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Verfahren zur Darstellung von Nor-Androstenen Gegenstand der Erfindung
ist ein Verfahren zur Darstellung von d 4-ig-Norandrosten-i7ß-ol-3-on der allgemeinen
Formel
in der X eine i7a-ständig gebundene Methyl- oder Äthinylgruppe bedeutet. Bei der
Darstellung des ig-Norprogesterons wurde gefunden, daß dieses eine noch stärkere
progesteronartige Wirkung besitzt als das Progesteron selbst. Gemäß der vorliegenden
Erfindung können nach dem für die Darstellung von ig-Norprogesteron angewendeten
Verfahren auch Verbindungen der Androstenreihe, z. B. des d4-ig-Norandrosten-3,
i7-dion, erhalten werden. Aus diesem lassen sich unter vorübergehendem Schutz der
3-ständigen Ketogruppe, z. B. durch Überführung in einen Enoläther, durch Umsetzung
mit geeigneten Mitteln, das d 4-ig-Nori7a-methylandrosten-i7ß-ol-3-on oder das d4-ig-Nori7a-äthinylandrosten-i7ß-ol-3-on
darstellen. Die zuerst genannte Verbindung hat eine stärkere androgene Wirkung als
das homologe Methyltestosteron, die zuletzt genannte Verbindung eine stärkere progestatische
Wirkung als das homologe Äthinyltestosteron.
Die Herstellung der
Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Formeln erläutert
in denen R eine niedermolekulare Alkylgruppe, z. B. Methyl- oder Äthyl-, R1 entweder
eine niedermolekulare Alkylgruppe, wie Methyl- oder Äthyl-, einen Benzylrest oder
einen der üblichen, zur Bildung von Steroid-3-ketoenoläthern gebräuchlichen Reste
bedeutet. Es können also an Stelle der Alkyl- oder Benzylenoläther auch Benzylthioenoläther
oder andere Thioenoläther angewandt werden.
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Gemäß der Erfindung gibt man zu der Lösung eines entsprechenden niedermolekularen
3-Alkyläthers, wie 3-Methoxyöstron, z. B. in wasserfreiem 1)iöxan, unter Rühren
wasserfreies flüssiges Ammoniak und ein Alkalimetall, z. B. Lithium oder Natrium.
Nach kurzem, z. B. einstündigem Rühren setzt man Äthanol und, wenn die Reaktion
beendet und die Blaufärbung verschwunden ist, Wasser zu, vertreibt das Ammoniak
auf dem Dampfbad und nimmt das Produkt in 21 Wasser auf. Nach der Extraktion mit
einem Lösungsmittel, z. B. Äther, und Äthylacetat und nachfolgendem Eindampfen zur
Trockne im Vakuum erhält man ein gelbes Öl, das in einem Lösungsmittel, wie Methanol,
gelöst und i Stunde mit einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, am Rückflußkühler gekocht
wird.
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Nach der Reinigung und Extraktion erhielt man ein gelbes Öl mit dem
für d 4-3-Ketone kennzeichnenden ultravioletten Absorptionsmaximum. Durch Zusatz
von Chromsäure in essigsaurer Lösung zu der gerührten essigsauren Lösung des Öls
bei einer unterhalb 2o° liegenden Temperatur wurde das Öl oxydiert und nach Reinigung
des Oxydationsproduktes das d 4-ig-Norandrosten-3, i7-dion, ein wertvolles Zwischenprodukt
des neuen Verfahrens, erhalten.
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Die 3-ständige Ketogruppe des d 4-ig-Norandrosten-3, 17-dions wurde
vor der Weiterverarbeitung durch Überführung in eine Enoläthergruppe geschützt.
So erhielt man z. B. durch Umsetzung mit Orthoameisensäureäthylester dasd 3,6-ig-Nor-3-äthoxyandrostadien-17-on,
welches bei der Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie wasserfreiem Äther, mit einem
Methylmagnesiumhalogenid nach Grignard; z. B. mit Methylmagnesiumbron-lid, und anschließendem
Ansäuren mit Mineralsäure, z. B. -Salzsäure, das neue d 4-ig-Nor-i7a-methylandrosten-i7ß-01-3-onlieferte.
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Wurde dagegen der 3-Enoläther mit Acetylen in Gegenwart eines Alkalialkoholates,
z. B. in Gegenwart tertiären Kaliumamylats, umgesetzt, so entstanddasd 4-ig-Nor-17
a-äthinylandrosten-l7ß-ol-3-on. Beispiel i Zu 7,5 g 3-Methoxyöstron in 75o ccm wasserfreiem
Dioxan wurden in einem Dreihalskolben in einem mit Watte isolierten Kasten unter
Rühren 21 wasserfreies flüssiges Ammoniak und 15 g Lithiumdräht gegeben. Nach einstündigem
Rühren wurden 150 ccm absolutes
Äthanol so rasch zugesetzt,
daß kein Stoßen erfolgte. Nach Verschwinden der Blaufärbung wurden 5oo ccm Wasser
in der gleichen Weise zugegeben. Dann wurde das Ammoniak auf dem Dampfbad verdampft
und das Produkt mit 21 Wasser aufgenommen, mit Äther, danach mit Äthylacetat extrahiert,
der gesamte Extrakt neutral gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
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Es wurden 7,4 g eines gelblich gefärbten Öls gewonnen, die in 400
ccm Methanol gelöst und i Stunde mit 150 ccm 4 n-Salzsäure am Rückflußkühler gekocht
wurden. Das Gemisch wurde in eine Kochsalzlösung gegossen, mit Äthylacetat extrahiert,
neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das so gewonnene gelbe
Öl hatte das für 4 4-3-Ketone kennzeichnende ultraviolette Absorptionsmaximum bei
24o mA (1o9 E 4,31): Zu der Lösung dieses Öls in Essigsäure wurde
unter Rühren bei einer Temperatur unter 2o° eine Lösung aus 2,7 g Chromsäure in
2o ccm Wasser und ioo ccm Essigsäure zugesetzt. Nach Stehen wurden 50 ccm
Methanol zugesetzt und das Gemisch im Vakuum bei 2o mm Hg eingeengt, der Rückstand
mit Äther extrahiert, neutral gewaschen und zur Trockne verdampft. Der teilweise
kristalline Rückstand (7 g) wurde über Tonerde chromatographiert. Die Fraktionen
ergaben nach dem Ausziehen mit Äther 3,2 g 44-ig-Nor-androsten-3, i7-dion vom F.
163 bis 167°.
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Ersetzt man das Lithium durch 15 g Natrium, so erhält man das gleiche
Ergebnis.
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Eine Lösung aus 2 g 4 4-ig-Norandrosten-3, 17-dion und 0,4 g Pyridiniumchlorid
in 50 ccm thiophenfreiem Benzol wurde durch Destillation entwässert und nach
Zusatz von 4 ccm absolutem Alkohol und 4 ccm Ameisensäureorthoäthylester 3 Stunden
unter Rückfluß gekocht. 5 ccm des Gemisches wurden dann destilliert, und nach Zusatz
von weiteren 4 ccm Ameisensäureorthoäthylester wurde weitere 2 Stunden am Rückflußkühler
erhitzt. Dann wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Äther aufgenommen,
gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der zuerst aus Hexanaceton und
dann aus Äther umkristallisierte erste Rückstand lieferte das 43,5-ig-Nor-3-äthoxyandrostadien-i7-on
vom F. 14o bis 142°; [a] D 83,o5°; ultraviolettes Absorptionsmaximum bei
242 m,u (log E 4,4).
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Eine Lösung aus i g 43,5-ig-Nor-3-äthoxyandrostadien-i7-on in io ccm
wasserfreiem Äther wurde in eine Lösung aus io g Methylmagnesiumbromid in 25 ccm
wasserfreiem Äther eingetragen und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht,
dann in Wasser gegossen, mit 50 °/oiger Salzsäure auf p$ i angesäuert und dann i
Stunde sich selbst überlassen. Anschließend wurde mit Äther extrahiert, neutral
gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach mehreren Kristallisationen
aus Äther-Hexan erhielt manA4-ig-Nor-i7a-methylandrosten-i7 ß-ol-3-on vom F. 154
bis i56° [a]D + 3o,3°; ultraviolettes Absorptionsmaximum bei 240 ma (log E 4,32).
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Beispiel 2 i g metallisches Kalium wurde in 25 ccm tertiärem Amylalliohol
durch Erhitzen unter Stickstoff gelöst, eine Lösung aus x g d 3, 5-ig-Nor-3-äthoxyandrostadieni7-on
in 25 ccm wasserfreiem Toluol zugesetzt und 15 Minuten Stickstoff durchgeleitet.
Dann wurde sorgfältig getrocknetes und gereinigtes Acetylen 14 Stunden bei gewöhnlicher
Temperatur durch die mechanisch gerührte Lösung geleitet, das Gemisch wurde ins
Wasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure auf pg i angesäuert, 30 Minuten
auf dem Dampfbad erhitzt und dann zur Entfernung der organischen Lösungsmittel mit
Dampf destilliert. Der Rückstand wurde filtriert, getrocknet und mehrmals aus Äthylacetat
umkristallisiert. Das erhaltene 44-ig-Nor-17aäthinylandrosten-i7ß-ol-3-on schmolz
bei 198 bis 2oo° (im Schwefelsäurebad) bzw. Zoo bis 2o4° (Koffer) ; [a]D - 31.73°,
ultraviolettes Absorptionsmaximum bei 24o mß (1o9 E 4,38).