JPH1059951A - レチノイド作用増強性化合物 - Google Patents
レチノイド作用増強性化合物Info
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- JPH1059951A JPH1059951A JP8245965A JP24596596A JPH1059951A JP H1059951 A JPH1059951 A JP H1059951A JP 8245965 A JP8245965 A JP 8245965A JP 24596596 A JP24596596 A JP 24596596A JP H1059951 A JPH1059951 A JP H1059951A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 一般式(I) 又は(II)〔R1はH 又はC1-6ア
ルキル基を示し；R2及びR3はH 若しくはC1-6アルキル
基、又はR2及びR3が一緒になってシクロアルキル環を示
し；R4はH 、C1-6アルキル基等を示し；R5はH 、C1-6ア
ルキル基等を示し；R6はH 又はC1-6アルキル基を示し；
X は-NR7-, -O-等（R7はH 、C1-6アルキル基等）を示
し；Y はフェニレン基，ピリジンジイル基等を示す〕で
表される化合物またはその塩、並びに該化合物を有効成
分として含む医薬。 【効果】 レチノイド化合物の作用増強剤として有用で
ある。
ルキル基を示し；R2及びR3はH 若しくはC1-6アルキル
基、又はR2及びR3が一緒になってシクロアルキル環を示
し；R4はH 、C1-6アルキル基等を示し；R5はH 、C1-6ア
ルキル基等を示し；R6はH 又はC1-6アルキル基を示し；
X は-NR7-, -O-等（R7はH 、C1-6アルキル基等）を示
し；Y はフェニレン基，ピリジンジイル基等を示す〕で
表される化合物またはその塩、並びに該化合物を有効成
分として含む医薬。 【効果】 レチノイド化合物の作用増強剤として有用で
ある。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規化合物に関す
るものであり、レチノイン酸やレチノイン酸様の生理活
性を有する化合物（レチノイド）に代表される核内レセ
プターリガンドの生理作用を増強する新規化合物に関す
るものである。
るものであり、レチノイン酸やレチノイン酸様の生理活
性を有する化合物（レチノイド）に代表される核内レセ
プターリガンドの生理作用を増強する新規化合物に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】レチノイン酸（ビタミンＡ酸）はビタミ
ンＡの活性代謝産物であり、発生途上にある未熟な細胞
を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させる作用や、
細胞の増殖促進作用や生命維持作用などの極めて重要な
生理作用を有している。これまでに合成された種々のビ
タミンＡ誘導体、例えば、特開昭61-22047号公報や特開
昭61-76440号公報記載の安息香酸誘導体、及びジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of M
edicinal Chemistry, 1988, Vol. 31, No. 11, p.2182)
に記載の化合物なども、同様な生理作用を有することが
明らかにされている。レチノイン酸及びレチノイン酸様
の生物活性を有する上記化合物は「レチノイド」と総称
されている。
ンＡの活性代謝産物であり、発生途上にある未熟な細胞
を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させる作用や、
細胞の増殖促進作用や生命維持作用などの極めて重要な
生理作用を有している。これまでに合成された種々のビ
タミンＡ誘導体、例えば、特開昭61-22047号公報や特開
昭61-76440号公報記載の安息香酸誘導体、及びジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of M
edicinal Chemistry, 1988, Vol. 31, No. 11, p.2182)
に記載の化合物なども、同様な生理作用を有することが
明らかにされている。レチノイン酸及びレチノイン酸様
の生物活性を有する上記化合物は「レチノイド」と総称
されている。
【０００３】例えば、オール・トランス(all-trans)・レ
チノイン酸は、細胞核内に存在する核内レセプター・ス
ーパーファミリー (Evans, R.M., Science, 240, p.88
9, 1988) に属するレチノイン酸レセプター（RAR)にリ
ガンドとして結合して、動物細胞の増殖・分化あるいは
細胞死などを制御することが明らかにされている(Petko
vich, M., et al., Nature, 330, pp.444-450, 1987)。
レチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物（例え
ば、4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-n
aphthalenyl)carbamoyl]benzoic acid: Am80など）も、
レチノイン酸と同様にRAR に結合して生理活性を発揮す
ることが示唆されている（Hashimoto, Y., Cell struc
t. Funct., 16, pp.113-123, 1991; Hashimoto, Y., et
al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 166, pp.1300
-1307, 1990を参照）。これらの化合物は、臨床的に
は、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、
遅延型アレルギー、骨疾患、及び白血病やある種の癌の
治療や予防に有用であることが見出されている。
チノイン酸は、細胞核内に存在する核内レセプター・ス
ーパーファミリー (Evans, R.M., Science, 240, p.88
9, 1988) に属するレチノイン酸レセプター（RAR)にリ
ガンドとして結合して、動物細胞の増殖・分化あるいは
細胞死などを制御することが明らかにされている(Petko
vich, M., et al., Nature, 330, pp.444-450, 1987)。
レチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物（例え
ば、4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-n
aphthalenyl)carbamoyl]benzoic acid: Am80など）も、
レチノイン酸と同様にRAR に結合して生理活性を発揮す
ることが示唆されている（Hashimoto, Y., Cell struc
t. Funct., 16, pp.113-123, 1991; Hashimoto, Y., et
al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 166, pp.1300
-1307, 1990を参照）。これらの化合物は、臨床的に
は、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、
遅延型アレルギー、骨疾患、及び白血病やある種の癌の
治療や予防に有用であることが見出されている。
【０００４】このようなレチノイドに対して拮抗的に作
用し、上記レチノイドの代表的な作用を減弱する化合物
が知られている(Eyrolles, L., et al., Journal of Me
dicinal Chemistry, 37(10), pp.1508-1517, 1994)。し
かしながら、それ自体はレチノイド作用を有しないか、
あるいはそのレチノイド作用が微弱であるにもかかわら
ず、レチノイン酸などのレチノイドの作用を増強する物
質は、唯一、EP 694,301 A1 に開示されているものしか
知られていない。この刊行物には、RXR レセプターに対
する特異的リガンド化合物が、RAR-αレセプターに対す
る特異的なリガンド化合物であるAm80の作用を増強する
作用を有することが示唆されている。
用し、上記レチノイドの代表的な作用を減弱する化合物
が知られている(Eyrolles, L., et al., Journal of Me
dicinal Chemistry, 37(10), pp.1508-1517, 1994)。し
かしながら、それ自体はレチノイド作用を有しないか、
あるいはそのレチノイド作用が微弱であるにもかかわら
ず、レチノイン酸などのレチノイドの作用を増強する物
質は、唯一、EP 694,301 A1 に開示されているものしか
知られていない。この刊行物には、RXR レセプターに対
する特異的リガンド化合物が、RAR-αレセプターに対す
る特異的なリガンド化合物であるAm80の作用を増強する
作用を有することが示唆されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、レチ
ノイン酸などのレチノイドの作用を増強する作用を有す
る化合物を提供することにある。より具体的にいうと、
それ自体はレチノイド作用を有しないか、あるいはその
レチノイド作用が微弱であるにもかかわらず、レチノイ
ン酸などのレチノイドの作用を顕著に増強することがで
きる化合物を提供することが本発明の課題である。
ノイン酸などのレチノイドの作用を増強する作用を有す
る化合物を提供することにある。より具体的にいうと、
それ自体はレチノイド作用を有しないか、あるいはその
レチノイド作用が微弱であるにもかかわらず、レチノイ
ン酸などのレチノイドの作用を顕著に増強することがで
きる化合物を提供することが本発明の課題である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記の課題を
解決すべく鋭意努力した結果、下記の一般式で示される
化合物がレチノイン酸などのレチノイドの作用を増強す
ることを見いだし、本発明を完成するに至った。
解決すべく鋭意努力した結果、下記の一般式で示される
化合物がレチノイン酸などのレチノイドの作用を増強す
ることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち本発明によれば、下記の一般式
(I):
(I):
【化３】 又は、下記の一般式(II):
【化４】 〔上記各式中、R1は水素原子又はC1-6アルキル基を示
し；R2及びR3はそれぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキ
ル基を示すか、あるいはR2及びR3が一緒になってそれら
が結合するフェニル環上の炭素原子とともにC1-4アルキ
ル基を有することもある５又は６員のシクロアルキル環
を示し；R4は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキ
シ基、水酸基、ニトロ基、又はハロゲン原子を示し；R5
は水素原子、C1-6アルキル基、又はアリール置換C1-6ア
ルキル基を示し；R6は水素原子又はC1-6アルキル基を示
し；X は-NR7-, -O-, -CHR7- ,又は -S-（式中、R7は水
素原子、C1-6アルキル基、又はアリール置換C1-6アルキ
ル基を示す）を示し；Y はフェニレン基またはピリジン
ジイル基を示す〕で表される化合物またはその塩を提供
するものである。また、本発明の別の態様によれば、上
記化合物からなる医薬；上記化合物からなるレチノイド
作用増強剤及び核内レセプターリガンド作用増強剤が提
供される。
し；R2及びR3はそれぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキ
ル基を示すか、あるいはR2及びR3が一緒になってそれら
が結合するフェニル環上の炭素原子とともにC1-4アルキ
ル基を有することもある５又は６員のシクロアルキル環
を示し；R4は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキ
シ基、水酸基、ニトロ基、又はハロゲン原子を示し；R5
は水素原子、C1-6アルキル基、又はアリール置換C1-6ア
ルキル基を示し；R6は水素原子又はC1-6アルキル基を示
し；X は-NR7-, -O-, -CHR7- ,又は -S-（式中、R7は水
素原子、C1-6アルキル基、又はアリール置換C1-6アルキ
ル基を示す）を示し；Y はフェニレン基またはピリジン
ジイル基を示す〕で表される化合物またはその塩を提供
するものである。また、本発明の別の態様によれば、上
記化合物からなる医薬；上記化合物からなるレチノイド
作用増強剤及び核内レセプターリガンド作用増強剤が提
供される。
【０００８】
【発明の実施の形態】上記一般式(I) において、R1は水
素原子又は直鎖若しくは分枝鎖のC1-6（炭素数１ないし
６の）アルキル基を示す。アルキル基としては、例え
ば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル
基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基などを
挙げることができ、好ましくはメチル基を用いることが
できる。R2及びR3は、それぞれ独立に水素原子又は直鎖
若しくは分枝鎖のC1-6アルキル基を示す。アルキル基と
しては、例えば上記に例示したものを用いることができ
るが、好ましくは、エチル基、イソプロピル基、tert-
ブチル基などを用いることができる。R2及びR3の置換位
置は特に限定されず、それぞれ独立に任意の位置に置換
することができるが、R2及びR3がX に対してそれぞれパ
ラ位及びメタ位であるか、R2及びR3がX に対してそれぞ
れメタ位及びオルト位であることが好ましく、R2及びR3
がX に対してそれぞれパラ位及びメタ位であることが特
に好ましい。
素原子又は直鎖若しくは分枝鎖のC1-6（炭素数１ないし
６の）アルキル基を示す。アルキル基としては、例え
ば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル
基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基などを
挙げることができ、好ましくはメチル基を用いることが
できる。R2及びR3は、それぞれ独立に水素原子又は直鎖
若しくは分枝鎖のC1-6アルキル基を示す。アルキル基と
しては、例えば上記に例示したものを用いることができ
るが、好ましくは、エチル基、イソプロピル基、tert-
ブチル基などを用いることができる。R2及びR3の置換位
置は特に限定されず、それぞれ独立に任意の位置に置換
することができるが、R2及びR3がX に対してそれぞれパ
ラ位及びメタ位であるか、R2及びR3がX に対してそれぞ
れメタ位及びオルト位であることが好ましく、R2及びR3
がX に対してそれぞれパラ位及びメタ位であることが特
に好ましい。
【０００９】また、R2及びR3が一緒になって、R2及びR3
がそれぞれ結合するフェニル環上の２個の炭素原子とと
もに、５又は６員のシクロアルキル環を形成することが
できる。該シクロアルキル環は１個または２個以上のC
1-4アルキル基を有していてもよく、例えば、２〜４個
のメチル基、好ましくは４個のメチル基を有していても
よい。例えば、R2及びR3が置換するフェニル環とR2及び
R3とにより、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環や5,5,
8,8-テトラメチル-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン環
などが形成されることが好ましい。R4は水素原子、C1-6
アルキル基、C1-6アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、又
はハロゲン原子を示す。C1-6アルキル基としては上記に
例示したものを用いることができ、C1-6アルコキシ基と
しては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ
基、tert- ブトキシ基、好ましくはメトキシ基を用いる
ことができる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれを用いても
よい。R4の位置は特に限定されず、フェニル環上の任意
の位置に置換することができる。
がそれぞれ結合するフェニル環上の２個の炭素原子とと
もに、５又は６員のシクロアルキル環を形成することが
できる。該シクロアルキル環は１個または２個以上のC
1-4アルキル基を有していてもよく、例えば、２〜４個
のメチル基、好ましくは４個のメチル基を有していても
よい。例えば、R2及びR3が置換するフェニル環とR2及び
R3とにより、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環や5,5,
8,8-テトラメチル-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン環
などが形成されることが好ましい。R4は水素原子、C1-6
アルキル基、C1-6アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、又
はハロゲン原子を示す。C1-6アルキル基としては上記に
例示したものを用いることができ、C1-6アルコキシ基と
しては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ
基、tert- ブトキシ基、好ましくはメトキシ基を用いる
ことができる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれを用いても
よい。R4の位置は特に限定されず、フェニル環上の任意
の位置に置換することができる。
【００１０】R5は水素原子、C1-6アルキル基、又はアリ
ール置換C1-6アルキル基を示す。C1-6アルキル基として
は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、上記に例示したも
のを好適に用いることができる。アリール置換C1-6アル
キル基のアリール部分としてはフェニル、ナフチル、ピ
リジルなどを挙げることができ、C1-6アルキル部分は直
鎖又は分枝鎖のいずれでもよい。例えば、ベンジル基、
フェネチル基などのフェニル置換C1-6アルキル基、ナフ
チルメチル基などのナフチル置換C1-6アルキル基、ピリ
ジルメチル基などのピリジル置換C1-6アルキル基などを
用いることができる。
ール置換C1-6アルキル基を示す。C1-6アルキル基として
は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、上記に例示したも
のを好適に用いることができる。アリール置換C1-6アル
キル基のアリール部分としてはフェニル、ナフチル、ピ
リジルなどを挙げることができ、C1-6アルキル部分は直
鎖又は分枝鎖のいずれでもよい。例えば、ベンジル基、
フェネチル基などのフェニル置換C1-6アルキル基、ナフ
チルメチル基などのナフチル置換C1-6アルキル基、ピリ
ジルメチル基などのピリジル置換C1-6アルキル基などを
用いることができる。
【００１１】これらのアリール置換C1-6アルキル基を構
成するアリール基は１又は２以上の置換基を有していて
もよい。例えば、フッ素原子、塩素原子などのハロゲン
原子；メチル基、エチル基などのC1-6アルキル基；メト
キシ基、エトキシ基などの直鎖若しくは分枝鎖のC1-6ア
ルコキシ基；ニトロ基；トリフルオロメチル基などの直
鎖若しくは分枝鎖のハロゲン化C1-6アルキル基；水酸
基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基などのC1-6アルコキシカルボニル基などを
置換基として有していてもよい。R6は水素原子又はC1-6
アルキル基を示す。C1-6アルキル基としては直鎖若しく
は分枝鎖のいずれでもよく、上記に例示したものを好適
に用いることができる。R5及びR6が共に水素原子である
化合物；及び、R5がC1-6アルキル基又はアリール置換C
1-6アルキル基であり、かつ、R6が水素原子である化合
物は特に好ましい化合物である。
成するアリール基は１又は２以上の置換基を有していて
もよい。例えば、フッ素原子、塩素原子などのハロゲン
原子；メチル基、エチル基などのC1-6アルキル基；メト
キシ基、エトキシ基などの直鎖若しくは分枝鎖のC1-6ア
ルコキシ基；ニトロ基；トリフルオロメチル基などの直
鎖若しくは分枝鎖のハロゲン化C1-6アルキル基；水酸
基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基などのC1-6アルコキシカルボニル基などを
置換基として有していてもよい。R6は水素原子又はC1-6
アルキル基を示す。C1-6アルキル基としては直鎖若しく
は分枝鎖のいずれでもよく、上記に例示したものを好適
に用いることができる。R5及びR6が共に水素原子である
化合物；及び、R5がC1-6アルキル基又はアリール置換C
1-6アルキル基であり、かつ、R6が水素原子である化合
物は特に好ましい化合物である。
【００１２】X はR7で置換された窒素原子 (-NR7-)、酸
素原子(-O-) 、R7で置換されたメチレン基(-CHR7-)、又
は硫黄原子(-S-) を示す。R7は水素原子、C1-6アルキル
基又はアリール置換C1-6アルキル基を示す。C1-6アルキ
ル基としては直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、上記に
例示したもの、例えば、メチル基を用いることができ
る。アリール置換C1-6アルキル基としては上記に例示し
たもの、好ましくは、ベンジル基を用いることができ
る。窒素原子又は硫黄原子はそれぞれN-オキシド又はス
ルホキシドであってもよい。これらのうち、X がR7で置
換された窒素原子 (NR7)であることが好ましく、特に好
ましいのは、X がメチル基、エチル基、n-プロピル基、
イソプロピル基、又はベンジル基で置換された窒素原子
を示す場合である。
素原子(-O-) 、R7で置換されたメチレン基(-CHR7-)、又
は硫黄原子(-S-) を示す。R7は水素原子、C1-6アルキル
基又はアリール置換C1-6アルキル基を示す。C1-6アルキ
ル基としては直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、上記に
例示したもの、例えば、メチル基を用いることができ
る。アリール置換C1-6アルキル基としては上記に例示し
たもの、好ましくは、ベンジル基を用いることができ
る。窒素原子又は硫黄原子はそれぞれN-オキシド又はス
ルホキシドであってもよい。これらのうち、X がR7で置
換された窒素原子 (NR7)であることが好ましく、特に好
ましいのは、X がメチル基、エチル基、n-プロピル基、
イソプロピル基、又はベンジル基で置換された窒素原子
を示す場合である。
【００１３】Y はフェニレン基またはピリジンジイル基
を示す。例えば、p-フェニレン基、m-フェニレン基、o-
フェニレン基、ピリジン-2,4- ジイル基、ピリジン-2,5
- ジイル基、ピリジン-3,5- ジイル基など、任意のフェ
ニレン基またはピリジンジイル基を用いることができ、
好ましくは、p-フェニレン基、m-フェニレン基、または
ピリジン-2,5- ジイル基を用いることができる。ピリジ
ン-2,5- ジイル基を用いる場合、ピリジンの2-位または
5-位のいずれの位置に-COOR1で示される基が置換してい
てもよい。
を示す。例えば、p-フェニレン基、m-フェニレン基、o-
フェニレン基、ピリジン-2,4- ジイル基、ピリジン-2,5
- ジイル基、ピリジン-3,5- ジイル基など、任意のフェ
ニレン基またはピリジンジイル基を用いることができ、
好ましくは、p-フェニレン基、m-フェニレン基、または
ピリジン-2,5- ジイル基を用いることができる。ピリジ
ン-2,5- ジイル基を用いる場合、ピリジンの2-位または
5-位のいずれの位置に-COOR1で示される基が置換してい
てもよい。
【００１４】本発明の化合物には、酸付加塩または塩基
付加塩が含まれる。酸付加塩としては、塩酸塩若しくは
臭化水素酸塩などの鉱酸塩、又はp-トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、若しくは酒石酸
塩などの有機酸塩を挙げることができる。塩基付加塩は
R1が水素原子を示す場合に形成され、ナトリウム塩、カ
リウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩など
の金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若
しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩などを用
いることができる。
付加塩が含まれる。酸付加塩としては、塩酸塩若しくは
臭化水素酸塩などの鉱酸塩、又はp-トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、若しくは酒石酸
塩などの有機酸塩を挙げることができる。塩基付加塩は
R1が水素原子を示す場合に形成され、ナトリウム塩、カ
リウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩など
の金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若
しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩などを用
いることができる。
【００１５】本発明の式(II)の化合物では、R5及びR6が
異なる置換基である場合には、それらが置換する炭素原
子が不斉炭素となる。上記の式(II)においてX を含む７
員環を平面と仮定した場合に、R5又はR6のいずれが平面
の上側にあってもよい。また、本発明の式(I) 又は式(I
I)の化合物は、X や置換基の種類に応じて、さらに１個
または２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、この
ような不斉炭素に基づく任意の光学異性体、光学異性体
の任意の混合物、ラセミ体、２個以上の不斉炭素に基づ
くジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混
合物などは、いずれも本発明の範囲に包含される。ま
た、遊離化合物又は塩の形態の化合物の任意の水和物又
は溶媒和物も本発明の範囲に包含されることはいうまで
もない。
異なる置換基である場合には、それらが置換する炭素原
子が不斉炭素となる。上記の式(II)においてX を含む７
員環を平面と仮定した場合に、R5又はR6のいずれが平面
の上側にあってもよい。また、本発明の式(I) 又は式(I
I)の化合物は、X や置換基の種類に応じて、さらに１個
または２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、この
ような不斉炭素に基づく任意の光学異性体、光学異性体
の任意の混合物、ラセミ体、２個以上の不斉炭素に基づ
くジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混
合物などは、いずれも本発明の範囲に包含される。ま
た、遊離化合物又は塩の形態の化合物の任意の水和物又
は溶媒和物も本発明の範囲に包含されることはいうまで
もない。
【００１６】上記一般式(I) で示される本発明の化合物
のうち、好ましい化合物として、4-[5H-2,3-(2,5- ジメ
チル-2,5- ヘキサノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジア
ゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX600)；4-[5H-2,3-ジイソ
プロピル-5- メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-
イル]安息香酸 (HX610)；4-[5H-2-tert- ブチル-5- メ
チルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル] 安息香酸
(HX511)；4-[5H-3,4-(1,4- ブタノ)-5-メチルジベンゾ
[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX545)；4-
[5H-2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5-メチル-8-
ニトロジベンゾ[b,e][1,4] ジアゼピン-11-イル] 安息
香酸 (HX531)；4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)
ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル] 安息香酸
(HX620)；4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベ
ンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX63
0)；5-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5-メチ
ルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル]-2-ピリジン
カルボン酸；6-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサ
ノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル]-
3-ピリジンカルボン酸；4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘ
キサノ) ジベンゾ[b,e] アゼピン-11-イル] 安息香酸
(HX640)；及び上記各化合物の低級アルキルエステル、
例えばメチルエステル（例えば、HX600については、メ
チル 4-[5H-2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5-メチ
ルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル] ベンゾエー
ト）；などを挙げることができる。
のうち、好ましい化合物として、4-[5H-2,3-(2,5- ジメ
チル-2,5- ヘキサノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジア
ゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX600)；4-[5H-2,3-ジイソ
プロピル-5- メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-
イル]安息香酸 (HX610)；4-[5H-2-tert- ブチル-5- メ
チルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル] 安息香酸
(HX511)；4-[5H-3,4-(1,4- ブタノ)-5-メチルジベンゾ
[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX545)；4-
[5H-2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5-メチル-8-
ニトロジベンゾ[b,e][1,4] ジアゼピン-11-イル] 安息
香酸 (HX531)；4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)
ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル] 安息香酸
(HX620)；4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベ
ンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX63
0)；5-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5-メチ
ルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル]-2-ピリジン
カルボン酸；6-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサ
ノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル]-
3-ピリジンカルボン酸；4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘ
キサノ) ジベンゾ[b,e] アゼピン-11-イル] 安息香酸
(HX640)；及び上記各化合物の低級アルキルエステル、
例えばメチルエステル（例えば、HX600については、メ
チル 4-[5H-2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5-メチ
ルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル] ベンゾエー
ト）；などを挙げることができる。
【００１７】上記一般式(II)で示される本発明の化合物
のうち、好ましい化合物として、例えば、下記の表に示
される化合物を挙げることができる。これらの化合物に
おいて、R1は水素原子又はメチル基であり、Y はp-フェ
ニレン基、X は -NR7-である。Bzl はベンジル基を示
し、7-Me, 8-Et, 8-i-Pro 及び 9-t-Bu などの表示は、
それぞれ、式(II)で示される化合物の7-位にメチル基、
8-位にエチル基、8-位にイソプロピル基、及び9-位にte
rt- ブチル基が置換していることを示す。また、7-(C
H2)4-8 及び 7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 などの表示
は、それぞれ、式(II)で示される化合物の7-位と8-位と
が-(CH2)4-及び-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-で結合されてい
ることを示す。
のうち、好ましい化合物として、例えば、下記の表に示
される化合物を挙げることができる。これらの化合物に
おいて、R1は水素原子又はメチル基であり、Y はp-フェ
ニレン基、X は -NR7-である。Bzl はベンジル基を示
し、7-Me, 8-Et, 8-i-Pro 及び 9-t-Bu などの表示は、
それぞれ、式(II)で示される化合物の7-位にメチル基、
8-位にエチル基、8-位にイソプロピル基、及び9-位にte
rt- ブチル基が置換していることを示す。また、7-(C
H2)4-8 及び 7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 などの表示
は、それぞれ、式(II)で示される化合物の7-位と8-位と
が-(CH2)4-及び-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-で結合されてい
ることを示す。
【００１８】
【化５】
【表１】
【００１９】これらのうち、特に好ましい化合物は、4-
[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-
オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸
(HX800)；4-[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5-
ヘキサノ)-1-メチル-2- オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピ
ン-5- イル]-安息香酸 (HX801)；4-[3(S)-メチル-1,3-
ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ
-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸 (HX81
0)；4-[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサ
ノ)-1-イソプロピル-2- オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピ
ン-5- イル]-安息香酸 (HX803)；4-[1- ベンジル-1,3-
ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ
-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸 (HX80
5)；及び4-[3(S)-ベンジル-1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジ
メチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-5- イル]-安息香酸 (HX850)；並びに、上記各化合
物の低級アルキルエステル、好ましくはメチルエステル
（例えば、HX800 については、メチル 4-[1,3-ジヒドロ
-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-
ベンゾジアゼピン-5- イル]-ベンゾエート）である。
[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-
オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸
(HX800)；4-[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5-
ヘキサノ)-1-メチル-2- オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピ
ン-5- イル]-安息香酸 (HX801)；4-[3(S)-メチル-1,3-
ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ
-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸 (HX81
0)；4-[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサ
ノ)-1-イソプロピル-2- オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピ
ン-5- イル]-安息香酸 (HX803)；4-[1- ベンジル-1,3-
ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ
-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸 (HX80
5)；及び4-[3(S)-ベンジル-1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジ
メチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-5- イル]-安息香酸 (HX850)；並びに、上記各化合
物の低級アルキルエステル、好ましくはメチルエステル
（例えば、HX800 については、メチル 4-[1,3-ジヒドロ
-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-
ベンゾジアゼピン-5- イル]-ベンゾエート）である。
【００２０】
【化６】
【００２１】本発明の式(I) に包含される好ましい化合
物であるHX600, HX610, HX511, HX531, 及び HX545につ
いて、製造方法の一例を以下のスキームに示す。また、
本発明の式(II)に包含される好ましい化合物であるHX80
0, HX801, 及び HX850について、同様に製造方法の一例
を以下のスキームに示す。もっとも、本発明の化合物及
びその製造方法は、これらのスキームに示されたものに
限定されることはない。なお、本明細書の実施例には、
下記スキームに従う本発明の化合物の製造方法が詳細に
説明されているので、これらの方法に示された出発原料
や試薬、並びに反応条件などを適宜修飾ないし改変する
ことにより、本発明の範囲に包含される化合物がいずれ
も製造可能であることは容易に理解されよう。
物であるHX600, HX610, HX511, HX531, 及び HX545につ
いて、製造方法の一例を以下のスキームに示す。また、
本発明の式(II)に包含される好ましい化合物であるHX80
0, HX801, 及び HX850について、同様に製造方法の一例
を以下のスキームに示す。もっとも、本発明の化合物及
びその製造方法は、これらのスキームに示されたものに
限定されることはない。なお、本明細書の実施例には、
下記スキームに従う本発明の化合物の製造方法が詳細に
説明されているので、これらの方法に示された出発原料
や試薬、並びに反応条件などを適宜修飾ないし改変する
ことにより、本発明の範囲に包含される化合物がいずれ
も製造可能であることは容易に理解されよう。
【００２２】
【化７】
【００２３】
【化８】
【００２４】
【化９】
【００２５】
【化１０】
【００２６】
【化１１】
【００２７】
【化１２】
【００２８】
【化１３】
【００２９】本発明の化合物は、それ自体はレチノイド
様の作用を実質的に有していないか、あるいは微弱又は
中程度のレチノイド様作用を有する化合物であるが、本
発明の化合物をレチノイン酸などのレチノイドと共存さ
せた場合には、レチノイドの生理活性（代表的なものと
して細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作
用など）が顕著に増強される。
様の作用を実質的に有していないか、あるいは微弱又は
中程度のレチノイド様作用を有する化合物であるが、本
発明の化合物をレチノイン酸などのレチノイドと共存さ
せた場合には、レチノイドの生理活性（代表的なものと
して細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作
用など）が顕著に増強される。
【００３０】いかなる特定の理論に拘泥するわけではな
いが、本発明の化合物自体がレチノイド作用を有する場
合には、その作用は相乗的作用である。従って、本発明
の化合物は、レチノイン酸やレチノイン酸様の生物活性
を有する上記化合物（例えば、4-[(5,6,7,8-tetrahydro
-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)carbamoyl]benz
oic acid: Am80など）などのレチノイドをビタミンＡ欠
乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウ
マチなどの免疫性疾患、骨疾患、白血病、又は癌の予防
・治療のための医薬として投与する場合に、該レチノイ
ドの作用増強剤として用いることができる。
いが、本発明の化合物自体がレチノイド作用を有する場
合には、その作用は相乗的作用である。従って、本発明
の化合物は、レチノイン酸やレチノイン酸様の生物活性
を有する上記化合物（例えば、4-[(5,6,7,8-tetrahydro
-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)carbamoyl]benz
oic acid: Am80など）などのレチノイドをビタミンＡ欠
乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウ
マチなどの免疫性疾患、骨疾患、白血病、又は癌の予防
・治療のための医薬として投与する場合に、該レチノイ
ドの作用増強剤として用いることができる。
【００３１】また、本発明の化合物は、レチノイドを上
記疾患の治療・予防のために投与しない場合においても
生体内に既に存在するレチノイン酸の作用を増強するの
で、上記疾患の治療・予防の目的で本発明の化合物自体
を投与することも可能である。さらに、本発明の化合物
は、レチノイドに対しての作用増強効果のみならず、細
胞の核内に存在する核内レセプター・スーパーファミリ
ー (Evans, R.M., Science, 240, p.889, 1988) に属す
るレセプターに結合して生理作用を発揮するステロイド
化合物、ビタミンD3などのビタミンＤ化合物、又はチロ
キシンなどの生理活性物質の作用増強に用いることもで
きる。
記疾患の治療・予防のために投与しない場合においても
生体内に既に存在するレチノイン酸の作用を増強するの
で、上記疾患の治療・予防の目的で本発明の化合物自体
を投与することも可能である。さらに、本発明の化合物
は、レチノイドに対しての作用増強効果のみならず、細
胞の核内に存在する核内レセプター・スーパーファミリ
ー (Evans, R.M., Science, 240, p.889, 1988) に属す
るレセプターに結合して生理作用を発揮するステロイド
化合物、ビタミンD3などのビタミンＤ化合物、又はチロ
キシンなどの生理活性物質の作用増強に用いることもで
きる。
【００３２】本発明の化合物からなる医薬は、それ自体
を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法
によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成
物として投与することが好ましい。また、レチノイン酸
などのレチノイドを有効成分として含む医薬に配合し
て、いわゆる合剤の形態の医薬組成物として用いること
もできる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例
えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液
剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与
に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、
吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、及び貼
付剤等を挙げることができる。
を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法
によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成
物として投与することが好ましい。また、レチノイン酸
などのレチノイドを有効成分として含む医薬に配合し
て、いわゆる合剤の形態の医薬組成物として用いること
もできる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例
えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液
剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与
に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、
吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、及び貼
付剤等を挙げることができる。
【００３３】上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的
に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬
理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例
えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢
剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ない
し溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射
剤、及び粘着剤等を挙げることができる。
に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬
理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例
えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢
剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ない
し溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射
剤、及び粘着剤等を挙げることができる。
【００３４】本発明の医薬の投与量は特に限定されず、
レチノイン酸などのレチノイドを有効成分として含む医
薬と本発明の医薬とを併用してレチノイドの作用を増強
する場合、あるいは、レチノイドを含む医薬を併用せず
に、生体内に既に存在するレチノイン酸の作用増強のた
めに本発明の医薬を投与する場合など、あらゆる投与方
法において適宜の投与量が容易に選択できる。例えば、
経口投与の場合には成人一日あたり 0.01 〜1,000 mg程
度の範囲で用いることができる。レチノイドを有効成分
として含む医薬と本発明の医薬とを併用する場合には、
レチノイドの投与期間中、あるいはその前後のいずれの
期間においても本発明の医薬を投与することが可能であ
る。
レチノイン酸などのレチノイドを有効成分として含む医
薬と本発明の医薬とを併用してレチノイドの作用を増強
する場合、あるいは、レチノイドを含む医薬を併用せず
に、生体内に既に存在するレチノイン酸の作用増強のた
めに本発明の医薬を投与する場合など、あらゆる投与方
法において適宜の投与量が容易に選択できる。例えば、
経口投与の場合には成人一日あたり 0.01 〜1,000 mg程
度の範囲で用いることができる。レチノイドを有効成分
として含む医薬と本発明の医薬とを併用する場合には、
レチノイドの投与期間中、あるいはその前後のいずれの
期間においても本発明の医薬を投与することが可能であ
る。
【００３５】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例の範囲に限定
されることはない。なお、実施例中の化合物番号は、上
記のスキーム中の化合物番号に対応している。
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例の範囲に限定
されることはない。なお、実施例中の化合物番号は、上
記のスキーム中の化合物番号に対応している。
【００３６】例１：4-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘ
キサノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イ
ル] 安息香酸 (HX600)の製造 6-ブロモ-1,2,3,4- テトラヒドロ-1,1,4,4- テトラメチ
ルナフタレン 2.30 g(8.61 mmol), o- ニトロアニリン
4.30 g (31.2 mmol), K2CO3 4.30 g (31.2 mmol), CuI
347 mg にキシレン 40 mlを加え、24時間加熱環流し
た。減圧下にキシレンを留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (AcOEt:n-ヘキサン=1:50)で精製
した。ヘキサンより再結晶して化合物１を得た(2.33 g,
84%) 。1 H-NMR CDCl3 9.49(s, 1H), 8.20(dd, 1H, 8.4Hz, 1.5H
z), 7.33(d, 2H, 8.4Hz), 7.20(dd, 1H, 8.8Hz, 1.1H
z), 7.18(d, 1H, 2.2Hz), 7.04(dd, 1H, 8.4Hz, 2.2H
z), 6.73(m, 1H), 1.71(s, 4H), 1.30(s, 6H), 1.28(s,
6H)
キサノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イ
ル] 安息香酸 (HX600)の製造 6-ブロモ-1,2,3,4- テトラヒドロ-1,1,4,4- テトラメチ
ルナフタレン 2.30 g(8.61 mmol), o- ニトロアニリン
4.30 g (31.2 mmol), K2CO3 4.30 g (31.2 mmol), CuI
347 mg にキシレン 40 mlを加え、24時間加熱環流し
た。減圧下にキシレンを留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (AcOEt:n-ヘキサン=1:50)で精製
した。ヘキサンより再結晶して化合物１を得た(2.33 g,
84%) 。1 H-NMR CDCl3 9.49(s, 1H), 8.20(dd, 1H, 8.4Hz, 1.5H
z), 7.33(d, 2H, 8.4Hz), 7.20(dd, 1H, 8.8Hz, 1.1H
z), 7.18(d, 1H, 2.2Hz), 7.04(dd, 1H, 8.4Hz, 2.2H
z), 6.73(m, 1H), 1.71(s, 4H), 1.30(s, 6H), 1.28(s,
6H)
【００３７】NaH (60% in oil) 246 mg (6.16 mmol, 1.
5 eq) をn-ヘキサンで洗い、乾燥させた。化合物１ 1.3
3 g (4.10 mmol) を 30 mlのDMF に溶解して加え、室温
で30分間攪拌した。この混合物に CH3I 0.51 ml (8.20
mmol) を加えて３時間攪拌した。反応液を氷水にあけて
ジクロルメタンで抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗
浄して乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:n-ヘキサン
=1:40)で精製し、化合物２を得た (1.39 g, 100%) 。1 H-NMR CDCl3 7.81(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.53(m, 1
H), 7.34(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.19(m, 1H), 7.14
(d, 1H, 8.4Hz), 6.67(d, 1H, 2.6Hz), 6.61(dd,1H, 8.
4Hz, 2.6Hz), 3.29(s, 3H), 1.63(s, 4H), 1.23(s, 6
H), 1.18(s, 6H)
5 eq) をn-ヘキサンで洗い、乾燥させた。化合物１ 1.3
3 g (4.10 mmol) を 30 mlのDMF に溶解して加え、室温
で30分間攪拌した。この混合物に CH3I 0.51 ml (8.20
mmol) を加えて３時間攪拌した。反応液を氷水にあけて
ジクロルメタンで抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗
浄して乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:n-ヘキサン
=1:40)で精製し、化合物２を得た (1.39 g, 100%) 。1 H-NMR CDCl3 7.81(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.53(m, 1
H), 7.34(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.19(m, 1H), 7.14
(d, 1H, 8.4Hz), 6.67(d, 1H, 2.6Hz), 6.61(dd,1H, 8.
4Hz, 2.6Hz), 3.29(s, 3H), 1.63(s, 4H), 1.23(s, 6
H), 1.18(s, 6H)
【００３８】化合物２ 1.41 g (4.17 mmol) を水 20 ml
及びエタノール40 ml に懸濁し、濃塩酸 6.0 ml を加え
た。この混合物に鉄粉 2.2 gを加えて30分間加熱還流し
た。反応液を濾過して固形の鉄粉を除き、濾液を酢酸エ
チルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄して乾
燥し、溶媒を減圧留去して化合物３を得た (1.25 g,99
%)。1 H-NMR CDCl3 7.11(d, 1H, 8.8Hz), 7.06(m, 2H), 6.81
(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.75(m, 1H), 6.61(d, 1H,
2.6Hz), 6.44(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.82(brs,2H),
3.18(s, 3H), 1.65(s, 4H), 1.23(s, 6H), 1.23(s, 6H)
及びエタノール40 ml に懸濁し、濃塩酸 6.0 ml を加え
た。この混合物に鉄粉 2.2 gを加えて30分間加熱還流し
た。反応液を濾過して固形の鉄粉を除き、濾液を酢酸エ
チルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄して乾
燥し、溶媒を減圧留去して化合物３を得た (1.25 g,99
%)。1 H-NMR CDCl3 7.11(d, 1H, 8.8Hz), 7.06(m, 2H), 6.81
(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.75(m, 1H), 6.61(d, 1H,
2.6Hz), 6.44(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.82(brs,2H),
3.18(s, 3H), 1.65(s, 4H), 1.23(s, 6H), 1.23(s, 6H)
【００３９】化合物３ 1.25 g (4.06 mmol) を乾燥ベン
ゼン 25 mlに溶解し、ピリジン 0.5ml を加えた。テレ
フタル酸モノメチルエステルクロライド 966 mg (4.87
mmol) を加えて室温で18時間攪拌した。反応液に氷水及
び希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥後
に溶媒を減圧留去して粗生成物 2.10 g を得た。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:n-ヘキサン=1:2
0)で精製して化合物４を得た(1.72 g, 90%) 。1 H-NMR CDCl3 8.57(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 8.45(s, 1
H), 7.99(d, 2H, 8.8Hz), 7.45(d, 2H, 8.8Hz), 7.32
(m, 1H), 7.18-7.26(m, 2H), 6.68(d, 1H, 2.6Hz),6.60
(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.93(s, 3H), 3.31(s, 3H),
1.64(s, 4H), 1.24(s, 6H), 1.16(s, 6H)
ゼン 25 mlに溶解し、ピリジン 0.5ml を加えた。テレ
フタル酸モノメチルエステルクロライド 966 mg (4.87
mmol) を加えて室温で18時間攪拌した。反応液に氷水及
び希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥後
に溶媒を減圧留去して粗生成物 2.10 g を得た。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:n-ヘキサン=1:2
0)で精製して化合物４を得た(1.72 g, 90%) 。1 H-NMR CDCl3 8.57(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 8.45(s, 1
H), 7.99(d, 2H, 8.8Hz), 7.45(d, 2H, 8.8Hz), 7.32
(m, 1H), 7.18-7.26(m, 2H), 6.68(d, 1H, 2.6Hz),6.60
(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.93(s, 3H), 3.31(s, 3H),
1.64(s, 4H), 1.24(s, 6H), 1.16(s, 6H)
【００４０】化合物４ 1.72 g (3.65 mmol) にポリリン
酸 15.8 g を加えて 110℃で２時間40分攪拌した。反応
液に水を加えてジクロルメタンで抽出し、有機相を飽和
食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去して得られる残渣を
乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Ac
OEt:n-ヘキサン=1:30)で精製し本発明の化合物（化合物
５：メチル 4-[5H-5- メチル-7,8-(2,5-ジメチル-2,5-
ヘキサノ) ジベンゾ[b,e] ジアゼピン-10-イル] ベンゾ
エート）を得た (1.41 g, 86%)。m.p.238 ℃1 H-NMR CDCl3 8.07(d, 2H, 8.8Hz), 7.88(d, 2H, 8.4H
z), 7.31(dd, 1H, 7.7Hz,1.8Hz), 7.15(m, 1H), 7.09
(m, 1H), 6.98(dd, 1H, 6.6Hz, 1.8Hz), 6.92(s, 1H),
6.87(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.26(s, 3H), 1.63(m, 4
H), 1.32(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.04(s,
3H) Anal. Calc. for C30H32N2O2 C:79.61, H:7.13, N:6.1
9; Found C:79.56, H:7.27, N:6.12
酸 15.8 g を加えて 110℃で２時間40分攪拌した。反応
液に水を加えてジクロルメタンで抽出し、有機相を飽和
食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去して得られる残渣を
乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Ac
OEt:n-ヘキサン=1:30)で精製し本発明の化合物（化合物
５：メチル 4-[5H-5- メチル-7,8-(2,5-ジメチル-2,5-
ヘキサノ) ジベンゾ[b,e] ジアゼピン-10-イル] ベンゾ
エート）を得た (1.41 g, 86%)。m.p.238 ℃1 H-NMR CDCl3 8.07(d, 2H, 8.8Hz), 7.88(d, 2H, 8.4H
z), 7.31(dd, 1H, 7.7Hz,1.8Hz), 7.15(m, 1H), 7.09
(m, 1H), 6.98(dd, 1H, 6.6Hz, 1.8Hz), 6.92(s, 1H),
6.87(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.26(s, 3H), 1.63(m, 4
H), 1.32(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.04(s,
3H) Anal. Calc. for C30H32N2O2 C:79.61, H:7.13, N:6.1
9; Found C:79.56, H:7.27, N:6.12
【００４１】化合物５ 43 mg (0.095 mmol) をエタノー
ル 4 ml 及び 2N NaOH 1.5 ml に懸濁し、室温で１時間
10分攪拌した。反応液を2N HClでpH=2に調整した後、ジ
クロルメタンで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗
浄し、乾燥後に溶媒を減圧留去した。得られた残渣を乾
燥して本発明の化合物 HX600を得た (化合物６，37.1m
g, 89%) 。m.p.282 ℃1 H-NMR CDCl3 8.15(d, 2H, 8.4Hz), 7.91(d, 2H, 8.4H
z), 7.33(dd, 1H, 7.7Hz,1.5Hz), 7.15(m, 1H), 7.09
(m, 1H), 6.98(dd, 1H, 7.7Hz, 1.1Hz), 6.93(s, 1H),
6.88(s, 1H), 3.27(s, 3H), 1.62(m, 4H), 1.32(s, 3
H), 1.27(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.05(s, 3H) MS M+ 438 Anal. Calc. for C29H30N2O2 C:79.42, H:6.89, N:6.3
9; Found C:79.12, H:7.15, N:6.25
ル 4 ml 及び 2N NaOH 1.5 ml に懸濁し、室温で１時間
10分攪拌した。反応液を2N HClでpH=2に調整した後、ジ
クロルメタンで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗
浄し、乾燥後に溶媒を減圧留去した。得られた残渣を乾
燥して本発明の化合物 HX600を得た (化合物６，37.1m
g, 89%) 。m.p.282 ℃1 H-NMR CDCl3 8.15(d, 2H, 8.4Hz), 7.91(d, 2H, 8.4H
z), 7.33(dd, 1H, 7.7Hz,1.5Hz), 7.15(m, 1H), 7.09
(m, 1H), 6.98(dd, 1H, 7.7Hz, 1.1Hz), 6.93(s, 1H),
6.88(s, 1H), 3.27(s, 3H), 1.62(m, 4H), 1.32(s, 3
H), 1.27(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.05(s, 3H) MS M+ 438 Anal. Calc. for C29H30N2O2 C:79.42, H:6.89, N:6.3
9; Found C:79.12, H:7.15, N:6.25
【００４２】例２：4-[5H-2,3-ジイソプロピル-5- メチ
ルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル] 安息香酸
(HX610)の製造 3,4-ジイソプロピルアニリン 107 mg(0.60 mmol), o-ヨ
ードニトロベンゼン 180 mg (0.72 mmol), K2CO3 83 mg
(0.60 mmol), 及び CuI 34 mgをキシレン 5 ml に加え
て18時間加熱環流した。減圧下にキシレンを留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:n-ヘ
キサン=1:50)で精製して化合物７を得た(59 mg, 33%)
。1 H-NMR CDCl3 9.50(s, 1H), 8.20(dd, 1H, 8.4Hz, 1.5H
z), 7.40(m, 1H), 7.29(d, 1H, 8.1Hz), 7.20(dd, 1H,
8.8Hz, 1.1Hz), 7.13(d, 1H, 2.2Hz), 7.08(dd,1H, 8.4
Hz, 2.2Hz), 6.73(m, 1H), 3.27(m, 2H), 1.25(m, 12H)
ルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル] 安息香酸
(HX610)の製造 3,4-ジイソプロピルアニリン 107 mg(0.60 mmol), o-ヨ
ードニトロベンゼン 180 mg (0.72 mmol), K2CO3 83 mg
(0.60 mmol), 及び CuI 34 mgをキシレン 5 ml に加え
て18時間加熱環流した。減圧下にキシレンを留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:n-ヘ
キサン=1:50)で精製して化合物７を得た(59 mg, 33%)
。1 H-NMR CDCl3 9.50(s, 1H), 8.20(dd, 1H, 8.4Hz, 1.5H
z), 7.40(m, 1H), 7.29(d, 1H, 8.1Hz), 7.20(dd, 1H,
8.8Hz, 1.1Hz), 7.13(d, 1H, 2.2Hz), 7.08(dd,1H, 8.4
Hz, 2.2Hz), 6.73(m, 1H), 3.27(m, 2H), 1.25(m, 12H)
【００４３】NaH (60% in oil) 16 mg (0.40 mmol, 2 e
q)をn-ヘキサンで洗い、乾燥させた。化合物７ 58 mg
(0.20 mmol)を5 mlの DMFに溶解して加え、室温で30分
間攪拌した。この混合物にCH3I 0.04 ml (0.60 mmol)を
加えて３時間攪拌した。反応液を氷水にあけてジクロル
メタンで抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄した。
乾燥後、溶媒を減圧下に留去して化合物８を得た(57 m
g, 93%)。1 H-NMR CDCl3 7.81(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.53(m, 1
H), 7.34(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.18(m, 1H), 7.10
(d, 1H, 9.2Hz), 6.62(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.17(sep
tet, 2H), 1.19(d, 6H, 7.0Hz), 1.14(d, 6H, 7.0Hz)
q)をn-ヘキサンで洗い、乾燥させた。化合物７ 58 mg
(0.20 mmol)を5 mlの DMFに溶解して加え、室温で30分
間攪拌した。この混合物にCH3I 0.04 ml (0.60 mmol)を
加えて３時間攪拌した。反応液を氷水にあけてジクロル
メタンで抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄した。
乾燥後、溶媒を減圧下に留去して化合物８を得た(57 m
g, 93%)。1 H-NMR CDCl3 7.81(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.53(m, 1
H), 7.34(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.18(m, 1H), 7.10
(d, 1H, 9.2Hz), 6.62(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.17(sep
tet, 2H), 1.19(d, 6H, 7.0Hz), 1.14(d, 6H, 7.0Hz)
【００４４】化合物８ 52.5 mg (0.17 mmol)を水 2 ml
及びエタノール 4 ml に懸濁して濃塩酸 0.5 ml を加え
た。鉄粉 200 mg を加えて30分間加熱還流した。反応液
を濾過して固形の鉄粉を除き、濾液を酢酸エチルで抽出
した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後に
溶媒を減圧留去して化合物９を得た (40.0 mg, 84%)。1 H-NMR CDCl3 7.07(m, 3H), 6.82(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5H
z), 6.76(m, 1H), 6.59(d, 1H, 2.9Hz), 6.46(dd, 1H,
8.4Hz, 2.6Hz), 3.84(brs, 2H), 3.20(s, 3H), 3.18(m,
2H), 1.19(m, 12H)
及びエタノール 4 ml に懸濁して濃塩酸 0.5 ml を加え
た。鉄粉 200 mg を加えて30分間加熱還流した。反応液
を濾過して固形の鉄粉を除き、濾液を酢酸エチルで抽出
した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後に
溶媒を減圧留去して化合物９を得た (40.0 mg, 84%)。1 H-NMR CDCl3 7.07(m, 3H), 6.82(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5H
z), 6.76(m, 1H), 6.59(d, 1H, 2.9Hz), 6.46(dd, 1H,
8.4Hz, 2.6Hz), 3.84(brs, 2H), 3.20(s, 3H), 3.18(m,
2H), 1.19(m, 12H)
【００４５】化合物９ 39 mg (0.14 mmol)を乾燥ベンゼ
ン 5 ml に溶解し、ピリジン 0.1 ml を加えた。テレフ
タル酸モノメチルエステルクロライド 36 mg (0.18 mmo
l)を加えて室温で３時間攪拌した。反応液に氷水及び希
塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥後、
溶媒を留去して得られた粗生成物(67.3 mg) を得た。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:n-ヘキサン
=1:20)で精製して化合物10を得た(44.4 mg, 71%)。1 H-NMR CDCl3 8.58(d, 1H, 9.5Hz), 8.47(m, 1H), 7.98
(d, 2H, 8.4Hz), 7.46(d, 2H, 8.4Hz), 7.32(m, 1H),
7.22(m, 2H), 7.15(d, 1H, 8.4Hz), 6.66(d, 1H,2.9H
z), 6.60(dd, 1H, 8.4Hz 2.6Hz), 3.93(s, 3H), 3.31
(s, 3H), 3.21(septet, 2H), 1.20(d, 6H, 6.6Hz), 1.1
3(d, 6H, 7.0Hz)
ン 5 ml に溶解し、ピリジン 0.1 ml を加えた。テレフ
タル酸モノメチルエステルクロライド 36 mg (0.18 mmo
l)を加えて室温で３時間攪拌した。反応液に氷水及び希
塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥後、
溶媒を留去して得られた粗生成物(67.3 mg) を得た。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:n-ヘキサン
=1:20)で精製して化合物10を得た(44.4 mg, 71%)。1 H-NMR CDCl3 8.58(d, 1H, 9.5Hz), 8.47(m, 1H), 7.98
(d, 2H, 8.4Hz), 7.46(d, 2H, 8.4Hz), 7.32(m, 1H),
7.22(m, 2H), 7.15(d, 1H, 8.4Hz), 6.66(d, 1H,2.9H
z), 6.60(dd, 1H, 8.4Hz 2.6Hz), 3.93(s, 3H), 3.31
(s, 3H), 3.21(septet, 2H), 1.20(d, 6H, 6.6Hz), 1.1
3(d, 6H, 7.0Hz)
【００４６】化合物10 44 mg (0.10 mmol)にポリリン酸
1.2 gを加えて120 ℃で１時間攪拌した。反応液に水を
加えてジクロルメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で
洗浄し、乾燥後に溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Ac
OEt:n-ヘキサン=1:30)で精製して本発明の化合物（化合
物11: メチル 4-[5H-5- メチル-7,8- ジイソプロピルジ
ベンゾ[b,e] ジアゼピン-10-イル] ベンゾエート）を得
た(19.2 mg, 45%)。1 H-NMR CDCl3 8.07(d, 2H, 8.8Hz), 7.87(d, 2H, 8.4H
z), 7.31(dd, 1H, 7.7Hz,1.8Hz), 7.15(m, 1H), 7.08
(m, 1H), 6.98(m, 1H), 6.99(s, 1H), 6.97(s, 1H), 3.
95(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.23(m, 1H), 3.13(m, 1H),
1.28(d, 3H, 6.6Hz), 1.26(d, 3H, 7.0Hz), 1.08(d, 3
H, 7.0Hz), 1.01(d, 3H, 7.0Hz)
1.2 gを加えて120 ℃で１時間攪拌した。反応液に水を
加えてジクロルメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で
洗浄し、乾燥後に溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Ac
OEt:n-ヘキサン=1:30)で精製して本発明の化合物（化合
物11: メチル 4-[5H-5- メチル-7,8- ジイソプロピルジ
ベンゾ[b,e] ジアゼピン-10-イル] ベンゾエート）を得
た(19.2 mg, 45%)。1 H-NMR CDCl3 8.07(d, 2H, 8.8Hz), 7.87(d, 2H, 8.4H
z), 7.31(dd, 1H, 7.7Hz,1.8Hz), 7.15(m, 1H), 7.08
(m, 1H), 6.98(m, 1H), 6.99(s, 1H), 6.97(s, 1H), 3.
95(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.23(m, 1H), 3.13(m, 1H),
1.28(d, 3H, 6.6Hz), 1.26(d, 3H, 7.0Hz), 1.08(d, 3
H, 7.0Hz), 1.01(d, 3H, 7.0Hz)
【００４７】化合物11 18 mg (0.043 mmol) をエタノー
ル 2 ml 及び 2N NaOH 1 ml に懸濁し、室温で40分攪拌
した。2N NClでpH=2に調節した後、反応液をジクロルメ
タンで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、溶
媒を減圧留去し、得られた残渣を乾燥して本発明の化合
物 HX610 (化合物12）を得た(15.6 mg, 88%)。エタノー
ル−水の混合物から再結晶して 10.5 mgの精製体を得
た。m.p.263 ℃1 H-NMR CDCl3 8.14(d, 2H, 8.8Hz), 7.91(d, 2H, 8.4H
z), 7.32(dd, 1H, 7.7Hz,1.8Hz), 7.16(m, 1H), 7.10
(m, 1H), 6.99(dd, 1H, 8.1Hz, 1.1Hz), 6.90(s, 1H),
6.83(s, 1H), 3.28(s, 3H), 3.24(m, 1H), 3,14(m, 1
H), 1.28(d, 3H, 7.0Hz), 1.23(d, 3H, 6.6Hz), 1.10
(d, 3H, 7.0Hz), 1.02(d, 3H, 7.0Hz) Anal. Calc. for C27H28N2O2 C:78.61, H:6.84, N:6.7
9; Found C:78.36, H:6.92, N:6.67
ル 2 ml 及び 2N NaOH 1 ml に懸濁し、室温で40分攪拌
した。2N NClでpH=2に調節した後、反応液をジクロルメ
タンで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、溶
媒を減圧留去し、得られた残渣を乾燥して本発明の化合
物 HX610 (化合物12）を得た(15.6 mg, 88%)。エタノー
ル−水の混合物から再結晶して 10.5 mgの精製体を得
た。m.p.263 ℃1 H-NMR CDCl3 8.14(d, 2H, 8.8Hz), 7.91(d, 2H, 8.4H
z), 7.32(dd, 1H, 7.7Hz,1.8Hz), 7.16(m, 1H), 7.10
(m, 1H), 6.99(dd, 1H, 8.1Hz, 1.1Hz), 6.90(s, 1H),
6.83(s, 1H), 3.28(s, 3H), 3.24(m, 1H), 3,14(m, 1
H), 1.28(d, 3H, 7.0Hz), 1.23(d, 3H, 6.6Hz), 1.10
(d, 3H, 7.0Hz), 1.02(d, 3H, 7.0Hz) Anal. Calc. for C27H28N2O2 C:78.61, H:6.84, N:6.7
9; Found C:78.36, H:6.92, N:6.67
【００４８】例３：4-[5H-2-tert- ブチル-5- メチルジ
ベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX51
1)の製造 o-ヨードニトロベンゼン 1.25 g (5.0 mmol)に4-tert-
ブチルアニリン 761 mg (5.1 mmol)、K2CO3 697 (5.1 m
mol)、CuI 95 mg 、及びo-キシレン 10 mlを加え、150
℃で11時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:40)で精製して化合
物13を得た(529.1 mg, 39%) 。1 H-NMR CDCl3 9.48(s, 1H), 8.20(dd, 1H, 8.4Hz, 1.5H
z), 7.43(d, 2H, 8.8Hz), 7.35(m, 1H), 7.22(m, 3H),
6.76(m, 1H), 1.35(s, 9H)
ベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX51
1)の製造 o-ヨードニトロベンゼン 1.25 g (5.0 mmol)に4-tert-
ブチルアニリン 761 mg (5.1 mmol)、K2CO3 697 (5.1 m
mol)、CuI 95 mg 、及びo-キシレン 10 mlを加え、150
℃で11時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:40)で精製して化合
物13を得た(529.1 mg, 39%) 。1 H-NMR CDCl3 9.48(s, 1H), 8.20(dd, 1H, 8.4Hz, 1.5H
z), 7.43(d, 2H, 8.8Hz), 7.35(m, 1H), 7.22(m, 3H),
6.76(m, 1H), 1.35(s, 9H)
【００４９】NaH (60% in oil) 73 mg (1.82 mmol)をヘ
キサンで洗浄して乾燥した。1 mlのDMF をNaH に加えて
おき、その懸濁液に化合物13 241.7 mg (0.895 mmol)
を 5ml のDMF に溶解して加えた。室温で20分間攪拌し
た後にヨウ化メチル 0.18 ml(2.78 mmol, 3 eq)を加え
て３時間攪拌した。反応液を氷水にあけてジクロロメタ
ンで抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後に減圧濃縮して化合物14を得た(245.3 mg, 97%) 。1 H-NMR CDCl3 7.83(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.57(m, 1
H), 7.36(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.22(d, 2H, 8.8H
z), 6.70(d, 2H, 9.2Hz), 3.29(s, 3H), 1.27(s, 9H)
キサンで洗浄して乾燥した。1 mlのDMF をNaH に加えて
おき、その懸濁液に化合物13 241.7 mg (0.895 mmol)
を 5ml のDMF に溶解して加えた。室温で20分間攪拌し
た後にヨウ化メチル 0.18 ml(2.78 mmol, 3 eq)を加え
て３時間攪拌した。反応液を氷水にあけてジクロロメタ
ンで抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後に減圧濃縮して化合物14を得た(245.3 mg, 97%) 。1 H-NMR CDCl3 7.83(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.57(m, 1
H), 7.36(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.22(d, 2H, 8.8H
z), 6.70(d, 2H, 9.2Hz), 3.29(s, 3H), 1.27(s, 9H)
【００５０】化合物14 240 mg (0.845 mmol)に水 4 ml
、エタノール 8 ml 及び鉄粉 406 mg を加え、濃塩酸
1.0 ml を加えて 20 分間加熱還流した。反応液に酢酸
エチルを加えて濾過し、母液を水及び飽和食塩水で洗浄
した。有機相を乾燥後、減圧濃縮して化合物15を得た(1
84.6 mg, 86%) 。1 H-NMR CDCl3 7.22(d, 2H, 8.8Hz), 7.08(m, 1H), 7.04
(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.82(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5H
z), 6.77(m, 1H), 6.61(d, 2H, 8.8Hz), 3.83 (brs, 2
H), 3.20(s, 3H), 1.28(s, 9H)
、エタノール 8 ml 及び鉄粉 406 mg を加え、濃塩酸
1.0 ml を加えて 20 分間加熱還流した。反応液に酢酸
エチルを加えて濾過し、母液を水及び飽和食塩水で洗浄
した。有機相を乾燥後、減圧濃縮して化合物15を得た(1
84.6 mg, 86%) 。1 H-NMR CDCl3 7.22(d, 2H, 8.8Hz), 7.08(m, 1H), 7.04
(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.82(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5H
z), 6.77(m, 1H), 6.61(d, 2H, 8.8Hz), 3.83 (brs, 2
H), 3.20(s, 3H), 1.28(s, 9H)
【００５１】化合物15 174 mg (0.685 mmol)を乾燥ベン
ゼン 7 ml に溶解し、ピリジン 0.1ml (1.25 mmol) を
加えた。テレフタル酸モノメチルエステルクロライド 1
63 mg (0.823 mmol)を加えて室温で２時間15分攪拌し
た。反応液に氷水および希塩酸を加えて酢酸エチルで抽
出し、有機相を乾燥後、溶媒を減圧留去して 320.1 mg
の粗生成物を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:20)で精製して化
合物16を得た(206.7 mg, 73%) 。1 H-NMR CDCl3 8.60(d, 1H, 7.0Hz), 8.57(s, 1H), 8.00
(d, 2H, 8.4Hz), 7.53(d, 2H, 8.4Hz), 7.33(m, 1H),
7.28(d, 2H, 8.8Hz), 7.21(m, 2H), 6.72(d, 2H,8.8H
z), 3.93(s, 3H), 3.28(s, 3H), 1.29(s, 9H)
ゼン 7 ml に溶解し、ピリジン 0.1ml (1.25 mmol) を
加えた。テレフタル酸モノメチルエステルクロライド 1
63 mg (0.823 mmol)を加えて室温で２時間15分攪拌し
た。反応液に氷水および希塩酸を加えて酢酸エチルで抽
出し、有機相を乾燥後、溶媒を減圧留去して 320.1 mg
の粗生成物を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:20)で精製して化
合物16を得た(206.7 mg, 73%) 。1 H-NMR CDCl3 8.60(d, 1H, 7.0Hz), 8.57(s, 1H), 8.00
(d, 2H, 8.4Hz), 7.53(d, 2H, 8.4Hz), 7.33(m, 1H),
7.28(d, 2H, 8.8Hz), 7.21(m, 2H), 6.72(d, 2H,8.8H
z), 3.93(s, 3H), 3.28(s, 3H), 1.29(s, 9H)
【００５２】化合物16 202.6 mg (0.487 mmol)にポリリ
ン酸 2.5 gを加えて 130℃で２時間攪拌した。さらにポ
リリン酸 2.0 gを追加して１時間攪拌した。反応液に水
を加えてジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮・乾燥
して粗生成物 164.9 mg を得た。この粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:4
0 →1:20) で精製し、得られた精製物をさらにシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:20)
で精製して化合物17を得た(22.0 mg, 11%)。1 H-NMR CDCl3 8.08(d, 2H, 8.4Hz), 7.86(d, 2H, 8.4H
z), 7.42(dd, 1H, 8.4Hz,2.2Hz), 7.32(dd, 1H, 7.7Hz,
1.8Hz), 7.15(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98(m, 3H), 3.
95(s, 3H), 3.26(s, 3H), 1.18(s, 9H)
ン酸 2.5 gを加えて 130℃で２時間攪拌した。さらにポ
リリン酸 2.0 gを追加して１時間攪拌した。反応液に水
を加えてジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮・乾燥
して粗生成物 164.9 mg を得た。この粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:4
0 →1:20) で精製し、得られた精製物をさらにシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:20)
で精製して化合物17を得た(22.0 mg, 11%)。1 H-NMR CDCl3 8.08(d, 2H, 8.4Hz), 7.86(d, 2H, 8.4H
z), 7.42(dd, 1H, 8.4Hz,2.2Hz), 7.32(dd, 1H, 7.7Hz,
1.8Hz), 7.15(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98(m, 3H), 3.
95(s, 3H), 3.26(s, 3H), 1.18(s, 9H)
【００５３】化合物17 20.1 mg (0.05 mmol)に 2N NaOH
1.0 ml 及びエタノール 2.0 ml を加えて３時間15分攪
拌した。反応液に 2N 塩酸を加えて酸性にした後、ジク
ロロメタンで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で
洗浄し、乾燥後に溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン：メタノール=20:1)で精製して本発明の化合物 HX5
11 (化合物18）を得た(16.5 mg, 85%)。エタノール−水
の混合物から再結晶して精製体を得た。m.p.249 ℃1 H-NMR CDCl3 8.14(d, 2H, 8.4Hz), 7.90(d, 2H, 8.4H
z), 7.43(dd, 1H, 8.4Hz,2.2Hz), 7.32(dd, 1H, 7.7Hz,
1.8Hz), 7.15(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98(m, 3H), 3.
26(s, 3H), 1.19(s, 9H) Anal. Calc. for C25H24N2O2 C:78.10, H:6.29, N:7.2
9; Found C:77.92, H:6.40, N:7.13
1.0 ml 及びエタノール 2.0 ml を加えて３時間15分攪
拌した。反応液に 2N 塩酸を加えて酸性にした後、ジク
ロロメタンで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で
洗浄し、乾燥後に溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン：メタノール=20:1)で精製して本発明の化合物 HX5
11 (化合物18）を得た(16.5 mg, 85%)。エタノール−水
の混合物から再結晶して精製体を得た。m.p.249 ℃1 H-NMR CDCl3 8.14(d, 2H, 8.4Hz), 7.90(d, 2H, 8.4H
z), 7.43(dd, 1H, 8.4Hz,2.2Hz), 7.32(dd, 1H, 7.7Hz,
1.8Hz), 7.15(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98(m, 3H), 3.
26(s, 3H), 1.19(s, 9H) Anal. Calc. for C25H24N2O2 C:78.10, H:6.29, N:7.2
9; Found C:77.92, H:6.40, N:7.13
【００５４】例４：4-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘ
キサノ)-5-メチル-8- ニトロジベンゾ[b,e] [1,4] ジア
ゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX531)の製造 化合物５ (HX600 のメチルエステル体）102 mg (0.226
mmol) を濃硫酸 5 mlに溶解し、氷冷下で KNO3 36.5 mg
(0.36 mmol) を加えた。１時間後、反応液を氷水にあ
け、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和重曹水、
水、食塩水の順に洗浄し、乾燥後に溶媒を減圧留去して
粗生成物 102 mg を得た。この粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:20)で精
製して化合物19を得た (19.3 mg, 17%) 。1 H-NMR CDCl3 8.14(d, 1H, 2.6Hz), 8.11(d, 2H, 8.8H
z), 8.01(dd, 1H, 8.8Hz,2.6Hz), 7.89(d, 1H, 8.8Hz),
6.93(s, 1H), 6.91(s,1H), 3.97(s,3H), 3.32(s, 3H),
1.66(m, 4H), 1.32(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.14(s, 3
H), 1.07(s, 3H)
キサノ)-5-メチル-8- ニトロジベンゾ[b,e] [1,4] ジア
ゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX531)の製造 化合物５ (HX600 のメチルエステル体）102 mg (0.226
mmol) を濃硫酸 5 mlに溶解し、氷冷下で KNO3 36.5 mg
(0.36 mmol) を加えた。１時間後、反応液を氷水にあ
け、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和重曹水、
水、食塩水の順に洗浄し、乾燥後に溶媒を減圧留去して
粗生成物 102 mg を得た。この粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:20)で精
製して化合物19を得た (19.3 mg, 17%) 。1 H-NMR CDCl3 8.14(d, 1H, 2.6Hz), 8.11(d, 2H, 8.8H
z), 8.01(dd, 1H, 8.8Hz,2.6Hz), 7.89(d, 1H, 8.8Hz),
6.93(s, 1H), 6.91(s,1H), 3.97(s,3H), 3.32(s, 3H),
1.66(m, 4H), 1.32(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.14(s, 3
H), 1.07(s, 3H)
【００５５】化合物19 17.3 mg (0.035 mmol) に 2N Na
OH 1.0 ml 及びエタノール 2.0 mlを加えて90分間室温
で攪拌した。反応液を 2N HCl で酸性にした後、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後に溶媒を減圧留去して本発明の化合物 HX531
（化合物20) を得た(15.0 mg, 89%)。エタノール−水の
混合物から再結晶して精製体を得た。m.p.300 ℃以上1 H-NMR CDCl3 8.15(m, 3H), 8.01(dd, 1H, 8.8Hz, 2.6H
z), 7.90(d, 2H, 7.3Hz), 7.00(d, 1H, 9.2Hz), 6.93
(s, 1H), 6.92(s, 1H), 3.31(s, 3H), 1.65(m, 4H), 1.
32(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.14(s, 3H), 1.07(s, 3H) Anal. Calc. for C29H29N3O4 C:72.03, H:6.04, N:8.6
9; Found C:71.89, H:6.25, N:8.54
OH 1.0 ml 及びエタノール 2.0 mlを加えて90分間室温
で攪拌した。反応液を 2N HCl で酸性にした後、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後に溶媒を減圧留去して本発明の化合物 HX531
（化合物20) を得た(15.0 mg, 89%)。エタノール−水の
混合物から再結晶して精製体を得た。m.p.300 ℃以上1 H-NMR CDCl3 8.15(m, 3H), 8.01(dd, 1H, 8.8Hz, 2.6H
z), 7.90(d, 2H, 7.3Hz), 7.00(d, 1H, 9.2Hz), 6.93
(s, 1H), 6.92(s, 1H), 3.31(s, 3H), 1.65(m, 4H), 1.
32(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.14(s, 3H), 1.07(s, 3H) Anal. Calc. for C29H29N3O4 C:72.03, H:6.04, N:8.6
9; Found C:71.89, H:6.25, N:8.54
【００５６】例５：4-[5H-3,4-(1,4- ブタノ)-5-メチル
ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX
545)の製造 5,6,7,8-テトラヒドロ-1- ナフチルアミン 1.83 g (12.
43 mmol)、o-ヨードニトロベンゼン 3.1 g (12.43 mmo
l) 、K2CO3 1.72 g (12.43 mmol) 、及び CuI 217 mg
にキシレン 40 mlを加え、18時間加熱還流した。キシレ
ンを減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:50)で精製して化
合物21を得た (736 mg, 22%)。1 H-NMR CDCl3 9.30(s, 1H), 8.20(dd, 1H, 8.8Hz, 1.5H
z), 7.32(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.04(d, 1H, 7.3Hz),
6.90(dd, 1H, 8.4Hz, 1.1Hz), 6.72(m, 1H), 2.83(m, 2
H), 2.64(m, 2H), 1.79(m, 4H)
ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX
545)の製造 5,6,7,8-テトラヒドロ-1- ナフチルアミン 1.83 g (12.
43 mmol)、o-ヨードニトロベンゼン 3.1 g (12.43 mmo
l) 、K2CO3 1.72 g (12.43 mmol) 、及び CuI 217 mg
にキシレン 40 mlを加え、18時間加熱還流した。キシレ
ンを減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:50)で精製して化
合物21を得た (736 mg, 22%)。1 H-NMR CDCl3 9.30(s, 1H), 8.20(dd, 1H, 8.8Hz, 1.5H
z), 7.32(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.04(d, 1H, 7.3Hz),
6.90(dd, 1H, 8.4Hz, 1.1Hz), 6.72(m, 1H), 2.83(m, 2
H), 2.64(m, 2H), 1.79(m, 4H)
【００５７】NaH (60% in oil) 114 mg (2.84 mmol, 2
eq) をヘキサンで洗浄して乾燥した。化合物21 381 mg
(1.42 mmol) を 8 ml のDMF に溶解して加え、室温で15
分間攪拌した。この混合物にヨウ化メチル 0.37 ml (5.
68 mmol)を加えて３時間30分攪拌した。反応液を氷水に
あけてジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥した後、
溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。この粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン
=1:100) で精製し、さらに得られた化合物を水及び飽和
食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒を留去して化合物22を得
た (293 mg, 73%)。1 H-NMR CDCl3 7.67(dd, 1H, 8.1Hz, 1.8Hz), 7.34(m, 1
H), 7.08(t, 1H, 7.7Hz), 6.97(d, 1H, 7.3Hz), 6.86
(m, 3H), 3.16(s, 3H), 2.81(m, 2H), 2.57(m, 2H), 1.
76(m, 4H)
eq) をヘキサンで洗浄して乾燥した。化合物21 381 mg
(1.42 mmol) を 8 ml のDMF に溶解して加え、室温で15
分間攪拌した。この混合物にヨウ化メチル 0.37 ml (5.
68 mmol)を加えて３時間30分攪拌した。反応液を氷水に
あけてジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥した後、
溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。この粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン
=1:100) で精製し、さらに得られた化合物を水及び飽和
食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒を留去して化合物22を得
た (293 mg, 73%)。1 H-NMR CDCl3 7.67(dd, 1H, 8.1Hz, 1.8Hz), 7.34(m, 1
H), 7.08(t, 1H, 7.7Hz), 6.97(d, 1H, 7.3Hz), 6.86
(m, 3H), 3.16(s, 3H), 2.81(m, 2H), 2.57(m, 2H), 1.
76(m, 4H)
【００５８】化合物22 101.6 mg (0.36 mmol) を水 2 m
l およびエタノール 6 ml の混合物に懸濁し、濃塩酸
0.5 ml を加えた。この混合物に鉄粉 201 mg を加えて
10 分間加熱還流した。反応液を濾過して固形分を除
き、母液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽
和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒を減圧留去して化合物
23を得た(81.1 mg, 89%)。1 H-NMR CDCl3 7.13(t, 1H, 7.7Hz), 7.03(d, 1H, 7.3H
z), 6.93(m, 1H), 6.83(d, 1H, 7.0Hz), 6.75(dd, 1H,
7.7Hz, 1.1Hz), 6.64(m, 2H), 3.96(brs, 2H), 3.05(s,
3H), 2.76(m, 2H), 2.15(m, 2H), 1.65(m, 4H)
l およびエタノール 6 ml の混合物に懸濁し、濃塩酸
0.5 ml を加えた。この混合物に鉄粉 201 mg を加えて
10 分間加熱還流した。反応液を濾過して固形分を除
き、母液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽
和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒を減圧留去して化合物
23を得た(81.1 mg, 89%)。1 H-NMR CDCl3 7.13(t, 1H, 7.7Hz), 7.03(d, 1H, 7.3H
z), 6.93(m, 1H), 6.83(d, 1H, 7.0Hz), 6.75(dd, 1H,
7.7Hz, 1.1Hz), 6.64(m, 2H), 3.96(brs, 2H), 3.05(s,
3H), 2.76(m, 2H), 2.15(m, 2H), 1.65(m, 4H)
【００５９】化合物23 81 mg (0.32 mmol)を乾燥ベンゼ
ン 5 ml に溶解し、ピリジン 0.1 ml を加えた。この溶
液にテレフタル酸モノメチルエステルクロライド 79.6
mg (0.40 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液
に氷水及び希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、有機相
を乾燥した後に溶媒を減圧留去した。得られた残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン
=1:20 →1;10) で精製して化合物24を得た(113.9 mg, 8
6%) 。1 H-NMR CDCl3 8.45(s, 1H), 8.36(d, 1H, 7.7Hz), 8.09
(d, 2H, 8.1Hz), 7.68(d, 2H, 8.4Hz), 7.13(m, 3H),
6.99(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.96(d, 1H, 7.3Hz), 6.
91(d, 1H, 7.7Hz), 3.96(s, 3H), 3.10(s, 3H), 2.73
(m, 2H), 2.31(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.51(m, 2H)
ン 5 ml に溶解し、ピリジン 0.1 ml を加えた。この溶
液にテレフタル酸モノメチルエステルクロライド 79.6
mg (0.40 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液
に氷水及び希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、有機相
を乾燥した後に溶媒を減圧留去した。得られた残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン
=1:20 →1;10) で精製して化合物24を得た(113.9 mg, 8
6%) 。1 H-NMR CDCl3 8.45(s, 1H), 8.36(d, 1H, 7.7Hz), 8.09
(d, 2H, 8.1Hz), 7.68(d, 2H, 8.4Hz), 7.13(m, 3H),
6.99(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.96(d, 1H, 7.3Hz), 6.
91(d, 1H, 7.7Hz), 3.96(s, 3H), 3.10(s, 3H), 2.73
(m, 2H), 2.31(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.51(m, 2H)
【００６０】化合物24 113 mg (0.273 mmol)にポリリン
酸 1.83 g を加え、130 ℃で１時間攪拌した。反応液に
水を加えてジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩
水で洗浄した。乾燥後に溶媒を減圧留去して得られた残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n- ヘ
キサン=1:40 →1;20) で精製して化合物25を得た(67.9
mg, 63%)。1 H-NMR CDCl3 8.10(d, 2H, 8.8Hz), 7.91(d, 2H, 8.4H
z), 7.40(dd, 1H, 8.1Hz,2.2Hz), 7.25(m, 1H), 7.20
(m, 2H), 6.89(d, 1H, 8.1Hz), 6.82(d, 1H, 8.1Hz),
3.95(s, 3H), 3.06(s, 3H), 3.02(m, 2H), 2.78(m, 2
H), 1.95(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.75(m, 2H)
酸 1.83 g を加え、130 ℃で１時間攪拌した。反応液に
水を加えてジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩
水で洗浄した。乾燥後に溶媒を減圧留去して得られた残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n- ヘ
キサン=1:40 →1;20) で精製して化合物25を得た(67.9
mg, 63%)。1 H-NMR CDCl3 8.10(d, 2H, 8.8Hz), 7.91(d, 2H, 8.4H
z), 7.40(dd, 1H, 8.1Hz,2.2Hz), 7.25(m, 1H), 7.20
(m, 2H), 6.89(d, 1H, 8.1Hz), 6.82(d, 1H, 8.1Hz),
3.95(s, 3H), 3.06(s, 3H), 3.02(m, 2H), 2.78(m, 2
H), 1.95(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.75(m, 2H)
【００６１】化合物25 66.3 mg (0.167 mmol) に 2N Na
OH 2.0 ml 及びエタノール 5.0 mlを加えて１時間15分
室温で攪拌した。反応液を 2N HCl で酸性にした後にジ
クロロメタンで抽出し、有機相を水および飽和食塩水で
洗浄した。乾燥後に溶媒を減圧留去して本発明の化合物
HX545（化合物26）を得た(60.7 mg, 95%)。エタノール
−水の混合物から再結晶して精製体を得た。m.p.273 ℃1 H-NMR CDCl3 8.17(d, 2H, 8.8Hz), 7.95(d, 2H, 8.4H
z), 7.42(dd, 1H, 7.7Hz,1.8Hz), 7.22(m, 3H), 6.91
(d, 1H, 8.1Hz), 6.83(d, 1H, 8.1Hz), 3.07(s, 3H),
3.02(m, 2H), 2.80(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.84(m, 2
H), 1.75(m, 4H) Anal. Calc. for C25H22N2O2 C:78.51, H:5.80, N:7.3
2; Found C:78.32, H:5.83, N:7.13
OH 2.0 ml 及びエタノール 5.0 mlを加えて１時間15分
室温で攪拌した。反応液を 2N HCl で酸性にした後にジ
クロロメタンで抽出し、有機相を水および飽和食塩水で
洗浄した。乾燥後に溶媒を減圧留去して本発明の化合物
HX545（化合物26）を得た(60.7 mg, 95%)。エタノール
−水の混合物から再結晶して精製体を得た。m.p.273 ℃1 H-NMR CDCl3 8.17(d, 2H, 8.8Hz), 7.95(d, 2H, 8.4H
z), 7.42(dd, 1H, 7.7Hz,1.8Hz), 7.22(m, 3H), 6.91
(d, 1H, 8.1Hz), 6.83(d, 1H, 8.1Hz), 3.07(s, 3H),
3.02(m, 2H), 2.80(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.84(m, 2
H), 1.75(m, 4H) Anal. Calc. for C25H22N2O2 C:78.51, H:5.80, N:7.3
2; Found C:78.32, H:5.83, N:7.13
【００６２】例６：4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサ
ノ) ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル] 安息香
酸 (HX620)の製造 5,6,7.8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフ
トール 97 mg (0.475mmol) 、o-クロロニトロベンゼン
77 mg (0.48 mmol)、及び水酸化カリウム 27mg (0.48 m
mol)に DMSO 5 mlを加え、90℃で17時間30分攪拌した。
反応液に水、ジクロロメタン、及び濃塩酸 1 ml を加
え、有機相を希塩酸及び食塩水で洗浄した。乾燥後に溶
媒を減圧留去して粗生成物 139.7 mg を得た。この粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n-
ヘキサン=1:30)で精製して、o-(5,6,7,8- テトラヒドロ
-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフタレニル)-2-ニトロフ
ェノール（化合物27）を得た(103.1 mg, 67%, 無色油状
物) 。1 H-NMR CDCl3 7.93(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.46(m, 1
H), 7.29(d, 1H, 8.8Hz), 7.14(m, 1H), 7.01(d, 1H,
2.6Hz), 6.99(dd, 1H, 8.4Hz, 1.1Hz), 6.80(dd,1H, 8.
4Hz, 2.6Hz), 1.69(s, 4H), 1.28(s, 6H), 1.25(s, 6H)
ノ) ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル] 安息香
酸 (HX620)の製造 5,6,7.8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフ
トール 97 mg (0.475mmol) 、o-クロロニトロベンゼン
77 mg (0.48 mmol)、及び水酸化カリウム 27mg (0.48 m
mol)に DMSO 5 mlを加え、90℃で17時間30分攪拌した。
反応液に水、ジクロロメタン、及び濃塩酸 1 ml を加
え、有機相を希塩酸及び食塩水で洗浄した。乾燥後に溶
媒を減圧留去して粗生成物 139.7 mg を得た。この粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:n-
ヘキサン=1:30)で精製して、o-(5,6,7,8- テトラヒドロ
-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフタレニル)-2-ニトロフ
ェノール（化合物27）を得た(103.1 mg, 67%, 無色油状
物) 。1 H-NMR CDCl3 7.93(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.46(m, 1
H), 7.29(d, 1H, 8.8Hz), 7.14(m, 1H), 7.01(d, 1H,
2.6Hz), 6.99(dd, 1H, 8.4Hz, 1.1Hz), 6.80(dd,1H, 8.
4Hz, 2.6Hz), 1.69(s, 4H), 1.28(s, 6H), 1.25(s, 6H)
【００６３】化合物27を水 2 ml 及びエタノール 6 ml
に懸濁し、濃塩酸 0.5 ml を加えた。この混合物に鉄粉
220 mgを加え、30分間加熱還流した。反応液を濾過して
固形物を除き、母液を酢酸エチルで抽出した。有機相を
水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒を減圧留去し
て o-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2
- ナフタレニル)-2-アミノフェノール（化合物28）を得
た(80.5 mg, 85%)。1 H-NMR CDCl3 7.21(d, 1H, 8.8Hz), 6.97(d, 1H, 2.9H
z), 6.95(m, 1H), 6.85(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.82
(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 6.70(m, 2H), 3.82(brs,2H),
1.68(s, 4H), 1.26(s, 6H), 1.25(s, 6H)
に懸濁し、濃塩酸 0.5 ml を加えた。この混合物に鉄粉
220 mgを加え、30分間加熱還流した。反応液を濾過して
固形物を除き、母液を酢酸エチルで抽出した。有機相を
水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒を減圧留去し
て o-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2
- ナフタレニル)-2-アミノフェノール（化合物28）を得
た(80.5 mg, 85%)。1 H-NMR CDCl3 7.21(d, 1H, 8.8Hz), 6.97(d, 1H, 2.9H
z), 6.95(m, 1H), 6.85(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.82
(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 6.70(m, 2H), 3.82(brs,2H),
1.68(s, 4H), 1.26(s, 6H), 1.25(s, 6H)
【００６４】化合物28 80.5 mg (0.264 mmol) を乾燥ベ
ンゼン 5 ml に溶解し、ピリジン 0.1 ml (1.25 mmol)
を加えた。この溶液にテレフタル酸モノメチルエステル
クロライド 63 mg (0.317 mmol) を加え、室温で16時間
30分攪拌した。反応液に氷水及び希塩酸を加えて酢酸エ
チルで抽出し、乾燥後に溶媒を減圧留去して粗生成物13
3 mg を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:20 →1:2)で精製し
て、メチル 4-[2-(o-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-
テトラメチルナフタレニル）アミノ）カルバモイル] ベ
ンゾエート（化合物29）を得た (115.8 mg, 94%)。1 H-NMR CDCl3 8.59(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 8.56(brs,
1H), 8.11(d, 2H, 8.8Hz), 7.86(d, 2H, 8.4Hz), 7.30
(d, 1H, 8.8Hz), 7.16(m, 1H), 7.07(dd, 1H, 8.1H, 1.
5Hz), 7.04(d, 1H, 2.6Hz), 6.90(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5H
z), 6.81(dd, 1H,8.4Hz, 2.6Hz), 3.95(s, 3H), 1.70
(s, 4H), 1.28(s, 6H), 1.25(s, 6H)
ンゼン 5 ml に溶解し、ピリジン 0.1 ml (1.25 mmol)
を加えた。この溶液にテレフタル酸モノメチルエステル
クロライド 63 mg (0.317 mmol) を加え、室温で16時間
30分攪拌した。反応液に氷水及び希塩酸を加えて酢酸エ
チルで抽出し、乾燥後に溶媒を減圧留去して粗生成物13
3 mg を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:20 →1:2)で精製し
て、メチル 4-[2-(o-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-
テトラメチルナフタレニル）アミノ）カルバモイル] ベ
ンゾエート（化合物29）を得た (115.8 mg, 94%)。1 H-NMR CDCl3 8.59(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 8.56(brs,
1H), 8.11(d, 2H, 8.8Hz), 7.86(d, 2H, 8.4Hz), 7.30
(d, 1H, 8.8Hz), 7.16(m, 1H), 7.07(dd, 1H, 8.1H, 1.
5Hz), 7.04(d, 1H, 2.6Hz), 6.90(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5H
z), 6.81(dd, 1H,8.4Hz, 2.6Hz), 3.95(s, 3H), 1.70
(s, 4H), 1.28(s, 6H), 1.25(s, 6H)
【００６５】化合物29 111 mg (0.238 mmol)にポリリン
酸 2.2 gを加え、100 ℃で１時間30分攪拌した。反応液
に水に加えてジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥
後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:40)で精製
して、メチル 4-[2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ)
ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル] ベンゾエー
ト（化合物30）を得た(33.4 mg, 31%) 。1 H-NMR CDCl3 8.12(d, 2H, 8.4Hz), 7.92(d, 2H, 8.8H
z), 7.44(m, 1H), 7.21(m, 3H), 7.16(s, 1H), 7.01(s,
1H), 1.66(m, 4H), 1.30(s, 6H), 1.11(s, 6H)
酸 2.2 gを加え、100 ℃で１時間30分攪拌した。反応液
に水に加えてジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥
後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:40)で精製
して、メチル 4-[2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ)
ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル] ベンゾエー
ト（化合物30）を得た(33.4 mg, 31%) 。1 H-NMR CDCl3 8.12(d, 2H, 8.4Hz), 7.92(d, 2H, 8.8H
z), 7.44(m, 1H), 7.21(m, 3H), 7.16(s, 1H), 7.01(s,
1H), 1.66(m, 4H), 1.30(s, 6H), 1.11(s, 6H)
【００６６】化合物30 30.0 mg (0.067 mmol) をエタノ
ール 5 ml 及び 2N 水酸化ナトリウム 1 ml に懸濁し、
40分間室温で攪拌した。反応液を 2N 塩酸で酸性にした
後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水及び飽和食
塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒を減圧留去して本発明の化
合物 4-[2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ
[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル安息香酸(HX620: 化合
物31）を得た(29.0 mg, 100%) 。エタノール−水の混合
物から再結晶して精製体を得た。m.p.289 ℃1 H-NMR CDCl3 8.19(d, 2H, 8.8Hz), 7.97(d, 2H, 8.8H
z), 7.46(m, 1H), 7.22(m, 3H), 7.18(s, 1H), 7.02(s,
1H), 1.66(s, 4H), 1.31(s, 6H), 1.12(s, 6H)
ール 5 ml 及び 2N 水酸化ナトリウム 1 ml に懸濁し、
40分間室温で攪拌した。反応液を 2N 塩酸で酸性にした
後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水及び飽和食
塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒を減圧留去して本発明の化
合物 4-[2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ
[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル安息香酸(HX620: 化合
物31）を得た(29.0 mg, 100%) 。エタノール−水の混合
物から再結晶して精製体を得た。m.p.289 ℃1 H-NMR CDCl3 8.19(d, 2H, 8.8Hz), 7.97(d, 2H, 8.8H
z), 7.46(m, 1H), 7.22(m, 3H), 7.18(s, 1H), 7.02(s,
1H), 1.66(s, 4H), 1.31(s, 6H), 1.12(s, 6H)
【００６７】例７：4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサ
ノ) ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル] 安息香酸
(HX630)の製造 クロロスルホン酸 10 mlに 0℃で1,2,3,4-テトラヒドロ
-1,1,4,4- テトラメチルナフタレン 6.0 g (32.0 mmol)
を加えて１時間攪拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エ
チルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後
に溶媒を減圧留去した。残渣に亜鉛末 10 g (15.2 mmo
l) とエタノール 20 mlを加え、さらに濃塩酸 40 mlを
5分間かけて加え、その後に１時間25分加熱還流した。
反応液に氷水及び酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を
飽和食塩水で洗浄した。乾燥後に溶媒を減圧留去して粗
生成物 6.82 g を得た。1 H-NMR CDCl3 3.37 (s, 1H, -SH)
ノ) ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル] 安息香酸
(HX630)の製造 クロロスルホン酸 10 mlに 0℃で1,2,3,4-テトラヒドロ
-1,1,4,4- テトラメチルナフタレン 6.0 g (32.0 mmol)
を加えて１時間攪拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エ
チルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後
に溶媒を減圧留去した。残渣に亜鉛末 10 g (15.2 mmo
l) とエタノール 20 mlを加え、さらに濃塩酸 40 mlを
5分間かけて加え、その後に１時間25分加熱還流した。
反応液に氷水及び酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を
飽和食塩水で洗浄した。乾燥後に溶媒を減圧留去して粗
生成物 6.82 g を得た。1 H-NMR CDCl3 3.37 (s, 1H, -SH)
【００６８】上記の粗チオフェノール体 290 mg (1.3 m
mol)、o-クロロニトロベンゼン 212mg (1.3 mmol)、及
び水酸化カリウム 71.5 mg (1.3 mmol) に DMSO 8 mlを
加えて 100℃で15時間40分攪拌した。反応液に水及びジ
クロロメタンを加え、濃塩酸約 1 ml を加えた。有機相
を希塩酸及び食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒を減圧留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:40)で精製して、s-(5,6,7,8
- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフタレニ
ル)-2-ニトロチオフェノール（化合物32）を得た(112.3
mg, 25%) 。1 H-NMR CDCl3 8.23(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.52(d, 1
H, 1.8Hz), 7.40(d, 1H,8.1Hz), 7.35(m, 1H), 7.29(d
d, 1H, 8.1Hz, 1.8Hz), 7.20(m, 1H), 6.90(dd,1H, 8.1
Hz, 1.1Hz), 1.72(s, 4H), 1.32(s, 6H), 1.27(s, 6H)
mol)、o-クロロニトロベンゼン 212mg (1.3 mmol)、及
び水酸化カリウム 71.5 mg (1.3 mmol) に DMSO 8 mlを
加えて 100℃で15時間40分攪拌した。反応液に水及びジ
クロロメタンを加え、濃塩酸約 1 ml を加えた。有機相
を希塩酸及び食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒を減圧留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:40)で精製して、s-(5,6,7,8
- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフタレニ
ル)-2-ニトロチオフェノール（化合物32）を得た(112.3
mg, 25%) 。1 H-NMR CDCl3 8.23(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.52(d, 1
H, 1.8Hz), 7.40(d, 1H,8.1Hz), 7.35(m, 1H), 7.29(d
d, 1H, 8.1Hz, 1.8Hz), 7.20(m, 1H), 6.90(dd,1H, 8.1
Hz, 1.1Hz), 1.72(s, 4H), 1.32(s, 6H), 1.27(s, 6H)
【００６９】化合物32 275.3 mg (0.807 mmol)を水 5 m
l 及びエタノール 10 mlに懸濁し、濃塩酸 0.5 ml を加
えた。この混合物に鉄粉 210 mg を加えて５分間加熱還
流した。反応液を濾過して固形物を除き、母液を酢酸エ
チルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、
乾燥後に溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:40)で精製し
て、s-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル
-2- ナフタレニル)-2-アミノチオフェノール（化合物3
3）を得た(91.4 mg, 36%)。1 H-NMR CDCl3 7.43(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 7.21(m, 1
H), 7.14(d, 1H, 8.4Hz), 7.10(d, 1H, 2.2Hz), 6.77
(m, 3H), 4.30(brs, 2H), 1.64(s, 4H), 1.22(s, 6H),
1.20(s, 6H)
l 及びエタノール 10 mlに懸濁し、濃塩酸 0.5 ml を加
えた。この混合物に鉄粉 210 mg を加えて５分間加熱還
流した。反応液を濾過して固形物を除き、母液を酢酸エ
チルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、
乾燥後に溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:40)で精製し
て、s-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル
-2- ナフタレニル)-2-アミノチオフェノール（化合物3
3）を得た(91.4 mg, 36%)。1 H-NMR CDCl3 7.43(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 7.21(m, 1
H), 7.14(d, 1H, 8.4Hz), 7.10(d, 1H, 2.2Hz), 6.77
(m, 3H), 4.30(brs, 2H), 1.64(s, 4H), 1.22(s, 6H),
1.20(s, 6H)
【００７０】化合物33 91.4 mg (0.294 mmol) を乾燥ベ
ンゼン 5 ml に溶解し、ピリジン 0.2 ml (2.5 mmol)を
加えた。この溶液にテレフタル酸モノメチルエステルク
ロライド 76 mg (0.38 mmol)を加えて室温で18時間攪拌
した。反応液に氷水及び希塩酸を加えて酢酸エチルで抽
出し、有機相を乾燥後に溶媒を留去して粗生成物 146.8
mg を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(AcOEt:n-ヘキサン=1:20 →1:10) で精製し
て、メチル 4-[2-(s-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-
テトラメチルナフタレニル）アミノ）カルバモイル] ベ
ンゾエート（化合物34）を得た(123.7 mg, 89%) 。1 H-NMR CDCl3 9.03(brs, 1H), 8.65(d, 1H, 7.0Hz), 8.
05(d, 2H, 8.8Hz), 7.66(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 7.63
(d, 2H, 8.8Hz), 7.51(m, 1H), 7.18(m, 3H), 7.10(d,
1H, 1.8Hz), 6.83(dd, 1H, 8.4Hz, 2.2Hz), 3.95(s, 3
H), 1.61(s, 4H),1.20(s, 6H), 1.13(s, 6H)
ンゼン 5 ml に溶解し、ピリジン 0.2 ml (2.5 mmol)を
加えた。この溶液にテレフタル酸モノメチルエステルク
ロライド 76 mg (0.38 mmol)を加えて室温で18時間攪拌
した。反応液に氷水及び希塩酸を加えて酢酸エチルで抽
出し、有機相を乾燥後に溶媒を留去して粗生成物 146.8
mg を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(AcOEt:n-ヘキサン=1:20 →1:10) で精製し
て、メチル 4-[2-(s-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-
テトラメチルナフタレニル）アミノ）カルバモイル] ベ
ンゾエート（化合物34）を得た(123.7 mg, 89%) 。1 H-NMR CDCl3 9.03(brs, 1H), 8.65(d, 1H, 7.0Hz), 8.
05(d, 2H, 8.8Hz), 7.66(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 7.63
(d, 2H, 8.8Hz), 7.51(m, 1H), 7.18(m, 3H), 7.10(d,
1H, 1.8Hz), 6.83(dd, 1H, 8.4Hz, 2.2Hz), 3.95(s, 3
H), 1.61(s, 4H),1.20(s, 6H), 1.13(s, 6H)
【００７１】化合物34 46.8 mg (0.099 mmol) にポリリ
ン酸 1.48 g を加えて120 ℃で45分間攪拌した。反応液
に水を加えてジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥後
に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:40)で精製してメチ
ル 4-[2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ
[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル] ベンゾエート（化合物
35）を得た(27.3 mg, 61%)。1 H-NMR CDCl3 8.09(d, 2H, 8.4Hz), 7.90(d, 2H, 8.4H
z), 7.48(dd, 1H, 7.7Hz,1.5Hz), 7.44(s, 1H), 7.38
(d, 2H, 7.7Hz), 7.34(m, 1H), 7.13(m, 1H), 7.03(s,
1H), 3.96(s, 3H), 1.64(m, 4H), 1.31(s, 3H), 1.28
(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.06(s, 3H)
ン酸 1.48 g を加えて120 ℃で45分間攪拌した。反応液
に水を加えてジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥後
に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:40)で精製してメチ
ル 4-[2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ
[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル] ベンゾエート（化合物
35）を得た(27.3 mg, 61%)。1 H-NMR CDCl3 8.09(d, 2H, 8.4Hz), 7.90(d, 2H, 8.4H
z), 7.48(dd, 1H, 7.7Hz,1.5Hz), 7.44(s, 1H), 7.38
(d, 2H, 7.7Hz), 7.34(m, 1H), 7.13(m, 1H), 7.03(s,
1H), 3.96(s, 3H), 1.64(m, 4H), 1.31(s, 3H), 1.28
(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.06(s, 3H)
【００７２】化合物35 26.4 mg (0.058 mmol) をエタノ
ール 5 ml 及び水酸化ナトリウム 1ml に懸濁して 40
分間室温で攪拌した。反応液を 2N 塩酸で酸性にしてジ
クロロメタンで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水で
洗浄し、乾燥後に溶媒を減圧濃縮して本発明の化合物 4
-[2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ[b,f]
[1,4]チアゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX 630, 化合物3
6）を得た(24.9 mg, 97%)。エタノール−水の混合物か
ら再結晶して精製体を得た。m.p.299 ℃1 H-NMR CDCl3 8.17(d, 2H, 8.4Hz), 7.94(d, 2H, 8.4H
z), 7.48(dd, 1H, 7.7Hz,1.1Hz), 7.45(s, 1H), 7.37
(m, 2H), 7.13(m, 1H), 7.04(s, 1H), 1.65(m, 4H), 1.
31(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.15(s, 3H), 1.07(s, 3H)
ール 5 ml 及び水酸化ナトリウム 1ml に懸濁して 40
分間室温で攪拌した。反応液を 2N 塩酸で酸性にしてジ
クロロメタンで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水で
洗浄し、乾燥後に溶媒を減圧濃縮して本発明の化合物 4
-[2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ[b,f]
[1,4]チアゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX 630, 化合物3
6）を得た(24.9 mg, 97%)。エタノール−水の混合物か
ら再結晶して精製体を得た。m.p.299 ℃1 H-NMR CDCl3 8.17(d, 2H, 8.4Hz), 7.94(d, 2H, 8.4H
z), 7.48(dd, 1H, 7.7Hz,1.1Hz), 7.45(s, 1H), 7.37
(m, 2H), 7.13(m, 1H), 7.04(s, 1H), 1.65(m, 4H), 1.
31(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.15(s, 3H), 1.07(s, 3H)
【００７３】例８：4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサ
ノ) ジベンゾ[b,e] アゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX64
0)の製造 5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルナフタレ
ン 10.0 g (53.2 mmol) 及びo-ニトロ安息香酸クロライ
ド 9.4 g (50.5 mmol)を 50 mlのジクロロメタンに溶解
し、AlCl3 14.3 gを徐々に加えた後、反応液を１時間30
分加熱還流した。反応液を水にあけてジクロロメタンで
抽出し、乾燥後に溶媒を留去して粗生成物 21.59 gを得
た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(AcOEt:n- ヘキサン=1:10)で精製して (5,5,8,8-テトラ
メチル-5,6,7,8- テトラヒドロ-2- ナフチル) カルボニ
ル-2- ニトロベンゼン (化合物37) を得た(7.5 g, 42
%)。さらにこの精製物をn-ヘキサンから再結晶した。1 H-NMR CDCl3 8.23(d, 1H, 8.1Hz), 7.84(s, 1H), 7.75
(t, 1H, 6.2Hz), 7.69(t, 1H, 7.0Hz), 7.48(dd, 1H,
7.7Hz, 1.5Hz), 7.34(m, 2H), 1.69(s, 4H), 1.28(s, 6
H), 1.26(s, 6H)
ノ) ジベンゾ[b,e] アゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX64
0)の製造 5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルナフタレ
ン 10.0 g (53.2 mmol) 及びo-ニトロ安息香酸クロライ
ド 9.4 g (50.5 mmol)を 50 mlのジクロロメタンに溶解
し、AlCl3 14.3 gを徐々に加えた後、反応液を１時間30
分加熱還流した。反応液を水にあけてジクロロメタンで
抽出し、乾燥後に溶媒を留去して粗生成物 21.59 gを得
た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(AcOEt:n- ヘキサン=1:10)で精製して (5,5,8,8-テトラ
メチル-5,6,7,8- テトラヒドロ-2- ナフチル) カルボニ
ル-2- ニトロベンゼン (化合物37) を得た(7.5 g, 42
%)。さらにこの精製物をn-ヘキサンから再結晶した。1 H-NMR CDCl3 8.23(d, 1H, 8.1Hz), 7.84(s, 1H), 7.75
(t, 1H, 6.2Hz), 7.69(t, 1H, 7.0Hz), 7.48(dd, 1H,
7.7Hz, 1.5Hz), 7.34(m, 2H), 1.69(s, 4H), 1.28(s, 6
H), 1.26(s, 6H)
【００７４】化合物37 262.1 mg (0.78 mmol) をエタノ
ール 10 mlに溶解し、鉄粉 313 mgを加え、さらに濃塩
酸 2.0 ml を加えて反応液を 15 分間加熱還流した。反
応液を濾過し、濾液に酢酸エチルを加えて抽出し、乾燥
後に溶媒を留去して(5,5,8,8- テトラメチル-5,6,7,8-
テトラヒドロ-2- ナフチル) カルボニル-2- アニリン
(化合物38) を得た(242.9 mg, 100%)。1 H-NMR CDCl3 7.61(d, 1H, 1.8Hz), 7.51(d, 1H, 8.1H
z), 7.41(dd, 1H, 8.1Hz,1.8Hz), 7.37(d, 1H, 8.1Hz),
7.29(m, 1H), 6.74(d, 1H, 8.1Hz), 6.61(t, 1H, 8.1H
z), 1.72(s, 4H), 1.32(s, 6H), 1.29(s, 6H)
ール 10 mlに溶解し、鉄粉 313 mgを加え、さらに濃塩
酸 2.0 ml を加えて反応液を 15 分間加熱還流した。反
応液を濾過し、濾液に酢酸エチルを加えて抽出し、乾燥
後に溶媒を留去して(5,5,8,8- テトラメチル-5,6,7,8-
テトラヒドロ-2- ナフチル) カルボニル-2- アニリン
(化合物38) を得た(242.9 mg, 100%)。1 H-NMR CDCl3 7.61(d, 1H, 1.8Hz), 7.51(d, 1H, 8.1H
z), 7.41(dd, 1H, 8.1Hz,1.8Hz), 7.37(d, 1H, 8.1Hz),
7.29(m, 1H), 6.74(d, 1H, 8.1Hz), 6.61(t, 1H, 8.1H
z), 1.72(s, 4H), 1.32(s, 6H), 1.29(s, 6H)
【００７５】化合物38 67.3 mg (0.22 mmol)をジエチル
エーテル 2 ml に溶解し、この溶液に LiAlH4 41.3 mg
(1.09 mmol, 8 mlのジエチルエーテル中に懸濁したも
の）を加えて19時間加熱還流した。反応液を常法に従っ
て処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:40-1:20) で精製し
て 2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルナ
フチルメチル）アニリン（化合物39）を得た(34.9 mg,
54%)。1 H-NMR CDCl3 7.20(d, 1H, 8.1Hz), 7.15(d, 1H), 7.09
(m, 1H), 7.05(m, 1H),6.89(dd, 1H, 8.1Hz), 6.77(td,
1H, 7.7Hz), 6.70(d, 1H, 7.7Hz), 3.86(s, 3H), 3.70
(brs, 2H), 1.66(s, 4H), 1.25(s, 6H), 1.24(s, 6H)
エーテル 2 ml に溶解し、この溶液に LiAlH4 41.3 mg
(1.09 mmol, 8 mlのジエチルエーテル中に懸濁したも
の）を加えて19時間加熱還流した。反応液を常法に従っ
て処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:40-1:20) で精製し
て 2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルナ
フチルメチル）アニリン（化合物39）を得た(34.9 mg,
54%)。1 H-NMR CDCl3 7.20(d, 1H, 8.1Hz), 7.15(d, 1H), 7.09
(m, 1H), 7.05(m, 1H),6.89(dd, 1H, 8.1Hz), 6.77(td,
1H, 7.7Hz), 6.70(d, 1H, 7.7Hz), 3.86(s, 3H), 3.70
(brs, 2H), 1.66(s, 4H), 1.25(s, 6H), 1.24(s, 6H)
【００７６】化合物39 88.5 mg (0.30 mmol)を乾燥ベン
ゼン 4 ml に溶解し、ピリジン 0.2ml (2.5 mmol)を加
えた。この溶液にテレフタル酸モノメチルエステルクロ
ライド 73.7 mg (0.37 mmol)を加え、反応液を室温で１
時間30分攪拌した。反応液に氷水、2N HClを加えて酢酸
エチルで抽出し、乾燥後に溶媒を留去した。残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製してメチル 4-
[2-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル
ナフチルメチル）アミノカルボニル] ベンゾエート（化
合物40）を得た(115.1 mg, 84%) 。1 H-NMR CDCl3 8.13(d, 1H, 8Hz), 7.99(d, 2H, 8.4Hz),
7.62(brs, 1H), 7.38(d, 2H, 8.4Hz), 7.30(m, 3H),
7.21(t, 1H, 7.7Hz), 7.11(d, 1H), 6.90(dd, 1H,8.1H
z), 4.04(s, 2H), 3.95(s, 3H), 1.68(m, 4H), 1.29(s,
6H), 1.15(s, 6H)
ゼン 4 ml に溶解し、ピリジン 0.2ml (2.5 mmol)を加
えた。この溶液にテレフタル酸モノメチルエステルクロ
ライド 73.7 mg (0.37 mmol)を加え、反応液を室温で１
時間30分攪拌した。反応液に氷水、2N HClを加えて酢酸
エチルで抽出し、乾燥後に溶媒を留去した。残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製してメチル 4-
[2-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル
ナフチルメチル）アミノカルボニル] ベンゾエート（化
合物40）を得た(115.1 mg, 84%) 。1 H-NMR CDCl3 8.13(d, 1H, 8Hz), 7.99(d, 2H, 8.4Hz),
7.62(brs, 1H), 7.38(d, 2H, 8.4Hz), 7.30(m, 3H),
7.21(t, 1H, 7.7Hz), 7.11(d, 1H), 6.90(dd, 1H,8.1H
z), 4.04(s, 2H), 3.95(s, 3H), 1.68(m, 4H), 1.29(s,
6H), 1.15(s, 6H)
【００７７】化合物40 103.4 mg (0.227 mmol)にポリリ
ン酸 1.56 g を加えて110 ℃で45分間攪拌した。反応液
に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥
後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:20)で精製して、メチル
4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ[b,
e] アゼピン-11-イル] ベンゾエート（化合物41）を得
た(78.3 mg, 79%)。1 H-NMR CDCl3 8.11(d, 2H, 8.4Hz), 7.96(d, 2H, 8.4H
z), 7.43(brd, 1H, 8Hz),7.25(m, 2H), 7.22(s, 1H),
7.17(t, 1H, 7.3Hz), 7.08(s, 1H), 3.96(s, 3H),3.70
(brs, 1H), 3.67(brs, 1H), 1.64(brs, 4H), 1.40(brs,
3H), 1.30(brs, 3H), 1.15(brs, 3H), 1.04(brs, 3H)
ン酸 1.56 g を加えて110 ℃で45分間攪拌した。反応液
に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥
後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(AcOEt:n- ヘキサン=1:20)で精製して、メチル
4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ[b,
e] アゼピン-11-イル] ベンゾエート（化合物41）を得
た(78.3 mg, 79%)。1 H-NMR CDCl3 8.11(d, 2H, 8.4Hz), 7.96(d, 2H, 8.4H
z), 7.43(brd, 1H, 8Hz),7.25(m, 2H), 7.22(s, 1H),
7.17(t, 1H, 7.3Hz), 7.08(s, 1H), 3.96(s, 3H),3.70
(brs, 1H), 3.67(brs, 1H), 1.64(brs, 4H), 1.40(brs,
3H), 1.30(brs, 3H), 1.15(brs, 3H), 1.04(brs, 3H)
【００７８】化合物41 78.3 mg (0.179 mmol) をエタノ
ール 10 ml及び2N NaOH 2 mlの混合物に懸濁し、室温で
１時間攪拌した。反応液を 2N HCl で酸性にした後、ジ
クロロメタンで抽出した。有機相を乾燥後、溶媒を留去
して4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ
[b,e] アゼピン-11-イル] 安息香酸(HX640, 化合物42)
を得た(73.6 mg, 97%)。エタノール−水の混合物から再
結晶して精製体を得た。 m.p.300 ℃以上1 H-NMR DMSO-d6 (120 ℃) 8.05(d, 2H, 8.4Hz), 7.89
(d, 2H, 8.4Hz), 7.39(s,1H), 7.33(m, 2H), 7.26(td,
1H, 7.3Hz, 1.5Hz), 7.16(td, 7.3Hz, 1.5Hz), 7.09(s,
1H), 3.69(s, 2H), 1.66(m, 4H), 1.32(s, 6H), 1.11
(s, 6H) Anal. Calc. for C29H29NO2 C:82.24, H:6.90, N:3.31;
Found C:82.30, H:6.98, N:3.02
ール 10 ml及び2N NaOH 2 mlの混合物に懸濁し、室温で
１時間攪拌した。反応液を 2N HCl で酸性にした後、ジ
クロロメタンで抽出した。有機相を乾燥後、溶媒を留去
して4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ
[b,e] アゼピン-11-イル] 安息香酸(HX640, 化合物42)
を得た(73.6 mg, 97%)。エタノール−水の混合物から再
結晶して精製体を得た。 m.p.300 ℃以上1 H-NMR DMSO-d6 (120 ℃) 8.05(d, 2H, 8.4Hz), 7.89
(d, 2H, 8.4Hz), 7.39(s,1H), 7.33(m, 2H), 7.26(td,
1H, 7.3Hz, 1.5Hz), 7.16(td, 7.3Hz, 1.5Hz), 7.09(s,
1H), 3.69(s, 2H), 1.66(m, 4H), 1.32(s, 6H), 1.11
(s, 6H) Anal. Calc. for C29H29NO2 C:82.24, H:6.90, N:3.31;
Found C:82.30, H:6.98, N:3.02
【００７９】例９：4-[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチ
ル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン
-5-イル] 安息香酸 (HX800)の製造 1,2,3,4-テトラヒドロ -1,1,4,4-テトラメチルナフタレ
ン 10.0 g (53.2 mmol）及びテレフタル酸モノメチルエ
ステルクロライド 10.0 g (50.5 mmol) をジクロロメタ
ン 50 mlに溶解し、AlCl3 14.3 g (107.5 mmol) を氷冷
下に10分間かけて加えた。１時間還流した後、反応液を
氷水にあけて酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和
食塩水で洗浄し、乾燥した後に濃縮してメチル 4-[(5,
5,8,8- テトラメチル -5,6,7,8-テトラヒドロ -2-ナフ
チル) カルボニル] ベンゾエート（化合物43) を得た(1
8.5 g, 99%）。一部を酢酸エチルより再結晶した。1 H-NMR CDCl3 : 8.15(d, 2H, 8.8Hz), 7.83(d, 2H, 8.4
Hz), 7.79(d, 1H, 1.8Hz), 7.54(dd, 1H, 8.1Hz, 1.8H
z), 7.41(d, 1H, 8.4Hz), 3.97(s, 3H), 1.72(s,4H),
1.32(s, 6H), 1.29(s, 6H)
ル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン
-5-イル] 安息香酸 (HX800)の製造 1,2,3,4-テトラヒドロ -1,1,4,4-テトラメチルナフタレ
ン 10.0 g (53.2 mmol）及びテレフタル酸モノメチルエ
ステルクロライド 10.0 g (50.5 mmol) をジクロロメタ
ン 50 mlに溶解し、AlCl3 14.3 g (107.5 mmol) を氷冷
下に10分間かけて加えた。１時間還流した後、反応液を
氷水にあけて酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和
食塩水で洗浄し、乾燥した後に濃縮してメチル 4-[(5,
5,8,8- テトラメチル -5,6,7,8-テトラヒドロ -2-ナフ
チル) カルボニル] ベンゾエート（化合物43) を得た(1
8.5 g, 99%）。一部を酢酸エチルより再結晶した。1 H-NMR CDCl3 : 8.15(d, 2H, 8.8Hz), 7.83(d, 2H, 8.4
Hz), 7.79(d, 1H, 1.8Hz), 7.54(dd, 1H, 8.1Hz, 1.8H
z), 7.41(d, 1H, 8.4Hz), 3.97(s, 3H), 1.72(s,4H),
1.32(s, 6H), 1.29(s, 6H)
【００８０】化合物43 693 mg (1.98 mmol) を濃 H2SO4
5 ml に溶解し、氷冷下に KNO3 240 mg (2.37 mmol)を
加えた。１時間後に反応液を氷水にあけ、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機相を飽和重曹水、水、飽和食塩水で
洗い、乾燥した後に濃縮した。残査を酢酸エチルより再
結晶して、メチル 4-[3-ニトロ -5,5,8,8-テトラメチル
-5,6,7,8-テトラヒドロ -2-ナフチル) カルボニル] ベ
ンゾエート（化合物44) を無色針状晶として得た（414
mg, 53%)。1 H-NMR CDCl3 : 8.16(s, 1H), 8.11(d, 2H, 8.4Hz), 7.
81(d, 2H, 8.4Hz), 7.38(s, 1H), 3.94(s, 3H), 1.77
(s, 4H), 1.39(s, 6H), 1.31(s, 6H)
5 ml に溶解し、氷冷下に KNO3 240 mg (2.37 mmol)を
加えた。１時間後に反応液を氷水にあけ、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機相を飽和重曹水、水、飽和食塩水で
洗い、乾燥した後に濃縮した。残査を酢酸エチルより再
結晶して、メチル 4-[3-ニトロ -5,5,8,8-テトラメチル
-5,6,7,8-テトラヒドロ -2-ナフチル) カルボニル] ベ
ンゾエート（化合物44) を無色針状晶として得た（414
mg, 53%)。1 H-NMR CDCl3 : 8.16(s, 1H), 8.11(d, 2H, 8.4Hz), 7.
81(d, 2H, 8.4Hz), 7.38(s, 1H), 3.94(s, 3H), 1.77
(s, 4H), 1.39(s, 6H), 1.31(s, 6H)
【００８１】化合物45 318.5 mg (0.806 mmol)を水 5 m
l 及びエタノール 10 mlに懸濁して、濃塩酸 1.0 ml を
加えた。この混合物に鉄粉 317 mg を加えて50分間還流
した後、反応液を濾過して固形分を除去した。濾液を酢
酸エチルで抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄し
た。乾燥後に有機相を濃縮して、メチル 4-[3-アミノ -
5,5,8,8-テトラメチル -5,6,7,8-テトラヒドロ -2-ナフ
チル) カルボニル] ベンゾエート（化合物46）を黄色結
晶として得た（279.2 mg, 95%)。1 H-NMR CDCl3 : 8.14(d, 2H, 8.4Hz), 7.69(d, 2H, 8.8
Hz), 7.31(s, 1H), 6.67(s, 1H), 5.90(brs, 2H), 3.97
(s, 3H), 1.65(m, 4H), 1.28(s, 6H), 1.11(s, 6H)
l 及びエタノール 10 mlに懸濁して、濃塩酸 1.0 ml を
加えた。この混合物に鉄粉 317 mg を加えて50分間還流
した後、反応液を濾過して固形分を除去した。濾液を酢
酸エチルで抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄し
た。乾燥後に有機相を濃縮して、メチル 4-[3-アミノ -
5,5,8,8-テトラメチル -5,6,7,8-テトラヒドロ -2-ナフ
チル) カルボニル] ベンゾエート（化合物46）を黄色結
晶として得た（279.2 mg, 95%)。1 H-NMR CDCl3 : 8.14(d, 2H, 8.4Hz), 7.69(d, 2H, 8.8
Hz), 7.31(s, 1H), 6.67(s, 1H), 5.90(brs, 2H), 3.97
(s, 3H), 1.65(m, 4H), 1.28(s, 6H), 1.11(s, 6H)
【００８２】化合物46 70 mg (0.19 mmol)及びグリシン
メチルエステル塩酸塩 38.3 mg (0.31 mmol)にピリジン
5 ml を加え、16時間還流した。反応液に希塩酸を加え
てジクロロメタンで抽出した。有機相を水、飽和食塩水
で洗浄して乾燥した後、濃縮して残査 72.3 mgを回収し
た。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOE
t:n-ヘキサン＝1 : 4 ）により精製して、メチル 4-[1,
3-ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキ
ソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン -5-イル] ベンゾエート
（化合物47）を得た(34.7 mg, 45%)。同時に 23.1 mg
(33%)の原料を回収した。1 H-NMR CDCl3 : 8.06(d, 2H, 8.8Hz), 7.66(m, 3H), 7.
16(s, 1H), 6.96(s, 1H), 4.36(brs, 2H), 3.95(s, 3
H), 1.70(m, 4H), 1.33(s, 6H), 1.16(s, 6H)
メチルエステル塩酸塩 38.3 mg (0.31 mmol)にピリジン
5 ml を加え、16時間還流した。反応液に希塩酸を加え
てジクロロメタンで抽出した。有機相を水、飽和食塩水
で洗浄して乾燥した後、濃縮して残査 72.3 mgを回収し
た。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOE
t:n-ヘキサン＝1 : 4 ）により精製して、メチル 4-[1,
3-ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキ
ソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン -5-イル] ベンゾエート
（化合物47）を得た(34.7 mg, 45%)。同時に 23.1 mg
(33%)の原料を回収した。1 H-NMR CDCl3 : 8.06(d, 2H, 8.8Hz), 7.66(m, 3H), 7.
16(s, 1H), 6.96(s, 1H), 4.36(brs, 2H), 3.95(s, 3
H), 1.70(m, 4H), 1.33(s, 6H), 1.16(s, 6H)
【００８３】化合物47 32.6 mg(0.08 mmol) をエタノー
ル 5 ml 及び 2N NaOH 1 ml に懸濁して室温で20分間攪
拌した。反応液を 2N 塩酸で酸性にしてジクロロメタン
で抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
た後に濃縮して 4-[1,3-ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル -
2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン -5-
イル] 安息香酸(HX800, 化合物48）を得た(26.0 mg, 83
%)。一部をメタノール−ヘキサンより再結晶した。mp＞
300℃ MS M+ 3901 H-NMR CDCl3 : 8.23(brs, 1H), 8.12(d, 2H, 8.4Hz),
7.69(d, 2H, 8.4Hz), 7.17(s, 1H), 7.01(s, 1H), 4.38
(brs, 2H), 1.71(s, 4H), 1.34(s, 6H), 1.17(s,6H)
ル 5 ml 及び 2N NaOH 1 ml に懸濁して室温で20分間攪
拌した。反応液を 2N 塩酸で酸性にしてジクロロメタン
で抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
た後に濃縮して 4-[1,3-ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル -
2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン -5-
イル] 安息香酸(HX800, 化合物48）を得た(26.0 mg, 83
%)。一部をメタノール−ヘキサンより再結晶した。mp＞
300℃ MS M+ 3901 H-NMR CDCl3 : 8.23(brs, 1H), 8.12(d, 2H, 8.4Hz),
7.69(d, 2H, 8.4Hz), 7.17(s, 1H), 7.01(s, 1H), 4.38
(brs, 2H), 1.71(s, 4H), 1.34(s, 6H), 1.17(s,6H)
【００８４】例10：4-[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチ
ル -2,5-ヘキサノ)-1-メチル -2-オキソ-2H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン -5-イル] 安息香酸(HX801) の製造 7.1 mg (0.18 mmol, 2 eq)の NaH (60% in oil) をヘキ
サンで洗浄して乾燥し、例９で得たメチル 4-[1,3-ジヒ
ドロ-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-
1,4-ベンゾジアゼピン -5-イル] ベンゾエート 36 mg
(0.089 mmol) を4 ml のDMF に溶解して加えた。この混
合物を室温で10分間攪拌した後、 CH3I0.02 ml (0.36 m
mol, 4 eq) を加えて、さらに２時間30分攪拌した。反
応液を氷水にあけてジクロロメタンで抽出し、有機相を
水、飽和食塩水で洗浄して乾燥した後に濃縮した。残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt:n-ヘキ
サン＝ 1 : 1）により精製してメチル 4-[1,3-ジヒドロ
-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-1-メチル-2- オキ
ソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン -5-イル] ベンゾエート
（化合物49）を得た(21.8 mg, 59%)。1 H-NMR CDCl3 : 8.07(d, 2H, 8.4Hz), 7.74(d, 2H, 8.4
Hz), 7.21(s, 1H), 7.13(s, 1H), 4.82(d, 1H, 10.3H
z), 3.95(s, 3H), 3.86(d, 1H, 10.6Hz), 3.40(s,3H),
1.71(m, 4H), 1.38(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.20(s, 3
H), 1.14(s, 3H)
ル -2,5-ヘキサノ)-1-メチル -2-オキソ-2H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン -5-イル] 安息香酸(HX801) の製造 7.1 mg (0.18 mmol, 2 eq)の NaH (60% in oil) をヘキ
サンで洗浄して乾燥し、例９で得たメチル 4-[1,3-ジヒ
ドロ-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-
1,4-ベンゾジアゼピン -5-イル] ベンゾエート 36 mg
(0.089 mmol) を4 ml のDMF に溶解して加えた。この混
合物を室温で10分間攪拌した後、 CH3I0.02 ml (0.36 m
mol, 4 eq) を加えて、さらに２時間30分攪拌した。反
応液を氷水にあけてジクロロメタンで抽出し、有機相を
水、飽和食塩水で洗浄して乾燥した後に濃縮した。残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt:n-ヘキ
サン＝ 1 : 1）により精製してメチル 4-[1,3-ジヒドロ
-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-1-メチル-2- オキ
ソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン -5-イル] ベンゾエート
（化合物49）を得た(21.8 mg, 59%)。1 H-NMR CDCl3 : 8.07(d, 2H, 8.4Hz), 7.74(d, 2H, 8.4
Hz), 7.21(s, 1H), 7.13(s, 1H), 4.82(d, 1H, 10.3H
z), 3.95(s, 3H), 3.86(d, 1H, 10.6Hz), 3.40(s,3H),
1.71(m, 4H), 1.38(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.20(s, 3
H), 1.14(s, 3H)
【００８５】化合物49 29.6 mg (0.07 mmol)をエタノー
ル 3 ml 及び 2N NaOH 1 ml に懸濁して、室温で40分間
攪拌した。反応液を2N HClで酸性にし、ジクロロメタン
で抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
た後に濃縮して4-[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル -
2,5-ヘキサノ)-1-メチル -2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジア
ゼピン -5-イル] 安息香酸(HX801, 化合物50) を得た(2
3.5 mg, 83%)。一部を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶
した。mp＞ 300℃1 H-NMR CDCl3 : 8.13(d, 2H, 8.8Hz), 7.77(d, 2H, 8.4
Hz), 7.22(s, 1H), 7.14(s, 1H), 4.84(d, 1H, 10.6H
z), 3.88(d, 1H, 10.6Hz), 3.41(s, 3Hz), 1.72(m,4H),
1.39(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.15(s, 3
H) Anal. Calc. for C25H28N2O3 C:74.23, H:6.98, N:6.9
3; Found C:74.19, H:6.97, N:6.63
ル 3 ml 及び 2N NaOH 1 ml に懸濁して、室温で40分間
攪拌した。反応液を2N HClで酸性にし、ジクロロメタン
で抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
た後に濃縮して4-[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル -
2,5-ヘキサノ)-1-メチル -2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジア
ゼピン -5-イル] 安息香酸(HX801, 化合物50) を得た(2
3.5 mg, 83%)。一部を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶
した。mp＞ 300℃1 H-NMR CDCl3 : 8.13(d, 2H, 8.8Hz), 7.77(d, 2H, 8.4
Hz), 7.22(s, 1H), 7.14(s, 1H), 4.84(d, 1H, 10.6H
z), 3.88(d, 1H, 10.6Hz), 3.41(s, 3Hz), 1.72(m,4H),
1.39(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.15(s, 3
H) Anal. Calc. for C25H28N2O3 C:74.23, H:6.98, N:6.9
3; Found C:74.19, H:6.97, N:6.63
【００８６】例11：4-[3(S)-メチル -1,3-ジヒドロ-7,8
-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベン
ゾジアゼピン -5-イル] 安息香酸(HX810) の製造 例９で得たメチル 4-[3-アミノ -5,5,8,8-テトラメチル
-5,6,7,8-テトラヒドロ -2-ナフチル) カルボニル] ベ
ンゾエート 188 mg (0.515 mmol)及びL-アラニンエチル
エステル塩酸塩 177 mg (0.77 mmol, 1.5 eq) にピリジ
ン 5 ml を加えて 16 時間還流した。反応液に希塩酸を
加えてジクロロメタンで抽出した。有機相を水、飽和食
塩水で洗浄し、乾燥した後に濃縮した。残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（AcOEt:n-ヘキサン＝ 1 :
3）により精製し、メチル4-[3(S)-メチル -1,3-ジヒド
ロ-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,
4-ベンゾジアゼピン -5-イル] ベンゾエート（化合物5
1) を得た(25.6 mg, 12%)。1 H-NMR CDCl3 : 8.06(d, 2H, 8.4Hz), 7.67(d, 2H, 8.4
Hz), 7.17(s, 1H), 6.97(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.84
(q, 1H, 6.6Hz), 1.74(d, 3H, 6.6Hz), 1.71(m, 4H),
1.34(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.12(s, 3H)
-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベン
ゾジアゼピン -5-イル] 安息香酸(HX810) の製造 例９で得たメチル 4-[3-アミノ -5,5,8,8-テトラメチル
-5,6,7,8-テトラヒドロ -2-ナフチル) カルボニル] ベ
ンゾエート 188 mg (0.515 mmol)及びL-アラニンエチル
エステル塩酸塩 177 mg (0.77 mmol, 1.5 eq) にピリジ
ン 5 ml を加えて 16 時間還流した。反応液に希塩酸を
加えてジクロロメタンで抽出した。有機相を水、飽和食
塩水で洗浄し、乾燥した後に濃縮した。残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（AcOEt:n-ヘキサン＝ 1 :
3）により精製し、メチル4-[3(S)-メチル -1,3-ジヒド
ロ-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,
4-ベンゾジアゼピン -5-イル] ベンゾエート（化合物5
1) を得た(25.6 mg, 12%)。1 H-NMR CDCl3 : 8.06(d, 2H, 8.4Hz), 7.67(d, 2H, 8.4
Hz), 7.17(s, 1H), 6.97(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.84
(q, 1H, 6.6Hz), 1.74(d, 3H, 6.6Hz), 1.71(m, 4H),
1.34(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.12(s, 3H)
【００８７】化合物51 15.1 mg (0.036 mmol) をエタノ
ール 3 ml 及び 2N NaOH 1 ml に懸濁して室温で40分間
攪拌した。反応液を2N HClで酸性にし、ジクロロメタン
で抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
た後に濃縮して 4-[3(S)- メチル -1,3-ジヒドロ-7,8-
(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベン
ゾジアゼピン -5-イル] 安息香酸(HX810, 化合物52) を
得た(14.9 mg, 100%) 。一部を酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶した。mp＞ 300℃1 H-NMR CDCl3 : 8.11(d, 2H, 8.4Hz), 7.95(brs, 1H),
7.70(d, 2H, 8.4Hz), 7.18(s, 1H), 7.00(s, 1H), 3.85
(q, 1H, 6.6Hz), 1.75(d, 3H, 6.6Hz), 1.71(m,4H), 1.
35(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.13(s, 3H) Anal. Calc. for C25H28N2O3 C:74.23, H:6.98, N:6.9
3; Found C:74.19, H:7.18, N:6.66
ール 3 ml 及び 2N NaOH 1 ml に懸濁して室温で40分間
攪拌した。反応液を2N HClで酸性にし、ジクロロメタン
で抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
た後に濃縮して 4-[3(S)- メチル -1,3-ジヒドロ-7,8-
(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベン
ゾジアゼピン -5-イル] 安息香酸(HX810, 化合物52) を
得た(14.9 mg, 100%) 。一部を酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶した。mp＞ 300℃1 H-NMR CDCl3 : 8.11(d, 2H, 8.4Hz), 7.95(brs, 1H),
7.70(d, 2H, 8.4Hz), 7.18(s, 1H), 7.00(s, 1H), 3.85
(q, 1H, 6.6Hz), 1.75(d, 3H, 6.6Hz), 1.71(m,4H), 1.
35(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.13(s, 3H) Anal. Calc. for C25H28N2O3 C:74.23, H:6.98, N:6.9
3; Found C:74.19, H:7.18, N:6.66
【００８８】例12：4-[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチ
ル -2,5-ヘキサノ)-1-イソプロピル-2- オキソ-2H-1,4-
ベンゾジアゼピン -5-イル] 安息香酸 (HX803)の製造 4.7 mg (0.12 mmol, 2 eq)の NaH (60% in oil) をヘキ
サンで洗浄して乾燥し、例９で得たメチル 4-[1,3-ジヒ
ドロ-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-
1,4-ベンゾジアゼピン -5-イル] ベンゾエート 24 mg
(0.059 mmol) を6 ml のDMF に溶解して加えた。反応液
を室温で15分間攪拌した後 2- ヨードプロパン 0.02 ml
(0.24 mmol, 4 eq)を加えてさらに４時間攪拌を続け
た。反応液を氷水にあけてジクロロメタンで抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥して濃縮した。残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt:n-ヘキ
サン＝1 : 5）により精製し、メチル 4-[1,3-ジヒドロ-
7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-1-イソプロピル -2
-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン -5-イル] ベンゾエ
ート（化合物53) を得た(6.4 mg, 24%）。1 H-NMR CDCl3 : 8.07(d, 2H, 8.4Hz), 7.74(d, 2H, 8.4
Hz), 7.31(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.73(d, 1H, 10.3H
z), 4.57(septet, 1H, 7.0Hz), 3.95(s, 3H), 3.83(d,
1H, 10.3Hz), 1.72(m, 4H), 1.52(d, 3H, 6.6Hz), 1.38
(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.18(d, 3H, 7.0
Hz), 1.13(s, 3H)
ル -2,5-ヘキサノ)-1-イソプロピル-2- オキソ-2H-1,4-
ベンゾジアゼピン -5-イル] 安息香酸 (HX803)の製造 4.7 mg (0.12 mmol, 2 eq)の NaH (60% in oil) をヘキ
サンで洗浄して乾燥し、例９で得たメチル 4-[1,3-ジヒ
ドロ-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-
1,4-ベンゾジアゼピン -5-イル] ベンゾエート 24 mg
(0.059 mmol) を6 ml のDMF に溶解して加えた。反応液
を室温で15分間攪拌した後 2- ヨードプロパン 0.02 ml
(0.24 mmol, 4 eq)を加えてさらに４時間攪拌を続け
た。反応液を氷水にあけてジクロロメタンで抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥して濃縮した。残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt:n-ヘキ
サン＝1 : 5）により精製し、メチル 4-[1,3-ジヒドロ-
7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-1-イソプロピル -2
-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン -5-イル] ベンゾエ
ート（化合物53) を得た(6.4 mg, 24%）。1 H-NMR CDCl3 : 8.07(d, 2H, 8.4Hz), 7.74(d, 2H, 8.4
Hz), 7.31(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.73(d, 1H, 10.3H
z), 4.57(septet, 1H, 7.0Hz), 3.95(s, 3H), 3.83(d,
1H, 10.3Hz), 1.72(m, 4H), 1.52(d, 3H, 6.6Hz), 1.38
(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.18(d, 3H, 7.0
Hz), 1.13(s, 3H)
【００８９】化合物53 6.4 mg (0.014 mmol)をエタノー
ル 4 ml 及び 2N NaOH 0.5 ml に懸濁して、室温で２時
間攪拌した。反応液を2N HClで酸性にして、ジクロロメ
タンで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥した後に濃縮して 4-[1,3-ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチ
ル -2,5-ヘキサノ)-1-イソプロピル-2- オキソ-2H-1,4-
ベンゾジアゼピン -5-イル] 安息香酸(HX803, 化合物5
4) を得た(6.2 mg, 100%)。一部を酢酸エチル−ヘキサ
ンより再結晶した。mp 275℃1 H-NMR CDCl3 : 8.13(d, 2H, 8.4Hz), 7.78(d, 2H, 8.1
Hz), 7.32(s, 1H), 7.11(s, 1H), 4.77(d, 1H, 10.3H
z), 4.58(septet, 1H, 7.0Hz), 3.85(d, 1H, 10.3Hz),
1.73(m, 4H), 1.53(d, 3H, 7.0Hz), 1.39(s, 3H), 1.32
(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.19(d, 3H, 7.3Hz), 1.14(s,
3H)
ル 4 ml 及び 2N NaOH 0.5 ml に懸濁して、室温で２時
間攪拌した。反応液を2N HClで酸性にして、ジクロロメ
タンで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥した後に濃縮して 4-[1,3-ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチ
ル -2,5-ヘキサノ)-1-イソプロピル-2- オキソ-2H-1,4-
ベンゾジアゼピン -5-イル] 安息香酸(HX803, 化合物5
4) を得た(6.2 mg, 100%)。一部を酢酸エチル−ヘキサ
ンより再結晶した。mp 275℃1 H-NMR CDCl3 : 8.13(d, 2H, 8.4Hz), 7.78(d, 2H, 8.1
Hz), 7.32(s, 1H), 7.11(s, 1H), 4.77(d, 1H, 10.3H
z), 4.58(septet, 1H, 7.0Hz), 3.85(d, 1H, 10.3Hz),
1.73(m, 4H), 1.53(d, 3H, 7.0Hz), 1.39(s, 3H), 1.32
(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.19(d, 3H, 7.3Hz), 1.14(s,
3H)
【００９０】例13：4-[1- ベンジル -1,3-ジヒドロ-7,8
-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベン
ゾジアゼピン -5-イル] 安息香酸 (HX805)の製造 6.1 mg (0.15 mmol, 2 eq)の NaH (60% in oil) をヘキ
サンで洗浄して乾燥し、例９で得たメチル 4-[1,3-ジヒ
ドロ-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-
1,4-ベンゾジアゼピン -5-イル] ベンゾエート 31.9 mg
(0.076 mmol)を 3 ml の DMFに溶解して加えた。室温
で20分間攪拌した後、反応液にベンジルブロマイド 0.0
35 ml (0.30 mmol, 4 eq) を加えて、さらに１時間攪拌
した。反応液を氷水にあけてジクロロメタンで抽出し、
有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後に濃縮し
た。残査を酢酸エチル−ジクロロメタンより再結晶し
て、メチル 4-[1-ベンジル -1,3-ジヒドロ-7,8-(2,5-ジ
メチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン -5-イル] ベンゾエート（化合物55) を得た(23.3
mg, 60%)。1 H-NMR CDCl3 : 8.03(d, 2H, 8.4Hz), 7.51(d, 2H, 8.4
Hz), 7.25(s, 1H), 7.16(m, 3H), 7.06(m, 2H), 4.89
(d, 1H, 10.3Hz), 4.87(d, 1H, 15.4Hz), 3.97(d,1H, 1
0.3Hz), 3.95(s, 3H), 1.66(s, 4H), 1.23(s, 3H), 1.2
0(s, 3H), 1.11(s,3H), 1.08(s, 3H)
-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベン
ゾジアゼピン -5-イル] 安息香酸 (HX805)の製造 6.1 mg (0.15 mmol, 2 eq)の NaH (60% in oil) をヘキ
サンで洗浄して乾燥し、例９で得たメチル 4-[1,3-ジヒ
ドロ-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-
1,4-ベンゾジアゼピン -5-イル] ベンゾエート 31.9 mg
(0.076 mmol)を 3 ml の DMFに溶解して加えた。室温
で20分間攪拌した後、反応液にベンジルブロマイド 0.0
35 ml (0.30 mmol, 4 eq) を加えて、さらに１時間攪拌
した。反応液を氷水にあけてジクロロメタンで抽出し、
有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後に濃縮し
た。残査を酢酸エチル−ジクロロメタンより再結晶し
て、メチル 4-[1-ベンジル -1,3-ジヒドロ-7,8-(2,5-ジ
メチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン -5-イル] ベンゾエート（化合物55) を得た(23.3
mg, 60%)。1 H-NMR CDCl3 : 8.03(d, 2H, 8.4Hz), 7.51(d, 2H, 8.4
Hz), 7.25(s, 1H), 7.16(m, 3H), 7.06(m, 2H), 4.89
(d, 1H, 10.3Hz), 4.87(d, 1H, 15.4Hz), 3.97(d,1H, 1
0.3Hz), 3.95(s, 3H), 1.66(s, 4H), 1.23(s, 3H), 1.2
0(s, 3H), 1.11(s,3H), 1.08(s, 3H)
【００９１】化合物55 19.1 mg (0.035 mmol) をエタノ
ール 6 ml 及び 2N NaOH 1 ml に懸濁して、70℃で２時
間攪拌した。反応液を2N HClで酸性にし、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗い、乾燥し
た後に濃縮して 4-[1-ベンジル -1,3-ジヒドロ-7,8-(2,
5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジ
アゼピン -5-イル] 安息香酸(HX805, 化合物56) を得た
(12.5 mg, 72%)。一部を酢酸エチル−ジクロロメタンよ
り再結晶した。mp＞ 300℃1 H-NMR CDCl3 : 8.08(d, 2H, 8.8Hz), 7.55(d, 2H, 8.4
Hz), 7.16(m, 3H), 7.07(m, 2H), 7.00(s, 1H), 5.45
(d, 1H, 14.7Hz), 4.91(d, 1H, 10.3Hz), 4.88(d,1H, 1
4.3Hz), 3.99(d, 1H, 10.3Hz), 1.65(m, 4H), 1.23(s,
3H), 1.21(s, 3H),1.12(s, 3H), 1.09(s, 3H) Anal. Calc. for C31H32N2O3 C:77.47, H:6.71, N:5.8
3; Found C:77.27, H:6.80, N:5.70
ール 6 ml 及び 2N NaOH 1 ml に懸濁して、70℃で２時
間攪拌した。反応液を2N HClで酸性にし、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗い、乾燥し
た後に濃縮して 4-[1-ベンジル -1,3-ジヒドロ-7,8-(2,
5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジ
アゼピン -5-イル] 安息香酸(HX805, 化合物56) を得た
(12.5 mg, 72%)。一部を酢酸エチル−ジクロロメタンよ
り再結晶した。mp＞ 300℃1 H-NMR CDCl3 : 8.08(d, 2H, 8.8Hz), 7.55(d, 2H, 8.4
Hz), 7.16(m, 3H), 7.07(m, 2H), 7.00(s, 1H), 5.45
(d, 1H, 14.7Hz), 4.91(d, 1H, 10.3Hz), 4.88(d,1H, 1
4.3Hz), 3.99(d, 1H, 10.3Hz), 1.65(m, 4H), 1.23(s,
3H), 1.21(s, 3H),1.12(s, 3H), 1.09(s, 3H) Anal. Calc. for C31H32N2O3 C:77.47, H:6.71, N:5.8
3; Found C:77.27, H:6.80, N:5.70
【００９２】例14：4-[3(S)-ベンジル -1,3-ジヒドロ-
7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-
ベンゾジアゼピン -5-イル] 安息香酸 (HX850)の製造 Fmoc-(L)- フェニルアラニン 272 mg (0.70 mmol) に S
OCl2 4 ml を加えて30分間還流した。 SOCl2を減圧下溜
去してよく乾燥した。残査に 89 mg (0.244 mmol) のメ
チル 4-[3-アミノ -5,5,8,8-テトラメチル -5,6,7,8-テ
トラヒドロ -2-ナフチル) カルボニル] ベンゾエート及
び DMAP 12 mg を加え、さらに無水ベンゼン 10 ml及び
ピリジン 0.5 ml を加えた。この混合物を室温で50分間
攪拌し、2N HClで酸性にした後、ジクロロメタンで抽出
した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、 Na2SO4 で乾
燥した後に濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（AcOEt:n-ヘキサン＝ 1 :30）により精製
し、メチル 4-[[3-N-(N-α-9- フルオレニルメトキシカ
ルボニル -L-フィニルアラニル）アミド -5,5,8,8-テト
ラヒドロ -2-ナフチル] カルボニル] ベンゾエート（化
合物57) を得た(117.8mg, 99%）。1 H-NMR CDCl3 : 11.14(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.08(d,
2H, 8.1Hz), 7.75(d, 2H, 7.3Hz), 7.62(m, 3H), 7.52
(m, 2H), 7.40(m, 3H), 7.24(m, 5H), 7.11(d, 1H), 5.
43(d, 1H), 4.65(d, 1H), 4.39(m, 1H), 4.37(m, 1H),
4.19(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.28(m, 1H), 3.19(m, 1
H), 1.70(m, 4H), 1.36(s, 6H), 1.14(s, 6H)
7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-
ベンゾジアゼピン -5-イル] 安息香酸 (HX850)の製造 Fmoc-(L)- フェニルアラニン 272 mg (0.70 mmol) に S
OCl2 4 ml を加えて30分間還流した。 SOCl2を減圧下溜
去してよく乾燥した。残査に 89 mg (0.244 mmol) のメ
チル 4-[3-アミノ -5,5,8,8-テトラメチル -5,6,7,8-テ
トラヒドロ -2-ナフチル) カルボニル] ベンゾエート及
び DMAP 12 mg を加え、さらに無水ベンゼン 10 ml及び
ピリジン 0.5 ml を加えた。この混合物を室温で50分間
攪拌し、2N HClで酸性にした後、ジクロロメタンで抽出
した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、 Na2SO4 で乾
燥した後に濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（AcOEt:n-ヘキサン＝ 1 :30）により精製
し、メチル 4-[[3-N-(N-α-9- フルオレニルメトキシカ
ルボニル -L-フィニルアラニル）アミド -5,5,8,8-テト
ラヒドロ -2-ナフチル] カルボニル] ベンゾエート（化
合物57) を得た(117.8mg, 99%）。1 H-NMR CDCl3 : 11.14(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.08(d,
2H, 8.1Hz), 7.75(d, 2H, 7.3Hz), 7.62(m, 3H), 7.52
(m, 2H), 7.40(m, 3H), 7.24(m, 5H), 7.11(d, 1H), 5.
43(d, 1H), 4.65(d, 1H), 4.39(m, 1H), 4.37(m, 1H),
4.19(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.28(m, 1H), 3.19(m, 1
H), 1.70(m, 4H), 1.36(s, 6H), 1.14(s, 6H)
【００９３】化合物57 82.3 mg (0.11 mmol)にジクロロ
メタン 4 ml 及びピペリジン 1 mlを加えた混合物を室
温で40分間攪拌した。溶媒を減圧下溜去して乾燥し、残
査にブタノール 10 ml及び酢酸 0.5 ml を加えて 80 ℃
で２時間攪拌した。反応液に重曹水を加えて、ジクロロ
メタンで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（AcOEt:n-ヘキサン＝ 1 : 10)により精製し、メチル
4-[3(S)- ベンジル -1,3-ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル
-2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン -
5-イル] ベンゾエート（化合物58）を得た(48.4 mg, 92
%)。1 H-NMR CDCl3 : 8.38(brs, 1H), 8.03(d, 2H, 8.4Hz),
7.58(d, 2H, 8.4Hz), 7.42(d, 2H, 7.3Hz), 7.32(t, 2
H, 7.3Hz), 7.23(t, 1H, 7.0Hz), 7.10(s, 1H), 7.00
(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.87(m, 1H), 3.63(m, 2H), 1.
68(m, 4H), 1.34(s,3H), 1.31(s, 3H), 1.16(s, 3H),
1.10(s, 3H)
メタン 4 ml 及びピペリジン 1 mlを加えた混合物を室
温で40分間攪拌した。溶媒を減圧下溜去して乾燥し、残
査にブタノール 10 ml及び酢酸 0.5 ml を加えて 80 ℃
で２時間攪拌した。反応液に重曹水を加えて、ジクロロ
メタンで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（AcOEt:n-ヘキサン＝ 1 : 10)により精製し、メチル
4-[3(S)- ベンジル -1,3-ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル
-2,5-ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン -
5-イル] ベンゾエート（化合物58）を得た(48.4 mg, 92
%)。1 H-NMR CDCl3 : 8.38(brs, 1H), 8.03(d, 2H, 8.4Hz),
7.58(d, 2H, 8.4Hz), 7.42(d, 2H, 7.3Hz), 7.32(t, 2
H, 7.3Hz), 7.23(t, 1H, 7.0Hz), 7.10(s, 1H), 7.00
(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.87(m, 1H), 3.63(m, 2H), 1.
68(m, 4H), 1.34(s,3H), 1.31(s, 3H), 1.16(s, 3H),
1.10(s, 3H)
【００９４】化合物58 28.6 mg (0.06 mmol)をエタノー
ル 5 ml 及び 1N KOH 2 mlに懸濁して、室温で30分間攪
拌した。反応液を2N HClで酸性にしてジクロロメタンで
抽出し、有機相を乾燥した後に濃縮して4-[3(S)-ベンジ
ル -1,3-ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-
2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン -5-イル] 安息香酸
(HX850, 化合物59) を得た(24.8 mg, 89%)。一部をジク
ロロメタン−ヘキサンより再結晶した。1 H-NMR CDCl3 : 8.27(brs, 1H), 8.09(d, 2H, 8.1Hz),
7.62(d, 2H, 8.1Hz), 7.42(d, 2H, 7.3Hz), 7.33(t, 2
H, 8.1Hz), 7.23(t, 1H), 7.13(s, 1H), 6.98(s,1H),
3.87(m, 1H), 3.62(m, 2H), 1.69(m, 4H), 1.34(s, 3
H), 1.31(s, 3H), 1.18(s, 3H), 1.11(s, 3H)
ル 5 ml 及び 1N KOH 2 mlに懸濁して、室温で30分間攪
拌した。反応液を2N HClで酸性にしてジクロロメタンで
抽出し、有機相を乾燥した後に濃縮して4-[3(S)-ベンジ
ル -1,3-ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-
2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン -5-イル] 安息香酸
(HX850, 化合物59) を得た(24.8 mg, 89%)。一部をジク
ロロメタン−ヘキサンより再結晶した。1 H-NMR CDCl3 : 8.27(brs, 1H), 8.09(d, 2H, 8.1Hz),
7.62(d, 2H, 8.1Hz), 7.42(d, 2H, 7.3Hz), 7.33(t, 2
H, 8.1Hz), 7.23(t, 1H), 7.13(s, 1H), 6.98(s,1H),
3.87(m, 1H), 3.62(m, 2H), 1.69(m, 4H), 1.34(s, 3
H), 1.31(s, 3H), 1.18(s, 3H), 1.11(s, 3H)
【００９５】例15：試験例 レチノイドの細胞分化誘導作用に対する上記例１及び例
２の化合物の作用を検討した。レチノイド化合物（オー
ル−トランス−レチノイン酸レセプターに対するアゴニ
スト）としてレチノイン酸およびAm80〔4-[(5,6,7,8-te
trahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)carbam
oyl]benzoic acid〕を用いた。特開昭61-76440号公報に
記載された方法に準じて、前骨髄球性白血病細胞株HL-6
0 に対する上記レチノイドの細胞分化誘導能を、例１及
び例２の化合物の存在下及び非存在下で測定した。顆粒
球系細胞への分化の程度は、核の形態観察及びニトロブ
ルーテトラゾリウム(NBT) の還元能を測定することによ
り判定した。本方法はレチノイドの細胞分化誘導活性を
よく反映するものとして周知の方法である。結果を以下
の表２に示す（表中、NBT 陽性率は生細胞中に対する分
化細胞の割合をパーセントで示した値である）。
２の化合物の作用を検討した。レチノイド化合物（オー
ル−トランス−レチノイン酸レセプターに対するアゴニ
スト）としてレチノイン酸およびAm80〔4-[(5,6,7,8-te
trahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)carbam
oyl]benzoic acid〕を用いた。特開昭61-76440号公報に
記載された方法に準じて、前骨髄球性白血病細胞株HL-6
0 に対する上記レチノイドの細胞分化誘導能を、例１及
び例２の化合物の存在下及び非存在下で測定した。顆粒
球系細胞への分化の程度は、核の形態観察及びニトロブ
ルーテトラゾリウム(NBT) の還元能を測定することによ
り判定した。本方法はレチノイドの細胞分化誘導活性を
よく反映するものとして周知の方法である。結果を以下
の表２に示す（表中、NBT 陽性率は生細胞中に対する分
化細胞の割合をパーセントで示した値である）。
【００９６】
【表２】
【００９７】本発明の化合物をレチノイン酸又はAm80と
共存させた場合には、分化した細胞の割合が顕著に増加
しており、本発明の化合物によりレチノイン酸又はAm80
の細胞分化誘導作用が増強されたことが明らかである。
一方、対照として用いた化合物 LE135は、レチノイドの
アンタゴニストとして公知の化合物であり（Eyrolles,
L., et al., J. Med. Chem., 37, pp.1508-1517, 1994
中の化合物16: 4-(5H-7,8,9,10-tetrahydro-5,7,7,10,1
0-pentamethylbenzo[e]naphto[2,3-b][1,4]diazepin-13
-yl)benzoic acid）、本発明の化合物HX600 の構造異性
体に相当する。この化合物をAm80と共存させると、Am80
の細胞分化誘導作用が顕著に抑制された。
共存させた場合には、分化した細胞の割合が顕著に増加
しており、本発明の化合物によりレチノイン酸又はAm80
の細胞分化誘導作用が増強されたことが明らかである。
一方、対照として用いた化合物 LE135は、レチノイドの
アンタゴニストとして公知の化合物であり（Eyrolles,
L., et al., J. Med. Chem., 37, pp.1508-1517, 1994
中の化合物16: 4-(5H-7,8,9,10-tetrahydro-5,7,7,10,1
0-pentamethylbenzo[e]naphto[2,3-b][1,4]diazepin-13
-yl)benzoic acid）、本発明の化合物HX600 の構造異性
体に相当する。この化合物をAm80と共存させると、Am80
の細胞分化誘導作用が顕著に抑制された。
【００９８】例16：試験例 例10の化合物 (HX801)のレチノイドの細胞分化誘導作用
に対する作用を検討した。レチノイド化合物としてAm80
を用い、例15と同様の方法に従って、前骨髄球性白血病
細胞株HL-60 に対する上記レチノイドの細胞分化誘導能
を HX801の存在下及び非存在下で測定した。結果を表３
に示す（表中、“−”は無添加を示す）。これらの結果
から、本発明の化合物をAm80と共存させた場合には、分
化した細胞の割合が顕著に増加しており、本発明の化合
物によりAm80の細胞分化誘導作用が増強されたことが明
らかである。
に対する作用を検討した。レチノイド化合物としてAm80
を用い、例15と同様の方法に従って、前骨髄球性白血病
細胞株HL-60 に対する上記レチノイドの細胞分化誘導能
を HX801の存在下及び非存在下で測定した。結果を表３
に示す（表中、“−”は無添加を示す）。これらの結果
から、本発明の化合物をAm80と共存させた場合には、分
化した細胞の割合が顕著に増加しており、本発明の化合
物によりAm80の細胞分化誘導作用が増強されたことが明
らかである。
【００９９】
【表３】 * コントロール
【０１００】
【発明の効果】本発明の化合物は、レチノイン酸などの
レチノイドの作用を増強し、レチノイド作用増強剤など
の医薬として有用である。
レチノイドの作用を増強し、レチノイド作用増強剤など
の医薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＦ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＦ ＡＤＳ ＡＤＳ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＤＶ ＡＤＶ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 223/16 Ｃ０７Ｄ 223/16 Ｂ 223/20 223/20 243/12 243/12 267/14 267/14 267/20 267/20 281/10 281/10 281/16 281/16 401/04 ２４３ 401/04 ２４３ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 213:79 243:38）
Claims (9)
- 【請求項１】 下記の一般式(I): 【化１】 又は、下記の一般式(II): 【化２】 〔上記各式中、R1は水素原子又はC1-6アルキル基を示
し；R2及びR3はそれぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキ
ル基を示すか、あるいはR2及びR3が一緒になってそれら
が結合するフェニル環上の炭素原子とともにC1-4アルキ
ル基を有することもある５又は６員のシクロアルキル環
を示し；R4は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキ
シ基、水酸基、ニトロ基、又はハロゲン原子を示し；R5
は水素原子、C1-6アルキル基、又はアリール置換C1-6ア
ルキル基を示し；R6は水素原子又はC1-6アルキル基を示
し；X は-NR7-, -O-, -CHR7- ,又は -S-（式中、R7は水
素原子、C1-6アルキル基、又はアリール置換C1-6アルキ
ル基を示す）を示し；Y はフェニレン基またはピリジン
ジイル基を示す〕で表される化合物またはその塩。 - 【請求項２】 下記の化合物：4-[5H-2,3-(2,5- ジメチ
ル-2,5- ヘキサノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼ
ピン-11-イル] 安息香酸 (HX600)；4-[5H-2,3-ジイソプ
ロピル-5- メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イ
ル]安息香酸 (HX610)；4-[5H-2-tert- ブチル-5- メチ
ルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル] 安息香酸
(HX511)；4-[5H-3,4-(1,4- ブタノ)-5-メチルジベンゾ
[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX545)；4-
[5H-2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5-メチル-8-
ニトロジベンゾ[b,e][1,4] ジアゼピン-11-イル] 安息
香酸 (HX531)；4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)
ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル] 安息香酸
(HX620)；4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベ
ンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル] 安息香酸 (HX63
0)；5-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5-メチ
ルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル]-2-ピリジン
カルボン酸；6-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサ
ノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル]-
3-ピリジンカルボン酸；及び4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5
- ヘキサノ) ジベンゾ[b,e] アゼピン-11-イル] 安息香
酸 (HX640)からなる群から選ばれる請求項１に記載の化
合物またはその塩。 - 【請求項３】 下記の化合物：4-[1,3- ジヒドロ-7,8-
(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベン
ゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸 (HX800)；4-[1,3- ジ
ヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-1-メチル-2
- オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸
(HX801)；4-[3(S)-メチル-1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジ
メチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-5- イル]-安息香酸 (HX810)；4-[1,3- ジヒドロ-
7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-1-イソプロピル-2-
オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸
(HX803)；4-[1- ベンジル-1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジ
メチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-5- イル]-安息香酸 (HX805)；及び4-[3(S)-ベンジ
ル-1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-
2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸
(HX850)からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合
物またはその塩。 - 【請求項４】 請求項１ないし３のいずれか１項に記載
の化合物または生理学的に許容されるその塩を含む医
薬。 - 【請求項５】 有効成分である請求項１ないし３のいず
れか１項に記載の化合物または生理学的に許容されるそ
の塩と製剤用添加物とを含む医薬用組成物の形態の請求
項４に記載の医薬。 - 【請求項６】 核内レセプター・スーパーファミリーに
属する核内レセプターに結合して生理作用を発揮する生
理活性物質の作用増強剤として用いる請求項４又は５に
記載の医薬。 - 【請求項７】 該生理活性物質がレチノイド化合物であ
る請求項６に記載の医薬。 - 【請求項８】 請求項１ないし３のいずれか１項に記載
の化合物又は生理学的に許容されるその塩とレチノイド
化合物とを含む医薬用組成物。 - 【請求項９】 核内レセプター・スーパーファミリーに
属する核内レセプターに結合して生理作用を発揮する生
理活性物質の作用を増強する方法であって、請求項１な
いし３のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許
容されるその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む方
法。
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|---|---|---|---|
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| JP8-150582 | 1996-06-12 | ||
| JP7-242639 | 1996-06-12 | ||
| JP15058296 | 1996-06-12 | ||
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|---|---|
| JPH1059951A true JPH1059951A (ja) | 1998-03-03 |
| JP3865829B2 JP3865829B2 (ja) | 2007-01-10 |
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ID=27319949
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