DE2708008B2

DE2708008B2 - Verfahren zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinen, zur 1-N-Substitution eingesetzte cyclische Urethane und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2708008B2
Application number: DE2708008A
Authority: DE
Inventors: Barry Clive Birchington Kent Ross
Original assignee: Pfizer Corp
Current assignee: Pfizer Corp
Priority date: 1976-02-25
Filing date: 1977-02-24
Publication date: 1981-07-02
Also published as: DE2708008A1; GR66424B; IE44885L; SE7702066L; CA1071624A; CH618706A5; DK82177A; CS195715B2; CS195714B2; FR2351109B1; SU659092A3; PT66229B; LU76829A1; NL166265C; HU179565B; EG12650A; JPS52111545A; FI770568A; ATA116777A; NL7701980A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinen, die antibakterielle Wirksamkeit aufweisen sowie Zwischenprodukte zur Verwendung bei diesem Verfahren. Insbesondere betrifft sie ein neues Verfahren zur Herstellung von l-N-(2-Hydroxy-tt)-amino-alkyl)-substituierten Kanamycinen und neue cyclische Urethanzwischenprodukte zur Verwendung bei ihrer Herstellung. Beispiele solcher 1-N-substituierter Kanamycine sind in der GB-PS 14 64 401 bzw. der entsprechenden deutschen Patentanmeldung P 25 47 738J beschrieben.

Vorbekannte Arbeitsweisen zur Einführung eines 2-Hydroxy-amino-aIkyl-substituenten in die 1-Aminognippe von Kanamycinen erforderten vielstufige Verfahren. Beispielsweise wird bei der in der zuvor genannten GB-PS 14 64 401 beschriebenen Verfahrens-

HO

H₂N

HO

weise die Gruppe durch Acylierung mit einem «-Hydroxy-öJ-amino-carbonsäurederivat, das eine ge-

ο schützte Aminognippe aufweist, eingeführt Die Aminoschutzgruppe wird entfernt und die entstandene Amidbindung wird zur Herstellung des gewünschten Produktes reduziert Weitere Methoden sind in der BE-PS 8 18 431 beschrieben.

Aufgabe der Erfindung ist ein vorteilhaftes Verfahren zur Einführung eines 2-Hydroxy-£a-amino-alkyl-substituenten in die 1-Aminognippe von Kanamycinen, wobei das Verfahren den weiteren Vorteil besitzt, daß die Stereochemie des Substituenten in einfacher Weise gesteuert werden kann.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinen der Formel

(CH₂)„

(III) OH

NH-CH₂-CH-(CH₂)^-NH₂

(S)

in der

R ein Wasserstoffatom oder eine Ci- bis C₄-Alkylgrup-

pe;

R² eine Hydroxyl-oder Aminognippe;
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und π 1 oder 2

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

A) das entsprechende Kanamycin (II), in dem sämtliche Aminogruppen außer der 1-Aminognippe geschützt sind, mit einem cyclischen Urethan der allgemeinen Formel (HI)

in der R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe und X ein Sauerstoffatom oder zwei Hydroxylgruppen bedeuten, π 1 oder 2 ist und das chirale Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist umsetzt,

B) das gemäß Verfahrensstufe A) erhaltene Aldimin reduziert,

C) das gemäß Verfahrensstufe B) erhaltene, an der 1 -Aminognippe durch

(CH₂),

b5

—R⁷

CHX

substituierte und an den übrigen Aminogruppen Schutzgruppen aufweisende Kanamycin mit einer Base hydrolysiert und

D) die Aminoschutzgruppen, falls R⁷ Benzyl ist auch die Benzylgruppe, abspaltet, sofern diese nicht bereits durch die Hydrolysestufe C abgespalten wurden.

Der zeitweilige Schutz von freien Aminogruppen im Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch Reaktion mit einem für primäre Aminogruppen selektiven und von diesen leicht nachfolgend nach konventionellen Arbeitsweisen, z.B. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse (Wasserstoffspaltung) entfernbaren Reagens erreicht werden. Beispiele von geeigneten Schutzgruppen sind die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Methoxycarbonyl-, t-Butyloxycarbonyl-, Benzyl- und Benzyloxycarbonylgruppen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I umfaßt als erste Stufe eine Reaktion zwischen der 1-Aminogruppe des Kanamycins Il und der Aldehydfunktion (—CHX) des cyclischen Urethans der Formel III, wobei das letztere vorzugsweise in einem geringen Oberschuß angewandt wird, und wobei die anfänglich gebildete Schiffsche Base gleichzeitig oder in einer stufenweisen Verfahrensdurchführung reduziert wird. Die Reduktion kann geeigneterweise unter Anwendung von Natriumborhydrid oder vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel herbeigeführt werden, und geeigneterweise wird sie durch Zugabe der letztgenannten Verbindung zu dem Reaktionsgemisch bei einem pH-Wert im allgemeinen zwischen 4 und 7 durchgeführt so daß die Reaktion in wirksamer Weise :n einer einzigen Stufe durchgeführt werden kann. Alternativ kann das Gemisch des Kanamycins II und des cyclischen Urethans der Formel III einer konventionellen, katalytischen Hydrierung, z. B. unter Anwendung eines r, Katalysators aus Platin oder Palladium auf Aktivkohle unterzogen werden.

Die gesamte Reaktion kann vorteilhafterweise mit den in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, z. B. Wasser, wäßrigem Dioxan oder wäßrigem Methanol, aufgelösten Reaktionsteilnehmern bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Zeitspanne, innerhalb der die Reaktion praktisch bis zum Abschluß abläuft hängt natürlich von der Art der 4 > verwendeten Reaktionsteilnehmer, des verwendeten Lösungsmittels und der angewandten Temperatur ab, jedoch wurde gefunden, daß die Reaktion zwischen dem Kanamycin (II) und dem cyclischen Urethan der Formel HI in Anwesenheit eines schwachen Oberschusses von Natriumcyanoborhydrid bei einem pH-Wert zwischen 4 und 7 im allgemeinen innerhalb von 3 bis 4 Tagen bei der Durchführung in wäßrigem Dioxan oder wäßrigem Methanol bei einer Temperatur von 40 bis 50° C abgeschlossen ist Das Produkt kar.n nach der Neutralisation des Reaktionsgemisches nach konventionellen Arbeitsweisen, z. B. durch Eindampfen und anschließende Extraktion und Kristallisation oder durch Ionenaustauscherchromatografie isoliert werden. Alternativ kann das rohe Reaktionsgemisch direkt in der bo nächsten Stufe des Verfahrens eingesetzt werden.

Die Reaktion kann auch stufenweise durchgeführt werden, indem die Bildung der Schiffschen Base bis praktisch zum Abschluß ablaufen gelassen wird, bevor die Reduktionsstufe, wie sie zuvor beschrieben wurde, μ durchgeführt wird.

Die zweite Stufe des Verfahrens, bei welchem der Ring des cyclischen Urethans geöffnet wird, wird durch eine Hydrolysereaktion erreicht, in welcher das an der 1-Aminogruppe. durch das cyclische Urethan substituierte Kanamycin (II) mit einer Base behandelt wird. Die Reaktion wird geeigneterweise mit der in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, z. B. Wasser oder wäßrigem Methanol oder wäßrigem Dioxan, aufgelösten Verbindung durchgeführt, und sie kann beispielsweise unter Anwendung von Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 0⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmineis durchgeführt werden, und sie kann bis zu 5 Tage in Abhängigkeit von der besonderen Art der verwendeten Reaktionsteilnehmer und der angewandten Temperatur erfordern. Es wurde gefunden, daß die Reaktion, wenn sie unter Verwendung von normaler Natriumhydroxidlösung zur Herbeiführung der Hydrolyse durchgeführt wird, praktisch innerhalb von 48 Stunden bei Zimmertemperatur abgeschlossen ist Das Produkt kann geeigneterweise durch Nautralisation der Lösung und Eindampfen isoliert werden. Das Rohprodukt kann dann gegebenenfalls durch konventionelle Mittel gereinigt werden, beispielsweise durch Ionenaustauscherchromatografie.

Das cyclische Urethanderivat der Formel III kann mit jedem beliebigen Kanamycin (II), das eine freie 1-Aminogruppe aufweist, umgesetzt werden. Falls andere freie Aminogruppen in dem Molekül vorliegen, würden diese natürlich ebenfalls in Reaktion treten, wenn jedoch nur ein schwacher Überschuß des cyclischen Urethans eingesetzt wird, kann das gewünschte Produkt im allgemeinen in einfacher Weise von den anderen Positionsisomeren und von mit mehr als an einer Aminogruppe substituierten Produkten, welche in dem Reaktionsgemisch vorliegen, getrennt werden, z. B. durch konventionelle Chromatografie.

Jedoch ist es vorteilhaft, einige oder vorzugsweise alle der anderen freien Aminogruppen, welche in dem Kanamycin (II) vorliegen, vor der Reaktion zu schützen, um die abschließende Isolierung der Verbindung der Formel I zu erleichtern. Insbesondere ist es erwünscht, wenigstens die reaktionsfähigere 6'-Aminogruppe zu schützen. So kann es als Endstufe bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I erforderlich sein, irgendwelche Aminoschutzgruppen, die vorliegen, entweder ar. dem Stickstoffatom des Amino-alkyl-substituenten oder an anderen Aminogruppen zu entfernen. Es gibt verschiedene Bedingungen zur vollständigen Entfernung von Aminoschutzgruppen, wobei diese'von der Art der verwendeten, schützenden Gruppe und der Umgebung des geschützten Amins abhängen. Das verwendete Medium kann wasserfrei oder wäßrig sein, und in besonderen Fällen kann es in verschiedenen Stärken sauer oder basisch sein.

Eine besonders bevorzugte Schutzgruppe für die Kanamycine ist die Formylgruppe, wobei sie besonders vorteilhaft ist, da sie in der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens während der Hydrolysestufe entfernt werden kann. Ebenfalls geeignet ist die tert-Butyloxycarbonylgruppe, weiche unter sauren Bedingungen entfernt werden kann, z. B. durch Behandlung mit wasserfreier Trifluoressigsäure bei Zimmertemperatur für bis zu 30 Minuten, sowie die Benzyloxycarbonylgruppe, welche durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, z. B. durch Hydrieren in wäßriger Essigsäurelösung in Anwesenheit eines Katalysators aus Palladium auf Aktivkohle bei 30° C und einem Druck von 3,5 kp/cm². Die Hydrogenolyse ist normalerweise unter diesen Bedingungen in weniger als 12 Stunden

abgeschlossen. Eine bevorzugte Substituentengruppe R⁷ für das Stickstoffatom des cyclischen Urethans in der Verbindung der Formel III ist die Benzylgruppe.

Diese kann ebenfalls durch katalytische Hydrierung entfernt werden, z. B. indem das in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. ein Gemisch aus Wasser, Methanol und Essigsäure, aufgelöste Produkt einer katalytischer! Hydrierung bei 4,2 kp/cm² für mehrere Stunden bei 60⁰C unterzogen wird. Nach der Entfernung aller Schutzgruppen wird das Produkt abschließend in konventioneller Weise aufgearbeitet, z. B. durch Filtrieren und Eindampfen der Lösungsmittel, und das Rohprodukt kann dann gegebenenfalls in der üblichen Weise gereinigt werden, z.B. durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatografie.

Besonders bevorzugte, geschützte Kanamycine II zur Anwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sind: 33",6'-Tri-N-formyl-kanamycin-A und 2',33",6'-Tetra-N-formyl-kanamycin-B.

Die Verbindungen der Formel I wie auch die Kanamycine II und substituierten Kanamycin-Zwischenstufen können in verschiedenen Konformationsformen vorliegen, und die Erfindung ist nicht auf irgendeine dieser Formen hiervon beschränkt Im allgemeinen liegen die Ringe jeweils in der »Sessel«- Form vor, und jeder der Substituenten ist im Hinblick auf den Ring äquatorial angeordnet Darüber hinaus ist die Glycosidbindung zwischen dem Hexopyranosylring und dem 2-Deoxystreptaminring häufiger eine «.-Bindung, bezogen auf ersterea Zusätzlich besitzt der 2-Hydroxy-o)-amino-alkyl-substituent an der 1-Aminogruppe ein oder mehrere, optisch aktive Zentren, und jedes hiervon kann in der R- oder der S-Konfiguration vorliegen oder kann als Gemisch von optischen Isomeren vorhanden sein.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinderivaten der Formel I vorteilhaft in denen R ein Wasserstoffatom und R³ eine Hydroxylgruppe sind. Besonders ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinderivaten vorteilhaft, wie sie in den deutschen Patentanmeldungen P 25 47 738.7 und P 26 44 911.6 genannt sind, besonders zur Herstellung von l-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxy-butyl]-kanamycin-A. Bei dieser Anwendung sind η = 2 und R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe, welche bei der nachfolgenden Hydrierung entfernt wird, d. h. 3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyl-tetrahydro-l,3-oxazin-2-on ist in diesem Fall das bevorzugte cyclische Urethan der Formel III.
Die cyclischen Urethanzwischenprodukte der Formel

H) III sind selbst neue Verbindungen gemäß der Erfindung. Sie können in mehreren Stufen aus leicht zugänglichen Aldopentose- oder Aldohexosezuckern oder 2-Deoxyzuckern nach einem Verfahren hergestellt werden, welches zuerst die reduktive· Aminierung des Zuckers mit Ammoniak oder Benzylamin, als zweites die Bildung eines Ringes eines cyclischen Urethans, z. B. durch Reaktion mit einem Chlorformiat und gegebenenfalls anschließend durch Behandlung mit einer Base, und abschließend die Oxidation zur Bildung der Aldehydfunktion-CHX umfaßt.

In der Praxis wurde gefunden, daß die Aldehydfunktion im allgemeinen in ihrer hydratisierten Form isoliert wird, worin X = (OH)2 bedeutet, obwohl festgestellt werden muß, daß dies ein funktionelles Äquivalent einer freien Aldehydgruppe, in welcher X = O darstellt, ist, und die Erfindung umfaßt diese Alternative. Es ist ein Merkmal der Erfindung, daß die Stereochemie des cyclischen Urethans leicht dadurch festgelegt werden kann, daß von einem Zucker der geeigneten Konfigura-

jo tion ausgegangen wird, wodurch es möglich wird, die

Stereochemie des l-N-2-Hydroxy-w-amino-alkyl-sub-

stituenten in den Verbindungen der Formel I in einfacher Weise zu steuern.

R' ist vorzugsweise eine Benzylgruppe, wobei diese

selektiv in einer späteren Stufe, falls dies gewünscht wird, durch Hydrieren entfernt werden kann.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel III wird anhand der Herstellung von 3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyl-tetrahydro-13-oxazin-2-on IX aus 2-Deoxy-D-ribose beispielhaft dargestellt

Die Herstellung kann, wie dies im folgenden Reaktionsschema I gezeigt ist, wiedergegeben werden, wobei hier R⁷ eine Benzylgruppe darstellt

Reaktionsschema I

HOCH₂

OH

HO ^IS)

NHR⁷

OH

(VI)

PhOCOCl

)H

As )\

HO ^iS\

OH N-R⁷
CO₂Ph

(VU)

(VIU)

(Si-OH

-OH

[O]

O (IX)

Hi

OHOH)₂

So wird als erste Stufe bei dieser Herstellung 2-Deoxy-D-ribose V mit einem schwachen Überschuß von Benzylamin in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, z. B. von Natriumcyanoborhydrid bei pH = 5, oder alternativ unter gleichzeitiger, katalytischer Hydrierung in konventioneller Weise umgesetzt Natriumcyanoborhydrid ist ein bevorzugtes Reagens, und in diesem Fall kann die Reaktion in einfacher Weise mit den in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, z.B. Wasser, aufgelösten Reaktionsteilnehmern durchgeführt werden, und sie ist im allgemeinen innerhalb von «1 24 Stunden bei Zimmertemperatur abgeschlossen. -

Alternativ kann die Reduktion durch katalytische Hydrierung bei 50° C und 3,5 kp/cm² Druck in Anwesenheit eines Platinoxidkatalysators durchgeführt werden. .

Das Produkt VI kann nach konventionellen Arbeiteweisen gegebenenfalls isoliert werden, jedoch wird es vorteilhafterweise direkt in der zweiten Stufe des Verfahrens eingesetzt, wobei das Reaktionsgemisch direkt mit einem schwachen Überschuß eines Arylchlorformiates, vorzugsweise von Phenylchlorformiat, behandelt wird. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und 10⁰C, durchgeführt und sie ist im allgemeinen innerhalb von mehreren Stunden abgeschlossen. Das Produkt VII kann nach konventionellen Arbeitsweisen isoliert werden, z. B. durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. mit Äthylacetat. Das nach der Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Produkt ist im allgemeinen ausreichend rein für die Verwendung in der nächsten Stufe des Verfahrens, jedoch kann es gegebenenfalls weiter gereinigt werden, z.B. durch UmknstaDisation oder durch Chromatografie. Die Cyclisierung wird durch Behandlung der in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelösten Verbindung der Formel VII mit einer starken Base abgeschlossen. Beispielsweise kann die Cydisierungsreaktion mit Kalium-t-butojdd in t-Butanol oder vorzus mit

Natriumhydroxid in Wasser oder wäßrigem Äthanol oder alternativ mit Natriumhydrid in einem Gemisch aus t-Butanol und Dioxan durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei Zimmertemperatur durchgeführt, und im allgemeinen ist sie innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen. Die Lösung wird neutralisiert, und das Produkt VIII kann dann durch Eindampfen isoliert und gereinigt werden. Die zweite Stufe des Verfahrens und die Cyclisierungsreaktion können ebenfalls mit p-Nitrophenylchlorformiat er- ι ο reicht werden, wobei in diesem Fall der Ringschluß gleichzeitig ohne Notwendigkeit für eine getrennte Stufe einer Basenbehandlung stattfindet Die Bildung des Rings des cyclischen Urethans kann ebenfalls unter Verwendung von Äthylchlorformiat oder Diäthylcarbqnat erreicht werden. Die Endstufe des Verfahrens umfaßt die oxidative Spaltung des in der Verbindung der Formel VIII vorhandenen Diolsubstituenten, um die Aldehydfunktion zu bilden, und dies kann nach verschiedenen Methoden, die dem Fachmann auf dem Gebiet an sich bekannt sind, erreicht werden.

In der Praxis wurde gefunden, daß die Oxidation vorteilhafterweise unter Verwendung einer wäßrigen Lösung von Natriummetaperjodat erreicht werden kann. Diese Reaktion ist im allgemeinen innerhalb weniger Minuten bei Zimmertemperatur abgeschlossen, und das Produkt IX, welches in diesem Fall aus der Lösung in praktisch reiner Form ausfällt, kann durch Filtration gesammelt und getrocknet werden.

Wenn dieses Zwischenprodukt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I eingesetzt wird, entsteht natürlich eine Verbindung, in welcher R⁷ Benzyl und π = 2 sind und das asymmetrische Kohlenstoffatom die S-K.onfiguration aufweist Bei der nachfolgenden Hydrierung liefert dies ein l-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyI]-aminoglycosidderivat

Das Verfahren zur Herstellung der cyclischen Urethanzwischenprodukte kann in analoger Weise unter Anwendung von Ammoniak, wobei in diesem Falle R⁷ ein Wasserstoffatom ist, durchgeführt werden. Die Cyclisierungsreaktion im Fall von Ribose kann ebenfalls mit der 2-Hydroxygruppe der Ribose stattfinden, wobei eine Verbindung der Formel III erhalten wird, in welcher η = 1 ist, wie dies im folgenden Reaktionsschema II dargestellt ist

Reaktionsschema II

HOCH₂

HO HO

R⁷

N O

(S)

-OH

OH

R⁷NH₂

[H]

♦ HO

NHR⁷

OH OH

PhOCOCl

OH

starke Base

HO

OH OH N-R⁷

I
CO₂Ph

[O]

(X)

OHOH)₂

Wenn dieses Zwischenprodukt beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird, entsteht natürlich ein Derivat der Formel I, in welchem η = 1 ist, d. h. ein l-N-[(S)-2-Hydroxy-3-aminopropyl]-aminoglycosidderivat. ^r>

Falls R⁷ ein Wasserstoffatom ist, können die Verbindungen der Formel HI über den entsprechenden Aminozucker oder Deoxyaminozucker hergestellt werden.

Wenn beispielsweise die Cyclisierung unter Verwen- to dung von 5-Amino-[S,S]-l,2,3-trihydroxy-pentan (hergestellt aus 2-Deoxy-D-ribose durch reduktive Aminierung mit Ammoniak oder mit Benzylamin und anschließender katalytischer Hydrierung) als Ausgangsmaterial durchgeführt wird, wird ein 1,3-Oxazinderivat gebildet, welches nach der Oxidation eine Verbindung der Formel III liefert, in welcher η = 2 und R⁷ Wasserstoff sind und das die Aldehydfunktion tragende Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist. Wenn diese Verbindung beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I eingesetzt wird, ergibt sich eine Verbindung, in welcher der 1-N-Substituent eine [S]-4-Amino-2-hydroxybutylgruppe ist, und zwar direkt ohne Notwendigkeit einer nachfolgenden Stufe zur Entfernung von schützenden Gruppen.

Wenn 1 -Amino-1 -deoxy-D-ribitol (abstammend aus D-Ribose) verwendet wird, wird in ähnlicher Weise ein Derivat eines cyclischen Urethans der Formel III erhalten, worin n—\ und R⁷ Wasserstoff sind. Wenn dieses Produkt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I eingesetzt wird, ergibt es selbstverständlich direkt ein l-N-ßSJ-S-Amino^-hydroxypropylJ-aminoglycosidderivat

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III kann auf Aldosen mit unterschiedlichen Konfigurationen angewandt werden, um Verbindungen der Forme! III mit jeder gewünschten Konfiguration zu erhalten.

Die Kanamycine oder die geschützten Kanamycine II sind bekannte Verbindungen, welche bereits in der Literatur beschrieben wurden. Beispielsweise ist 3,3",6'-Tri-N-formyl-kanamycui-A in der BE-PS 817 546 beschrieben. Derivate, in denen die 6'-Aminogruppe geschützt ist, sind wohlbekannt und ihre Herstellung ist bereits beschrieben, z. B. in der GB-PS 14 01 220 und in den DE-PS 23 11 524,23 50 169 und 25 12587.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert Die Beispiele 1 bis 4 sind Beispiele zur Herstellung von neuen cyclischen Urethanzwischenprodukten der Formel III gemäß der Erfindung. Die Beispiele 5 bis 8 erläutern das neue, erfindungsgemäße Verfahren.

55

Beispiel 1

A. Eine Lösung von 2,14 g (0,02 Mol) Benzylamin in 25 ml Wasser wurde auf pH = 5 mit 5N Salzsäure eo eingestellt Es wurden 134 g (0,01 MoI) 2-Deoxy-D-ribose und 0,062 g (0,01 Mol) Natriumcyanoborhydrid hinzugegeben, und die Lösung wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der pH-Wert der Lösung wurde mit Natriumcarbonat auf 10 eingestellt, und das Gemisch wurde mehrere Male mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und es wurden 1,7 g = 0,011 Mol Phenylchlorformiat in 15 ml Dioxan unter Rühren hinzugegeben. Nach 3 Stunden bei 0⁰C wurde das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, der pH-Wert wurde auf 7 durch Zugabe von 5N Salzsäure eingestellt, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 2,1 g

l,2,3-[S,S]-Trihydroxy-5-[N-phenoxycarbonyl-N-benzylamino]-pentan in Form eines Öles, das sich langsam beim Stehenlassen verfestigte, erhalten wurden.

NMR-Spektrum (kernmagnetische Resonanz): <5 (CDCI3 + D₂O): 7,2 (1OH, m); 4,5 (2H, s); 3,5(6K,ir,);l,8(2K,ni) IR-Spektrum:
VmMX (als Film): 3400,1705,1600 cm-'

B. 1,5 g des Produktes aus Stufe A, aufgelöst in einem Gemisch aus 50 ml t-Butanol und 50 ml Dioxan, wurde bei Zimmertemperatur gerührt und mit 034 g Natriumhydrid als 70%ige Dispersion in Öl behandelt Nach 24 Stunden wurde der pH-Wert auf 7 mit 5N Salzsäure eingestellt, und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft Das Produkt wurde mit Äthanol extrahiert und der anorganische Rückstand wurde verworfen. Wiederholtes Abdampfen und Extraktion in Äthanol ergab ein von anorganischem Material freies Produkt.

Der Rückstand wurde abschließend zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt, und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und es wurde unter vermindertem Druck eingedampft wobei 0,3 g 3-Benzyl-6-[S]-(r,2'-dihydroxyäthyl)-tetrahydro-13-oxazin-2-on als öl erhalten wurden. NMR-Spektrum (kernmagnetische Resonanz): (5(D₂O): 7,3(5H,s); 4,4 (2H,s);

4,2(lH,m);3.7(3H,m);

3,l(2H,m);13(2H.m) IR-Spektrum:
v_m„ (als Film): 3400,1660 cm-'.

C. 0,2 g des Produktes aus Stufe B. in 10 ml Wasser wurden mit einer wäßrigen Lösung von 0,2 g Perjodsäure, auf pH = 5 mit 5N Natriumhydroxid eingestellt bei Zimmertemperatur behandelt Nach einigen Minuten bildete sich ein Niederschlag, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden stehengelassen. Der feste Niederschlag wurde dann durch Filtration gesammelt nut einer geringen Wassermenge gewaschen und getrocknet wobei 0,15 g 3-Benzyl-6-[S}<Iihydroxymethyl-tetrahydro-13-oxazin-2-οπ mit F. 120⁰C erhalten wurden. Elementaranalyse auf C12H15NO4: gefunden: C = 60,0; H = 63; N = 5,8%

berechnet: C = 60,7; H = 63; N = 53%

NMR-Spektrum (kemmagnetische Resonanz):

δ (DMSO - D₆): 73 (5H, s); 6,1 (2H, d,

austauschbar mit D₂O); 4,9 (IHm); 4,5 (2H,s);

4,0(lH,m);3£(2H,m); 2,0(2H,m)

IR-Spektrum:

3300,1670 cm-' [a]o = +71,5° (C= 1 in Methanol)

Beispiel 2

A. 100 g (0,746 MoI) 2-Deoxy-D-ribose und 96 g (0,897 MoI) Benzylamin wurde.i in 400 ml Methanol und 40 nil Wasser aufgelöst und bei 50⁰C und 332 kp/cm² in Anwesenheit von 4,0 g Platinoxidkatalysator hydriert bis die Wasserstoffaufnahme abgeschlossen war. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde in einem Eisbad gekühlt Der entstandene, kristalline Niederschlag wurde gesammelt mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 100 g 5-(Benzylamino)-l,23-[S,S]-trihydroxypentan in einer Ausbeute von 59,5% erhalten wurden. _

Eine Probe wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und besaß folgende physikalische Kennzahlen:

F. 117-118,5⁰C

NMR-Spektrum (kernmagnetische Resonanz):

δ (DMSO-de): 73 (5H, s); 3S (3H, m,

austauschbar mit D₂O);

3,7(2H,s);3,4(4H,m);

2,6(2H,m);l,6(2H,m)
IR-Spektrum:
v_mlx: 3370,3310,3290 cm-¹. ²"'

Elementaranalyse auf Ci₂Hi9NO3:
gefunden: C = 643; H = 83: N = 6,1%
berechnet: C = 64,0; H = 8,5; N = 6,2%

B. 95 g (0,422 Mol) des Produktes aus Stufe A. wurden jo in 570 ml Dimethylformamid, welche 122 ml (0,844 Mol) Triethylamin enthielten, suspendiert und auf -10°C gekühlt. 66,1 g = 0,422 Mol Phenylchlorformiat wurden während 30 Minuten hinzugegeben, wobei die Temperatur im Bereich von -5° C r, bis — 10⁰C gehalten wurde. Nach 2 Stunden bei dieser Temperatur und 2 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser erneut gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 138 g 1,23-[S₁S]-Trihydroxy-5 (N-phenoxycarbonyl-N-benzylami- 4 -> no)-pentan als dickes öl in einer Ausbeute von 95% erhalten wurden. Das öl verfestigte sich langsam beim Stehen.

Die Werte für die kernmagnetische Resonanz waren wie bei Beispiel 1 A. "> <>

Bei der massenspektroskopischen Untersuchung wurde für M⁺ gefunden: m/e = 252.
Die Verbindung Ci₉H₂₃NO₅-OC₆H₅ erfordert m/e = 252.

5 s

C. HOg (032 Mol) des Produktes aus Stufe B. wurden in 258 ml mit Methylalkohol vergälltem, technischem Äthylalkohol aufgelöst, und es wurde eine Lösung von 25,8 g = 0,64 Mol Natriumhydroxid in 258 ml Wasser hinzugegeben. Die Lösung wurde ho bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt, dann wurde sie mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Der größte Teil des organischen Lösungsmittels wurde durch Abdampfen entfernt und der wäßrige Rückstand wurde mit Äther gewaschen b> und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in technischem, mit Methylakohol vergälltem Äthylalkohol suspendiert, zur Entfernung von anorganischem Materia filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. De halbfeste Rückstand wurde mit Petroläther aufge schlämmt, filtriert und getrocknet, wobei 77 j 3-Benzyl-6-[SKl;2-dihydroxyäthyl)-tetrahydro-13 oxazin-2-on in einer Ausbeute von 96% erhaltet wurden.

M⁺ gefunden m/e = 251; die Verbindunj Ci₃Hi₇NO₄ erfordert m/e = 251.

Kernmagnetische Resonanz:

δ (D₂O): wie für Beispiel 1 B.

Elementaranalyse auf Ci₃Hi₇NO₄: gefunden: C - 62,0; H = 63; N = 5,5%

berechnet: C = 62,1; H = 63; N = 5,6%.

D. 75 g (039 Mol) des Produktes aus Stufe C wurdet in 135OmI Wasser aufgelöst und auf 0 bis 5°C gekühlt Eine geklärte Lösung von 63,55 g (0,29? Mol) Natriummetaperjodat in 400 ml Wassei wurde dann bei dieser Temperatur während Ii Minuten hinzugegeben. Nach einem weiterer Rühren von 30 Minuten bei 0 bis 5° C wurde dei ausgefällte Feststoff gesammelt mit Wasser gewä sehen und bei 50° C im Vakuum getrocknet wöbe 523 g 3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyl-tetrahydro 13-oxazin-2-on in einer Ausbeute von 73,7% erhalten wurden.

F.= 118-120⁰C

Elementaranalyse auf Ci₂Hi₅NO₄: gefunden: C = 60,6; H = 63; N = 53%

berechnet: C = 60,7; H = 63; N = 53%

Kernmagnetische Resonanz:

<5 (DMSO-de): wie für Beispiel 1 C

Beispiel 3

A. 2,1 g (0,014 Mol) 1-Amino-l-deoxy-D-ribit (herge stellt aus D-Ribose wie von Walfron et al. in J. Org Chem. 23 (1958), S. 571 beschrieben) wurden ir 30 ml Wasser aufgelöst, und es wurden 2,9 g (2f mMol) Natriumcarbonat und eine Lösung von 3,2 j (0,016 Mol) p-Nitrophenyl-chlorformiat in 10 m Aceton bei 0⁰C hinzugegeben. Die Lösung wurde gerührt und bei Zimmertemperatur über Nachi stehengelassen. Die Lösung wurde mit 5N Salzsäu re angesäuert und mehrere Male mit Äthylacetai extrahiert. Die wäßrige Phase wurde eingedampfl und der Rückstand wurde mit Äthanol extrahiert Die Chromatografie auf Kieselerdegel untei Elution mit einem Gradienten von Chloroform unc Äthanol ergab 0,7 g 5-[S]-(I ',2',3'-Trihydroxypro pyl)-13-oxazolidin-2-on in Form eines Öles. Elementaranalyse auf QH11NO5:

gefunden: C = 40,1; H = 6,4; N = 6,7%

berechnet: C = 40,7; H = 63; N = 73%

B. Das Produkt aus Stufe A. in 2 ml Wasser wurde mil 1,5 g Perjodsäure behandelt, der pH-Wert wurde auf 5 mit 5N Natriumhydroxid eingestellt, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 48 Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde eingedampft, und das organische Material wurde mil Äthanol extrahiert. Die Chromatografie auf Kieselerdegel ergab 0,4 g 5-[Sl-Dihydroxymethyl-oxazolidin-2-on in Form eines Öles.

Rf = 0,76 in Chloroform, Methanol 1:1.

m/e = 86; die Verbindung C₄H₇NO₄-CH(OH)₂ erfordert m/e = 86.
Kernmagnetische Resonanz:

5,2 (1H, m);

4,6 (HOD und 1H, m);

3,5(2H,m).

Beispiel 4

A. Eine Lösung von 4,8 g (48 mMol) Benzylamin in 40 ml Wasser wurde auf pH = 5 mit 5N Salzsäure angesäuert Es wurden 3,0 g (27,5 mMol) 2-Deoxy-D-ribose und 135 g (21,5 mMol) Natriumcyanoborhydrid hinzugegeben, und die Lösung wurde gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde auf pH = 10 mit Natriumhydroxid basisch gemacht, mehrere Male mit Äthylacetat zur Entfernung von überschüssigem Benzylamin gewaschen und auf pH=4 mit Salzsäure angesäuert. Es wurden 60 ml Methanol hinzugegeben, und das rohe Gemisch wurde bei 50⁰C und 3,52 kp/cm² in Anwesenheit eines Katalysators aus 10% Palladium auf Aktivkohle hydriert, wobei frischer Katalysator nach 24 Stunden zugesetzt wurde. Nach weiteren 4 Tagen wurde die Lösung filtriert und eingedampft, wobei das Produkt auf einem handelsüblichen Anionenaustauschcrharz in der NH₄ ⁺-FoITo unter Elution mit 0,1 N Ammoniumhydroxidlösung chromatografiert wurde. Hierbei fielen 1,6 g 5-Amino-[S3]-1,23-trihydroxypentan in einer Ausbeute von 53% an.
m/e = 135; C₅Hi₀NO₃ erfordert m/e = 135.

B. 1 g des Produktes aus Stufe A. wurde in 20 ml Wasser aufgelöst, und es wurden 2 g Natriumcarbonat und eine Lösung von 3 g p-Nitrophenylchlorformiat in 10 ml Aceton unter Rühren bei 0⁰C hinzugegeben. Die Lösung wurde bei 3° C während 16 Stunden gehalten, dann mit 5N Salzsäure angesäuert und mehrere Male mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Äthanol extrahiert und auf einer Kieselerdegelsäule unter Elution mit einem Gradienten von Chloroform/-Äthanol chromatografiert, wobei 0,65 g 6-(S)-(I'.2'-Dihydroxyäthyl)-tetrahydro-13-oxazin-2-on in einer Ausbeute von 55% erhalten wurden.

C. 0,6 g (3,7 mMol) des Produktes aus Stufe B. wurden mit einer Lösung von 1,0 g (4,0 mMol) Perjodsäure to 5 ml Wasser, die auf pH = 5 mit 5N Natriumhydroxidlösung eingestellt war, behandelt Nach 2 Stunden wurde die Lösung Filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und die Extraktion mit Methanol ergab 035 g 6-[S]-Dihydroxymethyl-tetrahydro-13-oxazin-2-on als farbloses öl mit einer Ausbeute von 64%.

m/e
100.

100; CsH₉NO₄-CH(OH)₂ erfordert m/e =

Betspiel 5

wurden dann hinzugegeben, und das Gemisch wurde für weitere 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf einer Säule eines Anionenaustauscherharzes in s der Ammoniumionenform chromatografiert, wobei mit einem Gradienten von Ammoniumhydroxidlösung von 0,05 N bis 03 N eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei 96 mg

ίο l-N-[(S)-4-Benzylamino-2-hydroxybutyl]-kanamy-

cin-A mit Rf = 036 erhalten wurden. Die Dünnschichtchromatografie wurde auf Kieseterdegelplatten unter Anwendung eines Lösungsmittelsystems, bestehend aus einem 4:1:2-Gemisch aus

is Methanol, Chloroform und 17%igem Ammoniumhydroxid durchgeführt Die Flecken wurden nach dem Trocknen der Platten durch Besprühen mit einer 5%igen Lösung von t-Butylhypochlorit in Cyclohexan, Trocknen der Platten bei 100⁰C für 10

Minuten in einem belüfteten Ofen, Abkühlen und Besprühen mit Stärke-Kaliumjodidlösung sichtbar

gemacht Kanamycin-A ergab einen Rf-Wert von 0,16.

B. 40 mg des Produktes von Beispiel 5 wurden in 30 ml

eines Gemisches aus gleichen Teilen Methanol, Wasser und Eisessig aufgelöst und bei einem Druck von 4,22 kp/cm² bei 60⁰C über einem Katalysator von 30% Palladium auf Aktivkohle hydriert Nach 8 Stunden wurde die Lösung Filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde auf einem Anionenaustauscherharz, wie zuvor beschrieben, chromatografiert, wobei 19 mg l-N-{(S)-4-Amino-2-hydroxybutyl]-kanamycin-A erhalten wurden, die mit einer Referenzprobe identisch waren.

A. 112 mg (0,2 mMol) 33",6'-Tri-N-formyl-kanamycin-A, gelöst in 5 ml Dioxan und 5 ml Wasser, wurden mit 100 mg = 0,4 mMol 3-Benzyl-6-[S}-dihydroxymethyl-tetrahydro-13-oxazin-2-on und 25 mg (0,4 mMol) Natriumcyanoborhydrid behandelt und der pH-Wert des Gemisches wurde auf 6 eingestellt Das Gemisch wurde für 3 Tage bei 40" C stehengelassen. tOtnl 1N Natriumhydroxidlösung

Beispiel 6 Eine Lösung von 85 mg 33",6'-Tri-N-formyl-kanamy-

cin-A, 40mg 5-[S]-Dihydroxymethyl-13oxazolidin-2-on und 20 mg Natriumcyanoborhydrid in 2 ml 50%igem wäßrigem Methanol wurden für 72 Stunden auf 50° C gehalten. Die Lösung wurde dann mit 3N Salzsäure angesäuert, und nach 24 Stunden wurde sie auf einer Säule eines Anionenaustauscherharzes unter Elution mit einem Gradienten von wäßriger Ammoniumhydroxidlösung mit zunehmender Konzentration chromatografiert Das isolierte Produkt wurde mit IN Natriumhydroxidlösung behandelt, und nach 24 Stunden bei Zimmertemperatur wurde die Lösung neutralisiert und wie zuvor chromatografiert wobei mg l-N-[(S)-3-Amino-2-hydroxypropyl]-kanamycin-A in einer Ausbeute von 79% erhalten wurden, die sich bei der Dünnschichtchromatografie mit einer Referenzprobe identisch erwiesen. Bei der Felddesorption ergab sich ein Wert von m/e für M+1 = 558; die Verbindung C2iH₄3NsOi2 erfordert einen Wert Af+1 = 558.

Beispiel 7

In gleicher Weise wie in Beispiel 6 beschrieben wurden 50 mg (Ausb. 33%) l-N-[(S)-3-Amino-2-hydroxypropyl]-kanamycin-B hergestellt wobei jedoch von mg 2'33",6'-Tetra-N-formyl-kanamycin-B ausgegangen wurde. Es ergab sich ein Rf-Wert von 0,53 in 3M Natriumchloridlösung; Kanamycin-B besaß einen Wert von 0,85.

Beispiel 8

0,45 g (03 mMol) 33",fi'-Tri-N-formyl-kanamycin-A wurden in 5 ml Wasser aufgelöst, und es wurden 0,28 g (2 mMol) 6-[S]-Dihydroxyinethyl-tetrahydro-13-oxazin-2-on und 0,28 g = 4,5 mMol Natriumcyanoborhydrid hinzugegeben. Die Lösung wurde auf pH = 6 angesäuert und für 4 Tage auf 40° C gehalten. Die Chromatografie auf einem Anionenaustauscherharz unter Elution mit 0.02N Ammoniumhydroxidlösung ergab 0,25 g l-N-(6-{S]-MethyIen-l,3-oxazin-2-on)-

10 33",6'-tri-N-formyl-kanamycin-A in einer Ausbeute von 48%. Dieses Produkt wurde in 3 ml Methanol aufgelöst, und es wurden 3 ml 2N Natriumhydroxidlösung hinzugegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur für 48 Stunden aufbewahrt, neutralisiert und wie zuvor chromatografiert, wobei 0,25 g (Ausbeute 55%) 1 -N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyl]-kanamycin-A erhalten wurdea, die mit einer Referenzprobe identisch waren.

Beispiel 9

Eine Lösung von 0,57 g (1 mMol) 33",6'-Tri-N-formyl-kanamycin-A und 0,47 g (2 mMol) 3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyl-tetrahydro-13-oxazin-2-on, gelöst in einem Gemisch aus 11 ml Methanol und 3 ml Wasser, wurde bei einem Druck von 3,52 kp/cm² und 50° C in Anwesenheit von 0,1 g eines Gemisches von 10% Platinoxid auf Aktivkohle und 10% Palladiumoxid auf Aktivkohle hydriert Nach dem Abschluß der Wasserstoffaufnahme wurde die Lösung nitriert und zur Trocknt eingedampft Der Rückstand wurde in 14 ml IN wäßriger Natriumhydroxidlösung aufgelöst, und die Lösung wurde für 18 Stunden auf 60° C erwärmt Nach dem Neutralisieren und dem Eindampfen bis auf ein kleines Volumen wurde das Produkt auf einem Anionenaustauscherharz wie zuvor chromatografiert, wobei 60 mg (Ausbeute = 10%) l-N-[(S)-4-Benzylamino-2-hydroxybutyl]-kan2mycin-A erhalten wurden, die mit dem Produkt des Beispiels 5 identisch waren. Das Produkt wurde in l-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyl]-kanamycin-A, wie in Beispiel 5 (b) beschrieben, umgewandelt

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinen der Formel

CH₂NHR
HO

OH
NH-CH₂-CH-(CH₂)^-Nh₂

(S)

HO

H₂N

HO

in der

R ein Wasserstoff atom oder eine Ci- bis CVAikyl-

gruppe;

R² eine Hydroxyl- oder Aminogruppe; R³ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und

η 1 oder 2

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

A) das entsprechende Kanamycin (H), in dem sämtliche Aminogruppen außer der 1-Aminogruppe geschützt sind, mit einem cyclischen Urethan der allgemeinen Formel (IH)

(CH₂)„

(HD

CHX

in der R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Benizylgruppe und X ein Sauerstoffatom oder zwei Hydroxylgruppen bedeuten, η 1 oder 2 ist und das ciiirale Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist, umsetzt,

B) das gemäß Verfahrensstufe A) erhaltene Aldimin reduziert,

C) das gemäß Verfahrensstufe B) erhaltene, an der 1-Aminogruppe durch

(CH₂),

— CH;

N —R⁷

Schutzgruppen aufweisende Kanamycin mit einer Base hydrolysiert und

D) die Aminoschutzgruppen, falls R⁷ Benzyl ist auch die Benzylgruppe, abspaltet, sofern diese nicht bereits durch die Hydrolysestufe C abgespalten wurden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses mit den jeweiligen N-Formyl-geschützten Kanamycinen durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensstufe B) mit Natriumcyanoborhydrid durchführt

4. Cyclische Urethane der allgemeinen Formel (III)

(CH₂),

(IH)

CHX

in der R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe und X ein Sauerstoffatom oder zwei Hydroxylgruppen bedeuten, η 1 oder 2 ist und das chirale Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist.
5.3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyl-tetrahydro-1,3-

oxazin-2-on.
6. 6-[S]-Dihydroxymethyl-tetrahydro-1,3-oxazin-

2-on.

substituierte und an den übrigen Aminogruppen y-ST^jDihydroxymety

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Wesse

A) eine Aldopentose oder eine Aldohexose oder einen 2-Desoxyzucker entsprechender C 2- oder C 3-Konfiguration mit Ammoniak oder Benzylamin reduktiv aminiert,

B) das gemäß Verfahrensstufe A) erhaltene PoIyiiydroxyamin mit einem Chlorameisensäureester und gegebenenfalls anschließend mit einer Base umsetzt und

C) mit dem gemäß Verfahrensstufe B) erhaltenen polyhydroxyalkyl-substituierten Urethan eine Glykolspaltung durchführt