DE1164420B

DE1164420B - Verfahren zur Herstellung von Nor-dihydro-toxiferin, von seinen Salzen mit Säuren und von seinen in 3- und/oder 3'-Stellung quaternisierten Derivaten.

Info

Publication number: DE1164420B
Application number: DE1960H0038396
Authority: DE
Inventors: Kilchberg Dr. Paul Karrer und Dr. Hans Schmid Zürich Dr. Karl Bernauer (Schweiz)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1959-01-30
Filing date: 1960-01-16
Publication date: 1964-03-05
Also published as: BE586986A; ES255383A1; CH380741A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-11/01

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

H 38396 IVd/12 ρ 16. Januar 1960 5. März 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Nor-dihydro-toxiferin der Formel

von seinen Salzen mit Säuren und von seinen in 3- und/oder 3'-Stellung mittels reaktionsfähiger Estern von Alkanolen quaternisierten Derivaten.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß 30 oder

man eine Verbindung der Formel Verfahren zur Herstellung

von Nor-dihydro-toxiferin, von seinen Salzen mit Säuren und von seinen in

3- und/oder 3'-Stellung quaternisierten Derivaten

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Als Erfinder benannt:

Dr. Karl Bernauer, Kilchberg,

Dr. Paul Karrer,

Dr. Hans Schmid, Zürich (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 30. Januar 1959 (Nr. 68 972)

H₂C-O-CH CH-O-CH2

II

HO — H₂C CH CH CH₂ — OH HC

oder deren in 3- und/oder 3'-Stellung mittels reaktionsfähiger Ester von Alkanolen quaternisierte Derivate bei Zimmertemperatur in Gegenwart von

409 537/551

Eisessig mit Bromwasserstoff behandelt, die entstandene Verbindung der Formel

Λ	A	-H	—ι	«I
V	W
		I! CH
Br-H₂C I		CH₂ — Br
I HC Μ	Il CH CH Μ
Λ
Ν³—

	H

bzw. deren in 3- und/oder 3'-Stellung mittels reaktionsfähiger Ester von Alkanolen quaternisierte Derivate anschließend bei Zimmertemperatur mit Zink und Eisessig behandelt und gegebenenfalls anschließend erhaltenes Nor-dihydro-toxiferin mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen umsetzt oder mit einer Säure in ein Salz überfuhrt.

Als Ausgangsstoffe kann man z. B. Caracurin V (Formel II), Caracurin Va (Formel III) oder C-Toxiferin-dichlorid verwenden. Vorteilhaft arbeitet man unter Ausschluß von Licht und Feuchtigkeit. Für die gegebenenfalls anschließende Quaternisierung von erhaltenem Nor-dihydro-toxiferin geeignete reaktionsfähige Ester von Alkanolen sind z. B. die Halogenide oder Sulfate, wie Methyljodid, Methylbromid oder Dimethylsulfat. Die Quaternisierungsreaktion erfolgt zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol. Zur Bildung von Salzen des Nor-dihydro-toxiferins mit Säuren kann man anorganische oder organische Säuren verwenden, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Toluolsulfosäure, Methansulfosäure, Pikrinsäure oder Weinsäure.

Die Verfahrensprodukte können z. B. durch Chromatographie oder Kristallisation, z. B. über ihre schwerlöslichen Dijodide oder Dipikrate, gereinigt werden.

Die Verfahrensprodukte sind größtenteils kristalline Verbindungen, die sich durch ausgeprägte Wirkung auf das Nervensystem auszeichnen; ein Teil derselben, insbesondere die bisquartären Salze, haben eine curarisierende Wirksamkeit. Sie sollen als Heilmittel verwendet werden.

Aus HeIv. Chim. Acta, 41 (1958), S. 2293 bis 2308, ist bekannt, daß sich das sogenannte Wieland-Gumlich-Glykol durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig und anschließende Reduktion mit Zinkstaub in Eisessig in das 18-Desoxyderivat überführen läßt. Es war aber nicht zu erwarten, daß sich diese Arbeitsweise auf die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen übertragen lassen würde, weil ein Gleichgewicht zwischen der Caracurin-Va-Form (mit freien Cis-Hydroxylgruppen) und der Caracurin-V-Form (mit maskierter, d. h. in eine Aminoacetalgruppierung einbezogener Cie-Hydroxylgruppe) in Rechnung zu stellen war. Aus der zitierten Literaturstelle ist nämlich außerdem bekannt, daß sich der Wieland-Gumlich-Aldehyd, der den erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsstoffen insofern entspricht, als auch bei ihm die Ci8-Hydroxylgruppe Teil einer Acetalgruppierung bildet, viel schwerer in das 18-Desoxyderivat überführen läßt (es ist die Einhaltung höherer Reaktionstemperaturen und die zusätzliche Verwendung von Phosphor erforderlich) als das Wieland-Gumlich-Glykol, und daß dabei eine Isomerisierung an der seitenständigen Doppelbindung eintritt. Es ist unter diesen Umständen überraschend, daß sich die Cis-Hydroxylgruppen der erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen nach den von Wieland-Gumlich-Glykol her bekannten Methoden durch Wasserstoff ersetzen lassen und daß dabei die Stereokonfiguration erhalten bleibt.

Damit ist es erstmals möglich geworden, Verbindungen vom Typ des Dihydrotoxiferins durch Partialsynthese zu erhalten, ohne daß dabei die

ao Stereokonfiguration der Seitenkette in Mitleidenschaft gezogen wird, wie dies bei der Partialsynthese, ausgehend vom Wieland-Gumlich-Aldehyd (vgl. S. 2306 der obenzitierten Literaturstelle) der Fall ist. In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Man tropft unter Rühren eine Lösung von 96 mg Caracurin V in 1 ml Eisessig innerhalb von 10 Minuten in 30 ml Bromwasserstoff—Eisessig (bei 0° gesättigte Lösung, 3 : 100 verdünnt). Die gelbe Lösung wird 62 Stunden unter Licht- und Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur aufbewahrt.

Anschließend dampft man die Reaktionsmischung, aus welcher sich ein geringfügiger Niederschlag ausgeschieden hat, im Vakuum bei 40° ein. Der Rückstand wird mit 50 ml Eisessig und 5 g Zinkstaub 90 Minuten, und nach Zugabe von 10 ml absolutem Methanol noch weitere 30 Minuten geschüttelt. Hierauf wird filtriert und der Rückstand mit viel Methanol gewaschen. Man dampft das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, gibt der Lösung wäßriges Ammoniak zu und schüttelt hierauf mit Chloroform erschöpfend aus. Der Chloroformextrakt wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in benzolischer Lösung an 15g Aluminiumoxyd (Brockmann, 12% Wasser) chromatographiert, wobei das Eluat (EIution mit Benzol, Fraktionen von 5 bis 6 ml) papierchromatographisch verfolgt wird und aus den das Nor-dihydro-toxiferin enthaltenden Fraktionen 3 bis 8 dieses durch Eindampfen der Lösung isoliert wird. Das erhaltene Nor-dihydro-toxiferin (24 mg) wird durch Behandeln mit Methyljodid in Benzol in Dihydrotoxiferin-dijodid übergeführt, letzteres aus Aceton—Wasser umkristallisiert und an einem Anionenaustauscher auf Basis Polystyrol mit quaternären Ammoniumgruppen in der Chloridform in das Dihydrotoxiferin-dichlorid umgewandelt, welches zweimal aus Methanol—Äther umkristallisiert wird; [a]? = -605 ±5° (c = 0,377; 50%iges Äthanol). Das erhaltene Dihydrotoxiferin-dichlorid kann auf übliche Weise in Dihydrotoxiferin-dipikrat übergeführt werden, welches man einmal aus Aceton— Wasser umkristallisiert; F. 180 bis 185°. Die Quaternisierungsreaktion verläuft mit praktisch quantitativer Ausbeute.

Beispiel 2

100 mg Caracurin Va werden in 1 ml Eisessig gelöst und mit 30 ml Bromwasserstoff—Eisessig (bei 0° gesättigte Lösung, 3 : 100 verdünnt) versetzt. Nach 60stündigem Stehen bei Raumtemperatur dampft man im Vakuum ein und arbeitet entsprechend den Angaben im Beispiel 1 weiter. Das erhaltene Nor-dihydro-toxiferin (27 mg) wird quaternisiert und als Dihydrotoxiferin-dichlorid wie im Beispiel 1 durch die spezifische Drehung, ferner durch papierchromatographischen Vergleich mit einer authentischen Probe und durch Überführung in das Pikrat vom Schmelzpunkt 180 bis 185° identifiziert.

Beispiel 3

100 mg C-Toxiferin-dichlorid löst man in 1 ml Eisessig und fügt 50 ml Bromwasserstoff—Eisessig (bei 0° gesättigte Lösung, 3:100 verdünnt) hinzu. Nach 60stündigem Stehen bei Raumtemperatur dampft man im Vakuum ein. Den Rückstand schüttelt man 90 Minuten mit 100 ml Eisessig und überschüssigem Zinkstaub, worauf man 20 ml absolutes Methanol zusetzt und noch 30 Minuten weiterschüttelt. Anschließend filtriert man und wäscht den Rückstand mit absolutem Methanol nach. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Aus der wäßrigen Lösung fällt man das Alkaloidgemisch mit wäßriger Pikrinsäurelösung, worauf die Pikrate an einem Ionenaustauscher in die entsprechenden Chloride übergeführt werden. Das Dihydrotoxiferin - dichlorid (etwa 25 mg) wird durch Kristallisation aus n-Propanol abgetrennt, durch Umlösen aus Methanol— Äther gereinigt und wie im Beispiel 2 identifiziert.

In ähnlicher Arbeitsweise läßt sich auch Caracurin-V-dimethochlorid in Dihydrotoxiferin-dichlorid überführen.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Nor-dihydrotoxiferin der Formel

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

55

60

von seinen Salzen mit Säuren und von seinen in 3- und/oder 3'-Stellung mittels reaktionsfähiger Ester von Alkanolen quaternisierten Derivaten, H₂C-O-CH CH-O-CH2

HO — H₂C CH CH CH₂ — OH III HC

oder deren in 3- und/oder 3'-Stellung mittels reaktionsfähiger Ester von Alkanolen quaternisierte Derivate bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Eisessig mit Bromwasserstoff behandelt, die entstandene Verbindung der Formel

Br— H₂C CH CH CH₂ — Br HC

IV

bzw. deren in 3- und/oder 3'-Stellung mittels reaktionsfähiger Ester von Alkanolen quaternisierte Derivate anschließend bei Zimmertemperatur mit Zink und Eisessig behandelt und gegebenenfalls anschließend erhaltenes Nor-dihydro-toxiferin mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen umsetzt oder mit einer Säure in ein Salz überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Helvetica Chimica Acta, 37 (1954), S. 1993 ff.; (1958), S. 2293 bis 2308.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.