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Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Pregnanreihe In dem
Patent 921 753 ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Pregnanreihe
beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in r7-Stellung die Cyanhydringruppe
enthaltende Verbindungen der Androstanreihe mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt
werden, worauf man auf die erhaltenen ungesättigten Verbindungen metallorganische
Verbindungen von der Art C H3 Mg-Halg einwirken läßt und nach Spaltung des Ketimins
die entstandenen ungesättigten Pregnanverbindungen im Cyclopentanoring hydriert
und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise oxydiert.
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In weiterer Ausgestaltung dieses Verfahrens wurde nun gefunden, daß
man die Gegebenenfallsmaßnahme der Oxydation im Rahmen dieses Kombinationsverfahrens
auch bereits an früherer Stelle durchführen kann, ja sogar bereits vor der Einführung
der Cyangruppe. Hierbei ist es zur Erzielung guter Ausbeute zweckmäßig, die durch
Oxydation gebildete 3-Ketogruppe in an sich bekannter Weise, z. B. durch vorübergehende
Überführung in geeignete Derivate, wie Enoläther, Ketale, Mercaptale oder Thioäther,
gegen unerwünschte Nebenreaktionen zu schützen. Das heißt also, daß man beispielsweise
statt vom Dehydroandrosteroncyanhydrin auch von einem 3-MonOenolderivat des Androstendion-(3,
r7)-cyanhydrins ausgehen kann, welches aus dem Monoenolderivat des Androstendions
durch Blausäureanlagerung nach üblichen Methoden leicht zugänglich ist. Die
Wiederabspaltung
der schützenden Gruppe bedeutet' bei geeigneter Wahl nicht einmal eine Vermehrung
der Verfahrensstufen, da sie im Gange des Verfahrens unter den obwaltenden Reaktionsbedingungen
ohnehin erfolgt.
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Beispiel i i,8 g in 55o ccm Alkohol suspendierter Benzylenoläther
des d4-Androstendions-(3, 17) werden mit 27 g Kaliumcyanid und 27 g Eisessig
2 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei der Benzylenoläther zum größten Teil in
Lösung geht. Dann läßt man erkalten und saugt den sich abscheidenden kristallinen
Niederschlag ab. Dieser Niederschlag besteht aus dem B.enzylenoläther des gebildeten
Cyanhydrins.
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4,5 g des erhaltenen Benzylenoläthers des Androstendion-cyanhydrins
werden in einer Mischung von 40 ccm Pyridin und 4 CM Phosphoroxychlorid 2 Stunden
unter Rückfluß gekocht, danach die dunkelbraune, aber noch durchsichtige Lösung
mit Benzol verdünnt und die Benzollösung in verdünnte Natronlauge gegossen. Dann
wird die alkalische Lösung mehrmals mit Benzol ausgeschüttelt, die Benzollösung
mit sehr verdünnter Essigsäure, dann mit Natriumbikarbonatlösung und schließlich
mit Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen des Benzols hinterbleibt ein kristalliner
Rückstand, der aus Benzol oder Benzol und pyridinhaltigem Alkohol umkristallisiert
wird. Man erhält farblose perlmutterglänzende Blättchen vom Schmelzpunkt 217 bis
2i8°.
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Zu i,1 g Magnesiumspänen unter 5 ccm absolutem Äther gibt man unter
Eiskühlung allmählich Methylbromid,, bis die nach einiger Zeit in Gang gekommene
Auflösung des Metalls fast beendet- -ist.. Zur Vervollständigung der Reaktion wird
noch einige Minuten zum Sieden erhitzt. Die siedende Grignardlösung wird anschließend
mit einer Lösung von 0,38 g Benzylenoläther .der Cyanverbindung in io ccm
absolutem Benzol und io ccm absolutem Äther versetzt und längere Zeit im Sieden
erhalten. Die Grignardverbindung wird mit Eisessig versetzt und alsdann aus der
Mischung der Äther und das Benzol abdestilliert und der Rückstand bis zur leichten
Trübung mit Wasser versetzt. Zur Spaltung von etwa noch nicht hydratisierten Ketiminen
wird nochmals kurze Zeit zum Sieden erhitzt.
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Das Reaktionsprodukt wird ausgeäthert und die Ätherlösung mit Bi.karbonat
und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Verdampfen des Äthers erhält man ein gelbes
Öl. Die gesättigte Petrolätherlösung dieses Öls wird durch Aluminiumoxyd geschickt.
Es wird mit Denzol-Petroläther, Benzol und Äther nachgewaschen. Nach zweimaligem
Umkristallisieren aus Aceton-Wasser ist der Schmelzpunkt 186 bis i89°. Die Substanz
gibt mit Dehydroprogesteron im Mischschmelzpunkt keine Depression.
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(Der Benzolenoläther des Dehydro-progesterons kristallisiert aus Benzol
und pyridinhaltigem Alkohol aus langen dünnen Platten vom Schmelzpunkt 207'.) Die
partielle Hydrierung dies Dehydroprogesterons zum Progesteron erfolgt in der Weise,
daß 1,a48 g Dehydroprogesteron in i 6o ccm Essigester mit 3,75 g frisch hydriertem
Pd-Ca, C03 Katalysator (2°/aig) in einer Wasserstoffatmosphäre so lange mit Wasserstoff
geschüttelt werden, bis die für ein Mol berechnete Wasserstoffmenge (ioo ccm) aufgenommen
ist. Dies ist in einigen Minuten der Fall. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators
und Abdestillferen des Essigesters wird der kristalline Rückstand durch die chromatographische
Adsorptionsanalyse gereinigt. In der Benzol-Petroläther-(i :3)-Fraktion findet man
in einer Ausbeute von o,6 g ein Kristallisat, das zum größten Teil aus Progesteron
und wenig Isoprogesteron besteht. Aus wäßrigem Methanol kristallisiert das Progesteron
in derben Prismen vom Schmelzpunkt x25 bis i29°. hie derben Prismen geben mit dem
Progesteron im Mischschmelzpunkt keine Depression (i27 bis i30°).
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An Stelle der am Kohlenstoffatom 3 befindlichen freien Ketogruppe
können auch Derivate, wie Äther, Ketale, Mercaptale, Thioäther u. dgl., dem beanspruchten
Verfahren unterworfen werden. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die durch Hydrolyse
in die freie. 3-Ketogruppe aufweisende Verbindungen übergeführt werden.
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In der gleichen Weise läßt sich das Verfahren auch mit Ketalen ausführen,
z. B. mit dem aus einem mehrwertigen Alkohol, wie Ätnylenglykol, erhaltenen 3-Äthylenglykolketal
des Dehydroprogesterons, welches bei 238 bis 24o° schmilzt.