JPH06263702A - カルボン酸誘導体 - Google Patents
カルボン酸誘導体Info
- Publication number
- JPH06263702A JPH06263702A JP32863391A JP32863391A JPH06263702A JP H06263702 A JPH06263702 A JP H06263702A JP 32863391 A JP32863391 A JP 32863391A JP 32863391 A JP32863391 A JP 32863391A JP H06263702 A JPH06263702 A JP H06263702A
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- JP
- Japan
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- carboxylic acid
- tetrahydro
- tetramethyl
- pyridine
- acid
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- Pending
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
〔構成〕下記の一般式で示されるカルボン酸誘導体(式
中、R1、R2、R3は水素原子又はアルキル基を示し、R1、
R2、R3が同時に水素原子を示すことはなく、R1及びR2が
一緒になって環を形成してもよい。R4は水素原子または
アルキル基を示し、Xは窒素原子またはC-OHを示し、A
は-CO-NH- または-NH-CO- を示す) 【化1】 例えば、5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメ
チル−2−ナフタレニルカルバモイル)ピリジン−2−
カルボン酸、2-ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ
-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニルカルバモイ
ル)安息香酸等が例示される。 〔効果〕レチノイン酸様の生物活性を有するので、ビタ
ミンA欠乏症、上皮組織の角化症、白血病、癌、及び免
疫性疾患の治療に有用である。
中、R1、R2、R3は水素原子又はアルキル基を示し、R1、
R2、R3が同時に水素原子を示すことはなく、R1及びR2が
一緒になって環を形成してもよい。R4は水素原子または
アルキル基を示し、Xは窒素原子またはC-OHを示し、A
は-CO-NH- または-NH-CO- を示す) 【化1】 例えば、5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメ
チル−2−ナフタレニルカルバモイル)ピリジン−2−
カルボン酸、2-ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ
-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニルカルバモイ
ル)安息香酸等が例示される。 〔効果〕レチノイン酸様の生物活性を有するので、ビタ
ミンA欠乏症、上皮組織の角化症、白血病、癌、及び免
疫性疾患の治療に有用である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、カルボン酸誘導体に関
し、さらに詳しくは、レチノイン酸様の生物活性を有す
るカルボン酸誘導体に関する。
し、さらに詳しくは、レチノイン酸様の生物活性を有す
るカルボン酸誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】レチノイン酸(ビタミンA酸)は、ビタ
ミンAの活性代謝産物として考えられている物質であ
り、発生途上にある未熟な細胞を特有な機能を有する成
熟細胞へと分化させ、細胞の増殖を促進する等、生命維
持作用に極めて重要な生理作用を有する物質である。臨
床的には、レチノイン酸は、ビタミンA欠乏症、上皮組
織の角化症、白血病やある種の癌の治療に有用であるこ
とが見出されている。これまでに合成された種々のビタ
ミンA誘導体、例えば、特開昭61-22047号公報や特開昭
61-76440号公報記載の安息香酸誘導体も同様な生物活性
を有することが見出されている。レチノイン酸を含め、
レチノイン酸様の生物活性を有するこれらの化合物はレ
チノイドと呼ばれるが、これまでに知られた化合物は上
記の刊行物に記載された化合物のように安息香酸誘導体
であり、ピリジンカルボン酸は知られていなかった。
ミンAの活性代謝産物として考えられている物質であ
り、発生途上にある未熟な細胞を特有な機能を有する成
熟細胞へと分化させ、細胞の増殖を促進する等、生命維
持作用に極めて重要な生理作用を有する物質である。臨
床的には、レチノイン酸は、ビタミンA欠乏症、上皮組
織の角化症、白血病やある種の癌の治療に有用であるこ
とが見出されている。これまでに合成された種々のビタ
ミンA誘導体、例えば、特開昭61-22047号公報や特開昭
61-76440号公報記載の安息香酸誘導体も同様な生物活性
を有することが見出されている。レチノイン酸を含め、
レチノイン酸様の生物活性を有するこれらの化合物はレ
チノイドと呼ばれるが、これまでに知られた化合物は上
記の刊行物に記載された化合物のように安息香酸誘導体
であり、ピリジンカルボン酸は知られていなかった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明者は、有用なレチノイドを探索するう
ち、下記の一般式:
の手段】本発明者は、有用なレチノイドを探索するう
ち、下記の一般式:
【0004】
【化2】
【0005】で示されるカルボン酸誘導体が、極めて強
いレチノイン酸様の生物活性を有することを見出し、本
発明を完成するに至った。上記の一般式において、R1、
R2、R3は水素原子又はアルキル基を示す。これらの置換
基において、アルキル基は、例えば炭素数1ないし1
2、好ましくは炭素数2ないし8、特に好ましくは炭素
数2ないし6の直鎖又は分枝したアルキル基であり、具
体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert−ブチル基、
アダマンチル基等を挙げることができる。これらの置換
基は、R1、R2、R3が同時に水素原子を示すことはなく、
任意の二置換基又は全ての置換基がアルキル基である場
合には、それぞれが異なったアルキル基であってもよ
い。また、R1及びR2が一緒になって環を形成してもよ
く、これらの環は、1または2以上のアルキル基でさら
に置換されていてもよい。環を形成する場合には、形成
される環が5ないし7員環、特には6員環であることが
好ましく、これらの環に置換するアルキル基としては、
メチル基が好ましい。環を形成する場合の具体例として
は、これらの置換基とフェニル基とが、5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル基を
形成する場合を挙げることができる。
いレチノイン酸様の生物活性を有することを見出し、本
発明を完成するに至った。上記の一般式において、R1、
R2、R3は水素原子又はアルキル基を示す。これらの置換
基において、アルキル基は、例えば炭素数1ないし1
2、好ましくは炭素数2ないし8、特に好ましくは炭素
数2ないし6の直鎖又は分枝したアルキル基であり、具
体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert−ブチル基、
アダマンチル基等を挙げることができる。これらの置換
基は、R1、R2、R3が同時に水素原子を示すことはなく、
任意の二置換基又は全ての置換基がアルキル基である場
合には、それぞれが異なったアルキル基であってもよ
い。また、R1及びR2が一緒になって環を形成してもよ
く、これらの環は、1または2以上のアルキル基でさら
に置換されていてもよい。環を形成する場合には、形成
される環が5ないし7員環、特には6員環であることが
好ましく、これらの環に置換するアルキル基としては、
メチル基が好ましい。環を形成する場合の具体例として
は、これらの置換基とフェニル基とが、5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル基を
形成する場合を挙げることができる。
【0006】R4は水素原子又はアルキル基を示し、アル
キル基としては、例えば炭素数1ないし6、好ましくは
炭素数1ないし4のアルキル基を挙げることができる。
具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert−ブチル基
を挙げることができるが、メチル基またはエチル基であ
ることが特に好ましい。
キル基としては、例えば炭素数1ないし6、好ましくは
炭素数1ないし4のアルキル基を挙げることができる。
具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert−ブチル基
を挙げることができるが、メチル基またはエチル基であ
ることが特に好ましい。
【0007】さらに上記の一般式において、Xは窒素原
子またはC-OHを示し、Aは-CO-NH-または-NH-CO- を示
す。Xを含んだ環は芳香環を形成し、該芳香環において
置換基A又は置換基-CO2R4は、それぞれXに対してオル
ト、メタ、若しくはパラの任意の位置に置換していても
よい。具体例を挙げて示せば、Xが窒素原子を示しAが
-NH-CO- を示す場合には、該芳香環は5-カルバモイルピ
リジン-2−カルボン酸又はそのエステル、あるいは6-カ
ルバモイルピリジン-3−カルボン酸又はそのエステル等
を形成することができ、また、XがC-OHを示しAが-NH-
CO- を示す場合には、該芳香環は3-ヒドロキシ-4−カル
バモイル安息香酸またはそのエステル等を形成すること
ができ、XがC-OHを示しAが-CO-NH- を示す場合には、
該芳香環は3-ヒドロキシ-4−カルボキサミド−安息香酸
またはそのエステル等を形成することができる。
子またはC-OHを示し、Aは-CO-NH-または-NH-CO- を示
す。Xを含んだ環は芳香環を形成し、該芳香環において
置換基A又は置換基-CO2R4は、それぞれXに対してオル
ト、メタ、若しくはパラの任意の位置に置換していても
よい。具体例を挙げて示せば、Xが窒素原子を示しAが
-NH-CO- を示す場合には、該芳香環は5-カルバモイルピ
リジン-2−カルボン酸又はそのエステル、あるいは6-カ
ルバモイルピリジン-3−カルボン酸又はそのエステル等
を形成することができ、また、XがC-OHを示しAが-NH-
CO- を示す場合には、該芳香環は3-ヒドロキシ-4−カル
バモイル安息香酸またはそのエステル等を形成すること
ができ、XがC-OHを示しAが-CO-NH- を示す場合には、
該芳香環は3-ヒドロキシ-4−カルボキサミド−安息香酸
またはそのエステル等を形成することができる。
【0008】本発明の化合物の例としては、例えば、5-
(5,6,7,8−テトラヒドロ-8,8−ジメチル−2−ナフタレ
ニルカルバモイル)ピリジン−2−カルボン酸;5-(5,
6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8−トリメチル−2−ナフタ
レニルカルバモイル)ピリジン−2−カルボン酸;5-
(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−
ナフタレニルカルバモイル)ピリジン−2−カルボン
酸;5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル
−2−ナフタレニルカルボキサミド)ピリジン−2−カ
ルボン酸;5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラ
メチル−2−ナフタレニルカルバモイル)ピリジン−2
−カルボン酸メチル;5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,
8,8−テトラメチル−4-メチル−2−ナフタレニルカル
バモイル)ピリジン−2−カルボン酸;6-(5,6,7,8−テ
トラヒドロ-5,8−ジメチル−2−ナフタレニルカルバモ
イル)ピリジン−3−カルボン酸;6-(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニルカル
バモイル)ピリジン−3−カルボン酸;6-(5,6,7,8−テ
トラヒドロ-5,8,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル
カルバモイル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;6-
(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−
ナフタレニルカルボキサミド)ピリジン−3−カルボン
酸;6-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル
−2−ナフタレニルカルボキサミド)ピリジン−3−カ
ルボン酸メチル;6-(3,4−ジ−イソプロピルフェニルカ
ルバモイル)ピリジン−3−カルボン酸;6-(3,4−ジ−
イソプロピルフェニルカルバモイル)ピリジン−2−カ
ルボン酸;6-(3,5−ジ−t-ブチルフェニルカルバモイ
ル)ピリジン−3−カルボン酸;3-ヒドロキシ−4-(5,
6,7,8−テトラヒドロ-8,8−ジメチル−2−ナフタレニ
ルカルバモイル)安息香酸;3-ヒドロキシ−4-(5,6,7,8
−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレ
ニルカルバモイル)安息香酸;3-ヒドロキシ−4-(5,6,
7,8−テトラヒドロ-5,8,8,8−テトラメチル−2−ナフ
タレニルカルボキサミド)安息香酸;3-ヒドロキシ−4-
(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−
ナフタレニルカルボキサミド)安息香酸メチル;及び3-
ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テト
ラメチル−2−ナフタレニルカルバモイル)安息香酸メ
チルを挙げることができるが、これらに限定されること
はない。
(5,6,7,8−テトラヒドロ-8,8−ジメチル−2−ナフタレ
ニルカルバモイル)ピリジン−2−カルボン酸;5-(5,
6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8−トリメチル−2−ナフタ
レニルカルバモイル)ピリジン−2−カルボン酸;5-
(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−
ナフタレニルカルバモイル)ピリジン−2−カルボン
酸;5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル
−2−ナフタレニルカルボキサミド)ピリジン−2−カ
ルボン酸;5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラ
メチル−2−ナフタレニルカルバモイル)ピリジン−2
−カルボン酸メチル;5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,
8,8−テトラメチル−4-メチル−2−ナフタレニルカル
バモイル)ピリジン−2−カルボン酸;6-(5,6,7,8−テ
トラヒドロ-5,8−ジメチル−2−ナフタレニルカルバモ
イル)ピリジン−3−カルボン酸;6-(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニルカル
バモイル)ピリジン−3−カルボン酸;6-(5,6,7,8−テ
トラヒドロ-5,8,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル
カルバモイル)ピリジン−3−カルボン酸メチル;6-
(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−
ナフタレニルカルボキサミド)ピリジン−3−カルボン
酸;6-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル
−2−ナフタレニルカルボキサミド)ピリジン−3−カ
ルボン酸メチル;6-(3,4−ジ−イソプロピルフェニルカ
ルバモイル)ピリジン−3−カルボン酸;6-(3,4−ジ−
イソプロピルフェニルカルバモイル)ピリジン−2−カ
ルボン酸;6-(3,5−ジ−t-ブチルフェニルカルバモイ
ル)ピリジン−3−カルボン酸;3-ヒドロキシ−4-(5,
6,7,8−テトラヒドロ-8,8−ジメチル−2−ナフタレニ
ルカルバモイル)安息香酸;3-ヒドロキシ−4-(5,6,7,8
−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレ
ニルカルバモイル)安息香酸;3-ヒドロキシ−4-(5,6,
7,8−テトラヒドロ-5,8,8,8−テトラメチル−2−ナフ
タレニルカルボキサミド)安息香酸;3-ヒドロキシ−4-
(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−
ナフタレニルカルボキサミド)安息香酸メチル;及び3-
ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テト
ラメチル−2−ナフタレニルカルバモイル)安息香酸メ
チルを挙げることができるが、これらに限定されること
はない。
【0009】本発明のカルボン酸誘導体は、例えば、ピ
リジンジカルボン酸のモノエステル体にチオニルクロリ
ドを作用させた後、アニリン誘導体やテトラヒドロナフ
チルアミン誘導体を作用させ、必要によりエステルを加
水分解する方法や、ヒドロキシベンゼンジカルボン酸
(ヒドロキシフタル酸、ヒドロキシイソフタル酸、ヒド
ロキシテレフタル酸)のモノエステル体にチオニルクロ
リドを作用させた後、アニリン誘導体やテトラヒドロナ
フチルアミン誘導体を作用させ、必要によりエステルを
加水分解する方法により製造することができる。この際
に、アニリン誘導体として3,4-ジイソプロピルアニリ
ン、3,5-ジターシャリーブチルアニリン、3-ターシャリ
ーブチルアニリン等を、テトラヒドロナフチルアミン誘
導体として、5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメ
チル−2−ナフチルアミン等を好適に使用することがで
きる。また、カルボキサミド誘導体を製造する場合に
は、アミノピリジンカルボン酸やアミノヒドロキシ安息
香酸エステル等を酸クロリドと反応させればよい。酸ク
ロリドとしては、ジイソプロピル安息香酸クロリドや5,
6,7,8-テトラヒドロ−5,5,8,8-テトラメチル−2−ナフ
タリンカルボン酸クロリド等を使用すればよい。
リジンジカルボン酸のモノエステル体にチオニルクロリ
ドを作用させた後、アニリン誘導体やテトラヒドロナフ
チルアミン誘導体を作用させ、必要によりエステルを加
水分解する方法や、ヒドロキシベンゼンジカルボン酸
(ヒドロキシフタル酸、ヒドロキシイソフタル酸、ヒド
ロキシテレフタル酸)のモノエステル体にチオニルクロ
リドを作用させた後、アニリン誘導体やテトラヒドロナ
フチルアミン誘導体を作用させ、必要によりエステルを
加水分解する方法により製造することができる。この際
に、アニリン誘導体として3,4-ジイソプロピルアニリ
ン、3,5-ジターシャリーブチルアニリン、3-ターシャリ
ーブチルアニリン等を、テトラヒドロナフチルアミン誘
導体として、5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメ
チル−2−ナフチルアミン等を好適に使用することがで
きる。また、カルボキサミド誘導体を製造する場合に
は、アミノピリジンカルボン酸やアミノヒドロキシ安息
香酸エステル等を酸クロリドと反応させればよい。酸ク
ロリドとしては、ジイソプロピル安息香酸クロリドや5,
6,7,8-テトラヒドロ−5,5,8,8-テトラメチル−2−ナフ
タリンカルボン酸クロリド等を使用すればよい。
【0010】
【発明の効果】本発明のカルボン酸誘導体は、レチノイ
ン酸様の生物活性を有するので、ビタミンA欠乏症、上
皮組織の角化症、白血病、癌、及び免疫性疾患の治療に
有用である。
ン酸様の生物活性を有するので、ビタミンA欠乏症、上
皮組織の角化症、白血病、癌、及び免疫性疾患の治療に
有用である。
【0011】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明は実施例に限定されることはない。 実施例1 5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラ
メチル−2−ナフタレニルカルバモイル)ピリジン−2
−カルボン酸 ピリジン-2,5−ジカルボン酸の2−カルボン酸メチルエ
ステル(139mg)を5mlの乾燥ベンゼンに溶かし、1mlの
チオニルクロリドを加えて1時間還流した。溶媒と過剰
のチオニルクロリドを減圧で留去して残渣を乾燥させ
た。残渣にあらためて5mlの乾燥ベンゼンを加えて溶解
し、この溶液に5mlのベンゼンと1mlのピリジンの混合
物に溶解した5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラ
メチル−2−ナフチルアミン(156mg)を加え、室温で一
夜放置した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、
水洗、乾燥の後に溶媒を留去して5-(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニルカルバ
モイル)ピリジン−2−カルボン酸メチルを得た(218m
g 、収率78%)。メタノールから再結晶すると融点20
7−208℃の針状晶が得られた。
説明するが、本発明は実施例に限定されることはない。 実施例1 5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラ
メチル−2−ナフタレニルカルバモイル)ピリジン−2
−カルボン酸 ピリジン-2,5−ジカルボン酸の2−カルボン酸メチルエ
ステル(139mg)を5mlの乾燥ベンゼンに溶かし、1mlの
チオニルクロリドを加えて1時間還流した。溶媒と過剰
のチオニルクロリドを減圧で留去して残渣を乾燥させ
た。残渣にあらためて5mlの乾燥ベンゼンを加えて溶解
し、この溶液に5mlのベンゼンと1mlのピリジンの混合
物に溶解した5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラ
メチル−2−ナフチルアミン(156mg)を加え、室温で一
夜放置した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、
水洗、乾燥の後に溶媒を留去して5-(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニルカルバ
モイル)ピリジン−2−カルボン酸メチルを得た(218m
g 、収率78%)。メタノールから再結晶すると融点20
7−208℃の針状晶が得られた。
【0012】上記のメチルエステル体(74.4mg)をエタノ
ール性苛性ソーダー(2N)で処理した後に中和し、定
量的に5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチ
ル−2−ナフタレニルカルバモイル)ピリジン−2−カ
ルボン酸を得た。酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶し
て、融点200−201℃のプリズム晶を得た(69.5mg
、収率97%)。 元素分析(C21H24N2O3・H2O):計算値 C:68.09%; H:7.0
7; N:7.56% 実測値 C:68.07%; H:7.12; N:7.47% 実施例2 6-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラ
メチル−2−ナフタレニルカルバモイル)ピリジン−3
−カルボン酸 ピリジン-2,5−ジカルボン酸 5−カルボン酸メチルエ
ステルを用いて、実施例1と全く同様にして、6-(5,6,
7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフ
タレニルカルバモイル)ピリジン−3−カルボン酸 メ
チルエステルを針状晶として得た(融点176〜177
℃、収率36%)。
ール性苛性ソーダー(2N)で処理した後に中和し、定
量的に5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチ
ル−2−ナフタレニルカルバモイル)ピリジン−2−カ
ルボン酸を得た。酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶し
て、融点200−201℃のプリズム晶を得た(69.5mg
、収率97%)。 元素分析(C21H24N2O3・H2O):計算値 C:68.09%; H:7.0
7; N:7.56% 実測値 C:68.07%; H:7.12; N:7.47% 実施例2 6-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラ
メチル−2−ナフタレニルカルバモイル)ピリジン−3
−カルボン酸 ピリジン-2,5−ジカルボン酸 5−カルボン酸メチルエ
ステルを用いて、実施例1と全く同様にして、6-(5,6,
7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフ
タレニルカルバモイル)ピリジン−3−カルボン酸 メ
チルエステルを針状晶として得た(融点176〜177
℃、収率36%)。
【0013】上記のメチルエステル体をエタノール性苛
性ソーダー(2N)で処理した後に中和し、6-(5,6,7,8
−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレ
ニルカルバモイル)ピリジン−3−カルボン酸を83%
の収率で得た。酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して
融点205.5−207℃の針状晶を得た。 元素分析(C21H24N2O3):計算値 C:71.57%; H:6.86; N:
7.95% 実測値 C:71.50%;H:6.70; N:7.69% 実施例3 3-ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ-
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニルカルバモイ
ル)安息香酸 2-アミノ−テレフタル酸ジメチルエステルのジアゾニウ
ム塩から2-ヒドロキシ−テレフタル酸を製造し、さらに
メタノール−硫酸を用いてモノメチル化して、原料とな
る2-ヒドロキシ−テレフタル酸 4-カルボン酸メチルエ
ステルを製造した。この4-カルボン酸メチルエステル体
(417mg) を30mlの酢酸エチルに溶解し、4-ジメチルア
ミノピリジン(51mg)を加えた。この溶液にジシクロヘキ
シルカルボジイミド(442mg、1当量)の酢酸エチル(1
0ml)溶液を加え、続いて5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,
8,8−テトラメチル−2−ナフチルアミン(454mg)の酢
酸エチル溶液を加えた。一夜放置した後に、水を加えて
酢酸エチルで抽出し、2N HCl、水、1N NaHCO3 で洗浄し
た後に乾燥して溶媒を留去した。少量のシリカゲルを用
いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、3-ヒ
ドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラ
メチル−2−ナフタレニルカルバモイル)安息香酸メチ
ルエステルを得た(281mg、収率35%)。メチレンクロリ
ド−n-ヘキサンから再結晶して得た針状晶の融点は20
0℃であった。
性ソーダー(2N)で処理した後に中和し、6-(5,6,7,8
−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレ
ニルカルバモイル)ピリジン−3−カルボン酸を83%
の収率で得た。酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して
融点205.5−207℃の針状晶を得た。 元素分析(C21H24N2O3):計算値 C:71.57%; H:6.86; N:
7.95% 実測値 C:71.50%;H:6.70; N:7.69% 実施例3 3-ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ-
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニルカルバモイ
ル)安息香酸 2-アミノ−テレフタル酸ジメチルエステルのジアゾニウ
ム塩から2-ヒドロキシ−テレフタル酸を製造し、さらに
メタノール−硫酸を用いてモノメチル化して、原料とな
る2-ヒドロキシ−テレフタル酸 4-カルボン酸メチルエ
ステルを製造した。この4-カルボン酸メチルエステル体
(417mg) を30mlの酢酸エチルに溶解し、4-ジメチルア
ミノピリジン(51mg)を加えた。この溶液にジシクロヘキ
シルカルボジイミド(442mg、1当量)の酢酸エチル(1
0ml)溶液を加え、続いて5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,
8,8−テトラメチル−2−ナフチルアミン(454mg)の酢
酸エチル溶液を加えた。一夜放置した後に、水を加えて
酢酸エチルで抽出し、2N HCl、水、1N NaHCO3 で洗浄し
た後に乾燥して溶媒を留去した。少量のシリカゲルを用
いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、3-ヒ
ドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラ
メチル−2−ナフタレニルカルバモイル)安息香酸メチ
ルエステルを得た(281mg、収率35%)。メチレンクロリ
ド−n-ヘキサンから再結晶して得た針状晶の融点は20
0℃であった。
【0014】上記のメチルエステル体(64.0mg)をエタノ
ール性苛性ソーダー(2N)で処理した後に中和し、3-
ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テト
ラメチル−2−ナフタレニルカルバモイル)安息香酸を
得た(52.5mg 、収率85%)。メチレンクロリド−メタ
ノールから再結晶して融点286−287℃の針状晶を
得た。 元素分析(C22H25NO4) :計算値 C:71.91%; H:6.85; N:
3.81% 実測値 C:71.62%;H:6.88; N:3.71% 実施例4 3-ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ-
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニルカルボキサ
ミド)安息香酸 5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナ
フタレンカルボン酸(998mg) と過剰のチオニルクロリド
とを反応させて得た酸クロリドを乾燥ベンゼン(30ml)に
溶解し、4-アミノ-3−オキシ安息香酸メチル(674mg) を
加えて1時間加熱還流した。水を加えて酢酸エチルで抽
出し、融点249−251℃の3-ヒドロキシ−4-(5,6,
7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフ
タレニルカルボキサミド)安息香酸メチルを得た(589m
g、収率38%) 。
ール性苛性ソーダー(2N)で処理した後に中和し、3-
ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テト
ラメチル−2−ナフタレニルカルバモイル)安息香酸を
得た(52.5mg 、収率85%)。メチレンクロリド−メタ
ノールから再結晶して融点286−287℃の針状晶を
得た。 元素分析(C22H25NO4) :計算値 C:71.91%; H:6.85; N:
3.81% 実測値 C:71.62%;H:6.88; N:3.71% 実施例4 3-ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ-
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニルカルボキサ
ミド)安息香酸 5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナ
フタレンカルボン酸(998mg) と過剰のチオニルクロリド
とを反応させて得た酸クロリドを乾燥ベンゼン(30ml)に
溶解し、4-アミノ-3−オキシ安息香酸メチル(674mg) を
加えて1時間加熱還流した。水を加えて酢酸エチルで抽
出し、融点249−251℃の3-ヒドロキシ−4-(5,6,
7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフ
タレニルカルボキサミド)安息香酸メチルを得た(589m
g、収率38%) 。
【0015】上記のエステル体(120mg) を2N−NaOHで加
水分解して、3-ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ
-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニルカルボキサ
ミド)安息香酸を定量的に得た(メタノールから再結
晶:融点300℃以上)。 元素分析(C22H25NO4) :計算値 C:71.91%; H:6.85; N:
3.81% 実測値 C:71.68%;H:6.80; N:3.72% 試験例 上記の実施例の化合物の細胞分化誘導能を、前骨髄球性
白血病細胞株HL−60を用い、特開昭61-76440号公報に記
載された方法に準じて、顆粒球系細胞への分化を核の形
態観察及びニトロブルーテトラゾリウム(NBT)の還
元能を測定することにより判定した。本方法はレチノイ
ドの細胞分化誘導活性をよく反映するものとして周知の
方法である。対照としてレチノイン酸を用い、半数の細
胞に分化誘導を引き起こす濃度を求めた。結果を以下の
表1に示す。
水分解して、3-ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ
-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニルカルボキサ
ミド)安息香酸を定量的に得た(メタノールから再結
晶:融点300℃以上)。 元素分析(C22H25NO4) :計算値 C:71.91%; H:6.85; N:
3.81% 実測値 C:71.68%;H:6.80; N:3.72% 試験例 上記の実施例の化合物の細胞分化誘導能を、前骨髄球性
白血病細胞株HL−60を用い、特開昭61-76440号公報に記
載された方法に準じて、顆粒球系細胞への分化を核の形
態観察及びニトロブルーテトラゾリウム(NBT)の還
元能を測定することにより判定した。本方法はレチノイ
ドの細胞分化誘導活性をよく反映するものとして周知の
方法である。対照としてレチノイン酸を用い、半数の細
胞に分化誘導を引き起こす濃度を求めた。結果を以下の
表1に示す。
【0016】
【表1】 HL−60の分化誘導活性 化合物 ED50(M) レチノイン酸 2.4 × 10-9 実施例1の化合物 4.0 × 10-8 実施例2の化合物 2.2 × 10-10 実施例3の化合物 4.1 × 10-10 実施例4の化合物 6.5 × 10-9
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/44 ADV 7431−4C C07C 233/64 7106−4H 235/56 7106−4H C07D 213/79 213/81
Claims (4)
- 【請求項1】 下記の一般式で示されるカルボン酸誘導
体。 【化1】 (式中、R1、R2、R3は水素原子又はアルキル基を示し、
R1、R2、R3が同時に水素原子を示すことはなく、R1及び
R2が一緒になって環を形成してもよい。R4は水素原子ま
たはアルキル基を示し、Xは窒素原子またはC-OHを示
し、Aは-CO-NH- または-NH-CO- を示す。) - 【請求項2】 5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テ
トラメチル−2−ナフタレニルカルバモイル)ピリジン
−2−カルボン酸である請求項1記載のカルボン酸誘導
体。 - 【請求項3】 6-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テ
トラメチル−2−ナフタレニルカルバモイル)ピリジン
−3−カルボン酸である請求項1記載のカルボン酸誘導
体。 - 【請求項4】 3-ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒド
ロ-5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニルカルバモ
イル)安息香酸である請求項1記載の安息香酸誘導体。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP32863391A JPH06263702A (ja) | 1991-12-12 | 1991-12-12 | カルボン酸誘導体 |
TW82102102A TW216417B (en) | 1991-12-12 | 1993-03-22 | Carboxylic acid derivative having retinoid type pharmacological activities |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP32863391A JPH06263702A (ja) | 1991-12-12 | 1991-12-12 | カルボン酸誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06263702A true JPH06263702A (ja) | 1994-09-20 |
Family
ID=18212448
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP32863391A Pending JPH06263702A (ja) | 1991-12-12 | 1991-12-12 | カルボン酸誘導体 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06263702A (ja) |
TW (1) | TW216417B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1059951A (ja) * | 1995-09-21 | 1998-03-03 | Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk | レチノイド作用増強性化合物 |
US6794397B2 (en) * | 2000-01-27 | 2004-09-21 | Cytovia, Inc. | Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
-
1991
- 1991-12-12 JP JP32863391A patent/JPH06263702A/ja active Pending
-
1993
- 1993-03-22 TW TW82102102A patent/TW216417B/zh active
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1059951A (ja) * | 1995-09-21 | 1998-03-03 | Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk | レチノイド作用増強性化合物 |
US6794397B2 (en) * | 2000-01-27 | 2004-09-21 | Cytovia, Inc. | Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW216417B (en) | 1993-11-21 |
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Legal Events
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---|---|---|---|
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