebenen Verfahrensweise hergestellt.
- [α]D²&sup0; = +25º (C = 0,48 in H&sub2;O)
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (500 MHz, Lösungsmittel D&sub2;O): H1: 4,82 ppm, J1 - 2 : 4,2 Hz; H'1: 5,08 ppm, J1'- 2': 1,0 Hz; H"1: 5,27 ppm, J1"- 2": 3,7 Hz; H"'1: 4,76 ppm, J1"' - 2"': 7,7 Hz: H""1: 5,15 ppm, J1"" - 2"": 3,5 Hz.
- Man bereitet diese Verbindung ausgehend von O-(6-O-Benzyl-2,4-di-O-methyl-3- desoxy-α-D-ribo-hexopyranosyl)-(1T4)-O-(benzyl-2-O-acetyl-3-desoxy-β-D-ribo- hexopyranosyluronat)-(1T4)-3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl-D-glucopyranosyl-trichloracetamidat und von Methyl-3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl-4-O-(benzyl-2-O-acetyl-3-desoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyluronat)-β-D-glucopyranosid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Das O-(6-O-Benzyl-2,4-di-O-methyl-3-desoxy-α-D-ribo-hexopyranosyl)-(1T4)-O-(benzyl-2-O-acetyl-3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)-(1T4)-3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl-D-glucopyranosyl-trichloracetamidat ist ausgehend von Ethyl-6-O-benzyl-2,4-di-O-methyl-3-desoxy-1- thio-β-D-ribo-hexopyranosid und von 3-O-Acetyl-1,6-anhydro-2-O-benzyl-4-O- (benzyl-2-O-acetyl-3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)-β-D-glucopyranose nach dem in der Herstellung X beschriebenen Verfahren hergestellt worden.
- [α]D²&sup0; = +24º (C = 0,6 in H&sub2;O)
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (500 MHz, Lösungsmittel D&sub2;O): H1: 4,77 ppm, J1-2: 5,0 Hz; H'1: 5,22ppm J1'-2': 2,2 Hz; H"1: 5,24 ppm,J1"-2": 3,7 Hz; H"'1: 4,76 ppm, J1"'-2"': 7,5 Hz; H""1: 5,10 ppm, J1""-2"": 3,6 Hz.
- Diese Verbindung bereitet man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in Herstellung IX beschriebenen Verbindung und von O-(2,6- Di-O-benzyl-4-O-methyl-3-desoxy-α-D-ribo-hexopyranosyl)-(1T4)-O-(benzyl-2- O-acetyl-3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)-(1T4)-3,6-di-O-acetyl-2-O- benzyl-D-glucopyranosyl-trichloracetimidat. Dieses letztere Trisaccharidderivat erhält man ausgehend von Ethyl-2,6-di-O-benzyl-4-O-methyl-3-desoxy- 1-thio-D- ribo-hexopyranosid und der in der Herstellung V beschriebenen Verbindung nach dem in den Herstellungen X und XI beschriebenen Verfahren.
- [α]D²&sup0; = +22º (C = 0,54 in H&sub2;O)
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (500 MHz, Lösungsmittel D&sub2;O): H1: 4,78 ppm, J1-2: 5,1 Hz; H'1: 5,22 ppm, J1'-2': 2,6 Hz; H"1: 5,27 ppm,J1"-2": 3,9 Hz; H"'1: 4,75 ppm, J1"'-2"': 7,9 Hz; H""1: 5.11 ppm, J1""-2"": 3,5 Hz.
- Diese Verbindung bereitet man ausgehend von Methyl-3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl- 4-O-(benzyl-2-O-methyl-3-desoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyluronat)-β-D-glucopyranosid und von O-(6-O-Acetyl-2,4-di-O-benzyl-3-desoxy-α-D-ribo-hexopyranoyl)-(1T4)-O-(benzyl-2-O-methyl-3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)- (1T4)-3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl-D-glucopyranosyl-trichloracetimidat nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise. Das als Ausgangsmaterial verwendete Trisaccharid wurde ausgehend von 3-O-Acetyl-1,6-anhydro-2-O-benzyl-4-O-(benzyl-2-O-mehyl-3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)-β-D-glucopyranose und der in der Herstellung II beschriebenen Verbindung nach dem in den Herstellungen X und XI beschriebenen Verfahren hergestellt.
- [α]D²&sup0; = +20º (C = 0,39 in H&sub2;O)
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (500 MHz, Lösungsmittel D&sub2;O): H1: 4,83 ppm, J1-2: 3,0 Hz; H'1: 5,11 ppm, J1'-2': 2,0 Hz; H"1: 5,31 ppm, J1"-2": 3,3 Hz; H"'1: 4,68 ppm, J1"'-2"': 7,7 Hz; H""1: 5,18 ppm, J1""-2"": 3,2 Hz.
- Man bereitet diese Verbindung nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von O-(6-O-Acetyl-2,4-di-O-benzyl-3-desoxy-α-D-ribo-hexopyranosyl)- (1T4)-O-(benzyl-2-O-methyl-3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)-(1T4)- 3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl-D-glucopyranosyl-trichloracetimidat und der in der Herstellung IX beschriebenen Verbindung.
- [α]D²&sup0; = +30º (C = 0,40 in H&sub2;O)
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (500 MHz Lösungsmittel D&sub2;O): H1: 4,77ppm, J1-2: 5,0 Hz; H'1: 5,20 ppm, J1'-2': 2,5 Hz; H"1: 5,27 ppm, J1"-2": 4,0 Hz; H"'1: 4,67 ppm, J1"'-2"': 8,0 Hz; H""1: 5,14 ppm, J1""-2"": 3,5 Hz.
- Man bereitet diese Verbindung nach dem Verfahren des Beispiels 1 ausgehend von O-(6-O-Acetyl-2,4-di-O-benzyl-3-desoxy-α-D-ribo-hexopyranosyl)-(1T4)-O-(benzyl-2-O-methyl-3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)-(1T4)-3,6-di-O-acetyl- 2-O-benzyl-D-glucopyranosyl-trichloracetimidat und von Methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4-O-(benzyl-2-O-benzyl-3-O-methyl-α-L-idopyranosyluronat)-α-D-glucopyranosid. Diese letztere Verbindung bereitet man nach der von M. Petitou und C.A.A. van Boeckel in: Chemical Synthesis of Heparin Fragments and Analogues", S.203- 210 - Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Hrg. Springer Verlag Wien - N.Y. 1992 beschriebenen Verfahrensweise.
- [α]D²&sup0; = +46º (C = 0,58 in H&sub2;O)
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (500 MHz, Lösungsmittel D&sub2;O): H1: 5,10 ppm, J1-2: 3,0 Hz: H'1: 5,10 ppm, J1'-2': 5,0 Hz; H"1: 5,48 ppm, J1"-2": 3,60 Hz; H"'1: 4,68 ppm, J1"'-2"': 7,5 Hz; H""1: 5,16 ppm, J1""-2"": 3,6 Hz.
- Man bereitet diese Verbindung ausgehend von O-(Benzyl-2-O-acetyl-3-desoxy-4-O- lävulinyl-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)-(1T4)-3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl-D- glucopyranosyl)-trichloracetimidat (Herstellung VI) und von 3-O-Acetyl-1,6-anhydro-2-O-benzyl-4-O-(benzyl-2-O-acetyl-3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)- β-D-glucopyranose (Herstellung V). Durch Umsetzen dieser beiden Verbindungen unter Anwendung der in Beispiel 1, Stufe A, beschriebenen Bedingungen erhält man die Verbindung:
- Ausbeute: 64 %
- Man unterwirft das in dieser Weise erhaltene Produkt einer Acetolyse nach der in der Herstellung VI, Stufe A, beschriebenen Verfahrensweise und dann der Einwirkung von Benzylamin unter Anwendung der in Stufe B der Herstellung VI beschriebenen Bedingungen zur Freisetzung der anomeren Hydroxylgruppe. Man erhält das entsprechende Imidat anschließend durch Reaktion mit Trichloracetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Anwendung der in der Herstellung VI, Stufe C, beschriebenen Vefahrensweise.
- Durch Umsetzen dieses letzteren Produkts mit Methyl-3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl- 4-O-(benzyl-2-O-acetyl-3-desoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyluronat)-β-D-glucopyranosid (Herstellung IX) erhält man Methyl-O-(3-desoxy-2,4-di-O-sulfo-β-D-ribo- hexopyranosyluronat)-(1T4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1T4)-O- (3-desoxy-2-O-sulfo-β-D-ribo-hexpyranosyluronat)-(1T4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-α- D-glucopyranosyl)-(1T4)-O-(3-desoxy-2-O-sulfo-α-L-lyxo-hexopyranosyluronat)- (1T4)-2,3,6-tri-O-sulfo-β-D-glucopyranosid, Hexadecakisnatriumsalz
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (500 MHz Lösungsmittel D&sub2;O): H1: 4,78 ppm, J1-2: 7,0 Hz; H'1: 5,22 ppm, J1'-2': 1,9 Hz; H"1: 5,25 ppm, J1"-2": 3,50 Hz; H"'1: 4,79 ppm, J1"'-2"': 5,6 Hz; H"": 5,31 ppm, J1-2: 3,50 Hz; H""'1: 4,80 ppm, J1""'-2""': 5,9 Hz.
Claims (16)
1. Verbindungen der Formel I:
in der
- X eine Gruppe -OSO&sub3;&supmin; eine Gruppe der Formel A
R - O (A)
eine Gruppe der Formel B
oder eine Gruppe der Formel C
- Y eine Gruppe der Formel D
- R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- R&sub1;, R&sub3;, R&sub5;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3;, die gleichartig oder verschieden sein
können, jeweils eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte
Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -OSO&sub3;&supmin;, und
- R&sub2;, R&sub4;, R&sub6;, R&sub9; und R&sub1;&sub1;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte
Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -OSO&sub3;&supmin;
mit der Maßgabe bedeuten. daß mindestens einer der vorhandenen
Substituenten R&sub2; oder R&sub4; oder R&sub6; oder R&sub9; oder R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt,
in Form der pharmazeutisch annehmbaren Salze und der entsprechenden
Säuren.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 der Formel Ia:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; die bezüglich der Formel I in
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 der Formel Ib:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; die bezüglich der
Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der
- R&sub1;, R&sub3;, R&sub5;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub3;, die gleichartig oder verschieden sein können,
jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -OSO&sub3;&supmin;,
- R&sub2;, R&sub4;, R&sub6; und R&sub9;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein
Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen,
- R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -OSO&sub3;&supmin;,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der vorhandenen Substituenten R&sub2;
oder R&sub4; oder R&sub6; oder R&sub9; oder R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt, und
- R&sub1;&sub2; eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -OSO&sub3;&supmin; bedeuten.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom
darstellt.
6. Verbindungen
der Formel I nach Anspruch 1, in der
- R&sub2; und R&sub6; ein Wasserstoffatom,
- R&sub3;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; eine Gruppe -OSO&sub3;&supmin; und
- R&sub1;&sub3; eine geradkettlge oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Methyl-O-(3-desoxy-2,4,6-tri-O-
sulfo-α-D-ribo-hexopyranosyl)-(1T4)-O-(3-desoxy-2-O-sulfo-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)-(1T4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1T4)-O-(3-
desoxy-2-O-sulfo-α-L-lyxo-hexopyranosyluronat)-(1T4)-2,3,6-tri-O-sulfo-β-D-
glucopyranosid und dessen Salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
Methyl-O-(3-desoxy-2,4-di-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-ribo-hexopyranosyl)-(1T4)-O-(3-desoxy-2-O-sulfo-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)-(1T4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-
(1T4)-O-(3-desoxy-2-O-sulfo-α-L-lyxo-hexopyranosyluronat)-(1T4)-2,3,6-tri-
O-sulfo-β-D-glucopyranosid und dessen Salze mit einer pharmazeutisch
annehmbaren Base.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Methyl-O-(3-desoxy-4-O-methyl-
2,6-di-O-sulfo-α-D-ribo-hexopyranosyl)-(1T4)-O-(3-desoxy-2-O-sulfo-β-D-ribo-hexopyranosyluronat)-(1T4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-
(1T4)-O-(3-desoxy-2-O-sulfo-α-L-lyxo-hexopyranosyluronat)-(1T4)-2,3,6-tri-
O-sulfo-β-D-glucopyranosid und dessen Salze mit einer pharmazeutisch
annehmbaren Base.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II:
in der
X' eine Chloracetyloxygruppe, eine Lävulinyloxygruppe, eine Gruppe A
entsprechend der Formel I von Anspruch 1.
eine Gruppe
der Formel B&sub1;:
oder eine Gruppe der Formel C&sub1;:
- P&sub1;, P&sub2; P&sub3; und P&sub5;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils eine
Schutzgruppe, wie eine acyclische Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise eine Acetylgruppe, eine aromatische Acylgruppe, vorzugsweise eine
Benzoylgruppe, eine Alk-2-enylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise eine Allygruppe, oder eine Benzylgruppe,
- P&sub4; und P&sub6; die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine
Schutzgruppe, wie eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine
Methylgruppe, oder eine Benzylgruppe,
- R&sub1;', R&sub5;' und R&sub8;', die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine
geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine
acyclische Acyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine
Acetoxygruppe, eine aromatische Acyloxygruppe, vorzugsweise eine
Benzoyloxygruppe, oder eine Alk-2-enyloxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise eine Allyloxygruppe,
- R&sub7;' und R&sub1;&sub0;', die gleichartig oder verschieden sein können, die für R&sub1;'
angegebenen Bedeutungen besitzen oder eine Chloracetoxygruppe oder eine
Lävulinyloxygruppe und
- R&sub2;', R&sub6;' und R&sub9;', die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils die für
R&sub1;' angegebenen Bedeutungen besitzen oder ein Wasserstoffatom bedeuten,
mit einer Verbindung der Formel III:
in der
- P&sub7; die für P&sub4; bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt,
- P&sub8; die für P&sub1; bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt,
- R&sub4;' und R&sub1;&sub1;', die gleichartig oder verschieden sein können, die gleichen
Bedeutungen besitzen, wie sie für R&sub2;¹ bezüglich der Formel II angegeben sind. und
- R&sub3;¹, R&sub1;&sub2;¹ und R&sub1;&sub3;¹, die gleichartig oder verschieden sein können, die bezüglich
der Formel II angegebenen Bedeutungen von R&sub1;' besitzen, umsetzt
zur Bildung der Verbindungen der Formel IV:
in der
- X', P&sub1;, P&sub2;, P&sub3;, P&sub4;, R&sub1;' und R&sub2;' die bezüglich der Formel II angegebenen
Bedeutungen besitzen,
- P&sub7;, R&sub3;' und R&sub4;¹ die bezüglich der Formel III angegebenen Bedeutungen besitzen
und
- Y' eine Gruppe der Formel D&sub1; bedeutet:
in der
-P&sub8;, R&sub1;&sub1;', R&sub1;&sub2;' und R&sub1;&sub3;' die bezüglich der Formel III angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche man anschließend entweder einer katalytischen Hydrierung und dann
einer Verseifung und einer Sulfatierung oder zunächst einer Verseifung, dann
einer Sulfatierung und anschließend einer katalytischen Hydrierung oder
zunächst einer katalytischen Hydrierung, dann einer Sulfatierung und
anschließend einer Verseifung unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel I.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Monosaccharid, welches
Schutzgruppen an den Hydroxylgruppen und gegebenenfalls an den gegebenenfalls
vorhandenen Carboxygruppen trägt, mit einem weiteren geschützten Monosaccharid
umsetzt zur Bildung eines Disaccharids, welches man anschließend mit einem
weiteren geschützten Monosaccharid umsetzt zur Bildung eines geschützten
Trisaccharids ausgehend von welchem man ein geschütztes Tetrasaccharid und
dann ein geschütztes Pentasaccharid und schließlich ein geschütztes
Hexasaccharid erhält, welche Tetra-, Penta- oder Hexasaccharide man anschließend von
ihren Schutzgruppen befreit und gegebenenfalls sulfatiert oder zunächst
teilweise von ihren Schutzgruppen befreit, dann sulfatiert und anschließend von den
Schutzgruppen befreit.
12. Verbindungen der Formel I nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 zur
Verwendung als Arzneimittel.
13. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung
nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines ihrer Salze mit einer
pharmazeutisch annehmbaren Base in Gegenwart oder in Mischung mit einem inerten,
nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial.
14. 1,6:
2,3-Di-anhydro-4-O-(2,4,6-tri-O-benzoyl-3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)-β-D-mannopyranose der Formel IX:
in der Bz eine Benzoylgruppe bedeutet.
15. 1,6:
2,3-Di-anhydro-4-O-(3-desoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)-β-D-mannopyranose der Formel X:
16. Verbindungen der Formel XI:
in der
- R&sub1;' eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, eine acyclische Acyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise eine Acetoxygruppe, eine aromatische Acyloxygruppe, vorzugsweise eine
Benzoyloxygruppe, eine Alk-2-enyloxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise eine Allyloxygruppe,
- P&sub1; und P&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine
Schutzgruppe ausgewählt aus einer acyclischen Acylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Acetylgruppe, eine aromatische Acylgruppe,
vorzugsweise eine Benzoylgruppe, eine Alk-2-enylgruppe mit 2 bis 7
Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Allylgruppe, oder eine Benzylgruppe,
- P&sub4; eine Schutzgruppe ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe,
und
- P&sub9; eine Lävulinylgruppe oder eine Chloracetylgruppe bedeuten.
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