JPS60123495A - 新規な抗生物質類 - Google Patents
新規な抗生物質類Info
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- JPS60123495A JPS60123495A JP59242210A JP24221084A JPS60123495A JP S60123495 A JPS60123495 A JP S60123495A JP 59242210 A JP59242210 A JP 59242210A JP 24221084 A JP24221084 A JP 24221084A JP S60123495 A JPS60123495 A JP S60123495A
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
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- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
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- C07K—PEPTIDES
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- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式（す
式中）
Ｘ ｔｄ Ｏ”１ ｆｔはＮ−０Ｏ−ＮＨ，を表わし、
Ｒはアミノ酸（セリンを除く）またはオリゴペプチド（
ＨｙｏＨｙｏＨｙｏＳｅｒ およびその遊離アミン基上
の誘導体を除く）の基ＳあるいはＨｙｏＳｅｒ、Ｈｙｏ
ＨｙｏＳｅｒ、ＨｙｏＨｙｏＨｙｏＡｌａ。
Ｒはアミノ酸（セリンを除く）またはオリゴペプチド（
ＨｙｏＨｙｏＨｙｏＳｅｒ およびその遊離アミン基上
の誘導体を除く）の基ＳあるいはＨｙｏＳｅｒ、Ｈｙｏ
ＨｙｏＳｅｒ、ＨｙｏＨｙｏＨｙｏＡｌａ。
ＨｙｏＨｙｏ）ｉｙｏＴｈｒ、ＥＩｙｏ、ＨｙＯＨｙＯ
またはＨｙＯ）１ｙｏＨｙｏからなる群からの基を意味
し、ここで ＨｙｏはＮ″−アセチル−Ｎ５−ヒドロキシ−Ｌ−・オ
ルニチンを意味する、 の新規な化合物に関する。
またはＨｙＯ）１ｙｏＨｙｏからなる群からの基を意味
し、ここで ＨｙｏはＮ″−アセチル−Ｎ５−ヒドロキシ−Ｌ−・オ
ルニチンを意味する、 の新規な化合物に関する。
アミノ酸Ｒは、好ましくは、天然に産出するアミノ酸、
とくにグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロ
イシン、フェニルアラニン１チロシン、プロリン、ヒド
ロキシグロリン、スレオニン、システィン、シスチン１
メチオニン１ トリプトファン１アスパラギン酸１アス
ノＪ？ラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒドロキシ
グルタミン酸、アルギニン、リシンまたはヒスチジン１
あるいはこれらのアミノ酸オリゴペプチドを表わす、ア
ラニンまたはスレオニンが非常にとくに好ましい。
とくにグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロ
イシン、フェニルアラニン１チロシン、プロリン、ヒド
ロキシグロリン、スレオニン、システィン、シスチン１
メチオニン１ トリプトファン１アスパラギン酸１アス
ノＪ？ラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒドロキシ
グルタミン酸、アルギニン、リシンまたはヒスチジン１
あるいはこれらのアミノ酸オリゴペプチドを表わす、ア
ラニンまたはスレオニンが非常にとくに好ましい。
本発明による化合物は１次のようにして製造することが
できる。
できる。
式（２）
％式％
式中１
Ｘは０またはＮ−Ｃｏ−ＮＨｔである、の化合物を出発
化合物として使用する。これらの化合物およびそれらの
製造は、ドイツ国公開明細質３．１０２．１２６号およ
び同２，１０２，１５７（欧州特許Ａ−５ス５４９号お
よび５７．８１２号および米国特許出願第５４０，４１
８号および同第５４０．４４ｑ号に対応する）記載され
ている。一般式（２）の化合物を適当な酵素で切離する
と、一般式（３） 式中、 Ｘは０またはＮ−Ｃｏ−ＮＨ，である、の化合物が１切
離しの他の生成物に加えて、得られる。
化合物として使用する。これらの化合物およびそれらの
製造は、ドイツ国公開明細質３．１０２．１２６号およ
び同２，１０２，１５７（欧州特許Ａ−５ス５４９号お
よび５７．８１２号および米国特許出願第５４０，４１
８号および同第５４０．４４ｑ号に対応する）記載され
ている。一般式（２）の化合物を適当な酵素で切離する
と、一般式（３） 式中、 Ｘは０またはＮ−Ｃｏ−ＮＨ，である、の化合物が１切
離しの他の生成物に加えて、得られる。
群Ｆｔ０５．４．１１（α−アミノ−アシル−ペプチド
ヒドロラーゼ類）および群ＥＯ５，４゜２ｌ−２５（７
’ｔｆｆテアーゼ類）のペプチドヒドロラーゼ類は、と
くに１この目的に適する。α−キモトリプシン１スプチ
リシン、アミノアシラーゼ工ＳＢ、ｃｏｌ、Ｔ７からの
β−ラクタマーゼ、フロイテナーゼにおよびプロナーゼ
Ｋをとくに述べることができる。
ヒドロラーゼ類）および群ＥＯ５，４゜２ｌ−２５（７
’ｔｆｆテアーゼ類）のペプチドヒドロラーゼ類は、と
くに１この目的に適する。α−キモトリプシン１スプチ
リシン、アミノアシラーゼ工ＳＢ、ｃｏｌ、Ｔ７からの
β−ラクタマーゼ、フロイテナーゼにおよびプロナーゼ
Ｋをとくに述べることができる。
（２）をミクロソームのロイシンアミノペプチダーゼと
ともにインキュベーションすると、セリン不含ヌクレオ
シド類（４）が得られる。
ともにインキュベーションすると、セリン不含ヌクレオ
シド類（４）が得られる。
式中１
Ｘは上の意味を有する。
化合物（３）および（４）は一般式（１）の化合物を製
造するための有用な中間体である。化合物（４）は本発
明の一部である。
造するための有用な中間体である。化合物（４）は本発
明の一部である。
（４）の後の（２）の切離しに使用するのに好ましい酵
素は一ミクロソームのロイシンアミノペプチダーゼ（製
造会社：日１ｇｍａＩ Ｌ ５００６）である。
素は一ミクロソームのロイシンアミノペプチダーゼ（製
造会社：日１ｇｍａＩ Ｌ ５００６）である。
この酵素は１０〜２ｏＵ／ｑの比活性（基質としてロイ
シンアミド）を有する。（ここで、Ｕは１μモル／分の
Ｌ−ロイシンをｐａａｓおよび２５℃においてロイシン
およびＮＨ，に加水分解する単位である）。
シンアミド）を有する。（ここで、Ｕは１μモル／分の
Ｌ−ロイシンをｐａａｓおよび２５℃においてロイシン
およびＮＨ，に加水分解する単位である）。
切離しは水性媒質中で６６〜Ｚ８１好ましくは約７．２
のｐＨ値において実施する１反応湿度は一般に２０〜４
０℃、好ましくは３７℃である。前述の反応条件下の反
応時間は一％２日以上１好ましくは約６〜８日である。
のｐＨ値において実施する１反応湿度は一般に２０〜４
０℃、好ましくは３７℃である。前述の反応条件下の反
応時間は一％２日以上１好ましくは約６〜８日である。
ミクロソームのロイシンアミノペプチダーゼを酵素とし
て使用するとき Ｎｉ＋ −アセチル−Ｎ５−ヒドロキ
シ−オルニチン（５）およびセリンも（４）に加えて得
られる。
て使用するとき Ｎｉ＋ −アセチル−Ｎ５−ヒドロキ
シ−オルニチン（５）およびセリンも（４）に加えて得
られる。
反応後、本発明による特定の化合物を、存在する切離し
の他の生成物から分離する、すなわち１精製する。
の他の生成物から分離する、すなわち１精製する。
精製は好ましくはクロマトグラフィーによシ実施する。
それは好ましくはセルロースイオン交換体（例えば、５
ｅｐｈａｄｅｘ ｓｐ ２５ Ｈ■、溶離剤として塩化
ナトリウムの勾配）１吸着剤樹脂およびシリカゲルを使
用して実施する。
ｅｐｈａｄｅｘ ｓｐ ２５ Ｈ■、溶離剤として塩化
ナトリウムの勾配）１吸着剤樹脂およびシリカゲルを使
用して実施する。
本発明に従う酵素の切離しの第１工程において〜ヌクレ
オシド（４）への切離しはミクロソームのロイシンアミ
ノペプチダーゼを用いて起こるということは、ヌクレオ
シド（４）が典型的なアミノ酸ではないので〜驚くべき
ことであると見なさなくてはならない。
オシド（４）への切離しはミクロソームのロイシンアミ
ノペプチダーゼを用いて起こるということは、ヌクレオ
シド（４）が典型的なアミノ酸ではないので〜驚くべき
ことであると見なさなくてはならない。
新規な鉄錯化性（ｉｒｏｎ−ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ））
リペプチド［Ｈ１＋ −アセチル−Ｎｌ＋ −ヒドロキ
シ−Ｌ−オルニチル］ −［Ｎ’ −アセチル−Ｎゝ
−ヒドロキシーＬ−オルニチル〕＋Ｎ５−アセチル、−
１１５−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン（７） ハ、スト
レグトマイセス種（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ５ｐｅ
ｃ、）Ｗｅ １１６（ＤＭＳ １６９２）を用いる発酵
の培養物濾液から、Ｌｅｗａｔｉｔ■０Ｃ１０３１への
吸着１そのＦｅ”士帯電カチオン交換体を使用するクロ
マトグラフィー、Ｌθｗａｔｉｔ■０Ｃ１０５１および
強く酸性および引き続く弱く酸性のカチオン交換体を使
用するクロマトグラフィーの後に得ることができる。
リペプチド［Ｈ１＋ −アセチル−Ｎｌ＋ −ヒドロキ
シ−Ｌ−オルニチル］ −［Ｎ’ −アセチル−Ｎゝ
−ヒドロキシーＬ−オルニチル〕＋Ｎ５−アセチル、−
１１５−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン（７） ハ、スト
レグトマイセス種（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ５ｐｅ
ｃ、）Ｗｅ １１６（ＤＭＳ １６９２）を用いる発酵
の培養物濾液から、Ｌｅｗａｔｉｔ■０Ｃ１０３１への
吸着１そのＦｅ”士帯電カチオン交換体を使用するクロ
マトグラフィー、Ｌθｗａｔｉｔ■０Ｃ１０５１および
強く酸性および引き続く弱く酸性のカチオン交換体を使
用するクロマトグラフィーの後に得ることができる。
同一のトリペプチド（７）は塩化合物（２）をエンドペ
プチダーゼ類で酵素的に切離ししてセリン含有ヌクレオ
シド（３）を生成すると得られる。フロイテナーゼに−
およびスプチリシンがここで好ましい。
プチダーゼ類で酵素的に切離ししてセリン含有ヌクレオ
シド（３）を生成すると得られる。フロイテナーゼに−
およびスプチリシンがここで好ましい。
無傷の（ｉｎｔａｃｔ））リペグチド
（Ｈｙｏ Ｈｙｏ Ｈｙｏ ） （７）は亀反応媒質か
らそのまま単離することができ払それは化合物（りの一
部中の部分的構造の形態でるシ１同様に本発明の一部で
ある。
らそのまま単離することができ払それは化合物（りの一
部中の部分的構造の形態でるシ１同様に本発明の一部で
ある。
セリンヌクレオシド（５）がら出発すると１セリン不含
ヌクレオシド（４）は１願次にミクロソームのロイシン
アミノペプチダーゼを使用してのみ得られる、処理は前
述のように、とくにクロマトグラフィーによシ実施する
。
ヌクレオシド（４）は１願次にミクロソームのロイシン
アミノペプチダーゼを使用してのみ得られる、処理は前
述のように、とくにクロマトグラフィーによシ実施する
。
次の手段は、（３）および（４）の（１）を生成するそ
れ以上の反応において好ましい。
れ以上の反応において好ましい。
使用するアミノ酸およびペプチドをλ−ブロッキングす
る。好ましい保護基はＢｏｏ（ｔ−ブトキシカルボニル
）および２（ベンジルオキシカルボニル）基であシ、こ
れらの基は塩基性媒質中でペプチド結合の慣用法により
挿入される。Ｎ５ −アセｆルーＮＩ＋−ヒｙロキシー
オルニチン（５）ノ誘導体中のヒドロキサム酸のヒドロ
キシル官能はベンジル保護される。ペプチド結合は混合
無水物法によシ実施される。保護されたアミノ酸および
ペプチドはテトラヒドロフラン中で約−イ０℃において
、好壕しくはクロロギ酸インブチル／Ｎ−メチルモルホ
リ／を使用して活性化される。次いでヌクレオシド類（
３）および（４）との結合を水性媒質中で、好ましくは
水／テトラヒドロフラン混合物中で実施する。あるいは
、Ｎ−ブロックトアミノ酸またはペプチドの活性エステ
ル（ヒドロキシスクシンイミドエステル）を結合反応に
おいて使用することもできる。脱ブロッキングはＰ（１
の存在下の加水素分解（２およびベンジル保護基）によ
シ〜あるいはトリフルオロ酢酸／塩化メチル１：１（Ｂ
００保護基）を使用して実施される。
る。好ましい保護基はＢｏｏ（ｔ−ブトキシカルボニル
）および２（ベンジルオキシカルボニル）基であシ、こ
れらの基は塩基性媒質中でペプチド結合の慣用法により
挿入される。Ｎ５ −アセｆルーＮＩ＋−ヒｙロキシー
オルニチン（５）ノ誘導体中のヒドロキサム酸のヒドロ
キシル官能はベンジル保護される。ペプチド結合は混合
無水物法によシ実施される。保護されたアミノ酸および
ペプチドはテトラヒドロフラン中で約−イ０℃において
、好壕しくはクロロギ酸インブチル／Ｎ−メチルモルホ
リ／を使用して活性化される。次いでヌクレオシド類（
３）および（４）との結合を水性媒質中で、好ましくは
水／テトラヒドロフラン混合物中で実施する。あるいは
、Ｎ−ブロックトアミノ酸またはペプチドの活性エステ
ル（ヒドロキシスクシンイミドエステル）を結合反応に
おいて使用することもできる。脱ブロッキングはＰ（１
の存在下の加水素分解（２およびベンジル保護基）によ
シ〜あるいはトリフルオロ酢酸／塩化メチル１：１（Ｂ
００保護基）を使用して実施される。
ζＱようにして得られた式（りの化合物は、５ｅｐｈａ
ｄｅｃ■ＳＰ ２５ Ｈ■（塩化ナトリウム勾配を用い
る展開〕クロマドグ２フィーにかけ、そしてＬｅｗａｔ
ｉｔ■００ １０１１Ｔ脱塩する。
ｄｅｃ■ＳＰ ２５ Ｈ■（塩化ナトリウム勾配を用い
る展開〕クロマドグ２フィーにかけ、そしてＬｅｗａｔ
ｉｔ■００ １０１１Ｔ脱塩する。
下表に式（１）のとくに好ましい化合物を示す。
ＯＨＯＨ
８Ａｌａ−２１Ａｌａ
９ ＨｙｏＨｙｏＨｙＯＡｌａ ２２ ＨＶ。
１０ Ｈｉｓ ２３ ＨｙｏＨｙ。
１１ Ｈｙｏ ２４ ＨｙｏＨｙｏＨｙ。
１２ ＨｙｏＨｙ。
１．１５ ＨｙｏＨｙｏＨｙｏ ２５ Ａｌａｓｅｒ１
４ ＡｌａＳｅｒ ２６ ＨｉｓＳｅｒ１５ ＨｉｓＳ
ｅｒ ２７ ＨｙｏＳｅｒ１６ ＨｙｏＳｅｒ ２８
ＨｙｏＨｙｏＳｅｒ１７ ＨｙｏＨｙｏＳｅｒ ２９
ＴｈｒＳｅｒ１８ ’Ｉ！ｈｒ８ｅｒ ３０ Ｔｈｒ１
９ Ｔｈｒ ３１ ＨｙｏＨｙｏＨｙｏＴｈｒ２０ Ｈ
ｙｏＨｙｏＨｙｏ’Ｉ’ｈｒ 本発明による化合物（１）は、次の生体外実験にょシ証
明される抗微生物活性を有する。
４ ＡｌａＳｅｒ ２６ ＨｉｓＳｅｒ１５ ＨｉｓＳ
ｅｒ ２７ ＨｙｏＳｅｒ１６ ＨｙｏＳｅｒ ２８
ＨｙｏＨｙｏＳｅｒ１７ ＨｙｏＨｙｏＳｅｒ ２９
ＴｈｒＳｅｒ１８ ’Ｉ！ｈｒ８ｅｒ ３０ Ｔｈｒ１
９ Ｔｈｒ ３１ ＨｙｏＨｙｏＨｙｏＴｈｒ２０ Ｈ
ｙｏＨｙｏＨｙｏ’Ｉ’ｈｒ 本発明による化合物（１）は、次の生体外実験にょシ証
明される抗微生物活性を有する。
下に記載する微生物（ｇｅｒａ＋）に対する活性は、阻
止内（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｒｅｏｌａ）＋７）直
径に基づき、生体外で得られる。
止内（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｒｅｏｌａ）＋７）直
径に基づき、生体外で得られる。
本発明による化合物は、こうしてバクテリアの病気の防
除に、とくに製薬学的組成物の形態で）使用することが
できる。このような製薬学的配合物は１本発明による活
性化合物の少なくとも１種および、適当ならば、適当な
無毒の賦形剤および補助薬から成る。このような製薬学
的配合物は、同様に本発明の一部である、 本発明は％また、投与単位の形態の薬学的配合物を包含
する。これは、配合物が個々の部分の形態〜例えば１錠
剤、糖剤、カプセル剤、ビル、坐薬およびアンプル剤の
形態であることを意味し、その活性物質の含量は個々の
投与量の数分の１あるいは多数倍に相当する。投与単位
は、例えば１１．２Ｓ５または４倍の個々の投与量−あ
るいは個々の投与量の１／２．１１５または１／４を含
有することができる１個々の投与量は、好ましくは１１
回の投与で与えられかつ通常１日量の全部・半分または
６分の１または４分の１に相当する量の活性化合物を含
有する。
除に、とくに製薬学的組成物の形態で）使用することが
できる。このような製薬学的配合物は１本発明による活
性化合物の少なくとも１種および、適当ならば、適当な
無毒の賦形剤および補助薬から成る。このような製薬学
的配合物は、同様に本発明の一部である、 本発明は％また、投与単位の形態の薬学的配合物を包含
する。これは、配合物が個々の部分の形態〜例えば１錠
剤、糖剤、カプセル剤、ビル、坐薬およびアンプル剤の
形態であることを意味し、その活性物質の含量は個々の
投与量の数分の１あるいは多数倍に相当する。投与単位
は、例えば１１．２Ｓ５または４倍の個々の投与量−あ
るいは個々の投与量の１／２．１１５または１／４を含
有することができる１個々の投与量は、好ましくは１１
回の投与で与えられかつ通常１日量の全部・半分または
６分の１または４分の１に相当する量の活性化合物を含
有する。
無毒の不活性の製薬学的に適当々賦形剤とは、すべての
種類の固体１半固体または液体の希釈剤、充填剤および
配合助剤であると解釈すべきである。
種類の固体１半固体または液体の希釈剤、充填剤および
配合助剤であると解釈すべきである。
ム１０−ショ゛ン、粉末および噴霧剤を好ましい製薬学
的配合物として述べることができる。
的配合物として述べることができる。
錠剤、糖剤１カプセル剤および丸剤は、活性化合物の１
種またはそれ以上と、次の普通の賦形剤を含有できる＝
（ａ）充填剤および増量剤、例えば、デンプン、ラクト
ース）グルコース、マンニトールおよびシリカ、（ｂ）
結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギ
ン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン１（Ｃ）
保湿剤、例えば、寒天１炭酸カルシウムおよび重炭酸ナ
トリウム、（ｅ）溶解遅延剤１例えば為パラフィン、お
よび（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四アンモニウム化合
物、（ｇ）湿潤剤〜例えば１セチルアルコールまたはグ
リセロールモノステアレート、（ロ）吸着剤、例えば１
カオリンおよびベントナイト１および（１）潤滑剤を例
えば、シルク１ステアリン酸カルシウムおよびステアリ
ン酸マグネシウムおよび固体のポリエチレングリコール
）または（ａ）〜（１）に記載した物質の混合物。
種またはそれ以上と、次の普通の賦形剤を含有できる＝
（ａ）充填剤および増量剤、例えば、デンプン、ラクト
ース）グルコース、マンニトールおよびシリカ、（ｂ）
結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギ
ン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン１（Ｃ）
保湿剤、例えば、寒天１炭酸カルシウムおよび重炭酸ナ
トリウム、（ｅ）溶解遅延剤１例えば為パラフィン、お
よび（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四アンモニウム化合
物、（ｇ）湿潤剤〜例えば１セチルアルコールまたはグ
リセロールモノステアレート、（ロ）吸着剤、例えば１
カオリンおよびベントナイト１および（１）潤滑剤を例
えば、シルク１ステアリン酸カルシウムおよびステアリ
ン酸マグネシウムおよび固体のポリエチレングリコール
）または（ａ）〜（１）に記載した物質の混合物。
錠剤、糖剤、カプセル剤、ビルおよび丸剤は、普通の被
膜および外殻を含有することができ、これらは不透明剤
を含むことができ、そしてそれらは、活性化合物の１種
またはそれ以上のみを１あるいは優先的に１腸管の特定
の部分において１必要に応じて遅延した方法で、放出す
るような組成物であることができ〜使用可能な埋め込み
組成物の例はポリマー物質およびワックスである。
膜および外殻を含有することができ、これらは不透明剤
を含むことができ、そしてそれらは、活性化合物の１種
またはそれ以上のみを１あるいは優先的に１腸管の特定
の部分において１必要に応じて遅延した方法で、放出す
るような組成物であることができ〜使用可能な埋め込み
組成物の例はポリマー物質およびワックスである。
活性化合物の１種またはそれ以上は、賦形剤の１種また
はそれ以上と一緒に、マイクロカプセル化した形態にす
ることができる。
はそれ以上と一緒に、マイクロカプセル化した形態にす
ることができる。
坐薬は、活性化合物の１種またはそれ以上に加えて１普
通の水溶性または非水溶性の賦形剤、例えば）ポリエチ
レングリコール、脂肪、例えば、カカオ脂肪、高級エス
テル、（例えば−ＣＩ４−アルコールと０１６−脂肪酸
とのエステル）またはこれらの物質の混合物を含有する
ことができる。
通の水溶性または非水溶性の賦形剤、例えば）ポリエチ
レングリコール、脂肪、例えば、カカオ脂肪、高級エス
テル、（例えば−ＣＩ４−アルコールと０１６−脂肪酸
とのエステル）またはこれらの物質の混合物を含有する
ことができる。
軟膏、泥膏、クリームおよびケ゛ルは、活性化合物の１
種またはそれ以上に加えて、普通の賦形剤、例えば、動
物性および植物性の脂肪、ワックス１７ぞラフイン１デ
ンプン、トラガカント、セルソー、’、Ｂ導体％ ｄ？
ＩＪエチレングリコール、シリコーン）ベントナイト
、シリカ１タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物
を含有することができる。散剤および噴霧剤は１活性化
合物の１種またはそれ以上に加えて１普通の賦形剤〜例
えば〜ラフ） −ス、タルク１シリカ、水酸化アルミニ
ウム・、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末または
これらの物質の混合物を含有することができる。噴霧剤
は、普通の噴射剤、例えば１クロルフルオロ炭化水素を
さらに含有することができる。
種またはそれ以上に加えて、普通の賦形剤、例えば、動
物性および植物性の脂肪、ワックス１７ぞラフイン１デ
ンプン、トラガカント、セルソー、’、Ｂ導体％ ｄ？
ＩＪエチレングリコール、シリコーン）ベントナイト
、シリカ１タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物
を含有することができる。散剤および噴霧剤は１活性化
合物の１種またはそれ以上に加えて１普通の賦形剤〜例
えば〜ラフ） −ス、タルク１シリカ、水酸化アルミニ
ウム・、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末または
これらの物質の混合物を含有することができる。噴霧剤
は、普通の噴射剤、例えば１クロルフルオロ炭化水素を
さらに含有することができる。
溶液および乳濁液は１活性化合物の１種またはそれ以上
に加えて、普通の賦形剤、例えば１溶媒１可溶化剤およ
び乳化剤１例えば１水、エチルアルコール、インフロビ
ルアルコール、炭酸エチル１酢酸エチル１ベンジルアル
コール、安ＪｉＦ酸ベンジル、プロピレングリコール、
１．５−ブチレングリコール〜ジメチルホルムアミド、
油１ことに綿実油、落花生油、トウモロコシ肝油１オリ
ーブ油、ヒマシ油およびごま油、グリセリン翫グリセリ
ンーホルマール１テトラヒドロフルフリルアルコール１
ポリエチレングリコールおよヒソルヒタンの脂肪酸エス
テル翫またはこれらの混合物を含有することができる。
に加えて、普通の賦形剤、例えば１溶媒１可溶化剤およ
び乳化剤１例えば１水、エチルアルコール、インフロビ
ルアルコール、炭酸エチル１酢酸エチル１ベンジルアル
コール、安ＪｉＦ酸ベンジル、プロピレングリコール、
１．５−ブチレングリコール〜ジメチルホルムアミド、
油１ことに綿実油、落花生油、トウモロコシ肝油１オリ
ーブ油、ヒマシ油およびごま油、グリセリン翫グリセリ
ンーホルマール１テトラヒドロフルフリルアルコール１
ポリエチレングリコールおよヒソルヒタンの脂肪酸エス
テル翫またはこれらの混合物を含有することができる。
非経口的投与に対して１溶液および乳濁液は１血液等張
性の無菌の形態にすることができる。
性の無菌の形態にすることができる。
懸濁液は、活性化合物の１種またはそれ以上に加えて１
普通の賦形剤〜例えば１液状希釈剤、例えば１エチルア
ルコール１プロピレングリコール１懸濁剤、例えば、エ
トキシル化インステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンンルビトールエステルおよびソルビタエステル、微
結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナ
イト１寒天およびトラガカントまたはこれらに混合物を
含有することができる。
普通の賦形剤〜例えば１液状希釈剤、例えば１エチルア
ルコール１プロピレングリコール１懸濁剤、例えば、エ
トキシル化インステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンンルビトールエステルおよびソルビタエステル、微
結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナ
イト１寒天およびトラガカントまたはこれらに混合物を
含有することができる。
また、前述の配合形態は、染料、防腐剤、および芳香お
よび風味を改良する添加剤、例えば１ペパーミント油お
よびユーカリ油、および甘味剤１例えば、サッカリンを
含有することができる。
よび風味を改良する添加剤、例えば１ペパーミント油お
よびユーカリ油、および甘味剤１例えば、サッカリンを
含有することができる。
本発明による化合物は、好ましくは）前述の製剤中に、
全混合物の約（Ｌｌ〜９９．５重量％、好ましくは約α
５〜９５重量％の量で存在する。
全混合物の約（Ｌｌ〜９９．５重量％、好ましくは約α
５〜９５重量％の量で存在する。
ｔた、前述の製薬学的配合物は、本発明による化合物に
加えて、他の製薬学的に活性な化合物を含有することが
できる。
加えて、他の製薬学的に活性な化合物を含有することが
できる。
前述の製薬学的配合物は馬既知の方法に従い普通に、活
性化合物の１種またはそれ以上を賦形剤の１種またはそ
れ以上と混合することによってつくられる。
性化合物の１種またはそれ以上を賦形剤の１種またはそ
れ以上と混合することによってつくられる。
また、本発明による活性化合物、および本発明による活
性化合物を含有する製薬学的配合物を１人問および獣の
医学において、病気の予防１軽減および／または治癒に
使用することに関する。
性化合物を含有する製薬学的配合物を１人問および獣の
医学において、病気の予防１軽減および／または治癒に
使用することに関する。
活性化合物または製薬学的配合物は、局所的、経口的、
非経口的１腹腔内および／または経直腸的に、好ましく
は経口的または非経口的に１とくに１筋肉内または静脈
内に１適当ならばまた静脈点滴剤として投与することが
できる。
非経口的１腹腔内および／または経直腸的に、好ましく
は経口的または非経口的に１とくに１筋肉内または静脈
内に１適当ならばまた静脈点滴剤として投与することが
できる。
一般に、所望の結果を得るためには、経口的または非経
口的投与の場合において、本発明による活性化合物を２
４時間毎に約１０〜約１．０００〜／Ｋｆｓ好マシくは
ｓｏ 〜６ｏｏｍ９／Ｋｅ体重の合計量で、適当ならば
数回に分けて投与することが鳥人間および獣の医学にお
いて有利であることがわかった１個々の投薬物は、好“
ましくは、本発明による活性化合物を約５０〜約５００
■／〜、とくに１００〜２００η／Ｋｆ体重の量で含有
する。
口的投与の場合において、本発明による活性化合物を２
４時間毎に約１０〜約１．０００〜／Ｋｆｓ好マシくは
ｓｏ 〜６ｏｏｍ９／Ｋｅ体重の合計量で、適当ならば
数回に分けて投与することが鳥人間および獣の医学にお
いて有利であることがわかった１個々の投薬物は、好“
ましくは、本発明による活性化合物を約５０〜約５００
■／〜、とくに１００〜２００η／Ｋｆ体重の量で含有
する。
しかしながら、前述の投薬量からはずれなければなら彦
いことがあシ、特にそのことは処置を受ける患者の性質
および体重、病気の性質および重さ１配合物の性質およ
び薬剤の投与方法、投与を行う時間または間隔に依存す
る。かくして１ある場合には、活性化合物は前述の量よ
りも少量で十分であシ、一方他の場合には前記量を超え
なければならない場合も起こるであろう、必要々特定の
最適な投与量および活性化合物の投与方法は、この分野
に精通するものにとっては、その専門知識に基づき容易
に決定することができる。
いことがあシ、特にそのことは処置を受ける患者の性質
および体重、病気の性質および重さ１配合物の性質およ
び薬剤の投与方法、投与を行う時間または間隔に依存す
る。かくして１ある場合には、活性化合物は前述の量よ
りも少量で十分であシ、一方他の場合には前記量を超え
なければならない場合も起こるであろう、必要々特定の
最適な投与量および活性化合物の投与方法は、この分野
に精通するものにとっては、その専門知識に基づき容易
に決定することができる。
実施余 １
発酵パッチ
ドイツ国公開明細書３１０２．１５７号から知られるス
トレプトマイセス種（Ｓｔｒθｐｔｏｍｙｃθ８ｓｐｅ
ｃ、）ＷＳ １１６（ＤＳＭ １６９２）株の微生物を
１２重量％のグリコール、１．３重量％の酵母エキス１
α０５重量％のポリオールおよび水道水から構成された
栄養溶液中の予備培養物中で培養した。ｐＨを６．５に
した後１滅菌した。各々１′５０−のこの栄養溶液を含
有する４Ｘ１，０００−のコニカルフラスコに前記量を
接種し、２８℃において回転振とり機上で２２０ｒｐｍ
で４日間インキュベーションした。２０ｔの栄養溶液を
含有する実験室の発酵器内の第２予備培養物にこれらの
予備培養物を接種し、これを２００ｒｐｍで１０ｔ／分
の空気を使用して２８℃において３日間培養した１次の
組成を有−ジ“る栄養溶液の６００ｔを含有する生産発
酵器に−この培養物を接種した：α７重量％のクエン酸
１α４重量％のＬ−アルギニン１生物化学的等級、１１
５重量％のＮ ａ、Ｓ Ｏ，、０，１重量％のＭｇ５Ｏ
，，７Ｈ，Ｏ，１１重量％ （７） Ｋ、ＨＰ Ｏ，、
α０５重量％の０ａＯＯ，、α０１重量％のＭｎ０１２
−４Ｈ２０，ＣＬＯ１重量％（１） Ｏｏ ０１２ ・
６ Ｈ２ｏ ｓ α０１ ｋ Ｊｉｉ ％ ノｚｎＣ１
２，０，０１重量％のＦｅＣｌ２．６Ｈ，Ｏおよび（１
０５重量％のポリオール（消泡剤）および水道水。
トレプトマイセス種（Ｓｔｒθｐｔｏｍｙｃθ８ｓｐｅ
ｃ、）ＷＳ １１６（ＤＳＭ １６９２）株の微生物を
１２重量％のグリコール、１．３重量％の酵母エキス１
α０５重量％のポリオールおよび水道水から構成された
栄養溶液中の予備培養物中で培養した。ｐＨを６．５に
した後１滅菌した。各々１′５０−のこの栄養溶液を含
有する４Ｘ１，０００−のコニカルフラスコに前記量を
接種し、２８℃において回転振とり機上で２２０ｒｐｍ
で４日間インキュベーションした。２０ｔの栄養溶液を
含有する実験室の発酵器内の第２予備培養物にこれらの
予備培養物を接種し、これを２００ｒｐｍで１０ｔ／分
の空気を使用して２８℃において３日間培養した１次の
組成を有−ジ“る栄養溶液の６００ｔを含有する生産発
酵器に−この培養物を接種した：α７重量％のクエン酸
１α４重量％のＬ−アルギニン１生物化学的等級、１１
５重量％のＮ ａ、Ｓ Ｏ，、０，１重量％のＭｇ５Ｏ
，，７Ｈ，Ｏ，１１重量％ （７） Ｋ、ＨＰ Ｏ，、
α０５重量％の０ａＯＯ，、α０１重量％のＭｎ０１２
−４Ｈ２０，ＣＬＯ１重量％（１） Ｏｏ ０１２ ・
６ Ｈ２ｏ ｓ α０１ ｋ Ｊｉｉ ％ ノｚｎＣ１
２，０，０１重量％のＦｅＣｌ２．６Ｈ，Ｏおよび（１
０５重量％のポリオール（消泡剤）および水道水。
この栄養溶液のｐＨ値をＮａＯＨで６．２にした後、滅
菌した。
菌した。
一生産培養物を２６℃においてｔＱＱｒｐｍでかきまぜ
かつ８０ｔ／分の空気を通人しながらインキュベーショ
ンした。
かつ８０ｔ／分の空気を通人しながらインキュベーショ
ンした。
約３日後、ａ５〜ａ８のｐＨ値に到達した。この時間か
ら７．５の一定のｐｆ（値を）それ以外は未変化の条件
下で、供給用濃厚物の供給にょシ維持した。供給用濃厚
物は、水道水中の４０重量％のクエン酸、４重量％のＬ
−アルギニンおよび前述の濃度の前述の無機塩類から成
っていた。（すべての栄養溶液は、１２１℃において６
０分間滅菌した）。
ら７．５の一定のｐｆ（値を）それ以外は未変化の条件
下で、供給用濃厚物の供給にょシ維持した。供給用濃厚
物は、水道水中の４０重量％のクエン酸、４重量％のＬ
−アルギニンおよび前述の濃度の前述の無機塩類から成
っていた。（すべての栄養溶液は、１２１℃において６
０分間滅菌した）。
供給したバッチの発酵の間、化合物（２） （Ｘ ：Ｎ
−Ｃｏ−ＮＨ，）が初めに形成した。後の時間において
〜約１０８後、新規なトリペプチド（７）が形成した１
発酵の終点は１分析試験の助けにょシ決定した。
−Ｃｏ−ＮＨ，）が初めに形成した。後の時間において
〜約１０８後、新規なトリペプチド（７）が形成した１
発酵の終点は１分析試験の助けにょシ決定した。
実施例 ２
［：ＲＩ＋ −アセチル−Ｎ６−ヒドロキシ−し−オ化
合物（２）およびトリペプチド（７）を含有する発酵液
（ｐ Ｈ９，ｏ ｂ ）の４．０００７を〜ＳＯＺの１
：１希釈の塩酸でｌ） Ｈ６，２にした。４００ｒのＦ
ｔ”ＣＩ、−６Ｅ、Ｏを１ＪｒＶえ、とＯｉ合揄をかき
まぜ、次いで２５ｔの希ＮａＯＨをかきまぜ麿から加え
て％ ｐＨを７にした１次いで、分離をウエストファリ
７（Ｗｅ８ｔｆａｌｉａ）分離器によシ２００〜２５０
ｉｆ、７時で実施した。上澄み液を、Ｌｅｗａｔｉｔ
ｏｏ １０３１（バイエル社からの非特異的吸着樹脂）
を充填した３０Ｘ７０ｃ＋＋＋高さのカラムに通過させ
た。このカラムを順次にｉ、 ｏ ｏ ｏ ｚの脱イオ
ン水および１．０００ ｔの１５％強度のメタノールで
洗浄した。鉄錯化性物質〔サイグロクロームス（ｓｉａ
ｅｒｃｈｒｏｍｅｓ ） ］をカラムから５０％強度の
メタノールで溶離し、そして１００ｔの分画を集めた。
合物（２）およびトリペプチド（７）を含有する発酵液
（ｐ Ｈ９，ｏ ｂ ）の４．０００７を〜ＳＯＺの１
：１希釈の塩酸でｌ） Ｈ６，２にした。４００ｒのＦ
ｔ”ＣＩ、−６Ｅ、Ｏを１ＪｒＶえ、とＯｉ合揄をかき
まぜ、次いで２５ｔの希ＮａＯＨをかきまぜ麿から加え
て％ ｐＨを７にした１次いで、分離をウエストファリ
７（Ｗｅ８ｔｆａｌｉａ）分離器によシ２００〜２５０
ｉｆ、７時で実施した。上澄み液を、Ｌｅｗａｔｉｔ
ｏｏ １０３１（バイエル社からの非特異的吸着樹脂）
を充填した３０Ｘ７０ｃ＋＋＋高さのカラムに通過させ
た。このカラムを順次にｉ、 ｏ ｏ ｏ ｚの脱イオ
ン水および１．０００ ｔの１５％強度のメタノールで
洗浄した。鉄錯化性物質〔サイグロクロームス（ｓｉａ
ｅｒｃｈｒｏｍｅｓ ） ］をカラムから５０％強度の
メタノールで溶離し、そして１００ｔの分画を集めた。
トリペプチドを含有する分画を合わせ１薄Ｊ−蒸発器で
約２０１に濃縮し、次いで凍結乾燥した。５４２Ｆの粗
生成物が得られ、次いで６１の水中に溶解し、そして２
５ｍ１の５０％の強度のＦｅｅｌａ溶液をかきまぜなが
ら加えた。形成した沈殿を１５分間かきまぜた後遠心分
離した（Ｈｅｔｔｉｃｈ Ｒｏｔａ Ｍａｇｎａ遠心分
離機、１，５ｔのビーカー、５０分、４ｏｏｏｒｐｍＬ
上澄み液を重力下に、５Ｐ−８ｅｐｈａａｅｘ Ｏ２５
Ｆ ｅ＋ ＋ ＋ を充填した８Ｘ４５ｍ高さのカラム
に通した。流速は４１７時であった。黒色のカラムを５
ｔの蒸留Ｈ，Ｏですすぎ、次いで１０７のα２モル１７
） Ｎ ａ Ｈｔ Ｐ Ｏ４／α５ Ｎａ１ｌ緩衝液で
すすいだ。
約２０１に濃縮し、次いで凍結乾燥した。５４２Ｆの粗
生成物が得られ、次いで６１の水中に溶解し、そして２
５ｍ１の５０％の強度のＦｅｅｌａ溶液をかきまぜなが
ら加えた。形成した沈殿を１５分間かきまぜた後遠心分
離した（Ｈｅｔｔｉｃｈ Ｒｏｔａ Ｍａｇｎａ遠心分
離機、１，５ｔのビーカー、５０分、４ｏｏｏｒｐｍＬ
上澄み液を重力下に、５Ｐ−８ｅｐｈａａｅｘ Ｏ２５
Ｆ ｅ＋ ＋ ＋ を充填した８Ｘ４５ｍ高さのカラム
に通した。流速は４１７時であった。黒色のカラムを５
ｔの蒸留Ｈ，Ｏですすぎ、次いで１０７のα２モル１７
） Ｎ ａ Ｈｔ Ｐ Ｏ４／α５ Ｎａ１ｌ緩衝液で
すすいだ。
ここでなおわずかに淡かつ色であるカラムを、ここでα
２ モｋ（１：） Ｎ ａ ｉｄ、 Ｐ Ｏ，／α５
モルノＮ ａ ０１／ｌ１０５モルのＥＤＴＡで溶離し
く流速２〜５１７時）１そしてカラムの溶離液を５００
−の部分で分画的に集めた。鉄錯化性物質を含有する分
画６〜１４を合わせ、Ｌｅｗａｔｅｔ ００ １０５１
を充填した５×４０カラムに通す、流速は２ｔ／時であ
った１次いでこのカラム蒸留水で、カラムの溶離液中に
ＡｇＮＯ３で塩素イオンが検出されなくなるまで、洗浄
した。引き続いてこのカラムを５１の９０％強度のメタ
ノールで溶離し、溶離液をパッチとして集め１濃縮し１
凍結乾燥した。
２ モｋ（１：） Ｎ ａ ｉｄ、 Ｐ Ｏ，／α５
モルノＮ ａ ０１／ｌ１０５モルのＥＤＴＡで溶離し
く流速２〜５１７時）１そしてカラムの溶離液を５００
−の部分で分画的に集めた。鉄錯化性物質を含有する分
画６〜１４を合わせ、Ｌｅｗａｔｅｔ ００ １０５１
を充填した５×４０カラムに通す、流速は２ｔ／時であ
った１次いでこのカラム蒸留水で、カラムの溶離液中に
ＡｇＮＯ３で塩素イオンが検出されなくなるまで、洗浄
した。引き続いてこのカラムを５１の９０％強度のメタ
ノールで溶離し、溶離液をパッチとして集め１濃縮し１
凍結乾燥した。
収量： ６．７４ｆ。
このようにして得られた生成物を、１００−のＨ！Ｏ中
の溶液として、５ｅｐｈａｄｅｘ■５ｐ２５Ｈ＋を充填
した２、５Ｘ５０ｍ高さのカラム上へ排出した。このカ
ラムを１ｔの蒸留Ｈ，Ｏですスキ、次いで４ｔの直線の
勾配（０〜［ｌＬ１モルのＭａｉｌ）で展開した。カラ
ムの溶離液を直ちに（Ｌ５％ル（７）ｓｇｅｒｅｎｓｅ
ｎ緩衝液ｐＨ６，５の計量添加によシ中和し５２０ｆｆ
１７Ｂの部分に分画した１分画のアリコートをα１モル
のＦ Ｑ Ｃ１，との鉄錯体の形成について試験した（
赤色の着色）、２つの鉄錯化性分画が得られ、これらを
合わした。これらの分画を〜前述のように、Ｌｅｗａｔ
ｉｔ ０Ｏ１０５１のカラム（２，５Ｘ５０筋）で脱イ
オンした。６２０■の分画■および２．５Ｆの分画■が
得られた。
の溶液として、５ｅｐｈａｄｅｘ■５ｐ２５Ｈ＋を充填
した２、５Ｘ５０ｍ高さのカラム上へ排出した。このカ
ラムを１ｔの蒸留Ｈ，Ｏですスキ、次いで４ｔの直線の
勾配（０〜［ｌＬ１モルのＭａｉｌ）で展開した。カラ
ムの溶離液を直ちに（Ｌ５％ル（７）ｓｇｅｒｅｎｓｅ
ｎ緩衝液ｐＨ６，５の計量添加によシ中和し５２０ｆｆ
１７Ｂの部分に分画した１分画のアリコートをα１モル
のＦ Ｑ Ｃ１，との鉄錯体の形成について試験した（
赤色の着色）、２つの鉄錯化性分画が得られ、これらを
合わした。これらの分画を〜前述のように、Ｌｅｗａｔ
ｉｔ ０Ｏ１０５１のカラム（２，５Ｘ５０筋）で脱イ
オンした。６２０■の分画■および２．５Ｆの分画■が
得られた。
分画■を５−のＨ，Ｏ中に溶かし、そしてカルボキシメ
チルセル０−ｘ（Ｗａｔｈｍａｎｎ、ＣＭ ５２級）Ｈ
＋型を充填したα９Ｘ１００Ｑ１１のカラム上へ導入し
た。このカラムを蒸留水で展開した。鉄と錯化する５種
類の化合物が溶離液中に得られ−これらを別々に凍結乾
燥した。最後に溶離された化合物はトリペプチド（７）
を含有し、１２０■の凍結乾燥物が得られた。
チルセル０−ｘ（Ｗａｔｈｍａｎｎ、ＣＭ ５２級）Ｈ
＋型を充填したα９Ｘ１００Ｑ１１のカラム上へ導入し
た。このカラムを蒸留水で展開した。鉄と錯化する５種
類の化合物が溶離液中に得られ−これらを別々に凍結乾
燥した。最後に溶離された化合物はトリペプチド（７）
を含有し、１２０■の凍結乾燥物が得られた。
ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０．２５０ＭＨｚ）：δ＝ １．５
４−１．９６（ｆｆｌｉ １２Ｈ％β、 １−０Ｈ２−
） ；２．１２（ｅ ； ｑ Ｈ，、Ｎ−Ｃｏ−ＯＨ，
）；３．６４（ｍｅ；６Ｈ。
４−１．９６（ｆｆｌｉ １２Ｈ％β、 １−０Ｈ２−
） ；２．１２（ｅ ； ｑ Ｈ，、Ｎ−Ｃｏ−ＯＨ，
）；３．６４（ｍｅ；６Ｈ。
δ−ＯＨ，−）；４．Ｃ４（ｔ、Ｊ＝７ Ｈｌｌｌ（。
ＮＨ−ＯＨ−）；４．１４（ｍｅ ； ＩＨ，ＮＨ−Ｏ
ｆ（−）；および４．４０（ｍｅ ；ＩＨ，ＮＨ−Ｃ！
Ｈ−）。
ｆ（−）；および４．４０（ｍｅ ；ＩＨ，ＮＨ−Ｃ！
Ｈ−）。
＋８０．ＮＭＲ，（Ｄ２０．６２．８５ＭＨ２）：ｐｐ
ｍ＝１ Ｃ５（６）（１； ２α９ ｔ ； ２１．８
ｔ ｉ ２２．１ ｔ ；２７．５（２）ｔｉ２８．
５ｔｉ４６，６ｔ、ｉ４６．７ｔｉ４７．１ｔ；５２．
１ｄ；５３．１ｄ；５４．５＋１； １６ａ９Ｓｉ １
７１．’７Ｓｉ１７５、５（５）ｓ ；および１７ｚ６
θ。
ｍ＝１ Ｃ５（６）（１； ２α９ ｔ ； ２１．８
ｔ ｉ ２２．１ ｔ ；２７．５（２）ｔｉ２８．
５ｔｉ４６，６ｔ、ｉ４６．７ｔｉ４７．１ｔ；５２．
１ｄ；５３．１ｄ；５４．５＋１； １６ａ９Ｓｉ １
７１．’７Ｓｉ１７５、５（５）ｓ ；および１７ｚ６
θ。
［α］ Ｄ−８，５７（Ｃ＝０．５６７、ＩＮ ＨＯＩ
）。
）。
ＦＡＢ−ＭＥＩ ｍ／ｚ＝５５５（；Ｍ＋Ｈ）；Ｃ２１
’ｆｉ９ Ｎ６ ０１０゜ Ｏ，１Ｈ，８Ｎ、０．０ＸＨ２０（５５２，５９）計算
値二 〇４５．７ Ｎ７．５ Ｎ１５．２実測値： ０
４５．７ Ｎ７．５ Ｎ１５．０実施例 ５ １０２の化合物（２）（Ｘ＝Ｎ−００−ＮＨ，）を１０
０＋ｍ（１００Ｗ／ｍ）ノａ １％ル（７）炭酸７７モ
ニウム緩衝液１） Ｈ７，Ｓ中に溶解し、そしてｐＨ値
を７５に補正した。
’ｆｉ９ Ｎ６ ０１０゜ Ｏ，１Ｈ，８Ｎ、０．０ＸＨ２０（５５２，５９）計算
値二 〇４５．７ Ｎ７．５ Ｎ１５．２実測値： ０
４５．７ Ｎ７．５ Ｎ１５．０実施例 ５ １０２の化合物（２）（Ｘ＝Ｎ−００−ＮＨ，）を１０
０＋ｍ（１００Ｗ／ｍ）ノａ １％ル（７）炭酸７７モ
ニウム緩衝液１） Ｈ７，Ｓ中に溶解し、そしてｐＨ値
を７５に補正した。
１００■のゾロティナーゼＫ（菌類からのフロテイナー
ゼ、２０ｍ’Ａ単位／ｌｒｑ ＨＭｅｒｃｋ； 注文番
号：１４０ ７９９）をこの溶液に加えた。この混合物
を５７℃で一夜インキユペーションした。
ゼ、２０ｍ’Ａ単位／ｌｒｑ ＨＭｅｒｃｋ； 注文番
号：１４０ ７９９）をこの溶液に加えた。この混合物
を５７℃で一夜インキユペーションした。
次いで加水分解物を回転蒸発器により５回おだやかにａ
縮乾固し１透析管中に導入し、２×１１の蒸留Ｈ，Ｏに
対して４℃において２×１２時間（各場合、出発物質の
１Ｆにっき１００−の蒸留Ｈ２０）透析した。透析液を
合わせ一、濃縮しへそして残留物を凍結乾燥した。
縮乾固し１透析管中に導入し、２×１１の蒸留Ｈ，Ｏに
対して４℃において２×１２時間（各場合、出発物質の
１Ｆにっき１００−の蒸留Ｈ２０）透析した。透析液を
合わせ一、濃縮しへそして残留物を凍結乾燥した。
２５−の蒸留Ｈ，Ｏ中′の５ｖの上の凍結乾燥物の溶液
をＳＢｉｏｇｅｌ Ｐ−２（２００〜４００メツシュ；
Ｂｉｏ−Ｈａｄ）を充填したよく詰められたα５６ｎ
Ｘ １００ Ｃｒｎ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ カラム上に
２ｏｏｍ１！／時の流速で排出した。このカラムを蒸留
ＩｌＩ！Ｏで２ｏｏｙ／時の流速で溶離した。８分の分
画＝約２５ｒｎ１．を含鳴する２００個のガラス製コツ
プを集めた。
をＳＢｉｏｇｅｌ Ｐ−２（２００〜４００メツシュ；
Ｂｉｏ−Ｈａｄ）を充填したよく詰められたα５６ｎ
Ｘ １００ Ｃｒｎ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ カラム上に
２ｏｏｍ１！／時の流速で排出した。このカラムを蒸留
ＩｌＩ！Ｏで２ｏｏｙ／時の流速で溶離した。８分の分
画＝約２５ｒｎ１．を含鳴する２００個のガラス製コツ
プを集めた。
１０〜２０μｔの分画を０ｐｔｉ ＵＰ−Ｃ！ １２（
’ｉ”ｌ沫ｃＬ）板へ適用し、クエン酸塩／アセトニト
リル溶離剤中に展開した。（溶離剤：クエン酸緩衝液Ｍ
ｅｒｃｌｃ Ｔｉｔｒｉｓｏｌ ｐＨ４を蒸留水で１５
０ｍ１に希釈し、２０ゴの０．１モルのＦ ｅ Ｃ１ｓ
を加え、そしてアセトニトリルで２００ｍＡにする）。
’ｉ”ｌ沫ｃＬ）板へ適用し、クエン酸塩／アセトニト
リル溶離剤中に展開した。（溶離剤：クエン酸緩衝液Ｍ
ｅｒｃｌｃ Ｔｉｔｒｉｓｏｌ ｐＨ４を蒸留水で１５
０ｍ１に希釈し、２０ゴの０．１モルのＦ ｅ Ｃ１ｓ
を加え、そしてアセトニトリルで２００ｍＡにする）。
移動ゾーン： １０α
着 色： 塩化鉄（ＩＩＩ）
５０〜１００μｆのトリペプチド（７）をまた比較のた
めに適用した。
めに適用した。
トリペグチド含有分画を合わせ一濃縮し、濃縮物を凍結
乾燥した。
乾燥した。
収量： ５００〜７００■のトリペプチド（７）。
同−ｔｖ ’Ｈ−おｘｒ）”Ｏ−ＮＭＲ分光分析のデー
タ（実施例２参照）を有するほかに１このようにして得
られたトリペプチド（７）は旋光度〔α〕９０ ＝−８，６５°（ｃ＝１．００８、ＩＮ＋７）［（Ｃ１
）Ｑ有した。
タ（実施例２参照）を有するほかに１このようにして得
られたトリペプチド（７）は旋光度〔α〕９０ ＝−８，６５°（ｃ＝１．００８、ＩＮ＋７）［（Ｃ１
）Ｑ有した。
実施例 ４
２つの平行なパンチにおいて、各場合１．５Ｆ（１，５
ミリモル）ノ化合物（Ｘ＝Ｎ−００−ＮＪ）を５００
ｍｌの２回蒸留したＨ、Ｏ中に溶解し、ｐＨをα５モル
のトリス緩衝液でＺ２にした。各場合において、１１７
５ｄ（４６，９Ｍ１位）のロイシンアミノペプチダーゼ
（ミクロソーム、製造会社：Ｓｉｇｍａ Ｌ ５０’０
６ ；比活性１０〜２０単位／■、５７℃、基質として
ロイシンアミド）を溶液に加え、これらの混合物を５７
℃においてがきまぜた。ロイシンアミノペプチダーゼを
パッチへ１１６時間後（２ａ１単位）、５日後（１２，
５単位）および６日後（１２，５単位）に加えた１反応
は７日後に終った。パッチを合わせ、凍結乾燥した。
ミリモル）ノ化合物（Ｘ＝Ｎ−００−ＮＪ）を５００
ｍｌの２回蒸留したＨ、Ｏ中に溶解し、ｐＨをα５モル
のトリス緩衝液でＺ２にした。各場合において、１１７
５ｄ（４６，９Ｍ１位）のロイシンアミノペプチダーゼ
（ミクロソーム、製造会社：Ｓｉｇｍａ Ｌ ５０’０
６ ；比活性１０〜２０単位／■、５７℃、基質として
ロイシンアミド）を溶液に加え、これらの混合物を５７
℃においてがきまぜた。ロイシンアミノペプチダーゼを
パッチへ１１６時間後（２ａ１単位）、５日後（１２，
５単位）および６日後（１２，５単位）に加えた１反応
は７日後に終った。パッチを合わせ、凍結乾燥した。
凍結乾燥物を５００７ノ５ｅｐｈａｄｅｘ ＳＰ ２５
のクロマトグラフィーに低温実験室（４℃）内でかけた
（２回蒸留した水の７００ｍ１の最初の流入、次いで［
１０１〜α５ＮのＮａ１ｌ溶液の勾配の流入、流速５
ｍｉ ７分、分画の大き場＝ ２０ ｍｌ ）。
のクロマトグラフィーに低温実験室（４℃）内でかけた
（２回蒸留した水の７００ｍ１の最初の流入、次いで［
１０１〜α５ＮのＮａ１ｌ溶液の勾配の流入、流速５
ｍｉ ７分、分画の大き場＝ ２０ ｍｌ ）。
０．５モルの５ｏｅｒｅｎｓｅｎ緩衝液を流入物中に送
入し１こうして集められる分画がｐＨ６，７を有するよ
うにした。高圧液体りｐマドグラフィーおよび薄層クロ
マトグラフィーによる分析後１同一の分ｉを集め、Ｌｅ
ｗａｔｉｔ ＬＧＰ ４（ｉ６７で脱イオンした。
入し１こうして集められる分画がｐＨ６，７を有するよ
うにした。高圧液体りｐマドグラフィーおよび薄層クロ
マトグラフィーによる分析後１同一の分ｉを集め、Ｌｅ
ｗａｔｉｔ ＬＧＰ ４（ｉ６７で脱イオンした。
分画１５１−１４０： ４１．８り
分画１６４−２４４： ６２６．８η５＆７％分画２２
Ｂ−２５５： １２６．４〜 ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ１２５０ＭＨｚ）：δ＝ ５．５
９（８；５Ｈ，Ｎ−ＯＨ，）Ｈ五９８（ａ、、Ｔ＝！Ｌ
８ｆ（Ｚ；ＩＨ，ｆ（−６’）；４．０７（ｃｌｄ、
Ｊ＝６．５Ｈ２ＨＪ＝＝４．１３ Ｈｚ；ＩＨ，Ｈ−４
’）；４．５６〜４．４８ （ｍ、 ２ Ｈ，Ｈ−２’
、５′）；４．５５（６ｄ、：Ｊ＝／、、５ Ｈｚ、：
Ｊ＝！１．Ｆ３ Ｎ２１１Ｈ，Ｈ−５’ ）ｉ５．９２
（ｄ％Ｊ＝＝４．Ｑ Ｎ２Ｈ１ＪＨ−１’）Ｈ＆４１３
（ｄＳＪ＝ａ、ＯＮ２ｉ１ａ、Ｈ−５）；およびＣＬ５
６ Ｃｄｓ Ｊ ＝ａＯＮ２ ；Ｉ Ｈ％ Ｈ−６Ｌ ＋ｓ □−ＮＭＲ（Ｄ２’、標準トＬ”（シ、ｔキー！
Ｊ−ｙＳ５ ＣＬ ５２ＭＨｚ ）： ｐｐｍ＝１７α
４（Ｅｌ；０−７’）Ｎ１６６．８（８；Ｎ−Ｃｏ−Ｎ
Ｈ，）Ｎ１５５．１（ｓ、ピリミジン０−４）ｉ’１５
１．９（８、ピリミジｙＯ−２）Ｎ１３７．０（ｄＳぎ
リミジン０−６）ｉ９６．［１（（１，、ピリミジン０
−５ ） ； ８ ａｏ（ｄ）、 ７４．５（（１）、
６７．５（ｄ）： ６５．５（ｄ）。
Ｂ−２５５： １２６．４〜 ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ１２５０ＭＨｚ）：δ＝ ５．５
９（８；５Ｈ，Ｎ−ＯＨ，）Ｈ五９８（ａ、、Ｔ＝！Ｌ
８ｆ（Ｚ；ＩＨ，ｆ（−６’）；４．０７（ｃｌｄ、
Ｊ＝６．５Ｈ２ＨＪ＝＝４．１３ Ｈｚ；ＩＨ，Ｈ−４
’）；４．５６〜４．４８ （ｍ、 ２ Ｈ，Ｈ−２’
、５′）；４．５５（６ｄ、：Ｊ＝／、、５ Ｈｚ、：
Ｊ＝！１．Ｆ３ Ｎ２１１Ｈ，Ｈ−５’ ）ｉ５．９２
（ｄ％Ｊ＝＝４．Ｑ Ｎ２Ｈ１ＪＨ−１’）Ｈ＆４１３
（ｄＳＪ＝ａ、ＯＮ２ｉ１ａ、Ｈ−５）；およびＣＬ５
６ Ｃｄｓ Ｊ ＝ａＯＮ２ ；Ｉ Ｈ％ Ｈ−６Ｌ ＋ｓ □−ＮＭＲ（Ｄ２’、標準トＬ”（シ、ｔキー！
Ｊ−ｙＳ５ ＣＬ ５２ＭＨｚ ）： ｐｐｍ＝１７α
４（Ｅｌ；０−７’）Ｎ１６６．８（８；Ｎ−Ｃｏ−Ｎ
Ｈ，）Ｎ１５５．１（ｓ、ピリミジン０−４）ｉ’１５
１．９（８、ピリミジｙＯ−２）Ｎ１３７．０（ｄＳぎ
リミジン０−６）ｉ９６．［１（（１，、ピリミジン０
−５ ） ； ８ ａｏ（ｄ）、 ７４．５（（１）、
６７．５（ｄ）： ６５．５（ｄ）。
５Ｚ５（ｄ、 ｃ−６’ ） ；５４．１ （ｄｓ Ｃ
−４’ ） ｉおよび２９．５（’Ｌｕｓ Ｎ−”ａ
）＠ＵＶ（１Ｎ ＨＯＩ） 二 λ ＝ ２１ ４ （
１０４９０） 、ａｘ ２５５（８２０５）および５０５（１５５０６）。
−４’ ） ｉおよび２９．５（’Ｌｕｓ Ｎ−”ａ
）＠ＵＶ（１Ｎ ＨＯＩ） 二 λ ＝ ２１ ４ （
１０４９０） 、ａｘ ２５５（８２０５）および５０５（１５５０６）。
〔α〕２°＝５＆６１±α０８（Ｃ＝１．［］２；”ｔ
ｏ）＊ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝ｓｑｏ （＆７％、Ｍ
＋Ｈ）。
ｏ）＊ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝ｓｑｏ （＆７％、Ｍ
＋Ｈ）。
Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、 Ｏ，ＳｘＨ，Ｏ（分子量４０７．４
０ ）計算値：０５ａ２ Ｎ５．２ Ｎ１７．２ ０５
１．４ ８７．９実測値：０３１１２ Ｎ５．Ｉ ＮＨ
６，８０３１，７実施例 ５ 化合物（５）、ｘ＝ｌＪ−（！０−ＮＥＩ、からのヌク
レオシド（４） １０ｆの化合物（２）を１００−のα１モルの炭酸アン
モニウム緩衝液ｐ Ｈ７，５中に溶かした。（濃度１０
０ｍ９／ｒｎｌ）、ｐＨ値をＺ５に補正した。
０ ）計算値：０５ａ２ Ｎ５．２ Ｎ１７．２ ０５
１．４ ８７．９実測値：０３１１２ Ｎ５．Ｉ ＮＨ
６，８０３１，７実施例 ５ 化合物（５）、ｘ＝ｌＪ−（！０−ＮＥＩ、からのヌク
レオシド（４） １０ｆの化合物（２）を１００−のα１モルの炭酸アン
モニウム緩衝液ｐ Ｈ７，５中に溶かした。（濃度１０
０ｍ９／ｒｎｌ）、ｐＨ値をＺ５に補正した。
１、５００単位／ηのゲタの腎臓のロイシンアミノペプ
チダーゼを溶液に加えた。この混合物をインキュベーシ
ョン室内で３７℃において３日間インキュベーションし
た１次いでインキュベーション物を回転蒸発器によシ５
回蒸発乾固させへ少量の蒸留ＨｔＯ中に再溶解し、透析
管に導入したつ透析を低温の実験室内で１出発体積の２
０倍の蒸留水に対して、夜間にわた９２回実施した。透
析物を回転蒸発器で濃縮し、濃縮物を凍結乾燥した。
チダーゼを溶液に加えた。この混合物をインキュベーシ
ョン室内で３７℃において３日間インキュベーションし
た１次いでインキュベーション物を回転蒸発器によシ５
回蒸発乾固させへ少量の蒸留ＨｔＯ中に再溶解し、透析
管に導入したつ透析を低温の実験室内で１出発体積の２
０倍の蒸留水に対して、夜間にわた９２回実施した。透
析物を回転蒸発器で濃縮し、濃縮物を凍結乾燥した。
収量ニア０〜９０％のヌクレオシド（４）％Ｘ＝Ｎ−Ｃ
ｏ−ＮＨ，を含有する粗製物質の９〜１０２が得られた
。
ｏ−ＮＨ，を含有する粗製物質の９〜１０２が得られた
。
精製のため、各場合５ｆの粗製セリン不含ヌクレオシド
（４）を、蒸留Ｈ，Ｏ中のＢｉＯｇｅｌ Ｐ ２を充填
し７（５Ｘ９０（７）のカラム上へ排出した。カラムを
蒸留Ｈ２０で展開し、ヌクレオシド含有分画をすべての
分光分析のデータは、実施例４からのものと一致した。
（４）を、蒸留Ｈ，Ｏ中のＢｉＯｇｅｌ Ｐ ２を充填
し７（５Ｘ９０（７）のカラム上へ排出した。カラムを
蒸留Ｈ２０で展開し、ヌクレオシド含有分画をすべての
分光分析のデータは、実施例４からのものと一致した。
実施例 ６
ヌクレオシド（６）、’Ｘ＝Ｏ，Ｒ＝Ｈ１、５９（１，
６ミリモル）の化合物（Ｘ、Ｏ）を５００−の６回蒸留
した水中に溶解し１そしてｐＨをα５モルのトリス緩衝
液で７．２にした。
６ミリモル）の化合物（Ｘ、Ｏ）を５００−の６回蒸留
した水中に溶解し１そしてｐＨをα５モルのトリス緩衝
液で７．２にした。
α７５ｍ／（４６，９単位）のロイシンアミノペプチダ
ーゼ（ミクロソーム、製造会社： ｓｉｇｍａ Ｌ・５
０Ｄ６ｉ比活性１０〜２０単位／■；５７℃、基質とし
てロイシンアミド）をこの溶液に加え、この混合物を５
７℃においてかきまぜた。ロイシンアミノペプチダーゼ
をパッチへ１６時間後（２５単位）、２日後（２５単位
）および３日後（２５単位）に加えた１反応は７日後に
終了した。
ーゼ（ミクロソーム、製造会社： ｓｉｇｍａ Ｌ・５
０Ｄ６ｉ比活性１０〜２０単位／■；５７℃、基質とし
てロイシンアミド）をこの溶液に加え、この混合物を５
７℃においてかきまぜた。ロイシンアミノペプチダーゼ
をパッチへ１６時間後（２５単位）、２日後（２５単位
）および３日後（２５単位）に加えた１反応は７日後に
終了した。
この溶液を凍結乾燥し、ｓｏｏ、ｎＩ！のＬ’ｅｗａｔ
ｉｔＬＧＰ ４０６７（６）で脱イオンした。ＵＶ活性
物質が溶離されてしまうまで一２回蒸留水で洗浄を実施
した。残留生成物をメタノール：水１：１で溶離した。
ｉｔＬＧＰ ４０６７（６）で脱イオンした。ＵＶ活性
物質が溶離されてしまうまで一２回蒸留水で洗浄を実施
した。残留生成物をメタノール：水１：１で溶離した。
分画１１−２９：１．７ｆｓ塩およびヒドロキサム酸（
５）分画５０−４７：５４４■、（４）（９９，４％）
融点：１０５−１０℃ （分解） ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ、０，２５０ＭＮ２）：δ＝３．２９
（Ｊ５Ｈ，Ｎ−０Ｈｓ）；Ｎ９４（ｄ、Ｊ＝４ Ｎ２；
Ｉ ＨＳＨ−６’ ） Ｈ４，０４（ｄｄｓ ：Ｉ＝＝
６ Ｈｚ ・ｊｆ（、Ｈ−４１）Ｈ４，５６−４，５０
’（Ｊ２ｆＬＨ−２’、５’）；４．５６（ａａ、、Ｔ
＝６ ｆｉｚ。
５）分画５０−４７：５４４■、（４）（９９，４％）
融点：１０５−１０℃ （分解） ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ、０，２５０ＭＮ２）：δ＝３．２９
（Ｊ５Ｈ，Ｎ−０Ｈｓ）；Ｎ９４（ｄ、Ｊ＝４ Ｎ２；
Ｉ ＨＳＨ−６’ ） Ｈ４，０４（ｄｄｓ ：Ｉ＝＝
６ Ｈｚ ・ｊｆ（、Ｈ−４１）Ｈ４，５６−４，５０
’（Ｊ２ｆＬＨ−２’、５’）；４．５６（ａａ、、Ｔ
＝６ ｆｉｚ。
Ｊ ＝＝ ４ ＨＺ ＨＩ Ｈ＞ Ｈ−５’ ） Ｈ５
−９４（ｄｓＪ＝６ Ｎ２； ＩＨ，Ｈ−１’ ）；５
．９６（４％、Ｔ＝ｆ３ Ｈｚ；ＩＨ，Ｈ−５）；およ
びＮ４５（ｄｌ ；ｒ＝ｅ Ｎ２；ＩＪ Ｈ−６）。
−９４（ｄｓＪ＝６ Ｎ２； ＩＨ，Ｈ−１’ ）；５
．９６（４％、Ｔ＝ｆ３ Ｈｚ；ＩＨ，Ｈ−５）；およ
びＮ４５（ｄｌ ；ｒ＝ｅ Ｎ２；ＩＪ Ｈ−６）。
１”Ｏ−、ＮＭＲ（Ｄ２０．標準としてジオキサン、５
［１３２ＭＨｚ） 二 ｐｐｍ＝＝１ ７０．０（８；
Ｏ−７’）；１６４．９（ｓ、ピリミジン０−４）Ｈｊ
５２．２（ｌ ピリミジン０−２ ）； １４１５（ｄ
Ｓピリミジン０−６）Ｂ１００．１（ｄ、ピリミジンＯ
−！５）； ８［Ｌ４（（１）； ７４．７（’ｌ）
ｉ ６７．６（ｄ） ｉ約６５（ｄ）（ジオキサンの重
な月；５６．９（ｄ、Ｑ−６ｚ ）；５２．０（ｄ、Ｏ
−４／、）。
［１３２ＭＨｚ） 二 ｐｐｍ＝＝１ ７０．０（８；
Ｏ−７’）；１６４．９（ｓ、ピリミジン０−４）Ｈｊ
５２．２（ｌ ピリミジン０−２ ）； １４１５（ｄ
Ｓピリミジン０−６）Ｂ１００．１（ｄ、ピリミジンＯ
−！５）； ８［Ｌ４（（１）； ７４．７（’ｌ）
ｉ ６７．６（ｄ） ｉ約６５（ｄ）（ジオキサンの重
な月；５６．９（ｄ、Ｑ−６ｚ ）；５２．０（ｄ、Ｏ
−４／、）。
および２７．４ （ｃｔｕ％ Ｎ−０Ｈｓ ）。
ＵＶ（Ｉ Ｎ Ｈｏｌ）：λｍａｘ＝２１０（８５８５
）Ｎ２６６（７０９７）。
）Ｎ２６６（７０９７）。
［α〕 ゎ ＋５．６９±（ＬＯ８（０＝［Ｌ９’９４
；Ｎ２０）。
；Ｎ２０）。
ＦＡＢ−ＭＥＪ： ｍ／ｚ＝５４９（１５％ＨＭ＋Ｈ）
。
。
”＋ ｔ ＨＩ ？ ”ｇ ｏ７Ｂ、 Ｘ Ｈ，Ｏ（分
子量５６５．５６）Ｉｆ−Ｊｉ［： ０５９．４ Ｎ５
．２ Ｎｌ １．５ ０．５５．Ｏｓａａ実測値：ｏｓ
Ｆ３．ｂ Ｎ５．２ １Ｊ１１．５ ０５６．０実施例
７ ヒドロキサム酸（５） （４）、Ｘ＝＝Ｏの製造からの塩およびヒドロキサム酸
（５）の混合物の４．９２を、２００−のＱＡＥ８ｓｐ
ｈａｄｅｃ Ａ ２５ （’ＯＨｆＪ＞ノクロマトグ２
フィーにかけた。１．１７の２回蒸留した水で洗浄した
後、溶離をＬＬｌＮの■Ｃ１で実施した。塩化鉄（Ｉｌ
ｌ）で着色する分画（薄層クロマドグ２フィーに従い均
一）を合わせ、エタノール／水から結晶化した。１．２
５Ｆの結晶質ヒドロキサム酸（５）が得られた。
子量５６５．５６）Ｉｆ−Ｊｉ［： ０５９．４ Ｎ５
．２ Ｎｌ １．５ ０．５５．Ｏｓａａ実測値：ｏｓ
Ｆ３．ｂ Ｎ５．２ １Ｊ１１．５ ０５６．０実施例
７ ヒドロキサム酸（５） （４）、Ｘ＝＝Ｏの製造からの塩およびヒドロキサム酸
（５）の混合物の４．９２を、２００−のＱＡＥ８ｓｐ
ｈａｄｅｃ Ａ ２５ （’ＯＨｆＪ＞ノクロマトグ２
フィーにかけた。１．１７の２回蒸留した水で洗浄した
後、溶離をＬＬｌＮの■Ｃ１で実施した。塩化鉄（Ｉｌ
ｌ）で着色する分画（薄層クロマドグ２フィーに従い均
一）を合わせ、エタノール／水から結晶化した。１．２
５Ｆの結晶質ヒドロキサム酸（５）が得られた。
融点：２２１℃（分解）。
０
〔α］ Ｄ ＝＋１．５７（ｃ＝１．ｏａ５Ｈ１−１、
ＨｔＯ）ａ ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０．２５０ＭＨｚ）：δ＝１．６５
−１．９２（Ｊ４Ｈ，−ａａ２−ａｎ、−） 。
ＨｔＯ）ａ ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０．２５０ＭＨｚ）：δ＝１．６５
−１．９２（Ｊ４Ｈ，−ａａ２−ａｎ、−） 。
２、１２ （ｓ Ｈ５１（ｓ Ｎ −０００［（ａ ）
； ！１．６５ （” ＣＢ２Ｈ％Ｎ−ＯＨ，）ｉお
よび３．７４ （ｍｅ ； Ｉ Ｈ。
； ！１．６５ （” ＣＢ２Ｈ％Ｎ−ＯＨ，）ｉお
よび３．７４ （ｍｅ ； Ｉ Ｈ。
Ｎ、、、ＯＨ’）。
ＭＳ（７０ｅｖ）：ｍ／ｚ＝１９０（５％、Ｍ ＋ ）
、１４５（５％）％８６（１９％）％４５（１００％）
。
、１４５（５％）％８６（１９％）％４５（１００％）
。
Ｃ？ Ｈ１４’ｌｌ ０４ （１９α２）計算値： ０
４４．２ Ｎ７．４ ＮＮ４．７実測値二 〇４４．Ｉ
Ｎ７．４ Ｎ１４．７実施例 ８ オシド（４）、ＸＷ−Ｃｏ−ＮＨ，および２１．８η（
ａ２６ミリモル）の重炭酸ナトリウムを、１０ゴの水／
テトラヒドロフラン１：１中に溶解した。
４４．２ Ｎ７．４ ＮＮ４．７実測値二 〇４４．Ｉ
Ｎ７．４ Ｎ１４．７実施例 ８ オシド（４）、ＸＷ−Ｃｏ−ＮＨ，および２１．８η（
ａ２６ミリモル）の重炭酸ナトリウムを、１０ゴの水／
テトラヒドロフラン１：１中に溶解した。
１４７、１〜（０，５１ミリモル）のＢＯＣ−Ｌ−アラ
ニンーヒドロキシヌクシンイミドエステルヲ添加した後
１この混合物を２５℃において１６時間かきまぜた１次
いで１さらに２１．８〜（０２６ミリモル）の重炭酸ナ
トリウムおよび７５６■（α２６ミリモル）の活性化ア
ミノ酸を加えた。
ニンーヒドロキシヌクシンイミドエステルヲ添加した後
１この混合物を２５℃において１６時間かきまぜた１次
いで１さらに２１．８〜（０２６ミリモル）の重炭酸ナ
トリウムおよび７５６■（α２６ミリモル）の活性化ア
ミノ酸を加えた。
さらに１６時間後、この溶液を濃縮し、残留物を高真空
下に乾燥した。残留物を少量の水中に取シ１ｐＨを２Ｎ
の水酸化ナトリウム溶液で７にした。
下に乾燥した。残留物を少量の水中に取シ１ｐＨを２Ｎ
の水酸化ナトリウム溶液で７にした。
コノ混合物を４ ｏｒｎｌノ５ｅｐｈａａｅｘ ２５
Ｈ■（カラムの直径：＋１．５ｃｒｎ；溶離剤：５００
ｍ７！のＨｔＯ→α１ＮのＮａ１ｌの連続的勾配）、こ
の物質を含有する分画を凍結乾燥し、次いで６０ゴのＬ
ｅＷａｔｉｔ ＠ＬＧＰ ４ Ｑ ６７で脱イ；に７（
、ｆｔ。
Ｈ■（カラムの直径：＋１．５ｃｒｎ；溶離剤：５００
ｍ７！のＨｔＯ→α１ＮのＮａ１ｌの連続的勾配）、こ
の物質を含有する分画を凍結乾燥し、次いで６０ゴのＬ
ｅＷａｔｉｔ ＠ＬＧＰ ４ Ｑ ６７で脱イ；に７（
、ｆｔ。
凍結乾燥後、５４．７■（４６，５％）アクニル−ヌク
レオシド（８）が得られた。物理学的データは表３を参
照。
レオシド（８）が得られた。物理学的データは表３を参
照。
実施例 ９
ペゾテジルーヌクレオシド（９）
５７〜（［Ｌ５５ミリモル）の［Ｎａ −アセチル−Ｎ
ａ−０−ベンジル−Ｎ８−カルボキシベンジル−Ｌ−オ
ルニチル）−［Ｎ’ −アセチル−ＨＢ−〇−ベンジル
ーＬ−オルニチル〕−Ｎ５−アセチル−Ｎａ−０−ベン
ジル−Ｌ−オルニチン（トリヒドロキサム酸（２）の誘
導体）を５ ｔｒｔの無水テトラヒドロフラン中に溶解
し）この溶液を一２０℃に冷却した。α０６１ｍ６（α
５５ミリモル）のＮ−メチルモルホリンを添加した後Ｓ
１−の無水テトラヒドロフラン中の（ＬＯ６Ｂ＋＋に
（（１５’ ５ミリモル）のクロロギ酸イソグチルを加
えた。−２０℃において６０分間活性化した後、５ｒｎ
ｌのテトラヒドロフラン／Ｈ，０１：’ １中の１００
■（１２２ミリモル）のアラニル−ヌクレオシド（８）
を急速ニ滴下し１この混合物を１６時間かき捷ぜ、その
間２５℃に融解した。この溶液を濃縮し、濃縮物を水中
に取シ、ｐＨを１ＮのＨＯＩで２にした。酢酸エチル／
テトラヒドロフラン１：１で数回抽出した（合計６０−
）後、そして乾燥しかつ回転蒸発器で蒸発させた後、５
１（Ｍｙの粗製物質が得られた（Ｎ Ｏブロックト）、
この粗製物質を５０） −のエタノール／水６：４（容量部）中に溶解し１そし
てビフロミキサー（ｖｉｂｒｏｍｉｘθｒ）の助けによ
シ１００ｒｎ！、のノリソウ入／木炭の存在下に水素化
した（２５℃１常圧）、３時間後、１００〜の木炭相持
パラジウムを加え、６時間後、５０ｑの木炭相持ノリジ
ウムを加えた。９時間後１脱ブロッキングが終了した。
ａ−０−ベンジル−Ｎ８−カルボキシベンジル−Ｌ−オ
ルニチル）−［Ｎ’ −アセチル−ＨＢ−〇−ベンジル
ーＬ−オルニチル〕−Ｎ５−アセチル−Ｎａ−０−ベン
ジル−Ｌ−オルニチン（トリヒドロキサム酸（２）の誘
導体）を５ ｔｒｔの無水テトラヒドロフラン中に溶解
し）この溶液を一２０℃に冷却した。α０６１ｍ６（α
５５ミリモル）のＮ−メチルモルホリンを添加した後Ｓ
１−の無水テトラヒドロフラン中の（ＬＯ６Ｂ＋＋に
（（１５’ ５ミリモル）のクロロギ酸イソグチルを加
えた。−２０℃において６０分間活性化した後、５ｒｎ
ｌのテトラヒドロフラン／Ｈ，０１：’ １中の１００
■（１２２ミリモル）のアラニル−ヌクレオシド（８）
を急速ニ滴下し１この混合物を１６時間かき捷ぜ、その
間２５℃に融解した。この溶液を濃縮し、濃縮物を水中
に取シ、ｐＨを１ＮのＨＯＩで２にした。酢酸エチル／
テトラヒドロフラン１：１で数回抽出した（合計６０−
）後、そして乾燥しかつ回転蒸発器で蒸発させた後、５
１（Ｍｙの粗製物質が得られた（Ｎ Ｏブロックト）、
この粗製物質を５０） −のエタノール／水６：４（容量部）中に溶解し１そし
てビフロミキサー（ｖｉｂｒｏｍｉｘθｒ）の助けによ
シ１００ｒｎ！、のノリソウ入／木炭の存在下に水素化
した（２５℃１常圧）、３時間後、１００〜の木炭相持
パラジウムを加え、６時間後、５０ｑの木炭相持ノリジ
ウムを加えた。９時間後１脱ブロッキングが終了した。
触媒を熱時濾過いエタノール／水１：１で数回洗浄した
。Ｐ液を部分的に濃縮し１次いで凍結乾燥した。３１０
ｑの脱ブロッキングした粗製物質を５０１ｄの５ｅｐｈ
ａｄｅｘ８Ｐ２５ＨΦ（カラムの直径：１．５ｃｒｎ）
溶離剤；１００ｄ１７）水；８００ ｍｌ’Ｑ：） Ｈ
２Ｏ−＋αＩＮのＮａ１ｌの連続的勾配；流速２．５ｄ
／分；分画の大きさ１０ｒｎｔ）のクロマトグラフィー
にかけた。
。Ｐ液を部分的に濃縮し１次いで凍結乾燥した。３１０
ｑの脱ブロッキングした粗製物質を５０１ｄの５ｅｐｈ
ａｄｅｘ８Ｐ２５ＨΦ（カラムの直径：１．５ｃｒｎ）
溶離剤；１００ｄ１７）水；８００ ｍｌ’Ｑ：） Ｈ
２Ｏ−＋αＩＮのＮａ１ｌの連続的勾配；流速２．５ｄ
／分；分画の大きさ１０ｒｎｔ）のクロマトグラフィー
にかけた。
Ｌｅｗａｔｉｔ■ Ｌ’ＧＰ ４０６７で均一分画を脱
イオンした後、１１．５＋Ｉｖのペプチジル−ヌクレオ
シド（９）が得られた。物理学的データは、表３を参照
。
イオンした後、１１．５＋Ｉｖのペプチジル−ヌクレオ
シド（９）が得られた。物理学的データは、表３を参照
。
化合物１０〜３５が実施例５および６におけるようＫし
て製造された。
て製造された。
物理学的データは１表６を参照。
表３−（続）
ＩＨ１−０−０１１−）。
１１（＄ −０−ＯＨ−）。
Ｊ、、６ ＨｚＢ ＬＨ，Ｎ−ＣＨ−）。
３０′＋Ｃ２３う６Ｎ８０□２Ｓ
３０６ Ｃ３０■（４８ＮＩＯ９１５８３０５６２０Ｉ
（３１Ｎ７°１０ｓ う０４ ０１７Ｈ２６Ｎ６０９Ｓ ９０６Ｃ３８Ｈ６２Ｎ１２０□８Ｓ Ｍ−Ｈ１００５（
１，緊）２６５Ｃ１５■（２２Ｎ４０８Ｓ ２６５Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５０１ｏＳ ２６３Ｃ２６Ｈ４１Ｈ７０１３Ｓ
（３１Ｎ７°１０ｓ う０４ ０１７Ｈ２６Ｎ６０９Ｓ ９０６Ｃ３８Ｈ６２Ｎ１２０□８Ｓ Ｍ−Ｈ１００５（
１，緊）２６５Ｃ１５■（２２Ｎ４０８Ｓ ２６５Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５０１ｏＳ ２６３Ｃ２６Ｈ４１Ｈ７０１３Ｓ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） 式中、 ）ｌｊ：Ｏｆ；／ｊｔｊ：１ｌ−００−ＮＨｔを表わし
、Ｒはアミノ酸（セリンを除く）またはオリゴペグ５−
）”（ＨｙｏＨｙｏＨｙｏＳｅｒ およびその遊離アミ
ン基上の誘導体を除く）の基、あるいはＨｙｏＳｅｒ、
ＨｙｏＨｙｏＳｅｒ、ＨｙｏＨｙｏＨｙｏＡｌａ。 ＨｙｏＨｙｏＨｙｏＴｈｒ、Ｈｙｏ、ＨｙｏＨｙｏまた
はＨｙｏＨｙｏＨｙＱからなる群からの基を意味し、こ
こで ＨｙＯはＮ！Ｊ−７セチルーＮｌ′−ヒドロキシ−Ｌ−
オルニチンを意味する、 の化合物。 ２、式中〜 Ｒがグリシン、アラニン、バリン、ロイシン１インロイ
シン、フェニルアラニン１チロシン１プロリン、ヒト四
キシプロリン、スレオニン、システィン、シスチン、メ
チオニン、トリブトファン１アスパラギン酸、アスパラ
ギン、グルタミン酸−グルタミン−ヒドロキシルグルタ
ミン酸、アルギニン、リシンまたはヒスチジン、あるい
はこれらのアミノ酸のオリゴペプチドを表わす、 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 五 式中、 Ｒはアラニンｉたはスレオニンを表わす、特許請求の範
囲第１または２項記載の化合物つ４、式（４） ％式％ 式中１ Ｘは０またはＮ−Ｃｏ−ＮＨ！を表わす１の化合物。 ５、 式（７） ６ 式（２） 式中１ ＸｌｄＯ４７’ｃはＮ−０Ｏ−ＮＪ で６る、の化合物
を適当な酵素で切１１１１ｉして式（５）の化合物を生
成せしめ１次いでミクロソームのロイシンアミノペグチ
ダーゼで切離して式（４）の化合物を生成せしめるか、
あるいは式（２）の化合物をミクロソームのロイシンア
ミノペグチダーゼで直接切離して式（４）の化合物を生
成せしめ為次いで式（６）および式（４）の化合物を特
許請求の範囲第１項記載の基Ｒに相当するアミノ酸また
はその活性化誘導体と結合させることを特徴とする特許
請求の範囲第１項記載の化合物を製造する方法。 ｌ 特許請求の範囲第１項記載の一般式（りの化合物の
少なくとも１種を含有することを特徴とする薬物。 ａ 病気を防除するための特許請求の範囲第１項記載の
化合物の使用。 ９ 感染症を防除するための特許請求の範囲第１項記載
の使用。 １α 特許請求の範囲第１項記載の化合物を製造するた
めの特許請求の範囲第４または５項記載の化合物の使用
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3341571.4 | 1983-11-17 | ||
| DE19833341571 DE3341571A1 (de) | 1983-11-17 | 1983-11-17 | Neue antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und zwischenprodukte zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60123495A true JPS60123495A (ja) | 1985-07-02 |
Family
ID=6214561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59242210A Pending JPS60123495A (ja) | 1983-11-17 | 1984-11-16 | 新規な抗生物質類 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4626525A (ja) |
| EP (1) | EP0144750B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60123495A (ja) |
| AT (1) | ATE34987T1 (ja) |
| DE (2) | DE3341571A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1339467C (en) * | 1986-05-20 | 1997-09-16 | Keiko Shimizu | New antibiotics called "mureidomycins a, b, c and d", a process for their preparation and their therapeutic use |
| US5213974A (en) * | 1986-05-20 | 1993-05-25 | Sankyo Company, Limited | Fermentation process for preparing antibiotics mureidomycins A, B, C and D |
| EP0517345B1 (en) * | 1987-11-20 | 1995-07-19 | Sankyo Company Limited | Intermediates of the mureidomycin group, their preparation, and their use |
| IE902574A1 (en) * | 1989-07-17 | 1991-02-27 | Univ Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3102136A1 (de) * | 1981-01-23 | 1982-08-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindung bay i 3265 komponente a, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3102137A1 (de) * | 1981-01-23 | 1982-08-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue antibiotisch wirksame verbindung, komponente b, mikrobiologisches verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3126389A1 (de) * | 1981-07-03 | 1983-02-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue antibiotisch wirksame verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3236389A1 (de) * | 1982-10-01 | 1984-04-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue nucleosidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1983
- 1983-11-17 DE DE19833341571 patent/DE3341571A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-11-05 EP EP84113276A patent/EP0144750B1/de not_active Expired
- 1984-11-05 AT AT84113276T patent/ATE34987T1/de active
- 1984-11-05 DE DE8484113276T patent/DE3471938D1/de not_active Expired
- 1984-11-07 US US06/669,176 patent/US4626525A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-16 JP JP59242210A patent/JPS60123495A/ja active Pending
-
1986
- 1986-05-29 US US06/868,406 patent/US4670542A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4626525A (en) | 1986-12-02 |
| DE3341571A1 (de) | 1985-05-30 |
| ATE34987T1 (de) | 1988-06-15 |
| EP0144750A3 (en) | 1985-11-13 |
| EP0144750A2 (de) | 1985-06-19 |
| US4670542A (en) | 1987-06-02 |
| EP0144750B1 (de) | 1988-06-08 |
| DE3471938D1 (en) | 1988-07-14 |
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