FI92206C - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten BU-3608-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi - Google Patents
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten BU-3608-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92206C FI92206C FI893426A FI893426A FI92206C FI 92206 C FI92206 C FI 92206C FI 893426 A FI893426 A FI 893426A FI 893426 A FI893426 A FI 893426A FI 92206 C FI92206 C FI 92206C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/56—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen atom of the saccharide radical directly bound to a condensed ring system having three or more carbocyclic rings, e.g. daunomycin, adriamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/244—Anthraquinone radicals, e.g. sennosides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
92206
Analogiamenetelmå terapeuttisesti kåyttdkelpoisten BU-3608-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi Tåmå keksinto koskee analogiamenetelmåå tiettyjen 5 yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jotka yh-disteet ovat antibioottiryhmån BU-3608 N-alkyylijohdannai-sia. Nåmå yhdisteet ovat aktiivisia sienten vastaisina aineina.
Antibioottien BU-3608, BU-3608 B ja BU-3608 C fer-10 mentointi-, eristys- ja puhdistusmenettelyjå kuvataan yk-sityiskohtaisesti samanaikaisesti avoimena olevassa US-patenttihakemuksessamme nro 115 273, joka on jåtetty 2.11.1987; antibioottien BU-3608 D ja BU-3608 E eristys-ja puhdistusmenettelyjå kuvataan samanaikaisesti avoinna 15 olevassa US-patenttihakemuksessamme nro 203 - 776, joka on jåtetty 7.6.1988. Edellå mainittujen antibioottien raken-teet esitetåån seuraavassa kaavojen la - le avulla.
R1
20 C0NHCHC02H
HCL JL XH, 0 H0 XT-x la; BU-3608; R1 = CH3; R2 = D-ksylosyyli; R3 = CH3 30 Ib: BU-3608 B; R1 = CH3; R2 = H; R3 = CH3
Ic; BU-3608 C; R1 = CH3; R2 = D-ksylosyyli; R3 = H
Id: BU-3608 D; R1 = H; R2 = D-ksylosyyli; R3 = CH3
le: BU-3608 E; R1 = H, R2 = D-ksylosyyli; R3 = H
BU-3608:n vesiliukoisuus on kuitenkin hyvin rajoitettu. 35 Niinpå tåmån keksinndn pååmåårånå ovat antibioottiryhmån BU-3608 eri komponenttien vesiliukoiset johdannaiset.
2 92206
Taman keksinnOn kohteena on siten analogiamenetelma yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava II
Rl
5 CONHCHCOjH
HCL vL .CH,
0 HO
io hI B λ ho^>u π 15 jossa R1 on H tai R1 on metyyliryhma, ja tuloksena oleva alanyyliryhmå on D-alanyyliryhmS; R2 on H tai β-D-ksylosyyliryhmå; ja Y on NR3R4 tai N+R3R4R5X’· joissa R3, R4 ja R5 ovat sa- 20 moja tai eri C1.5-alkyyliryhmiå, ja X'on anioni; tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavan suolan valmistamiseksi, jolle menetelmålle on tunnusomais-ta se, mita on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerk-kiosassa.
. 25 β-D-ksylosyyliryhma on fragmentti, jolla on kaava \ 30 0 Tåma keksintO tarjoaa eraana toisena puolenaan kaytt65n BU-3608 C:n (Ilia), BU-3608 D:n (Hib) ja BU-3608 E:n (IIIc) deskylosyylijohdannaisia tai niiden far- 35 maseuttisesti hyvaksyttavia suoloja.
• 92206 3 R1
CONHCHCOgH H(L JL
0 H0 0 \ NHR3 10
I Ila: RlsCHj; R3=H
II Ib: RlaH; R3*CH3
I 11 c: R**Hi R3*H
15 Antibiootteja BU-3608, BU-3608 B, BU-3608 C, BU- 3608 D ja BU-3608 E kaytetaan kaavan II mukaisten yhdis-teiden lahtOaineina ja niita voidaan tuottaa viljelemSlia antibioottia tuottavaa Actinomadura hibisca sp. nov. -kan-taa. Actinomadura hibisca -kannat P157-2 ja Q278-4 on tal-20 letettu kokoelmaan American Type Culture Collection (Rockville, MD) ja merkitty hakunumeroilla ATCC 53557 ja vastaavasti ATCC 53646. Eras kannasta P157-2 N-metyyli-N'-nitro-N-nitrosoguanidiini(NTG-)kasittelylia johdettu mutanttikanta tuottaa suurempia mååriå D- ja E-komponent-25 teja kuin kumpikaan kannoista P157-2 ja Q278-4. MyOs tama mutanttikanta, josta kaytetaan merkintaa A2660, on talletettu ATCC:hen ja merkitty hakunumerolla ATCC 53762.
BU-3608 B on BU-3608:n deskylosyylijohdannainen. BU-3608 B ja deskylosyyli-BU-3608 C, D ja E voidaan val-30 mistaa kuumentamalla BU-3608:aa ja BU-3608 C:ta, D:ta ja vastaavasti E:tå kloorivetyhapossa riittavan pitkaan ksy-loosiryhman lohkaisemiseksi ja saatamaiia liuoksen pH sel-laiseksi, etta haluttu tuote saostuu.
BU-3608:n tai BU-3608 C:n, D:n tai E:n tai niita 35 vastaavien deskylosyylijohdannaisten aminoryhma voidaan 92206 4 alkyloida pelkiståvållå alkyloinnilla, jossa saatetaan antibioottilåhtdaine ensin reagoimaan aldehydin tai keto-nin kanssa, jolloin muodostuu imiini, ja pelkistetåån sit-ten siten muodostunut imiini. Kondensaatio ja pelkistys 5 voidaan toteuttaa samassa reaktioastiassa yhdessS vaihees-sa tai kahdessa erillisesså vaiheessa. BU-3608 C:n tai E:n tai niiden deskylosyylijohdannaisten primaarinen amiini-ryhmS voidaan muuttaa tertiaariseksi amiiniryhmSksi, jossa on kaksi identtista alkyyliryhmåå, kåsittelemailé anti-10 bioottiin nåhden våhintåån kaksinkertaisella ekvivalent-timaaralia karbonyyliyhdistettå, minkå jålkeen tehd&ån pelkistys; tai voidaan valmistaa tertiaarinen amiini, jossa on kaksi erilaista alkyylisubstituenttia, kåyttamSlia såadelty måårå ensimmSistå reagoivaa karbonyyliyhdistetta, 15 jolloin primaarinen amiini muuttuu sekundaariseksi amii-niksi, joka saatetaan sitten reagoimaan toisen erilaisen karbonyyliyhdisteen kanssa, jolloin tuotteeksi saadaan tertiaarinen amiini.
Reagoiva karbonyyliyhdiste voi olla aldehydi tai 20 ketoni, joissa on 1 - 5 hiiliatomia, esimerkiksi formaldehyd! , asetaldehydi, propionaldehydi tai asetoni. Imiinin pelkistys voidaan tehdå kåyttåmållå pelkistimiå, kuten metallihydrideja, esimerkiksi natriumboorihydridia, nat-riumsyaaniboorihydridiå tai litiumalumiinihydridia. Reak-25 tio toteutetaan polaarisessa orgaanisessa tai sellaisten seoksessa, kuten vedessa, asetonitriilisså, alemmissa al-kanoleissa tai dimetyylisulfoksidissa. Reaktiolåimptttila ei ole erityisesti rajoitettu ja se voi vaihdella huoneen låmpOtilasta suunnilleen låmpdtilaan 100 °C. Kokemuksemme 30 mukaan huoneen låmpdtilassa toteutettu alkylointireaktio menee loppuun 24 tunnissa. Optimaaliset reaktio-olosuhteet riippuivat luonnollisesti kulloinkin kSytettSvien reagenssien luonteesta ja reaktiivisuudesta.
Aminoryhmåt voidaan alkyloida my6s saattamalla ne 35 reagoimaan alkyylihalogenidin kanssa ja kvaternaarisia 92206 5 ammoniumyhdisteita voidaan valmistaa alkyloimalla tåydel-lisesti yhdisteet, joilla on kaava I, III tai II, jossa Y on NR3R4.
Eri antibioottien liukoisuus maSritettiin fosfaat-5 tipuskuroiduissa fysiologisissa suolaliuoksissa (PBS- liuoksissa) ja saadut tulokset esitetå&n alla olevassa taulukossa. PBS(-) tarkoittaa liuosta, joka sisSltaa lit-rassa 0,2 g KCl:a, 0,2 g KH2P04, 8 g NaCl:a ja 1,15 g
Na2HP04:a; PBS( + ) sisaitaa lisSksi 100 mg MgCl2-6H20:a ja 10 100 mg CaCl2:a.
Yhdiste Liukoisuus (pg/ml) esimerkista PBS (-)_PBS (+) 5 330 42 15 6 >2 100 122 7 1 800 >2 000 8 3 100 3 9 73 32 10 >2 700 --- 20
Vertailun vuoksi mainittakoon, etta BU-3608:n liukoisuus PBS(-)- ja PBS( + )-liuoksiin on 16 - 18 pg/ml ja vastaavasti 9-23 pg/ml. Niinpå kaavan II mukaisilla yh-disteillé on kohonnut vesiliukoisuus BU-3608:aan verrat-25 tuna.
Biologiset ominaisuudet
Kaavan II mukaisten tyypillisten yhdisteiden sien-ten vastaista aktiivisuutta tutkittiin sekS in vitro etta in vivo. Pienimmat estavat pitoisuudet (MIC) erilaisia 30 sienia vastaan maaritettiin agarlaimennussarjamenetelmaiia kayttamaiia Sabouraud-dekstroosiagaria. Tutkittavia anti-biootteja sisaitavien agarmaljojen pinnalle levitettiin noin 0,003 ml sienisuspensiota, joka sisalsi 106 solua/ml. MIC-arvot rekisterbitiin, kun viljelmia oli inkuboitu 44 35 tuntia lampOtilassa 28 °C, ja ne esitetaan alla olevassa taulukossa I.
6 92206
Taulukko I: Sienten vastainen vaikutus in vitro Yhdiste MIC (pg/ml) esimer- C.albicans C.neo- A.fumigatus T.menta-5 kista formans grophtes 3 3,1 1,6 >100 >100 5 6,3 1,6 6,3 6,3 6 3,1 1,6 12,5 25 7 6,3 1,6 12,5 25 10 8 3,1 0,8 6,3 6,3 9 6,3 1,6 25 12,5 10 12,5 12,5 >100 >50
Kaavan II mukaisten yhdisteiden aktiivisuus in 15 vivo testattiin hiirissa Candida alibicans A9540 -infek-tiota vastaan. Testiorganismeja viljeltiin 18 tuntia lam-p5tilassa 28 °C YGP-alustassa (hiivauutetta, glukoosia, peptonia, K2HP04:a, MgS04:a) ja suspendoitiin ne sitten fy-siologiseen suolaliuokseen. ICR-uroshiiret, joiden paino 20 oli 20 - 24 g, infektoitiin laskimonsisSisesti tappavaan keskivertoannokseen nahden noin kymmenkertaisella maaraiia testisienta. Antibioottia annettiin erilaisina annoksina 5 hiiren ryhmille laskimonsisaisesti heti sieni-infektoin-nin jalkeen. Annos, joka suojaa 50 % elaimista infektiolta 25 (PD50, mg/kg), laskettiin elossaololuvuista, jotka rekis- terOitiin 20 vrk sieni-infektoinnin jalkeen. Kaikki ver-tailueiaimet kuolivat 7-15 vrk:n kuluessa infektoinnis-ta. Esimerkkien 5, 7 ja 8 mukaisten yhdisteiden PD50-arvot ovat 14 mg/kg (myrkyllinen), 11 mg/kg ja vastaavasti 30 3,5 mg/kg.
Niinpa taman keksinnOn mukaisesti saatavia yhdis-teita ja niiden suoloja voidaan kayttaa sieni-infektioiden hoitamiseen, jolloin annetaan laakkeelle herkan sienen infektoimalle isannaile sienten vastaisesti vaikuttava 35 maara taman keksinnOn mukaisesti saatavaa yhdistetta.
» 92206 7
Elfiinten ja ihmisten sieni-infektioiden hoitamiseksi mai-nittuja antibiootteja voidaan antaa sienten vastaisesti vaikuttava måårå millå tahansa hyvåksytyllå antotavalla; nåihin kuuluvat mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, 5 laskimonsisåisen, lihaksensisåisen, oraalinen, intranasaa-linen ja pinnallisten infektioiden ollessa kyseesså pai-kallinen anto. Parenteraaliseen antoon tarkoitettuihin valmisteisiin kuuluvat steriilit vesi- ja vedettdmåt liuokset, suspensiot ja emulsiot. Niitå voidaan valmistaa 10 my5s steriilien kiinteiden koostumusten muotoon, jotka voidaan liuottaa steriiliin veteen, fysiologiseen suola-liuokseen tai johonkin muuhun steriiliin injektoitavissa olevaan våliaineeseen juuri ennen kåyttdå. Oraalinen formula voi olla tablettien, gelatiinikapseleiden, pulverei-15 den, pastillien, siirappien tms. muodossa. Paikallista antoa vårten yhdistettå voidaan sisållyttåå emulsioihin, salvoihin, hyyteldihin, voiteisiin, tinktuuroihin tms. YksikkGannosmuotoja voidaan valmistaa farmaseuttisten for-muloiden alaa hallitsevien yleisesti tuntemin menetelmin. 20 Ymmårrettåneen, ettå hoidettaessa kaavan II mukai- sille antibiooteille herkån sienen infektoimaa isåntåå kulloinkin kåytettåvå antotapa ja annostus on sieni- tai virusinfektioiden hoitoon perehtyneen lååkårin harkinnassa ja vaihtelee aiheuttajaorganismin, sen antibioottiherkkyy-25 den, infektion vakavuuden ja sijainnin ja potilaan ominai-suuksien, kuten iån, ruumiinpainon, eritysnopeuden, saman-aikaisten lååkitysten ja yleisen fyysisen tilan, mukaan.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintOå sen suo-ja-alaa kuitenkaan rajoittamatta.
30 Esimerkki 1
Actinomadura hibisca -kannan PI57-2 fermentointi (a) Agar-vinopintaviljelmå: Actinomadura hibisca -kantaa P157-2 kasvatettiin vinopintaviljelmånå agarilla, joka sisålsi 0,5 % liukoista tårkkelystå (Nichiden Kagaku 35 Co.), 0,5 % glukoosia, 0,5 % kalanlihauutetta (Mikuni
Kagaku), 0,1 % hiivauutetta (Oriental Yeast Co.), 0,2 % 8 9 2 2 G 6 NZ casea (Sheffield), 0,1 % CaCOg:a, 0,2 % NaCl:a ja 1,6 % agaria. Viljelmaa inkuboitiin 7 vrk lampOtilassa 28 eC.
(b) Inokulaattiviljelma: Osa vinopintaviljelmén mikrobikasvustosta siirrostettiin erlenmeyerpulloon 5 (500 ml), joka sisalsi 100 ml vegetatiivista alustaa, jon- ka koostumus oli seuraava: 1,0 % glukoosia, 2,0 % liukois-ta tarkkelysta (Nochoden Kagaku Co.), 0,5 % NZ amine A:ta (Sheffield), 0,5 % hiivauutetta (Oriental Yeast Co.) ja 0,1 % CaCOgia. Alustan pH saadettiin arvoon 7,2 ennen ste-10 rilointia. Inokulaattiviljelmaa inkuboitiin 4 vrk lampO-tilassa 28 °C pyOrGravistimella, jonka pybrimisnopeus oli 200 min ^.
(c) Fermentointi pullossa: 5 ml mikrobikasvustoa siirrostettiin inokulaattiviljelmasta erlenmeyerpulloon 15 (500 ml), joka sisalsi 100 ml steriilia tuotantoalustaa, jonka koostumus oli seuraava: 3,0 % glukoosia, 3,0 % soi-japapujauhoa (Nikko Seiyku Co.), =,5 % Pharmamediaa (Traders Protein), 0,1 % hiivauutetta (Oriental Yeast Co.) ja 0,3 % CaCO^ta. Fermentoitiin 5-6 vrk lampdtilassa 20 28 ° C pyOrOravistimella. Fermentointiliemessa tapahtuvaa antibioottituotantoa seurattiin laimennusmenetelmaiia kayttamana Candida albicans A9540:3 indikaattoriorganis-mina Sabouraud-dekstroosiliemessa; kaytettiin myOs UV-maa-ritysta, joka tehtiin aallonpituudella 500 nm 0,01 N 25 NaOH:n ja MeOH:n seoksessa (1:1). Antibioottituotanto saa-vutti maksimiarvon 650 pg/ml 5. paivana.
(d) Fermentointi sailidssa: Inokulaattiviljelmaiia (3 1) inokuloitiin 120 1 steriilia tuotantoalustaa, joka oli sailidfermentorissa (200 1). Tuotantoalustan koostumus 30 oli sama kuin pullofermentoinnissa kaytetyn. sailidta kaytettiin lampdtilassa 28 °C sekoitusnopeuden ollessa 250 min” ja ilmastusnopeutta 120 1/min kayttaen. 96 tuntia kestaneen fermentoinnin jaikeen antibioottipitoisuus oli 500 pg/ml ja liemen pH-arvo 7,9.
« 92206 9
Esimerkki 2
Antibioottien eristys ja puhdlstus
Menettelyjå antibioottien BU-3608, BU-3608 B ja BU-3608 C eriståmiseksi ja puhdistamiseksi kuvataan yksityis-5 kohtaisesti samanaikaisesti avoinna olevassa US-patentti-hakemuksessa nro *15 273, joka on jåtetty 2.11.1987. D-ja E-komponenttien eriståmistå ja puhdistamista kuvataan samanaikaisesti avoinna olevassa US-patenttihakemuksessam-me 203 776, joka on jåtetty 7.6.1988. Nåmå hakemukset mai-10 nitaan tåten viitteinå. Antibioottiryhmån erilaisten kom-ponenttien eristys- ja puhdistusmenettelyå kuvataan seu-raavassa.
Talteen otettu liemi (pH 7,8) sentrifugoitiin ja supernatantin pH såådettiin arvoon 2,0 6 N HCl:lla biolo-15 gisesti inaktiivisen kiintoaineen saostamiseksi. Kun sakka oli poistettu, suodoksen pH såådettiin arvoon 5,0 6 N NaOH:lla ja liuosta sekoitettiin varovasti 30 minuuttia huoneen låmpOtilassa. Tuloksena oleva tummanpunainen kiin-teå aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin alipai-20 neessa. Tåmå kiinteå aine liuotettiin seokseen, joka sisålsi n-butanolia, metanolia ja l-%:ista NaCl-liuosta suh-teessa 3:1:4, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Alempi vesikerros erotettiin, pestiin uudelleen tuoreella ylem-mållå kerroksella, såådettiin pH arvoon 2,0 kåyttåmållå 25 6 N HCl:a ja uutettiin sitten n-butanolilla. n-butanoli- uuteliuos pestiin vedellå, våkevOitiin alipaineessa ja kylmåkuivattiin, jolloin saatiin puhtausasteeltaan keskin-kertaista BU-3608-hydrokloridia. Kiinteån aineen liuosta n-butanolissa ravisteltiin emåksisen veden (pH 9,0) kans-30 sa. Vesikerros tehtiin happamaksi (pH 2,0) ja pestiin etyyliasetaatilla. Uuttamalla n-butanolilla ja haihdutta-malla sitten liuotin saatiin puhtaampaa BU-3608 HCl:a. Tålle materiaalille tehtiin sitten kåånteisfaasisilikagee-likromatografia (ODS-60, 350/250 mesh, Yamamura Chemical 35 Lab., kolonni 4,5 x 90 cm). Nåyte liuotettiin veteen ja laitettiin kolonnille, joka oli tasapainotettu asetonit- 10 92206 riilin ja 0,15-%:isen KH2PO^:n (pH 3,5) seoksella tila-vuussuhteessa 17:83. Kolonnin huuhdottiin perakkain 5 l:n erilia asetonitriilin ja 0,15-%:isen KH2PO^ seoksia, jois-sa suhteet olivat 17:823, 18:82, 19:81 ja 20:80, ja eluoi-5 tiin sitten samalla liuotinseoksella, jossa suhde oli 22:78. Eluaatti otettiin talteen 100 ml:n fraktioina, joi-ta seurattiin mikromaljamaaritykselia, jossa kaytettiin C. albicans A9540:a ja ohutkerroskromatografisesti (Si02, metyyliasetaatti, n-propanoli ja 28-%:inen ammoniumhydrok-10 sidiliuos tilavuussuhteessa 45:105:60). Homogeenista paa-tuotetta sisaitavat fraktiot yhdistettiin ja jatkopuhdis-tettiin, jolloin saatiin BU-3608:a.
Edelia kuvatussa kaånteisfaasisilikageelikromato-grafiamenettelyssa homogeenista BU-3608-paafraktiota edel-15 tavat ja seuraavat fraktiot yhdistettiin. Yhdistetyista eluaateista poistettiin suolat HP-20-hartsia, jolloin saatiin BU-3608 B:ta sisaitava kiintea aine ja BU-3608 C:ta sisaitava kiintea aine. BU-3608 B:ta sisaitava kiintea aine liuotettiin veteen ja laitettiin ODS-60-kolonnille 20 (Yamamura Chem. Lab., 8,0 x 90 cm), joka oli pesty perus-teellisesti asetonitriilin ja 0,15-%:isen IH2P0^:n (pH
3,5) seoksella tilavuussuhteessa 22:78. Talla samalla seoksella eluoitiin ladattu kolonni, otettiin talteen fraktiot ja tutkittiin ne HPLC:lia. BU-3608 B:ta sisaita-25 vat fraktiot yhdistettiin, vakeviiitiin alipaineessa ja poistettiin niista suolat HP-20-hartsikromatografialla, jolloin saatiin epdpuhdasta BU-3608:a, puhdasta BU-3608:a ja BU-3608 B:ta. BU-3608 B puhdistettiin edelleen prepara-tiivisella HPLC:lia, jossa kaytettiin Microsorb Short One 30 -kolonnia (sisaiapimitta 4,6 mm, pituus 100 mm, 3 pm,
Rainin Intrument Co.), ja eluointi tehtiin kayttamaiia asetonitriilin ja 0,15-%:isen KH2PO^-liuoksen (pH 3,5) seosta tilavuussuhteessa 29:71. BU-3608 C:ta sisaitava kiintea aine puhdistettiin samalla tavalla kayttamaiia 35 ODS-kolonnia ja eluoimalla asetonitriilin ja 0,15-%:isen KH2P0^:n (pH 3,5) seoksella tilavuussuhteessa 21:79.
II
« 92206 11
Eluaattia seurattiin HPLC:lia, yhdistettiin BU-3608 C:ta sisaitSvat fraktiot ja vakevOitiin ne alipaineessa. Tulok-sena olevasta vesiliuoksesta poistettiin suolat HP-20-kro-matografialla, jolloin saatiin lahes puhdasta BU-3608 C:ta 5 ja lahes puhdasta BU-3608:aa.
Edelia kuvatussa kaånteisfaasisilikageelikromato-grafiamenettelyssa otettiin erikseen talteen ja yhdistet-tiin fraktiot, jotka eluoituivat ennen BU-3608 C:ta. Yh-distetyista vaalean oranssin varisista fraktioista pois-10 tettiin suolat kayttamaiia Diaion HP-20 -kromatografiaa. Siten saatu kiintea aine oli rikastunut suhteellisesti D-ja E-komponenttien suhteen, mutta sisålsi vieia suuren måårån C-komponenttia. Yhdistetyt kiinteat aine laitettiin kaanteisfaasisilikageelikolonnille (ODS-60, Yamamura Che. 15 Lab., 8,0 x 90 cm) ja eluoitiin asetonitriilin ja 0,15-%:isen KH2P04:n (pH 3,5) seoksella suhteessa 21:79. Eluaatti tutkittiin HPLCrlia kayttamaiia Microsorb Short One C18 -kolonnia (Rainin Instrument Co., sisaiapimitta 4,6 mm, pituus 100 mm, 3 pm), asetonitriilin ja 0,15-20 %:isen KH2P04:n (pH 3,5) seosta suhteessa 7:17 liikkuvana faasina virtausnopeudella 1,2 ml/min ja UV-adsorptiota aallonpituudella 254 nm detektointiin. Ensin eluoitui BU-3608 E ja sen jaikeen BU-3608 D. BU-3608 E:ta sisaitavat fraktiot yhdistettiin, vakevOitiin alipaineessa ja pois-25 tettiin niista suolat HP-20-kromatografialla, jolloin saatiin lahes homogeenista BU-3608 E -hydrokloridia. BU-3608 E -hydrokloridin vesiliuoksen pH saadettiin arvoon 5,0 kayttamaiia 0,1 N NaOH:a, jolloin puhdas BU-3608 E saostui kahtaisionina. Samalla tavalla saatiin BU-3608 D 30 kahtaisionina.
Esimerkki 3
Deskylosyyli-BU-3608 E:n (IIIc) valmistus BU-3608 E -hydrokloridin (97 mg) liuosta 2 N HCl:ssa (12 ml) pidettiin lampOtilassa 115 °C 70 minuuttia 35 suljetussa putkessa. Tuloksena olevan liuoksen pH saadet tiin arvoon 5,5 lisaamaiia 1 N NaOH:a ja sentrifugoitiin 12 92206 se sitten. Siten saatu kiintea aine pestiin isopropanolil-la ja asetonilla, jolloin saatiin 87 mg deskylosyyli-BU-3608 E:ta.
Sp: 205 - 209 °C (hajoaa); UV^V.V " Na°"n«(€): 5 235,2 (23 600), 319,2 (11 100), 498,4 (10 800).
Esimerkki 4
Deskylosyyli-BU-3608 C:n (Illa) valmistus
Toistetaan esimerkissa 3 kuvattu menettely kaytta-10 mana BU-3608 C -hydrokloridia, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste. Sp. 208 - 215 °C (hajoaa).
Esimerkki 5 N-metyyli-BU-3608 B:n (II; Rz » H; R1 - R3 - R* = CH,) valmistus 15 BU-3608:n (540 mg) ja 2 N HCl:n (60 ml) seosta pi- dettiin låmpOtilassa 115 °C suljetussa putkessa 70 minuut-tia ja se jaahdytettiin. Tuloksena oleva kiintea aine otettiin talteen sentrifugoimalla (3 000 min-1), suspen-doitiin veteen ja saadettiin seoksen pH arvoon 11,7 lisaa-20 maiia 6 N NaOH:a. Liuos (60 ml) lisattiin asetoniin (300 ml) ja otettiin talteen tuloksena oleva BU-3608 B kiinteana aineena. Kiintea aine liuotettiin veteen (20 ml) ja lisattiin 1 N HCl:a pH:n saatåmiseksi arvoon 8,3 ja laimennettiin seos sitten CH3CN:lla (20 ml). Lisattiin 25 HCH0:n vesiliuosta (37 %, 0,8 ml) ja NaBH3CN:3 (120 mg) pe-rakkain liuokseen huoneen lampdtilassa ja sekoitettiin liuosta huoneen lampOtilassa 15 tuntia. Liuotin poistet-tiin alipaineessa ja lisattiin vesipitoinen jaannOs pisa-roittain ja sekoittaen asetoniin. Tuloksena oleva kiintea 30 aine pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 440 mg N-metyyli-BU-3608 B:n natriumsuolaa. Osa tasta suo-lasta (50 mg) liuotettiin veteen ja liuoksen pH saadettiin arvoon 6,0 lisaamaiia 1 N HCl:a. Tuloksena oleva kiintea aine pestiin vedelia ja kylmakuivattiin, jolloin saatiin 35 33 mg kahtaisionimuotoa. Sp: 211 - 215 °C (hajoaa), UVAV.Y ""*0Η-'«ΗηΒ(£): 240,8 (29 70), 319,2 (13 400), 499,2 (13 100).
|J
13 92206
Esimerkki 6 N,N-dimetyylideskylosyyli-BU-3608 E:n (II, R1 = R2 = H; R3 = R4 = CH,) valmistus
Deskylosyyli-BU-3608 E:n (52,9 mg) liuos vedessa 5 (5 ml, pH 8,4) laimennettiin CH3CN:lia (5 ml). Lisattiin HCHO:n vesiliuosta (0,2 ml) ja NaBH3CN:a (30 mg) perakkain huoneen lampiitilassa liuokseen ja tuloksena olevaa liuosta sekoitettiin huoneen låmpdtilassa 14 tuntia. Liuotin pois-tettiin alipaineessa ja vesipitoinen jaannds (pH 11,3) 10 lisattiin pisaroittain ja sekoittaen asetoniin. Talteen otettu sakka liuotettiin veteen ja pH saadettiin arvoon 5,5, jolloin saatiin kiinteS aine, joka pestiin vedelia, isopropanolilla ja asetonilla perakkain ja kuivattiin, jolloin saatiin 28,7 mg N,N-dimetyylideskylosyyli-BU-15 3608 E:ta. Sp: 205 - 208 °C (hajoaa), UVaV.Y NNa°Hn».<£>: 232,8 (34 000), 319,2 (15 700), 497,6 (14 900).
Esimerkki 7 N,N-dimetyyli-BU-3608 E;n (II; R1 s H, R2 = D-ksy- losyyli; R3 = R4 = CH,) valmistus 20 Liuokseen, joka sisaisi 485 mg BU-3608 E:ta veden (40 ml) ja CH3CN:n (40 ml) seoksessa (pH 8,0), lisattiin perakkain HCHOrn vesiliuosta (37%, 1,6 ml) ja NaBH3CN:a (240 mg) huoneen lampdtilassa. Liuosta sekoitettiin huoneen lampdtilassa 15 tuntia ja poistettiin liuotin alipai-25 neessa. jaannOs liuotettiin veteen (50 ml), saadettiin pH arvoon 11,0 ja lisattiin seos pisaroittain ja sekoittaen asetoniin (300 ml). Tuloksena oleva sakka otettiin talteen, liuotettiin veteen ja saadettiin pH arvoon 2,0 li-saamaiia 6 N HCl:a. Liuoksesta poistettiin suolat johta-30 malla se HP-20:n lapi. Tuotetta sisaitavan liuoksen pH saadettiin arvoon 5,5, jolloin saostui tuote, joka otettiin talteen, pestiin vedelia ja asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 364 mg N,N-dimetyyli-BU-3608 E:ta. Sp: 214 - 218 °C (hajoaa), OVA0.·.0*1 "β<ΟΗη.(£): 233.6 (32 900), 35 319,2 (15 500), 497,6 (15 100).
92206 14
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C4oH44N2°18*5H20: Laskettu: C, 55,36; H, 5,46; N, 3,23
Mitattu: C, 55,26; H, 5,45; N, 3,19.
Eslmerkki 8 5 N-metyyli-BU-3608:η (II; R1 » R3 - R4 - CH3; R2 = D-ksylosyyli) valmistus BU-3608:n natriumsuolan (550 mg) lluokseen CH^CNtn 50-%:isessa vesiliuoksessa (55 ml) lisSttiin HCHO:a (37 %, 0,75 ml) ja NaBH^CNia (150 mg) sekolttaen ja seosta sekoi- 10 tettiin 18 tuntia huoneen lampOtilassa. vakevOinnin jai-keen vesipitoinen konsentraatti laimennettiin (200 ml), s&ådettiin pH arvoon 3,0 ja kSsiteltiin seos pylvåskroma-tograflsestl HP-20:lia (300 ml). Kun oli tehty vesipesu ja sen jalkeen eluointi 60 % asetonia sisdltavaiia vesi- 15 liuoksella (pH 3,0), punainen eluaatti vakev5itiin alipai-neessa ja saadettiin sen pH arvoon 5,5, jolloin saostui N-metyyli-BU-3608:a, joka otettiin talteen suodattamalla (425 mg). Sp. 190 - 195 °C (hajoaa); IR (KBr), cm-1: 3 400, 1 605, 1 450, 1 295; υν*50"*5inen Me0H nm(c): 220 ΙΠθΧ 20 (33 700), 278 (26 800), 488 (11 400); SI-MS m/z 855 (M+H)+.
Esimerkki 9 N-propyyli-BU-3608;η (II; R1 = R3 = CH^; R2 = D-
4 J
ksylosyyli; R = (CH^)^ CH^) valmistus 25 Noudatettiin esimerkin 8 mukaista yleista menette- lya kayttamana BU-3608:n natriumsuolaa (200 mg) propioni-aldehydiS (1 ml) ja NaBH^CNra (200 mg), jolloin saatiin N-propyyli-BU-3608:a (127 mg). Sp. 198 - 192 eC (hajoaa): IR (KBr), cm-1: 3 380, 1 605, 1 450, 1 295, 1 255; 30 uvA50-%:inen MeOH 223 (33 000), 278 (27 500), 488 nidx (11 700); SI-MS m/z 883 (M+H)+.
Esimerkki 10 BU-3608:n kvaternaarisen ammoniumjohdannaisen (II; Y = N(CH^)^Cl) valmistus 35 BU-3608:n natriumsuola (140 mg) kSsiteltiin metyy- lijodidilla (1,5 ml) ja kaliumvetykarbonaatilla (200 mg) 92206 15 dimetyylisulfoksidissa (5 ml) ja metanolissa (20 ml) huo-neen lampOtilassa 43 tuntia. Seos vakevditiin, laimennet-tiin 0,5 N NaOH:lla (20 ml) ja pidettiin sita 30 minuuttia lampOtilassa 70 "C. Liuoksen pH saadettiin arvoon 3,0 ja 5 se kasiteltiin HP-20-kolonnilla (150 ml) suolojen poista-miseksi. Otsikon mukalsta yhdistetta sisaitava eluaatti haihdutettiin, jolloin saatiin epMpuhdasta kiinteaa BU-3608:n kvaternaarista ammoniumjohdannaista (144 mg). Kiin-tea raakatuote puhdistettiin kaanteisfaasisilikageelikro-10 matografialla (2,0 x 45 cm) kayttamaiia eluenttina CH3CN:n ja 0,15-%:isen KH2P04:n (pH 3,0) seosta suhteessa 20:80. Eluaatti tutkittiin HPLC:lia ja puhdasta kvaternaarista johdannaista sisaitavat fraktiot yhdistettiin ja niista poistettiin suolat HP-20-kromatografialla (150 ml), jol-15 loin saatiin puhdasta otsikon mukaista yhdistetta (71 mg). Sp. 205 - 210 °C (hajoaa); IR (KBr), cm*1: 3 400, 1 620, 1 600, 1 440, 1 255; UVA^*:lnen MeOH . 276 (22 300), 498 (9 800); SI-MS m/z 869 (M*); molekyylikaava C42H492018C1. Esimerkki 11 20 Peskylosyyli-BU-3608 D:n (Illb) valmistus
Toistettiin esimerkissa 3 kuvattu menettely kayttamaiia BU-3608 D -hydrokloridia, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistetta. Sp. 205 - 211 °C (hajoaa).
Claims (15)
1. Analogiamenetelmå terapeuttisesti kéyttOkelpoi-sen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava II 5 R1 CONHCHCOgH HOl JL .CH,
0 HO 10 15 I I jossa R1 on H tai R1 on metyyliryhmå ja tuloksena oleva alanyyliryhmå on D-alanyyliryhmS;
20 R2 on H tai B-D-ksylosyyliryhmS; ja Y on NR3R4 tai *NR3R4R5X"· joissa R3, R4 ja R5 ovat saman- tai erilaisia Cj.j-alkyyliryhmia; ja X* on anioni; tai sen farmaseuttisesti hyvaksytta-vSn suolan valmistamiseksi, tunnettu siita, etta 25 a) yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on NR3R4, yhdiste, jolla on kaava R1 CONHCHCOjH
30 I · HO. JL XM,
0 HO jj^ 35 0 ^^Vnhr6 92206 jossa R1 ja R2 merkitsevat samaa kuin edelia ja R6 on H tai metyyli, tai taman suola saatetaan reagoimaan aldehydin tai ketonin kanssa, joissa on 1-5 C-atomia, imiinin muo-dostamiseksi, joka imiini saatetaan reagoimaan pelkistavan 5 aineen kanssa, tai b) yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on *NR3R4R5X'· yhdiste, jolla on kaava Rl
10 CONHCHCOjH ° H°HyvcHi XT X jossa R1 ja R2 merkitsevat samaa kuin edelia ja R7 ja R® ovat toisistaan riippumatta H tai C^-alkyyli, tai taman 20 suola, saatetaan reagoimaan C^-alkyylihalogenidin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 25 CONHCHfCOfH jYy^ 30 "T » 1 H0^V OH tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttava suola. 92206
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (D)
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, 15 tunnettu siitå, ettå valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (D) CONHCH(CH,)COtH 0 M HQvJL^CH, „I tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (D) C0NHCH(CHj)C0jH
0 H0HVVCH’
30 M,ca _U I L J \ M<CH,)(CHtCHtCH,) 35 'oh tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola. Ii 35 9ζζϋ6
5 CONHCH(CHj)COtH HOL JL r«,
0 HO * vkAAJ «I y λ ηιΛ>τι
10. J <CM,)* OH tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, tunnettu siita, etta valmistetaan yhdiste, jolla on kaava CONHCHjCOjH 5. ho HyycH’ ^yyujj VsAAJ· · CH> «i y hJ
10 X tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttava suola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, tunnettu siita, etta valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 15 (D) CONHCH(CH,)COiH HOL JL ^.CH, a ho H,C0L 11 JL A. J \ H(CHj)j Cl" H0^V OH 1 tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttava suola. 92206
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/221,144 US4960755A (en) | 1988-07-19 | 1988-07-19 | BU-3608 derivatives |
| US22114488 | 1988-07-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893426A0 FI893426A0 (fi) | 1989-07-14 |
| FI893426A FI893426A (fi) | 1990-01-20 |
| FI92206B FI92206B (fi) | 1994-06-30 |
| FI92206C true FI92206C (fi) | 1994-10-10 |
Family
ID=22826542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893426A FI92206C (fi) | 1988-07-19 | 1989-07-14 | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten BU-3608-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4960755A (fi) |
| EP (1) | EP0351799B1 (fi) |
| JP (1) | JP2772549B2 (fi) |
| KR (1) | KR970003127B1 (fi) |
| AT (1) | ATE100459T1 (fi) |
| AU (1) | AU622197B2 (fi) |
| CA (1) | CA1337907C (fi) |
| CS (1) | CS274700B2 (fi) |
| DD (2) | DD296081A5 (fi) |
| DE (1) | DE68912438T2 (fi) |
| DK (1) | DK170778B1 (fi) |
| ES (1) | ES2048793T3 (fi) |
| FI (1) | FI92206C (fi) |
| HU (2) | HU203112B (fi) |
| IE (1) | IE62586B1 (fi) |
| IL (1) | IL91001A (fi) |
| MY (1) | MY105128A (fi) |
| NO (1) | NO170544C (fi) |
| NZ (1) | NZ229964A (fi) |
| PT (1) | PT91203B (fi) |
| RU (2) | RU2032693C1 (fi) |
| YU (1) | YU138289A (fi) |
| ZA (1) | ZA895455B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5183808A (en) * | 1988-11-10 | 1993-02-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating fungal infections with serine analogs of BU-3608 antibiotics |
| US5114857A (en) * | 1988-11-10 | 1992-05-19 | Bristol-Myers Company | Actinomadura hibisca microorganism useful for preparing serine analogs of BU-3608 antibiotics |
| JP2643404B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1997-08-20 | 財団法人微生物化学研究会 | 新抗生物質ｎ―アセチルベナノマイシンｂならびにその製造法 |
| US5098708A (en) * | 1990-06-14 | 1992-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral antibiotic BU-3889V |
| FI903460A0 (fi) * | 1989-07-10 | 1990-07-09 | Bristol Myers Squibb Co | Antiviralt antibiotikum bu-3889v. |
| US5227370A (en) * | 1989-11-14 | 1993-07-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicin derivatives |
| FI92207C (fi) * | 1989-11-14 | 1994-10-10 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pradimisiinijohdannaisten valmistamiseksi |
| CA2030166C (en) * | 1989-11-22 | 1997-10-07 | Shimpei Aburaki | Pradimicin derivatives |
| US5696096A (en) * | 1990-09-28 | 1997-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicin derivatives |
| US5843908A (en) * | 1990-09-28 | 1998-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicins l and fl, and derivatives thereof |
| US5326867A (en) * | 1992-07-16 | 1994-07-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimic acids, amides, and pradimicin derivatives |
| US5338728A (en) * | 1992-08-14 | 1994-08-16 | Bristol-Myers Squibb | Pradimicin compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4591637A (en) * | 1985-01-17 | 1986-05-27 | Sri International | Open chain-morpholino adriamycins |
| US4870165A (en) * | 1987-02-02 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | Antifungal antibiotics |
| JP2512050B2 (ja) * | 1987-12-25 | 1996-07-03 | 財団法人微生物化学研究会 | 新規抗かび性抗生物質デキシロシルベナノマイシンｂならびにその製造法 |
| US5055453A (en) * | 1987-11-02 | 1991-10-08 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Benanomicins a and antibiotic compositions |
| US5696096A (en) * | 1990-09-28 | 1997-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicin derivatives |
-
1988
- 1988-07-19 US US07/221,144 patent/US4960755A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-07-07 CA CA000605139A patent/CA1337907C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-11 YU YU01382/89A patent/YU138289A/xx unknown
- 1989-07-14 FI FI893426A patent/FI92206C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 NZ NZ229964A patent/NZ229964A/en unknown
- 1989-07-17 IL IL9100189A patent/IL91001A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 NO NO892939A patent/NO170544C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 DK DK354689A patent/DK170778B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 ZA ZA895455A patent/ZA895455B/xx unknown
- 1989-07-18 KR KR1019890010190A patent/KR970003127B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 AT AT89113184T patent/ATE100459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 DD DD89338278A patent/DD296081A5/de unknown
- 1989-07-18 ES ES89113184T patent/ES2048793T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-18 DD DD89330937A patent/DD287509A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 EP EP89113184A patent/EP0351799B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-18 IE IE232589A patent/IE62586B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 PT PT91203A patent/PT91203B/pt active IP Right Grant
- 1989-07-18 RU SU894614706A patent/RU2032693C1/ru active
- 1989-07-18 DE DE68912438T patent/DE68912438T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-19 MY MYPI89000980A patent/MY105128A/en unknown
- 1989-07-19 HU HU893664A patent/HU203112B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-19 CS CS440889A patent/CS274700B2/cs unknown
- 1989-07-19 JP JP1184858A patent/JP2772549B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-19 HU HU908256A patent/HU205131B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-19 AU AU38274/89A patent/AU622197B2/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-09-10 RU SU904830946A patent/RU2026302C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0368349B1 (en) | Serine analogs of bu-3608 antibiotics | |
| FI92206C (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten BU-3608-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi | |
| FI98739C (fi) | Menetelmät benanomisiinien A ja B sekä deksylosyylibenanomisiinin B valmistamiseksi | |
| SU867318A3 (ru) | Способ получени баумицина а и в | |
| JPH0832699B2 (ja) | キセノクマシン | |
| EP0110155A1 (en) | Novel anthracycline derivatives, a process for preparing the same by a microorganism strain, the novel strain streptomyces cyaneus, and use of the anthracycline derivatives as medicaments | |
| EP0420552B1 (en) | New antifungal antibiotic, and the production and uses of same | |
| FI94533C (fi) | Menetelmä uuden antibiootin N-asetyylibenanomisiini B:n valmistamiseksi | |
| US5114857A (en) | Actinomadura hibisca microorganism useful for preparing serine analogs of BU-3608 antibiotics | |
| US5061624A (en) | Serine analogs of BU-3608 antibiotics | |
| JPH0559082A (ja) | アロサミジン化合物及びその製造法 | |
| US4950605A (en) | FR-900493 substance, a process for its production and a pharmaceutical composition containing the same | |
| US5183808A (en) | Method for treating fungal infections with serine analogs of BU-3608 antibiotics | |
| US4803074A (en) | FR-900848 substance and preparation thereof | |
| KR100474161B1 (ko) | 에어로트리신 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학조성물 | |
| IL106806A (en) | History of amino and N-alkyl of the antibiotic compounds from the complex of UB-8063 and their preparation | |
| NZ231319A (en) | Serine analogs of bu-3608 antibiotics, production by culture and the pure culture of the microorganism actinomadura hibisca | |
| IL107367A (en) | Aglycone of d-serine intermediate for the synthesis of bu-3608 antibiotics | |
| JPS6281398A (ja) | アンスラサイクリン化合物およびその用途 | |
| JPH03187391A (ja) | 新規な抗かび性抗生物質デキシロシルベナノマイシンａならびにその製造法 | |
| JPH06128279A (ja) | ジデメチルアロサミジン及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |