KR930006995B1 - Bu-3608 항생제의 세린 동족체 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

BU-3608 항생제의 세린 동족체
제1도는 DMSO-d6중의 BU-3608 FA-1의 400MHz 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼을 나타낸 도면임.
제2도는 DMSO-d6중의 BU-3608 FA-2의 400MHz 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼을 나타낸 도면임.
본 발명은 항진균 항생제, 그의 제조방법, 그의 약리적 용도, 및 이것을 함유하는 약리적 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 항생제는 악티노마두라 하비스카(Actinomadura hibisca)에 의해 생산되며 벤조[a] 나프타센 핵을 갖는다.
미생물원으로부터 유도된 벤조[a] 나프타센 퀴논류의 예로는 극소수가 보고된 바 있으며 이들은 G-2N 및 G-2A, 그리고 KS-619-1로 표시되는 화합물을 포함한다. G-2N 및 G-2A에 있어서는 생물활성이 전혀 보고되지 않은 반면, KS-619-1은 칼슘이온과 칼모둘린-의존 고리 뉴클레오티드 포스포디에스터라제의 억제자로 알려져있다. 최근, 유럽특허출원 공개 제277,621호는 항진균 항생제 BU-3608(I a), BU-3608 B(I b), 및 BU-3608 C(I c)를 개시하였다. 항생제 베나노미신 A와 B는 J. Antibiotics, 1988, 41 : 807-811에서 보고되었으며 ; 베나노미신 B는 BU-3608 C와 동일한 것으로 나타난 반면 베나노미신 A는 당 아미노기 대신 히드록실기를 갖고 있다.
Figure kpo00001
R=CH3R=H
I a : R'=CH3; R"-β-D-크실로실 I d : R'=CH3; R"=β-D-크실로실
I b : R'=CH3; R"=H I e : R'=H ; R"=β-D-크실로실
I c : R'=H ; R"=β-D-크실로실
본 출원의 공동계류 출원인 1988년 6월 7일자 미국특허 출원 제203,776호에는 BU-3608 D(I d)와 BU-3608 E(I e)가 기재되어 있다.
본 발명은 다음의 일반식(II)의 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
Figure kpo00002
상기 일반식중, 세린은 D-세린이고 ; R1및 R2는 각각 H 또는 C1-6알킬 ; R3은 H 또는 β-D-크실로실임.
β-D-크실로실은 단편
Figure kpo00003
이다.
본 발명의 또다른 측면은 호기적 조건하에서 자화성 탄소 및 질소원과 D- 또는 DL-세린을 함유하는 배지에서 다음 일반식(III)의 구조를 갖는 화합물을 생산할 수 있는 악티노마두라 히비스카 균주를 배양한 다음, 배양 브로쓰로부터 일반식(III)의 화합물을 회수하는 것으로 이루어지는 다음의 일반식(III)의 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 염의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00004
(상기 일반식중, R1는 H 또는 메틸임)
본 발명의 또다른 측면은 일반식(II)의 화합물과 약리적으로 허용되는 담체로 구성된 약리적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 진균에 감염된 포유류 숙주에게 일반식(II)의 화합물의 항진균 유효량을 투여하는 것으로 되는 상기 포유류 숙주의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 D- 또는 DL-세린이 함유된 배지중에서 일반식(III)의 항생제를 생산할 수 있는 악티노마두라 히비스카 균주를 제공한다.
본 발명은 또한 다음의 일반식(IV)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure kpo00005
일반식(IV)의 화합물은 BU-3608 FA-1 및 FA-2의 아글리콘을 나타내며 모(母)항진균제나 그의 유도체 합성에 유용하다.
본 발명의 항생제는 항진균제이다. 일반식(III)의 화합물, 즉 BU-3608 FA-1과 BU-3608 FA-2는 이 항생제를 생산할 수 있는 악티노마두라 히비스카 균주나 그의 변종 또는 그의 돌연변이주를 D-세린 또는 DL-세린이 함유된 배지중에서 배양시켜 생산한다. 악티노마두라 히비스카의 항생제 생산균주의 예로는 균주 P157-2와 이로부터 유래된 변이균주인 A2660, A2493 및 B0012를 들 수 있다. D-세린원이 보강된 배지에서 BU-3608 FA-1을 우선적으로 생산하는 균주 P157-2는 남태평양의 피지섬에서 채취한 토양시료에서 분리되었다. 악티노마두라 히비스카 균주 P157-2의 생물적으로 순수한 배양체를 미국 매릴랜드주 로크빌에 소재하는 American Type Culture Collection에 기탁하여 미생물 기탁번호 ATCC 53557을 부여받았다. 균주 P157-2의 배양 특성 및 생리적 특성은 본 출원에 참고문헌으로 삽입된 공동계류중인 1987년 11월 2일자 미국특허출원 제115,273호에 상세히 기재되어있다. D-세린원이 함유된 배지중에서 BU-3608 FA-1과 FA-2 두가지 모두를 생산할 수 있는 변이균주인 A2660, A2493 및 B0012는 모균주인 P157-2를 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘(1,000μg/ml)에 1시간동안 노출시킴으로써 얻었다 ; 상기 균주들은 D-세린원을 첨가하지 않았을때 BU-3608 항생제 복합체, 즉 BU-3608, 또는 B, C, D 및 E성분을 생산할 수 있는 그들의 능력에 기초하여 선별하였다. A2660, A2493 및 B0012의 생물학적으로 순수한 배양체를 ATCC에 기탁하여 수령번호 53762(A2660
), 53815(A2493) 및 53816(B0012)를 부여받았다.
상술한 항생제 생산균주 악티노마두라 히비스카의 배양특성을 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00006
++ : 생육 잘됨 + : 생육 - : 생육하지 않음 NT : 시험하지 않음
BU-3608 FA-1과 FA-2를 생산하는데 있어 본 발명은 상술한 특정 미생물에 한정되는 것이 아니고, X-선 조사, UV-조사 및 화학 변이제등과 같은 다양한 수단에 의해 상기 균주들로부터 만들어진 변이주 및 변종도 사용할 수 있음을 이해하여야 한다. D-세린을 일체화시킬 수 있는 BU-3608족 및 그의 변종과 변이주인 기타 항생제 생산주도 포함된다.
생산균주는 자화성 탄소 및 질소원에 기타 임의의 무기염 및 기타 공지의 생육인자등 공지의 방선균류용 영양원에 D-세린원이 추가로 함유된 영양배지에서 생육시킨다. 항생제를 대량 생산할 경우에는 호기조건하의 액내배양을 이용하는 것이 바람직하나, 제한적인 양만을 생산하고자 할때는 표면 배양이나 병을 이용할 수도 있다. 기타 방선균류의 배양시 사용되는 일반적인 방법도 본 발명에 적용할 수 있다.
영양배지에는 리보오스, 글루코오스, 수크로오스, 셀로바이오스 등 적절한 자화성 탄소원이 함유되어야 한다. 질소원으로논, 염화암모늄, 황산암모늄, 요소, 질산암모늄, 질산나트륨등을 단독으로 사용하거나 또는 이들을 펩톤, 고기추출물, 효모추출물, 코온스팁리쿼, 대두분, 면실분등과 같은 유기질소원과 배합 사용할 수 있다. 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 인산염, 황산염, 클로라이드, 브로마이드, 탄산염, 아연, 마그네슘, 망간, 코발트, 철등의 원(源)을 제공하기 위해 필요시 영양 무기염류를 첨가할 수 있다. D-세린원으로는 D-세린이나 DL-세린을 사용할 수 있다.
항생제 BU-3608 FA-1과 FA-2 생산은 예컨대 25∼40℃와 같이 생산균주를 만족할만하게 배양하는데 도움이 되는 온도면 어느 온도에서건 가능하고, 약 27∼32℃의 온도가 가장 바람직하다. 대개, 최적의 항생제 생산은 와동 플라스크내에서 5∼8일간 인큐베이션 시킨후 얻어지며 어떤 경우에는 더 장기간이 요구될 수 있다. 와동 플라스크내의 통기는 예컨대 로터리 쉐이커에서 와동시키는 것과 같이, 교반에 의해 수행한다. 탱크 발효조에서 발효를 수행하는 경우, 균주의 동결건조 배양체나 사면 배양체로부터 브로쓰 배양체를 접종함으로써 영양 브로쓰중에 영양 접종물을 생산시키는 것이 소망된다. 이러한 방식으로 활성 접종물을 수득한 후에, 이것을 발효 탱크 배지에 무균적으로 옮긴다. 탱크 발효조내에서의 항생제 생산은 대개 인큐베이션 3∼6일후 최적에 이른다. 탱크 발효조중의 교반은 와동에 의해 행하며 통기는 교반된 혼합물에 공기나 산소를 주입하여 수행한다. 크로마토그래피나 또는 분광분석 기술 또는 통상적인 생물 분석을 이용하여 항생제 생산을 모니터할 수 있다.
항생제의 분리 및 정제
본 발명의 항생제는 적합한 회수방법에 의해 배양 브로쓰로부터 회수될 수 있다. 발효 브로쓰로부터의 항생제 BU-3608 FA-1 및 FA-2의 분리 및 정제를 위한 이러한 방법중 하나의 일반적인 적요를 다음 도표에 나타내었다.
[도표 I]
Figure kpo00007
도표 I의 플로우 챠트를 작성하기 위해, 원심분리와 같은 통상적인 방법에 의해 전발효 브로쓰를 균사케익과 상등액으로 분리한다. 상등액을 산성화시킨다음 생성된 침전물을 제거한다. 여액을 pH 5로 조정하여 조(粗) 항생제를 침전시키고 이를 알칼리성수에 재용해시킨다음 여과하여 불순물을 제거한다. 여액을 pH 2로 산성화시키고 Diaion HP-20과 같은 흡착 컬럼상에 크로마토그래피 처리하여 조 BU-3608 HCl 복합체를 수득한다. 조 항생제 복합체를 예컨대 에틸 아세테이트로 재결정시키고 생산물을 역상 실리카겔 HPLC를 이용하여 각각의 항생제 성분으로 분리하였다. BU-3608 FA-1과 BU-3608 FA-2가 함유된 분획을 Diaion HP-20크로마토그래피로 추가 정제하였다. 다음 HCl염 수용액의 pH를 pH 5.5로 조정함으로써 항생제의 염산염을 쯔비터이온 형태로 전환시킬 수 있다.
항생제 BU-3608 FA-1과 FA-2는 다음의 물리-화학적 특성을 갖는다.
[표 2]
Figure kpo00008
항생제 BU-3608 FA-1과 FA-2는 화학적 변형을 더 시킬 수 있다. 산성 매질중에 BU-3608 FA-1, FA-2, 또는 그의 혼합물을 크실로실기가 떨어져나갈 만큼 충분히 가열하면 상응하는 데스크실로실 유도체와 소량의 아글리콘(IV)이 얻어진다. 사용되는 용매는 예컨대 디옥산, 테트라히드로퓨란, 물, 저급 알칸올, 또는 그의 혼합물이며 ; 산 촉매의 예로는 염산, 황산, 및 트리플루오로초산일 수 있다. 온도는 약 60∼100℃, 또는 용매의 환류온도로 한다. 반응시간은 약 0.5 내지 10시간이고 사용되는 반응조건에 의존한다. 후술하는 환원적 알킬화 반응공정에 의해 만들어진 N, N-디메틸 BU-3608 FA-2를 유사한 형태로 상응하는 데스크실로실 화합물로 전환시킬 수 있다. N, N-디메틸 BU-3608 FA-2를 산 가수분해시키면 아글리콘(IV)를 실제적으로 수득할 수 있음이 발견되었다.
BU-3608 FA-1, FA-2 또는 그의 상응하는 데스크실로실 유도체의 아미노기를 환원적 알킬화 반응에 의해 알킬화시킬 수 있는데 이 알킬화 반응은 먼저 항생제 출발물질을 알데히드나 케톤과 반응시켜 아민을 생성케한 다음, 생성된 이민을 환원시키는 것으로 이루어진다. 축합 및 환원반응을 동일한 반응기내에서 1단계로 수행하거나 또는 별도의 2단계로 수행할 수 있다. 항생제에 대해 최소한 2당량의 카르보닐 화합물로 처리한다음 환원시킴으로써 BU-3608 FA-2나 또는 그의 데스크실로실 유도체의 1차 아민기를 동일한 알킬기 2개를 갖는 3차 아민으로 전환시키거나 ; 또는 최초의 카르보닐 반응물의 조절적인 양을 사용하여 1차 아민을 2차 아민으로 전환시킨다음 2차 아민을 두번째 상이한 카르보닐 화합물과 반응시켜 생성물인 3차 아민을 얻는 방식으로 상이한 알킬 치환기 2개를 갖는 3차 아민을 얻을 수 있다.
카르보닐 반응물은 예컨대 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로피온알데히드, 및 아세톤과 같이 탄소원자를 하나 내지 여섯개 갖는 알데히드나 케톤일 수 있다. 아민의 환원은 예컨대 보로히드라이드 나트륨, 시아노보로히드라이드 나트륨, 알루미늄히드라이드 리튬등의 금속히드라이드와 같은 환원제를 사용함으로써 수행할 수 있다. 반응은 물, 아세토니트릴, 저급 알칸올 및 디메틸 술폭사이드와 같은 극성 유기용매 또는 그의 혼합물내에서 수행한다. 반응온도는 특히 제한되지는 않으나 실온에서 약 100℃까지의 범위가 될 것이다. 본 발명자들의 경험상, 실온에서 행해지는 알킬화 반응은 대개 24시간이내에 완료되었다. 최적 반응조건은 물론 사용되는 특정 반응물의 특성과 반응성에 의존할 것이다. BU-3608 FA-2, FA-1, 또는 그의 혼합물로부터 두 성분을 분리할 필요없이 N, N-디메틸 BU-3608 FA-2를 얻을 수 있음을 이해할 것이다. 이와 유사하게, N, N-디메틸 데스크실로실 BU-3608 FA-2를 데스트실로실 BU-3608 FA-2, FA-1, 또는 그의 혼합물로부터 수득할 수 있다.
생물활성
본 발명의 대표적 화합물의 항진균 활성을 생체외 및 생체내 모두에서 평가하였다. 여러가지 진균에 대한 최소 억제농도(MIC)는 사부로(Sabouraud) 덱스트로스 한천을 이용하는 단계 희석 한천법으로 측정하였다. 이리하여 진균 106세포/ml를 함유하는 현탁액 0.003ml를 시험 항생제가 함유된 한천판 표면에 부었다. 배양체를 28℃에서 40시간동안 배양시킨후 기록된 MIC값을 다음의 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure kpo00009
ND : 측정하지 않음
생체내 항진균 활성은 쥐에 있어서의 캔디다 알비칸스(Candida albicans) A95
40, 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) IAM4514 및 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) IAM2034로 인한 정맥 감염에 대해 평가하였다. YGP배지[효모 추출물(0.2%), 글루코오스(1.5%), 펩톤(0.5%), K2HPO4(0.05
%) 및 MgSO4(0.05%)]에서 캔디다 알비칸스와 크립토코커스 네오포르만스를 28℃로 각각 18시간 및 48시간동안 배양하고 소금물에 현탁시켰다.
아스퍼질러스 푸미가투스를 YGP한천 사면에서 28℃에서 7일간 배양한다음 소금물에 현탁시켰다. 거어즈를 통해 진균 현탁액을 여과함으로써 포자를 수집하였다. 20∼24g체중의 수컷 ICR쥐를 평균 치사량의 약 10배가 되는 양의 진균으로 정맥 감염시켰다.
시험 화합물을 여러 투여량으로하여 쥐 5마리군에게 진규 주입(제0일)후 단한번 또는 제0일에서 제4일까지의 5일동안 1일 1회씩(qd×5) 정맥 투여하였다. 진균 주입후 제20일째 되는날 기록된 생존률로부터 50%[감염]방위 투여량(PD50)을 산출하였다. 모든 대조군 동물은 진균 주입후 7일 내지 15일 사이에 죽었다. 생체내 연구결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure kpo00010
N, N-디메틸 BU-3608 FA-2의 LD50을 쥐에 대해 1회 정맥 투여후 측정하였다. 최대 시험투여량인 600mg/kg에서, 치사독성도, 특별한 독성 징후도 관찰되지 않았다.
동물 및 사람에 있어서의 진균 감염을 치료하기 위해 허용되는 투여경로에 의해 본 발명의 항생제를 항진균적 유효량으로 투여할 수 있다 ; 허용되는 투여경로에는 정맥, 근육, 구내, 비강, 및 가벼운 감염의 경우, 국부 투여가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 비경구투여용 조제의 예로는 멸균수용액 또는 비수용액, 현탁액 또는 유제를 들 수 있다. 이들은 또한 멸균수, 생리식염수, 또는 기타의 멸균주사용 매질에 사용직전 용해시킬 수 있는 멸균 고체조성물 형태로 제조될 수 있다. 경구용 조제는 정제, 젤라틴 캡슐, 분말, 로젠지, 시럽등의 형태이다. 극소 투여를 위해, 화합물을 로션, 연고, 겔, 크림, 연고, 정기제등으로 만들수 있다. 약리조성물 분야의 숙련자에게 일반적으로 알려진 방법을 이용하여 단위 투여형태를 제조할 수 있다.
본 발명의 항생제에 대해 감작성을 갖는 진균류에 의해 감염된 숙주를 치료할때 실제로 바람직한 투여경로 및 사용투여량은 진균감염 치료에 숙달된 의사의 재량에 달린 것이며, 원인 미생물, 항생제에 대한 그의 감작성, 감염의 위중도 및 감염부위, 환자의 특성, 예컨대 연령, 체중, 배설률, 항생제외에 사용되는 약물, 및 일반적인 물리적 조건에 의존할 것임을 이해하여야 한다.
다음의 실시예는 본 발명의 범위를 제한시키고자 함이 아니고 단지 설명을 위한 것이다.
[실시예 1]
BU-3608 FA-1의 발효 생산
(a) 한천 사면 배양. 악티노마두라 히비스카 P157-2(ATCC 53557)을 다음 조성을 갖는 pH 7.0의 사면한천상에서 생육시켰다.
0.5% 가용성 전분
0.5% 글루코오스
0.1% 생선 살 추출물
0.1% 효모 추출물
0.2% NZ-case*
0.2% NaCl
0.1% CaCO3
1.6% 한천
*상품명. Scheffield Chemical Co. 제품. 카제인 분해생성물로서 발효시 질소원으로 사용됨
배양체를 28℃에서 10일간 배양시켰다.
(b) 종배양. 사면 배양체로부터 배양된 균주일부를 다음의 조성을 갖는 pH 7.0의 영양배지 100ml가 들어있는 500ml 얼렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 옮겼다.
3% 글루코오스
3% 가용성 밀(meal)
0.5% 파마메디아
0.1% 효모 추출물
0.3% CaCO3
배양체를 200rpm에 고정된 회전 쉐이커로 와동시키면서 32℃에서 6일간 정치시켰다.
(c) 생산배양. 종배양시킨 미생물 생육체 5ml를 다음 조성을 갖는 멸균 생산용 배지 100ml가 들어있는 500-ml 얼렌마이어 플라스크에 넣었다.
3% 글루코오스
3% 대두분
0.5% 파마메디아
0.1% 효모 추출물
0.3% CaCO3
0.25% D-세린
배양체를 200rpm에 고정된 회전 쉐이커에서 28℃로 정치시켰다. 항생제 생성물은 443μg/ml에 달하였고 그중 72.9%는 BU-3608 FA-1, 26.0%는 BU-3608 그리고 1.1%는 BU-3608 C였다. 항생제 발효 브로쓰의 액체의 광학밀도를 500nm와 600nm에서 측정함으로써 생성물의 광학밀도를 결정하였다. 참광학밀도 값은 500nm에서의 OD값에서 600nm에서의 OD값을 감함으로써 구하였다. 항생제 농도는 BU-3608 유리염기의 동량으로 표현하였다. 실시예 5에 설명된 HPLC공정을 이용하여 항생제를 동정하였다.
[실시예 2]
균주 A-2493을 이용한 BU-3608 FA-1과 FA-2의 발효 생산
균주 A-2493으로 표시되는 악티노마두라 히비스카 P157-2의 아르기닌 영양요구 변이주(ATCC 53815)의 한천 사면 배양체와 종배양체를 실시예 1에서 주어진 조건 및 실시예 1에서 설명된 조성을 갖는 배지를 이용하여 생육시켰다.
생산 A
생육한 미생물 5ml를 종배양물로부터 실시예 1(c)에 설명된 동일생산배지 100ml가 함유된 각각의 500-ml 얼렌마이어 플라스크(100 플라스크)로 옮겼다. 배양체를 200rpm으로 고정된 회전 쉐이커상에서 28℃로 6일간 배양시켰다. 항생제 생성물은 261 μg/ml에 달했으며, 이것은 29.8% BU-3608 FA-1, 28.9% BU-3608 FA-2, 19.5% BU-3608 C 및 21.8% BU-3608로 구성되었다.
생산 B
균주 A2493에 의한 항생제의 생산을 다음 조성을 갖는 배지(pH 7.0)에서도 행하였다.
3% 글루코오스
3% 단백질 S(대두분, 아지노모또사)
0.3% CaCO3
0.5% DL-세린
배양체를 28℃에서 11일간 정치시킨후 항생제 생성물은 890μg/ml에 달하였다. 그 조성 비율은 BU-3608 FA-2 17.7%, FA-1 17.0%, BU-3608 33.5% 및 BU-3608 C 31.8%였다.
[실시예 3]
균주 B-0012를 이용한 BU-3608 FA-1 및 FA-2의 발효생산
생산 A
실시예 1의 (a), (b) 및 (c)에서 설명된 조건과 배양배지를 사용하고 모균주 P157-2 대신 B-0012(ATCC 53816)로 표시되는 변종 균주를 이용하였다. 6일 후 항생제 생산은 1,150μg/ml에 이르렀고 그 구성 비율은 BU-3608 FA-1 33.7%, FA-2 21.2%, BU-3608 24.0% 및 BU-3608 C 21.1%였다.
생산 B
균주 B-0012의 사면 배양체로부터 생육 미생물 일부를 다음 조성을 갖는 pH 7.0의 배지 100ml가 함유된 500ml 얼렌마이어 플라스크에 옮겼다.
1% 가용성 전분
1% 글루코오스
0.5% 효모 추출물
0.5% 펩톤
0.3% NaCl
0.2% CaCO3
종 배양체를 32℃에서 6일간 생육시키고 미생물 생육체 5ml를 다음 조성의 pH 7.0 생산배지 100ml가 함유된 500ml 얼렌마이어 플라스크에 옮겼다.
3% 글루코오스
3% 단백질 S(대두분, 이지노모또사)
0.3% CaCO3
0.25% D-세린
배양체를 28℃에서 11일간 배양시켰다. 항생제 생성물은 1,970μg/ml에 달하였고 그 구성비율은 BU-3608 FA-2 20.0%, FA-1 100%, BU-3608 C 39.0% 및 BU-3608 31.0%였다.
[실시예 4]
균주 A-2660을 이용한 BU-3608 FA-1 및 FA-2의 발효생산
실시예 1의 (a) 및 (b)에서 주어진 것과 동일한 조건 및 배지를 이용하여 악티노마두라 히비스카 변이균주 A-2660(ATCC 53762)의 한천 사면 및 종 배양체를 생산하였다. 종 배양체 5ml를 다음 조성을 갖는 생산배지 100ml가 함유된 500-ml 얼렌마이어 플라스크에 옮겼다.
3% 글루코오스
3% 대두분
0.5% 파마메디아
0.1% 효모 추출물
0.3% CaCO3
0.5% DL-세린
배양체를 28℃에서 7일간 배양시켰다. 항생제 생성물은 620μg/ml에 달하였고 그 구성비율은 BU-3608 FA-1 17.0%, FA-2 15.6%, BU-3608 23.9%, BU-3608 C 24.7%, D 8.3% 그리고 E 10.5%였다.
[실시예 5]
발효 브로쓰로부터의 BU-3608 FA-1과 FA-2의 분리 및 정제
실시예 2, 생산 A에 기재된 공정에서 수득된 발효 브로쓰 10리터를 원심분리시켜 군사 케익과 상등액으로 분리하였다. 6N HCl을 이용하여 pH 2.0으로 상등액을 산성화시키고 침전된 무정형 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 6N NaOH를 이용하여 투명한 여액을 pH 5.0으로 조정하고, 5℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 침전된 암적색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 6N NaOH로 pH 9.0으로 조정된 물 4.1L에 용해시키고 용액을 여과하여 불용성 불순물을 제거하였다. 여액을 pH 2.0으로 조정하고 Diaion HP-20(2.0L) 컬럼에 적용시켰다. 컬럼을 물로 씻고 60% 수성 아세톤(pH 3.0)으로 용리시켰다. 붉은색 용리액을 농축하자 BU-3608 복합체 염산염의 무정형 고체(3.1g)가 얻어졌다. 복합체 고체(3.0g)를 메탄올(120ml)에 용해시키고 여과하였다. 교반된 여액에, 에틸 아세테이트 720ml를 적가하고 얻어진 용액을 5℃에서 15시간동안 유지하였다. 침전된 침전물을 여과 수집하여 건조시켰다(1.28g).
이 고체(1.28g)을 물(100ml)에 용해시키고 CH3CN-0.15%, KH2PO4, pH 3.5(21 : 79) 혼합물로 평형화시킨 YMC GEL ODS A60컬럼(10L, Yamamura Che
mical Lab.)상에서 역상 크로마토그래피 처리하였다. 동 용매 혼합물로 용리시키고, 용리액을 1L-분획으로 수집하였다. 이 분획들을 HPLC로 분석하였다(컬럼 : YMC A-301-3, 4.6mmI.D.×100mm, 3μm, ODS Yamamura Chemical Lab., 이동상 : CH3CN-0.15% KH2PO4, pH 3.5(25 : 75), 유속 : 0.8ml/분, 검출 : 254nm에서의 UV흡수, 체류시간 : BU-3608 FA-2, 7.65분 ; BU-3608 FA-1, 8.61분 ; BU-3608A, 19.11분). 균일한 BU-3608 FA-2 또는 BU-3608 FA-1을 함유하는 분획을 수집하여 진공농축시켜 CH3CN을 제거하였다. 각 농축액을 Diaion HP-20 크로마토그래피로 탈염시켜 거의 균일한 BU-3608 FA-2 염산염(75mg)과 BU-3608 FA-1 염산염(50mg)을 얻었다.
염산염을 그의 유리형태로 전환시키고 오염된 무기염을 제거하기 위해, 각 염의 수용액을 0.1N NaOH를 이용하여 pH 5.5로 조정하여 BU-3608 FA-2(48mg)과 BU-3608 FA-1(11mg)의 순수한 쯔비터이온 형태를 침전시켰다.
[실시예 6]
N, N-디메틸 BU-3608 FA-2의 조제
BU-3608 FA-1과 BU-3608 FA-2의 혼합물(45 : 55, 510mg)을 물 50ml에 용해시키고 이 용액에 1N 수산화나트륨을 첨가하여 pH 7.9로 조정한다음 아세토니트릴 50ml로 희석하였다. 이 용액에 실온에서 수성 포름알데히드(＞35%, 1.6ml)와 시아노브로히드라이드(240mg)을 순서적으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 교반한다음 반응 경과를 HPLC로 모니터하였다. 유기용매를 진공제거하고 수성잔사를 pH 10.9로 조정하였다. 이 용액(40ml)를 240ml의 아세톤에 교반하면서 적가하고 5℃에서 2시간동안 유지시켰다. 얻어진 침전물을 원심분리(3000rpm)시켜 수집하고 40ml의 물에 재용해시켰다. 아세톤 극미량을 진공제거한후, pH 5.0으로 용액을 조정한다음 5℃에서 24시간 동안 정치시켰다. 침전된 침전물을 원심분리에 의해 수집하고 물과 아세톤으로 순서적으로 세척하고, 60℃에서 진공건조하여 쯔비터이온형 N, N-디메틸 FA-2 80mg을 얻었다. 융점 : 214-218℃(분해)
UV λmax 0.01N NaOHnm(ε) 232.8(32,900), 320.0(15,500), 498.4(15,200)
[실시예 7]
데스크실로실 BU-3608 FA-1의 조제
디옥산(5.4ml)과 1N HCl(5.4ml)중의 BU-3608 FA-1(54mg) 용액을 증기욕에서 8시간동안 환류시켰다. 반응혼합물을 물(30ml)로 희석하고 Diaion HP-20단컬럼(Mitsubishikasei 1.8×25cm)에 부하시켰다. 컬럼을 물로 세척한다음 산성 80% 아세톤(pH 3, 1N HCl로 산성화)으로 용리시켰다. 적색빛 오렌지색의 용리액을 수집하고 증발시켜 심적색 분말을 얻었다. 35% 아세토니트릴/인산염 완충액(pH 3.5)에 분말을 용해시키고 ODS컬럼(YMC-ODS, 2.1×25cm, 동용매로 용출)상에서 크로마토그래피시켰다. 소망화합물이 함유된 분획을 결합시키고 HP-20 컬럼을 통과시켰다. 컬럼을 물로 세척하고 80% 아세톤(pH 3)으로 용출시켰다. 용출물을 증발시키자 암적색 분말이 얻어졌으며, 이를 물(8ml)에 용해시키고 용액을 0.1N NaOH로 pH 5.3으로 조정하였다. 얻어진 침전물을 원심분리시켜 수집하고, 아세톤으로 세척한다음 건조시켜 암적색 분말을 얻었다(23.3mg, 51%). 융점 ＞ 180℃(분해).
HPLC에 의한 순도 : ＞95%
IR : νmax(KBr)cm-1: 3400, 1605, 1290, 1255, 1060
UV : λmax(1/100N NaOH)nm(ε) : 212(35,400), 319(15,300), 498(14
,500)
1H NMR : (400MHz, DMSO-d6) : 1.26(3H, d, J=6Hz, 6'-CH3), 2.32(3H, s, Ph-CH3), 2.65(3H, S, NCH3), 3.75(2H, m, OCH2), 3.91(3H, s, OCH3), 4.68(
1H, d, J=8Hz, 1'-H), 6.72(1H, d, J=2Hz, 10-H), 6.87(1H, s, 4-H), 7.12(1H, d, J=2Hz, 12-H), 7.71(1H, s, 7-H).
[실시예 8]
데스크실로실 BU-3608 FA-2의 조제
디옥산(5.4ml)와 1N HCl(5.4ml)중의 BU-3608 FA-2(54mg) 용액을 증기욕중에서 8시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물(30ml)로 희석하고, Diaion HP-20 단컬럼(Mitsubishikasei, 1.8×25cm)에 흡착시킨다음, 물로 세척하고 80% 아세톤(pH 3)으로 용리시켰다. 주홍색 용리액을 수집하고 농축시키고 잔사를 물(8ml)에 용해시켰다. 용액은 0.1N NaOH에 의해 pH 5.3으로 조정하고 얻어진 침전물을 원심분리에 의해 수집하고, 아세톤으로 세척한다음 진공건조시켜 암적색 분말(37.7mg 85%)을 얻었다. 융점 ＞ 180℃ 분해.
HPLC에 의한 순도 : ＞95%
IR : νmax(KBr)cm-1: 3400, 1605, 1290, 1265, 1035
UV : λmax(1/100N NaOH)nm(ε) : 214(33,000), 234(32,300), 319(1
4,900), 498(14,100)
1H NMR(DMSO-d6) : 1.15(3H, d, J=7Hz, 6'-CH3), 2.32(3H, s, PhCH3), 3.75(2H, m, OCH2), 3.91(3H, s, OCH3), 4.67(1H, d, J=8Hz, 1'-H), 6.72(1H, d, J=3Hz, 10-H), 6.93(1H, s, 4-H), 7.12(1H, d, J=3Hz, 12-H), 7.71(1H, s, 7-H).
[실시예 9]
데스크실로실 N, N-디메틸 BU-3608 FA-2의 조제
방법 A
디옥산(5ml)과 1N HCl(5ml)중의 N, N-디메틸 BU-3608 FA-2(실시예 6의 생성물, 50mg) 용액을 증기욕중에서 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변온도로 냉각시키고 여과하여 침전물 7.2mg을 얻었다. 여액을 건조 실리카겔 컬럼(Merck Kieselgel 60, 4×30cm)에 부하시키고 n-BuOH-AcOH-H2O(3 : 1 : 1)로 용리시켰다. 용출액을 10-ml 분획으로 수집하였다. 분획 2-14와 미리 수득한 침전물을 실시예 10에 기재되는 바와 같이 처리하였다. 분획 21-32를 결합시키고 HP-20컬럼(1.8×25cm)에 부하시켰다. 컬럼을 물로 세척하고 80% 아세톤(pH 3)으로 용리시켰다. 주홍색 용리액을 농축시켜 고체를 얻고, 이를 ODS컬럼 크로마토그래피(YMC-ODS, 2×37cm, 20% CH3CN/pH 3.5 인산염 완충액)과 Diaion HP-20 크로마토그래피(1.8×25cm, pH 3의 80% 아세톤으로 용출)로 순서적으로 정제시켜 표제 화합물 7.8mg(17%)을 암적색 분말로써 얻었다.
융점 ＞180℃(분해) HPLC에 의한 순도 : ＞95%
IR : νmax(KBr)cm-1: 3400, 1730, 1610, 1380, 1260, 1070
UV : λmax(1/100N NaOH)nm(ε) : 211(38,100), 318(14,200), 496(
12,500)
1H NMR(DMSO-d6) : 1.23(3H, d, J=7Hz, 6'-CH3), 2.29(3H, s, PhCH3), 2.75(6H, s, NCH3), 3.74(2H, m, OCH2), 3.91(3H, s, OCH3), 4.60(1H, d, J=8Hz, 1'-H), 6.73(1H, d, J=3Hz, 10-H), 6.89(1H, s, 4-H), 7.12(1H, d, J=3Hz, 12-H), 7.77(1H, s, 7-H).
방법 B
물(7ml)과 아세토니트릴(7ml)중의 데스크실로실 BU-3608 FA-2(실시예 8의 생성물, 71mg)용액을 0.1N NaOH를 이용하여 pH 7로 조정하였다. 이 용액에 실온에서 수성 포름알데히드(35%, 0.3ml)와 시아노보로히드라이드 나트륨(45mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하고 유기 용매를 진공제거하였다. NaOH로 수성 잔사를 pH 10으로 조정한다음 아세톤(70ml)을 적가하였다. 침전물을 여과하고 pH 2.5 물에 용해시켰다. 이 용액을 Diaion HP-20컬럼(1.8×25cm)에 부하시키고, 물로 세척하고, 산성 아세톤(pH 3, 1N HCl로 산성화)으로 전개시켰다. 심적색 용리액을 수집하고 약 5ml로 농축시킨다음 묽은 NaOH로 pH 5.3까지 조절한다음 아세톤(70ml)에 적가하였다. 얻어진 침전물을 여과수집하고, 수성 아세톤으로부터 재침전시켜 표제화합물 66mg(90%)을 암적색 분말로서 얻었는데 이는 방법 A에 의해 수득된 것과 모든면에서 동일하였다. HPLC에 의한 순도 : ＞95%
[실시예 10]
BU-3608 FA 아글리콘
실시예 9(방법 A)의 실리카겔 컬럼으로부터의 용리액의 분획 2-14를 결합시킨다음 건조할때까지 농축시켜 분말을 얻었다. 실시예 9(방법 A)의 침전물과 이 분말을 0.01N NaOH에 용해시키고, Diaion HP-20컬럼(1.8×25cm)에 부하시킨다음 물로 세척하고 80% 아세톤(pH 3)으로 용리시켰다. 주홍색 용리액을 수집하고 아세톤을 진공증발시켜 현탁액을 수득하였다. 이 현탁액을 1N HCl(pH 3)로 산성화시키고 부탄올로 추출하였다. 부탄올 추출물을 농축시켜 암적색의 무정형 분말로서 아글리콘 11.5mg(33%)을 얻었다.
융점 ＞200℃(분해). HPLC에 의한 순도 : ＞95%
IR : νmax(KBr)cm-1: 3240, 1720, 1605, 1340, 1305, 1165
UV : λmax(1/100N NaOH)nm(ε) : 212(34,500), 319(15,200), 498(
14,000)
1H NMR(DMSO-d6) : 2.34(3H, s, PhCH3), 3.73(2H, m, OCH2), 3.91(3H, s, OCH3), 4.24(2H, AB-q, J=11Hz, 5-H ＆ 6-H), 4.46(1H, m, N-CH-COOH), 6.92(1H, d, J=2Hz, 10-H), 7.06(1H, s, 4-H), 7.28(1H, d, J=2Hz, 12-H), 8.08(1H, s, 7-H).
[실시예 11]
다음에 수록된 반응물을 이용하고 실시예 6에 기재된 일반 공정을 따라 해당하는 BU-3608 FA-1 및 FA-2의 알킬화 동족체를 얻었다.
A+B → II
Figure kpo00011
*BU-3608 반응물에 비해 최소

Claims (18)

  1. 다음의 일반식을 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00012
    상기 식중 세린은 D-세린 ; R1및 R2는 각각 H 또는 C1-6알킬 ; R3은 H 또는 β-D-크실로실임.
  2. 제1항에 있어서, R3이 β-D-크실로실인 것이 특징인 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, R3이 H인 것이 특징인 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 H 또는 메틸이고, R2는 H 또는 메틸인 것이 특징인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 C2-6알킬이거나 ; 또는 R1은 H 또는 메틸이고 R2는 C2-6알킬인 것이 특징인 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, 다음 구조식을 갖는 것이 특징인 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00013
  7. 제1항에 있어서, 다음 구조식을 갖는 것이 특징인 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00014
  8. 제1항에 있어서, 다음 구조식을 갖는 것이 특징인 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00015
  9. 제1항에 있어서, 다음 구조식을 갖는 것이 특징인 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00016
  10. 제1항에 있어서, 다음 구조식을 갖는 것이 특징인 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00017
  11. 제1항에 있어서, 다음 구조식을 갖는 것이 특징인 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00018
  12. 다음의 구조식을 갖는 화합물 또는 그의 염.
    Figure kpo00019
    상기 식중 세린은 D-세린임.
  13. 호기적 조건하에서, 자화성 탄소원 및 질소원과 D- 또는 DL-세린을 함유하는 배지에서 다음 일반식(III)의 구조를 갖는 항생제를 생산할 수 있는 악티노마두라 히비스카(Actinomadura hibisca)균주를 배양한 다음, 배양 브로쓰로부터 상기 항생제를 회수하는 것으로 이루어지는 다음 일반식(III)의 항생제의 제조방법.
    Figure kpo00020
    상기 식중 R1은 H 또는 메틸임.
  14. 제1항의 화합물과 약리적으로 허용되는 담체로 이루어지는 항진균 항생제 조성물.
  15. 진균에 감염된 비인간 포유류 숙주에게 제1항의 화합물의 항진균 유효량을 투여함을 특징으로 하는 비인간 포유류 숙주에 있어서의 진균 감염 치료방법.
  16. 자화성 탄소원, 질소원 및 D-세린을 함유하는 수성 배지에서 배양시킬때 일반식(III)의 항생제를 생산할 수 있고 ATCC 53815로 동정되는 미생물 악티노마두라 히비스카의 생물학적으로 순수한 배양체.
  17. 자화성 탄소원, 질소원 및 D-세린을 함유하는 수성 배지에서 배양시킬때 일반식(III)의 항생제를 생산할 수 있고 ATCC 53816으로 동정되는 미생물 악티노마두라 히비스카의 생물학적으로 순수한 배양체.
  18. (a) 다음 일반식을 갖는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염을 탄소원자를 1 내지 6개 갖는 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 이민을 생성시킨 다음 ;
    Figure kpo00021
    (상기 식중 R3은 H 또는 β-D-크실로실이고 R4는 H 또는 메틸임)
    (b) 상기 (a)의 이민을 환원제와 반응시키는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 다음의 일반식을 갖는 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00022
    상기식중 R1및 R2는 각각 C1-6알킬 ; R3은 H 또는 β-D-크실로실임.
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