DE2136654A1

DE2136654A1 - 14,15 beta-epoxycardenolid- und 14,15 beta-epoxybufadienolid-glykoside und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2136654A1
Application number: DE2136654A
Authority: DE
Inventors: Werner Dipl Chem Dr Fritsch; Werner Dipl Chem Dr Haede; Ernst Prof Dr Lindner; Kurt Dipl Chem Dr Radscheit; Ulrich Dipl Chem Dr Stache
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1971-07-22
Filing date: 1971-07-22
Publication date: 1973-02-01
Also published as: FR2146475B1; BE786645A; ES404915A1; FR2146475A1; US3919191A; ATA630472A; AT332565B; AR194257A1; NL7209860A; CH574975A5; HU163556B; AU4474772A; IE36579L; ZA725058B; DD97417A5; IL39945A0; IE36579B1; CA977334A; GB1389033A

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenzeichen: ' HOE 71/F 182

Datum: 21. Juli 1971

Dr.HG/ka

^ß-Epoxycardenolid- und lh, ι ga-Epoxvbu-fadienolid und Verfahren zu ihrer Herstellung

Es ist bereits bekannt, 3ß-Hydroxy-H_T 15ß-epoxy-2*, 20(22)-cardenolid zu glucosidieren. (DOS I8O7 5?5, Beispiel I5). Die Ausbeute betrug dabei jedoch nur etwa 12 $»

Es wurde nun gefunden, daß man die bisher nicht bekannten 3ß-Hydroxy-1^,I^ß-epoxy-^ß-cardenolid - bzw. — 5ß-bufadienolid-glycoside der allgemeinen Formel I

OH

T ' k

in der R den Butenolide oder Cumalin-RingR H oder OH. R CH_

,and _{2 1}

oder CHpOH bedeuten)R die Bedeutung von R hat, jedoch auch eine Aldehydgruppe bedeuten kann, in guter Ausbeute herstellen kann, wenn man 14—Anhydrocardenolide bzw. 1 'l-Anhydrobufadienolide der allgemeinen Formel II

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2t
in der R ß-H oder ß-OH,

CHO oder CH O Ac, wobei

Ae-.einen niederen aliphatischen Acylrest oder einen- ggf. substituierten Benzoylrest bedeutet und R die obige Bedeutung hat -mit Acylhalogenpyranosen "der· all-gemeisen Jormel III

AcO

(in)

worin R ,CHL oder Cl£, 0 Ac bedeutet, umsetzt, das erhaltene acvlierte Pyranosid der allgemeinen Formel XV

>3

AcO

(IV)

OAc OAc .

vorin IT-R die obige Bedeutung besitzen, mit unterhalogeniger Säure in das Halogenhydrin der allgemeinen Formel V ' - .

OH Cl(Br)

(V)

O Ac --O Ac

worin R^-R die obige Bedeutung besitzen überführt und die Verbindung der allgemeinen Formel V mit basischen Stoffen behandelt. - .

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■ ^: ■ · 213665Λ

Als Ausgangsstoffe kommen die lit-Anhydrocardenolide bzw. iJt-Anhydrobufadienolide der 5ß-Reihe in Betracht, die außer den zu glykosidierenden 3ß-Hydroxygrtippen keine v/eiteren glykosidierbaren freien Hydroxylgruppen besitzen, Sie können jedoch beispielsweise eine OH-Grsuppe in 5 tragen. Ferner kommen solche in Betracht» die in 19 eine Oxogruppe oder geschützte (beispielsweise acetylierte) Hydroxylgruppe tragen« Im Einzlnen kommen ζ. B. in Frage: 14-Anhydrodigitoxigenin, 14-Anhydrostropbajithidin (Diffugenin), 14-Anhydrostrophanthidol-19-acetat, 14-Anhydrobufalin und 14-Anhydrohellebrigenin.

Die Umsetzung der 14-Anhydrocardenolide bzw. l4-Aiihydrobufadienolide mit den Äcylhalogenpyranoseaa erfolgt in an sich bekannter ¥eise nach. ICoenigs Knorr Joder nach dem Helferich-Yerfahren mit Silbercarbonat, Sllberoxyd oder Quecksilbercyanid in den für diese Reaktionen gebräuchlichen Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Chloroform, 1 ,'2-Dichloräthan, Benzol, Toluol, Äther oder Nitromethan bei Temperaturen zwischen 0 C und dem Siedepunkt der Lösungsmittel..Die Reaktionszeit beträgt 1 Stunde bis mehrere Tage. Zweckmäßiger Weise arbeitet man, wenn man nach dem Koenigs-Knorr Verfahren arbeitet, unter Rückfluß und scheidet das azeotrop abdestillierende Wasser durch eine fürdlese Zwecke üb.liche Apparatur oder- durch vasserabscheidende Mittel ab.

Als Acylhalogenpyranosen kommen die Derivate der D- und L-Reihe in Frage wie z. B. et- Acetobrom-B-glucöse, et- Acetochlor-D-glucose, <i- Acetobrom-L-riiamnose, c£- Acetobrom-L-mannose, c£- ^p-Nitrobenzoyl/-chlor—L-rhamnose, <t- Benzoyl-brom-L-rhamnose, oC— Acetobrom—D-galactose·

2 0 9 8.-8 S / 1 3.6 1

Die Isolierung des gebildeten acylierten Pyranosids kann durch Chromatographie erfolgen, nan lcann es aber auch als Rohprodukt zum freien Glykosid Iiydrölisieren und nach Abtrennung von den anderen Reaktionsprodukten reacylieren«

Zur Anlagerung von HOCl bzv. EOBr setzt man die unterhalogenigen Säuren während der Heaktion aus den entsprechenden N-Halogen Verbindungen cit Säur.en in Freiheit , z.B. durch Behandeln von X-Chlörsuccinisid oder X-Broinäcetaciid mit Perchlorsäure oder von Χ,Ν-Bibroiaberizolsulfonsäureamid mit Essigsäure (Ponsold-Reagenz).

Zur Abspaltung des Halogenwasserstoffs zur Überführung in die i4, 1;>ß-Epoxyverbindung verwendet man basische Stoffe vie Natriunsacetat, Ealiun-acetat, Aluminiumoxyd,Amine?., KH_ oder basischen Ionenaustauscher .··. Die Abspaltung der noch vorhandenen Acylgruppea. kann'ebenfalls durch längeres Behandeln nit Alurainiumoxyd, Aninen oder KK^ erfolgen oder durch Behandeln mit "wäßrig/alkoholischen Bicarbonatlösüngen. Z-,;ecicir.äßigen;eise führt can beide Reaktionen in einem •Arbeitsgang durch. So hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, die. lh, 15-Halogenh.ydrine der acylierten Glyicoside mit alkoholischem Xil«, bei O C direkt in die verseif ten' lh,15ß-Epoxyglykoside zu überführen. Die Gesantausbeuten (Glykosidierung und Epoxydlerung) betr ^en bis zu 50 ^.

•Nach dem erfindungsgeniäSen Verfahren können außerdem in den Beispielen aufgeführten Verbindungen, z, B. erhalten verden; ·· .

-5ß-card-20(22)-enolid

5ß-bufadienolid

15ß-epoxy-5ß-hydroxy-19-oxo-

-lh,15ß-epoxy-5ß-hydroxy-19-oxo-

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Die beanspruchten Glykoside waren bisher nicht bekannt. Sie haben eine starke positiv inotrope Wirkung auf den Herzmuskel. Beispielsweise erwies sich Resibufogeninrharanosid nahezu so wirksam wie Proscillaridin. Diese Tatsache ist außerordentlich überraschend, da nach Literaturangaben das freie (Jenin keine Herzgiftwirkung aufweist (L.F. und H. Fieser; Steroids,. Reinhold Publ. Corp. New York 1951; Seite 795).

*:-~0 CiASe

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Beispiel 1 '

a) 1 fy-Anhydrobuf alin-a£ _t L-rhaiimopyranosid

150 mg 1^-Anhydrobufalin, 200 mg tf-Acetebrqmrharanose und 200 mg Silbercarbonat werden in 30 ml 1,2-Dichloräthan unter N„ am Rückflußkühler eriiitzt (Badtemperatur 120 C). Zur Wasserabtrennung wird in den Dampf raum des Kühlers eine Soxhlethülse mit 10 g Sikkorf^ (=wasserfreies CaSO. ) gehängt. Nach 30 Minuten und nach weiteren 60 Minuten werden erneut Portionen von je 2OO mg e^-Acetobrorarhamnose und 1OO mg Silbercarbonat zugegeben. Nach weiteren 60 Minuten wird das Filtrat des Seaktionsansatzes im Rotationsverdampfer eingedampft» Der Rückstand wird in 15 n*l Methanol gelöst und nach Zugabe von 7j5 ^ei einer bei 0 C gesättigter methanolischen Ammoniaklösung 16 Stunden bei 0 C stehen gelassen. Das Hydrolyse gemisch wird in RV auf etwa 1 ml eingeengt und das Glykosid nach Zugabe von Wasser abgeschieden. Bas Rohprodukt wird in 5 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung nach Zugabe von IO ml Benzol auf etwa 3 ml eingeengt. Dabei scheidet sich das Glykosid in mikrokristalliner Form ab. Ausbeute: I30 mg; Schmp· 17^-18O°C. IR-Banden bei 3²OO, 2920, 17^0 und 1715, 1630, 153O, i445, 1370, 1230, 1115 und 10^0 cm"¹; U. V./max. 3OO νψ (£*=535θ)

b) 1 ^-Anhydrobuf alin-^, L-rhainnopyranosid-Z* . 3* * k^r triacetat

Das Glykosid wird in 1 ml P>ridin gelöst und mit 1 ml Essigsäureanhydrid 15 Minuten auf 65 erwärmt. An-• schließend werden die Lösungsmittel ins Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand in wenig Aceton gelöst und mit Wasser gefällt. Der schmierige Niederschlag wird im Exsikkator getrocknet und emeat aus Aceton/Vasser umgefällt. Ausbeute: I50 mg IR-Banden bei 2930 1720-1750, 1635, 1530, 1*^5, I365, I2IO-I245, 1115 und lOifOcra"¹; U₄Y. «/max. 298 m/t (B -5200)

* = Rotationsverdampfer

IAD ORIGiNAL

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c) Resibufogenin-ct^L-rhamnopyranosid

115 mg i4-Anhydrobufalin-qJ,L~rhamnop3rra.nosid--2^f ,3' »**'-' triacetat werden in Z ecm Dioxan gelöst und nach. Zugabe von 0,3 ecm Ή-Ο und O₉07 ecm Eisessig ho Minuten lang bei 0°C mit 90 mg N,N-Dibrombenz©lsulfonamid gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 20 ecm Eiswasser und danach mit 5 ecm gesättigter NaCl Lösung versetzt. Das sich abscheidende Bromhydrin wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen." Zur Epoxydbildung und zur Abspaltung der·Acetylgruppen wird das filtertrockene Bromhydrin in 5 ecm Methanol gelöst und bei 0°C mif'laner bei 0°C gesättigten lösung von NH₃ in Methanol versetzt. Nach l6 Stunden wird die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampfte Der Rückstand wird in TO ecm Methanol/Wasser (1:1) gelost; und im Rotationsverdampfer bei Zimmertemperatur aaaf 2 ecm eingeengt. Das Rhanmosid- Rohprodukt wird abfiltriert, mit "Wasser gewaschen und "getrocknet. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in 20 ecm Methylenchlorid gelöst und nach Zugäbe von 20 ecm Diisopropyläther auf 5 ecm eingeengt. Das sich in mikrokristalliner Form abscheidende Rhamnosid hat einen Schmp«- von I7O-I8O C. Ausbeute 88 mg; IR=Banden bei, 3^30, 2930,1720, i625, 1530, 1375* 1220, 115, 10*i0 und 975 cm"¹ ; U.V* ϊ λ max. 298 m/t

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Beispiel 2

a) ifr-Anhydrodifcitoxig-enin-ß.D-glucopyranosid

2 g 14-Anhydrodigitoxigenin, 1,3 g Silbercarbonat und 1 , ^goC-Acetobromglucose werden in ihO ml 1,2-Dichloräthan unter N₂ am Rückflußkiihler erhitzt (Badtemperatur: 120°C). Die Vasserabtrennung, geschieht analog Beispiel 1 a. Nach 40 Minuten werden 1,86 g q^-Acetobromglucose und nach weiteren 50 Minuten sowie nach einer weiteren Stunde je 1,63 g ^-Acetobromglucose und 0,65 g Silbercarbonat zugegeben. Die Aufarbeitung geschieht nach einer weiteren Stunde Reaktionszeit und die anschließende Hydrolyse wie in Beispiel 1 a. Ausbeute: 1,4 g; Schmp. 172-177⁰C (Rohprodukt)

b) ,ifr-Anli^Jrodiffitoxigenin-ßjD-fflucosid-a' ,3* ,4« ,6¹-tetra-acetat:

Das Glykosid\cna (lg) wird in 5 ml Pyridin und 5 ml Essigsäure-anhydrid 30^f lang auf 65 C erwärmt und an schließend wie in Beispiel 1 b aufgearbeitet. Ausbeute: 1,2 g; Schmp, des teilweise amorphen Rohproduktes: ⁰

c) 3ß-Hydroxy-1 h, 1 ^ß-

Das Tetraacetatvonb (lg) wird in 18 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 2,7 ml Wasser und 0,625 ml Eisessig 50 Minuten lang bei O°C'mit 0,8 g Ν,Ν-Dibrombenzolsulf amid gerührt. Die Aufarbeitung und Hydrolyse erfolgt = wie in Beispiel 1 c. 47O mg; Schmp. 178-180°C.

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- ⁹ - 2136664

Beispiel 3

^ß-Hydroxy- lh, 1 ^β^Βροχνο^ΓάθηοΙία-Οβ-/«^ L-rhanmopyrariosid/

In analoger Veise wie in Beispiel 1 wird das 3ß-Hydroxy- \h_t 15ß-epoxycardenolid-3ß-^,L~rhamnopyranosid7 hergestellt, Das e(/,L-Rhamnopyranosid kristallisiert aus Methanol, Sclunp. 19O-193°C.

•Beispiel k

ß, L~rhamnopyranosid/

In analoger Veise wie in Beispiel 1 wird das 3ß|5ßdroxy-14,15ß-epoxy-19-formyl-19-norcardenolid-3ß/ ,L-rhamnopyranosid/ aus 1^_rAnhydrostrophanthidin -(Diffugenin) hergestellt. Die Reinigung erfolgt durch präparative DünnschichtChromatographie an Kieselgelplatten. Als Laufmittel dient eine Lösung aus 45 $ Chloroform, 45 $ Essigsäureäthylester, 9»5 ^ Methanol und 0,5 ^ Wasser. Schrap. 18O-185°C.

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Claims

Patentansprüche

3ß-Hydroxy-1^_f15ß-epoxy-5ß-cardenolid - bzw. -5ß-bufadxenolid-glyeoside der allgemeinen Formel I

OH R-

ϊί

(D

1 QiL· 2

in der R CH_ oder GEL· ^bedeutet, R die Bedeu.tung von R hat jedoch auch eine Aldehydgrnppe bedeuten kann.

3 ' .■-■-.· . ■-■»

R den.Butenolid- oder Cumalin-Ring und R^ H.oder OH

bedeuten,

3. 3ß-Hydroxy~i4, 15Ö-epoxycardenolid-3ß^ß, D-glucopyranosidy⁷ h,' 3ß-Hydroxy-1 k ₁ 15ß-epoxycardenolid-3ß-^* L-rhamnopyranosid/

5. 3ß, 5ß-Dihydroxy-l4_f 15ß-ep.oxy-19^iOrmyl-19-norcardenolidtL-rhamnopyranosid/ _

6. Verfahren zur Herstellung von 3ß-Hydroxy-i4,15ß-epoxy-5ß cardenolid- bzw. -5ß-t>ufadienolid-glycosidei der allgemei nen Formel I *~ ' '

OH R³

R1

, (D

OH OH

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■ 2 I 366 5 A

1 2

in der R CH_ oder CII^OH bedeutet, R die Bedeutung von

R hat jedoch auch eine Aldehydgruppe bedeuten kann R³ den Butenolid oder" Cumalin-Ring und R H oder- OH bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß.man 14-Anhydrocardenolide bzw.- lh· Anhydrobufadisnolide- djKr „allgemeinen' Fprjngl. II ■ ■ · ' ■ Τ*" , ■ ■ . . ■

R^J CH , CHO oder CH₂ OAc, wobei Ac einen niederen aliphatischen Acylrest oder einen ggf. substituierten Benzoyl-rest bedeutet

und R^ und -"R die_.obige Bedeutung haben, _m±t Acylhalogenpyranosen der allgemeinen Formel III

(III)

AcO

\- ^: O/.c 0 Ac

worin R ,CIL₃ oder CFC, 0 Ac bedeutet,· umsetzt, da_s erhaltene acylierte Pyranosid der allgemeinen Formel IV

(IV)

OAc OAc I

*i 6

worin Tf - R die obige Bedeutung besitzen,- mit unterhalogeniger Säure in das Halogenhydrin der allgemeinen Formel V ·

OH Cl(Br)

2 0 9 8 8 5 / 1 3

(ν)

INSPECTED

T 6

worin R - R die obige Bedeutung besitzen überführt und die Verbindung der allgemeinen Formel V mit basischen Stoffen behandelt, . - -----

ORIGINAL IHSPECTED

209B8b/1361