JPS6118798A - 新規の１１β位置換ステロイド誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １９８２年１月７日付は特願昭５７−６５８号（％開昭
５７−１６８０００号）において、出願人は、次式（Ｉ
） （ここで、Ｒは、１〜１８個の炭素原子を含有し且つ少
なくとも１個の窒素、りん又はけい素原子を含有する有
機基を表わし、そして１１位の炭素にｇ接する原子は炭
素原子であり、 Ｒ２は、１〜８個の炭素原子を含有する炭化水素基を表
わし、 Ｘは、置換されていてもよく、そして不飽和を有し得る
五゛角又は六角環の残基を表わし、３位のＣ＝Ａ基は、
遊離の若しくはケクールの形でブロックされたオキソ基
。

Ｃ＝ＮＯＨ基、　Ｃ＝＝ＮＯ−ａｌｋ３基又はｃＨ２基
を表ゎし、そしてａｌｋ４．　ａｌｋ２及びａｌ’に３
は１〜８個の炭素原子を含有するア戸キル基又は７〜１
５個の炭素原子を含有するアラールキル基を表わす）の
１１β位が置換された新規の１９−ノル−ステロイド又
は１９−ツルーＤ−ホモステロイド化合物並びに式（Ｉ
）の化合物の酸との付加塩を記載した。

出願人は、また、これらの化合物の製造方法並びに薬剤
としてのこれらの化合物の使用、これらの薬剤を含有す
る製薬組成物についても記載した。

上記出願の例４において出願人は式（Ｉ）の化合物とし
て、次式 の化合物１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１
７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロビニル）エスト
ラ−４，９−ジエン−３−オンを記載した。

本出願の主題は、前に引用した特許出願の特許請求の範
囲第１項記載のように、一般式（Ｉ）に応答する新規の
化合物であるが、しかしこれはその出願の中に記載され
ておらず、さらに、その置換基についても記載されてい
ない。

本出願の主題は次の化合物 １１β−〔４−（ジメチルアミノフェニル））−１７β
−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−７’ロ
ビニル）エストラ−４，９−ジエン−６−オン。

１１β−（４−アミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ
−・１７α−（１−プロビニル）エストラ−４，９−ジ
エン−３−オン。

１１β−Ｃ４−（メチルアミノ）フエニル〕−１７β−
ヒドロキシ−１７α−（１−プロピ坐／Ｉ／）エストラ
−４，９−ジエン−３−オン。

Ｎ−［４’−（１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７
α−（１−プロビニル）エストラ−４，９−ジエン−１
１β−イル〕フェニル〕アセトアミド。

及び、１１β−［４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−
１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ツルー１７α
−プレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−２１−カル
ボン酸 並びにそれらの酸との付加塩に関する。

これらの化合物は、前に引用した出願中で述べられた１
１β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−１７β−
ヒドロキシ−１７α−（１−プ眞ビニル）ニス）　ラ−
４，９−ジエン−３−オンの代謝物質を構成しているよ
うである。

この出願の主題であるこれらの化合物並びにこれらの製
薬上許容できる酸との付加塩は、薬理学的観点から特に
興味深い化合物である。これらには、特に、著しい抗糖
質コルチコイド作用がある。

これらの化合物の研究はまた、著しい抗黄体ホルモン様
作用がもたらされることを可能にした。

従って、この出願の主題になっている化合物並びにそれ
らの製薬上許蓉できる酸との付加塩は主に糖質コルチコ
イドの副作用を除去する薬剤として使用でき、またこれ
らは、糖質コルチコイドの分泌過多による障害、そして
特に一般的には老化、さらに特定的に高血圧、アテロー
ム性動脈硬化症、骨多孔症、糖尿病、肥満症並びに、免
疫低下、不眠症に対して抵抗できるようにする。

本発明の主題である化合物並びにそれらの製薬上許容で
きる酸との付加塩は抗黄体ホルモン様作用を有しており
従って、独創的な避妊薬を製造するために使５こともで
きる。これらはまた、ホルモン不整に対しても使うこと
ができ、さらに、これらはホルモンに帰因するガンの治
療に有用である。

この出願の主題である化合物並びにそれらの製薬上許容
できる酸との付加塩はまた黄体ホルモン様作用特性があ
り、無月経や月経困難症及び黄体不全の治療にも使うこ
とができる。

従って、この発明の主題は、製薬上許容できる、すなわ
ち使われる服用量で毒性のない前述の化合物並びにそれ
らの薬理学的観点できる酸との付加塩とからなる薬剤に
ある。

有効な薬量は、治療すべき病気や投薬経路によって異な
り、例えば１０ｍ９から１１まで変化し、成人において
は経口の場合、１日１００■から１ｇが好ましい。

上述の通り、この出願の主題である新規の化合物並びに
それらの塩は、活性成分としてそれらの化合物の少なく
とも１つを含有する製薬組成物を製造するのに使うこと
ができる。

本出願の主題である化合物並びにそれらの塩は、消化器
や非経口、又は局部経路で使用される。それらは単純な
錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、注射用
調合剤、軟膏、クリーム及びゲルの形で調剤でき、そし
て通常の方法により製造される。

活性成分は、製薬組成物に通常使われている賦形剤例え
ばタルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステ
アリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性
ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン銹
導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤、乳化剤及
び防腐剤中に配合することができる。

従って本発明の主題は、本出願の主題である化金物の少
なくとも１つ若しくはその製薬上許容できる酸との付加
塩の少なくとも１つを活性成分として含有する製薬組成
物にある。

この１発明の化合物の酸との付加塩としては、特に、塩
酸塩とメタンスルホン酸塩とが挙げられる。

本出願の主題である化合物は、特開昭５７−１６８００
号に記載の方法によって製造できる。

次式Ａ （ここで、Ｒ１１は水素原子又はメチル基を表わす）の
化合物はまた、次のように製造することもできる。

塩化第一銅の存在下において、次式■２（ここで、Ｋは
保護されたケトン基を表わす）の化合物に次式 （ここで、”１１とＲ”１１は、両方共アリル基を表わ
すか又は、１つがアリル基でもう一方がメチル基を表わ
すようなものであり、Ｘはハロゲン原子を表わす） のマグネシウム化合物を作用させて次式（ここで、Ｒ１
５４、ＲＩ′４．及びＫは前述の意味と同じ意味を持つ
） の化合物を得て、これを脱アリル剤で処理して次式 （ここで、Ｒ１１とＫは前述の意味と同じ意味を持つ） の化合物を得て、この化合物なケトン基を遊離できる脱
水剤で処理することによって、式Ａで表わされる前述の
化合物が得られる。

Ｋで表わされるケトン基は、ジメトキシ基°又はエチレ
ンジオキシ基が好ましい。

Ｘは塩素又は臭素原子が好ましい。

脱アリル剤としては、ジアザビシクロオクタンの存在下
におけるウィルキンソン（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ　）試薬
が好ましい。

ケトン基を遊離できる脱水剤としては、希塩酸が好まし
い。

次式Ａ。

の化合物は、次のようにして製造できる。式％式％ （ここで、Ｔは水素原子又は１〜４の炭素原子を持つア
ルキル基を表わす） の化合物を強塩基存在下で次式 （ここで、Ｋは前述の意味と同じ意味を持つ）の化合物
と反応させて次式 の化合物を得、これをケトン基を遊離できる脱水剤で処
理して、次式 の化合物を得て、この化合物においてＴがアルキル基を
表わす時には、この化合物をけん止剤で処理して式Ａ１
　の化合物を得る。

使用する強塩基としては、ブチルリチウムが好ましい。

Ｔが水素原子を表わす時には２当量の塩基を使う。

けん止剤としては、水酸化ナトリウムのアルコール溶液
が好ましい。

本出願の主題はまた、新規の工業的化合物の次式 （ここで、Ｋはケクールの形で保護されたケトン基を表
わし、”’　１１とＰ、１は両方共アリル基を表わすか
又は１つがアリル基でもう一方がメチル基を表わすよう
なものである） の化合物並びに次式 （ここで、Ａｌｋは１〜４個の炭素を持つアルキル基を
表わす） の化合物にある。

式■３　の化合物は、ヨーロッパ特許出願第５７１１５
号において述べられており、又は、通常の方法によって
製造できる。

例１：１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フエ二−４．
９−ジエン−６−オン エーテル６−中にプロパルギルアルコールのテトラヒド
ロピラニルエーテル３．１ｇを含有する溶液をアルゴン
雰囲気に１０〜１５℃の温度において攪拌しながら１６
Ｍメチルリチウムのエーテル溶液中に滴下した。

温度を１５℃以下に保ちながら１０分間攪拌し、１５分
で５．３−（１，’２−エタンジイルービス（オキシ）
）−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕５α
−ヒドロキシエストラ−９−エン−１７−オン（特開昭
５７−１６８００号の例７において製造されたもの）２
１の溶液をテトラヒドロンラン１５ＷＬｌ中に加えた。

この添加の最後に、さらにテトラヒドロンラン１５ｄを
加え、室温で３０分間攪拌を続けた。この媒質を塩化ア
ンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この
抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、脱水し、蒸留し
て乾固させた。得られた油分をメタノール２０−に溶解
させた。１／２濃度（又は約５Ｎ）の塩酸５ｄを加え、
この混合物を室温で２時間放置した。氷を加え、それか
ら濃アンモニア５ｄを加え、酢酸エチルで抽出した後、
水で洗浄し、それから塩化ナトリウム溶液で洗浄し、脱
水して、蒸留によって乾固させ、残留物をエチルエーテ
ルから再結晶した。イソプロピルエーテルを加え、それ
から濾過し、洗浄し、約５０℃で脱水して、目的生成物
１４２ｇが得られ、これを次のように精製した。生成物
をクロロホルムに溶解させ、この溶液を濾過し、濃縮し
て乾固させた。この残留物にクロロホルム３ｍＪを加え
て加熱して溶解させ、イソプロピルエーテル３ゴを加え
た。結晶化が始まり、この溶液を放置してゆっくり冷却
した。これにイソプロピルエーテル６ｄを加え、室温で
２時間放置した後、分離した。この結晶をクロロホルム
とイソプロピルエーテルの１＝３混合液で洗浄し、そし
て約５０℃で脱水した。

生成物ｔ３６ｇが得られ、これをクロロホルム４ｍ１Ｃ
溶解させ、イソプロピルエーテルを４１ｉｌスつ２回加
えた。

目的化合物１６ｇが得られた。融点−２２９℃、〔α）
ｐ　＝　＋１３５°＋２．５　　（Ｃ＝１％ＣＨＣｌ、
）分析：Ｃ２９Ｈ６５Ｎ０３ 計算値：　ＣＸ　７６．４５　Ｈ５Ｅ　７．５７　　Ｎ
Ｘ　！−０６Ｃ１％２．２３実測値：　ＣＸ　７６．８
　　博８．０　　演５１Ｃ１％Ｚ３工程Ａ　：　３．３
−ジメトキシ−１１β−〔４−（ジアリルアミノ）フェ
ニル）−１７α− （１−プロビニ／Ｉ／）エストラ−９−エン−５α、１
７β−ジオール ａ）Ｎ、Ｎ−ジアリル−４−ブロムアニリンの制御 室温において、ベンゼン６００−に臭化テ）−９デシル
トリメチルアンモニウム１１８ｇ、４−ブロムアニリン
６Ｑ、、２ｇ、臭化アリ／Ｉ／６０ｄを含有する溶液を
、水３００ゴに錠剤状の水酸化ナトリウム１５０ｙを溶
解させたものに加えた。

室温で８７時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、水で
洗浄し、脱水し、減圧下で蒸発して油分８９ｇが得られ
、これをシリカ上で濾過（溶出液シクロヘキサン使用）
して精製した。黄色液体８１、７９が蒸留によって分離
され、純粋な化合物が得られた。（沸点−１０５℃／　
１０−１１＝　Ｈ＆　）分析：　Ｃ，２）１，４ＢｒＮ 計算値：　ＣＸ　５Ｚ１６　ＨＸ　５．５９　Ｂｒ％３
１６９　Ｍ５．５５実測値：　ＣＸ５６．９　　ＨＸ　
５．７　　Ｂｒ％３１９Ｎ％５．５ｂ）マグネシウム化
合物の調製 テトラヒドロフラン１０ｄ中にマグネシウム５、２５　
ｇを含有する溶液を窒素雰囲気で５５℃に加熱し、臭化
エチレン数滴を加え、テトラヒドロ７ラン（１２０ゴ以
上）にＮ、Ｎ−ジアリル−４−ブロムアニリン１５．３
．ｉｉ＋を含有する溶液を滴下した。温度を４０分間５
５℃に保ち、それから室温に戻した。

Ｃ）縮合 フランス特許第２．５２２．５２８’　（製法４）に従
つて調製した３、３−ジメトキシ−５α、１０α−エホ
キシ−１７α−（１−プロビニル）エストラ−９（１，
１）−エン−１７β−オール５．６ｇを、テトラヒドロ
フラン５０−に溶解させた。塩化第一銅５６０■を加え
、全体を窒素雰囲気下で０に−５℃に冷却した。上記の
如く調製したマグネシウム化合物１２５−を４０分以上
かけて滴下した。反応のために１８時間放置した後、そ
の反応混合物を塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。洗浄し、脱水して、溶媒を蒸発した後
に、黄色の油分的１６１が得られ、これをシリカ上でク
ロマトグラフにかげ、トリエチルアミンを１Ｘ含有する
ベンゼン−酢酸エチル混合物（８５：１５）で溶出を行
って、生成物７．５９が分離された。クロマトグラフィ
ーによって得られた生成物１５２ｇをイソプロピルエー
テルから結晶化させ、純粋な化合物１０４Ｉが得られた
。

工程Ｂ：３．３−ジメトキシ−１１β−（４−アミノフ
ェニル）−１７α−（１−プロビニＡ／）エストラ−９
−エン−５α、１７β−ジオール 工程Ａで得られた生成物４３ｇをエタノール８０ゼと水
５ゴとの混合液に溶解させた。ジアザビシクロオクタン
２１５１ｎ９とウィルキンソン試薬〔クロロトリス（ト
リフェニルホスフィン）ロジウム〕４５０〜とを加えた
。還流下で５０分間加熱し、冷却し、水で希釈し、酢酸
エチルで抽出して、有機相を蒸発して目的生成物が得ら
れた。

工程Ｃ：１１β−（４−アミノフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（１−プロビニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン 工程Ｂで得られた生成物をメタノール５０ｍ１と２Ｎ塩
酸１５ゴとの混合液に溶解させた。これを室温で１時間
１５分放置し、それからこの溶液を、酸性炭酸す）　Ｉ
Ｊウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。洗浄し、
脱水し、有機相を蒸発して、粗生成物４ｇが得られ、こ
れを塩化メチレンに溶解させた。これをシリカ上でクロ
マトグラフにかけ、最初にエチルエーテル、それからエ
ーテル−酢酸エチル混合物（９：１）で溶出することに
よって精製して、目的生成物１５ｇが得られた。この方
法で得られた生成物２．４ｇを塩化メチレンに溶解させ
、これを濾過したろ液をイソプロピルエーテルで希釈し
、濃縮して塩化メチレンを除去した。冷却し分離して、
結晶性生成物２．１８．９が得られた。塩化メチレンと
エタノールとの混合液から再結晶し、還流エタノール中
で粉砕することによって精製化合物が得られた。融点＝
２８６℃、（α）ｐ　＝　−Ｈ１２，５°十ｔ５０（ｃ
　＝　Ｉ　ＸＣＨＣｌ、　）分析：　Ｃ２７Ｈ３，Ｎｏ
□ 計算値：　ＣＸ　８０．７６　　Ｈ９ｇ　７．７８　Ｎ
Ｘ　ｓ４９実測値：　ＯＸ　８０．６　　ＨＸ　８．１
　　Ｋへ五３−オン 工程Ａ　：　５．３−　（エタンジイル−ビス（オキシ
）〕−１１β−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ
）フェニル〕−１７β−（１−フロビニル）−エストラ
−９−エン−５α、１７β−ジオール １）４−７’ロム−Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアニリンの
調製 ａ）　　Ｎ−メチル−４−ブロムアニリン酢酸１２０ｄ
中に臭素１７９ｇを含有する溶液を不活性雰囲気下で４
５分以上かけて温度を４０℃以下に保ちながら、酢酸６
００ｍ１中にＮ−メチルアニリン１２０ｇを含有する混
合物中に加えた。

１時間１５分攪拌し、温度を室温に戻し、次いで水と氷
の混合物中に注ぎ、炭酸す）　ＩＪウムでｐＨ１ｏのア
ルカリ性にし、塩化メチレンで抽出して、塩化メチレン
相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、脱水し、減圧
下で濃縮して乾固させて、目的生成物２１６ｇが得られ
た。

ｂ）４−フロム−Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアニリン臭化
エチルマグネシウムのエーテル性溶液２８０祷を、不活
性雰囲気下で温度を２０℃以下に保ちながら、工程ａ）
で得られた生成物５０．０５　、ｉｉｌ中に滴下した。

６０分間攪拌した後、臭化子りル２８ＴＬｔを１５分以
上かげて加え、還流下に４０分間加熱した。これを冷却
し、次いで１Ｎ臭化エチルマグネシウム溶液２５ゴを、
攪拌しながら２５分間で滴下した。この反応混合物を塩
化アンそニウムの氷水溶液中に注いだ。水相をデカント
し、塩化メチレンで抽出して、抽出物を脱水し、濃縮し
て乾固させて目的生成物６１．５５ｇが得られた。

２）マグネシウム化合物の調製 テトラヒドロフラン１０−中にマグネシウム１．４ｇを
含有する懸濁液を４０℃に加熱し、テトラヒドロ７ラン
２６１ｒＬｌ中に４−ブロム−Ｎ−メチル−Ｎ−アリル
アニリン９．４．９を含有する溶液を数滴加えた。臭化
エチレンを数滴加えることによってマグネシウム化合物
の生成を開始させ、次いで、臭素誘導体溶液を３０分以
上加え続げて温度を６０℃に保つ。

油浴中で３０分以上温度を６０℃に保ち、次いで、生成
物を冷却し、ヨウ素滴定した結果、ａ？３Ｍ／Ｊの濃度
だった。

３）縮合 テトラヒドロフラン４４ｄ中にヨーロッパ％許出願第５
７１１５号の例５において調製された５α、１０α−エ
ポキシ−３，３−Ｃ１，２−エタンジイルビス（オキシ
）”］−１７α−（１−プロビニル）エストラ−９αυ
−エン−１７β−オール４．４ｙを含有する溶液を浴中
で０　℃に冷却し、これに塩化第一銅４５０７１＋９を
加え、次いで、上記の如く調製した。、　ｑ　３　Ｍマ
グネシウム誘導体３４ｍ１を４０分間かげて滴下した。

これを１時間ｏ℃に保ち、テトラヒドロフラン５０ゴで
希釈し、次いで塩化アンモニウム溶液中に注いで、酢酸
エチルで抽出した。有機相を洗浄し、脱水し、減圧下で
蒸発して、粗生成物１０．７ｇが得られた。この生成物
をシリカ上で濾過した（溶出液：ベンゼンー酢酸エチル
７：３混合液）。目的生成物５２ｇ゛が得られ、これを
そのまま次の工程で使用した。

工程Ｂ：３．３〜〔エタンジイルビス（オキシ）〕−１
１β−〔４−（メチルアミノ）フェニル〕−１７α−（
１−プロビニル）−エストラ−９−エン−５α、１７β
−ジオール ウィルキンソン試薬〔トリスクロロ（）リフェニルホス
フィン）ロジウム）１００Ｑをエタノール１０ゴ中に工
程Ａで得られた生成物１ｇを含有する溶液中に加え、還
流下で加熱した。３０分間還流した後、これを減圧下で
蒸発して、得られた生成物をシリカ上で濾過した（溶出
液は初めに塩化メチレン、次いでエーテルを使用）。こ
れらの溶出液を一緒にし、乾燥させて、イソプロピルエ
ーテルから結晶化した。分離して洗浄■７、脱水して、
結晶８０５■が得られた。融点２２５℃。

分析：　Ｃ，。Ｈ，、Ｎｏ４＝　４７７．６５計算値：
　ＣＸ７５．４４　　園８．２３　　ＮＸ　Ｚ９３実測
値：　ＣＸ　７５．７　　博８−４　　ＮＸ　２．９工
程Ｃ：１７β−ヒドロキシ−１１β−〔４−（メチルア
ミノ）フェニル〕−１７α−（１−プロビニル）エスト
ラ−４９−ジエン−６−オン 工程Ｂで得られた生成物７’７０〜をメタノールｚ７ｍ
ｌと２Ｎ塩酸７．７　ｍ７！との混合液中に溶解させた
。１時間反応させた後、これを水１０プで希釈して、次
いで濾過し、沈降炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、沈
殿を減圧下７０℃で乾燥させた。

粗生成物６４０ダが得られ、これを塩化メチレンとイソ
プロピルエーテルとの混合物から結晶化させた。精製化
合物５６７■が得られた。

クロマトグラフィー及びクロロホルムとイソプロピルエ
ーテルとの混合物からの再結晶によって分析用試料が得
られた。融点＝２３８℃。

分析：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ０２二４１５．５８計算値”、　
ＣＸ　７９．９６８５％　７．９　隋１５２　ＣＩＸ　
１．２実測値：ＣＸ８α１　博８．Ｉ　ＮＸ３．３　０
１％１．２〔α）ｐ−＋１２８．５’　＋３°　（ｃ＝
１％ＣＨＣｌ３）１１β−（４−アミノフェニル）−１
７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロビニル）ニス）
７−４．９−ジエン−３−オン１．４２．９をベンゼン
１４−とテトラヒドロフランｙ、５ｙｎｌとの混合液中
で懸濁させた。無水酢酸［Ｈ３ｖｍｌを加、え、全体を
室温で１時間攪拌し、次いで飽和酸性炭酸す）　ＩＪウ
ム溶液中に注いだ。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄し、次いで脱水し、溶媒を蒸発して、粗生成物１．
６２　ｊ；ｉが得られ、これをシリカ上でクロマトグラ
フにかけ、酢酸エチルで溶出して精製した。精製化合物
１５２４．ｐが得られ、これを最少限の塩化メチレンに
溶解させ、次いでイソプロピルエーテルを加えることに
よって沈殿させた。

沈殿を分離し、イソプロピルエーテルで洗浄し、次いで
減圧下で乾燥させた。純粋な化合物Ｌ４７ｇが得られた
。Ｒｆ値−０，２８（純粋な酢酸エチル使用） ＮＭＲスペクト＃　：　ＣＤＣｌ　５ｐｐｍ０．５１１
８位におけるメチルのＨ １９１基ＣＨ２＝Ｃ二Ｃ−のメチルのＨ２，１６基ＣＨ
，−Ｃｏ−のメチルのＨ４，４１１位における炭素のＨ ５，８４位における炭素のＨ 例５：１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニＩ＊Ａ
：３，３−［エタンジイルビス（オキシ）〕−〕５α、
１７β−ジヒドロキシー１１βＩ：４−（ジメチルアミ
ノ）フェニルツー１９−ツルー１フα−プレグナ−４，
９−ジエン−２０−イン−２１−カルボン酸エチル １６８Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液３ゴを３０
分以上かげて、−７０℃において、テトロヒドロンラン
１ｏゴとプロピオン酸エチル０．５１−との溶液中に加
えた。

こうして得られた溶液を１０分間攪拌し、゛次いで、テ
トラヒドロフラン４ゴ中に４３−〔エタンジイルビス（
オキシ））−５α−ヒドロキシ−１１β−〔４−（ジメ
チルアミノ）フェニルシーエストラ−９−エン−１フー
オン（ヨーロッパ特許出願第５７１１５号の例７Ａに従
って調製した）４５２■を含有するものを１５分以上か
けて加えた。これを−７０℃で１時間攪拌し、次いで酢
酸０．５コを加えた。温度を室温に戻して酸性炭酸ナト
リウムを加え、次いで酢酸エチルで抽出した。

その抽出物を水で洗浄し、脱水し、乾固させて生成物７
５０■が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにか
けて、トリエチルアミン１Ｘを含有するベンゼン−酢酸
エチル混合物（！ｌ：２）で溶出させた。この生成物４
７０■を塩化メチレン８−に溶解させ、沖過し、イング
ロビルエーテル２０ｍＪを加え、結晶化が始まるまで濃
縮し、冷却し、分離し、イングロビルエーテルで洗浄し
、次いで減圧下で乾燥させることによって分析用の純物
質が得られた。純粋な生成物３７０■が得られた。融点
＝２５５℃。

工程Ｂ：１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕
−１７β−ヒドロキシ−６−オキシ−１９−ツルー１７
α−プレグナ−４゜９−ジエン−２０−イン−２１−カ
ルボン酸エチル 工程Ａで得られた生成物３６０　ｍ’ｉを窒素雰囲気下
、室温において、エタノール７ｄ中で懸濁させて、［１
Ｌ５Ｎ塩酸ｏ、７ｍＪを加えた。得られた溶液を１時間
５０℃に加熱して、エタノールを留去し、酸性炭酸す）
　ＩＪウムを加え、次いで攪拌した後、酢酸エチルで抽
出した。抽出物を水で洗浄して、脱水し、次いで乾固さ
せた。生成物３００■が得られ、これをシリカ上でクロ
マトグラフにかけて石油エーテル（沸点が６０°〜８０
℃のもの）−酢酸エチルの１ゴ１混合物で溶出した。目
的生成物１９０■が得られた。

分析”５１Ｈ３７Ｎ０４ 計算値：　ＣＸ　７６．５５　　）−Ｎ　７．６５　　
ＮＸ　２Ｊ３７実測値＝Ｃ％７６．１　８％１８　　Ｎ
Ｘ２９〔α）Ｄ　＝　＋７８　’±１．５０　（Ｃ＝Ｉ
Ｘりａｃｔホルム）工程Ｃ：１１β−〔４−（ジメチル
アミノ）フエニル〕−１７β−ヒドロキシ−６−オキシ
−１９−ツルー１７α−プレグナ−４゜９−ジエン−２
０−イン−２１−カルボン酸 エタノール７ｄ中に工程Ｂで調製された化合物３５０■
を含有する溶液中に、２Ｎ水酸化ナトリウムａ、４ｄを
加えた。これを６０分間６０℃に加熱し、室温に戻して
、２Ｎ塩酸ｃＬ４ゴで中和した。

エタノールを留去し、残留物を塩化メチレン２０ｄで溶
解し、水で洗浄し、脱水して、次いで乾固させた。生成
物３００ＴＩＩ９が得られ、これをシリカ上でクロマト
グラフにかけた（溶出液：塩化メチレン−メタノールの
８ゴ２混合物）。

Ｒｆ値−〇、１５の留分を乾固させて、目的の非結晶性
生成物２００〜が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の名称の化合物： １１β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−１７β
   −ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロビ
   ニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 １１β−（４−アミノフエニル）−１７β−ヒドロキシ
   −１７α−（１−プロビニル）エストラ−４，９−ジエ
   ン−３−オン、 １１β−〔４−（メチルアミノ）フエニル〕−１７β−
   ヒドロキシ−１７α−（１−プロビニル）エストラ−４
   ，９−ジエン−３−オン、 Ｎ−〔４−〔１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α
   −（１−プロビニル）エストラ−４，９−及び１１β−
   〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−１７β−ヒドロ
   キシ−３−オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４
   ，９−ジエン−２０−イン−２１−カルボン酸 並びにそれらの酸との付加塩。 ２）１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−１
   ７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プ
   ロビニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）１１β−（４−アミノフエニル）−１７β−ヒドロ
   キシ−１７α−（１−プロビニル）エストラ−４，９−
   ジエン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４）１１β−〔４−（メチルアミノ）フエニル〕−１７
   β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロビニル）エストラ
   −４，９−ジエン−３−オンである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５）Ｎ−〔４−〔１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１
   ７α−（１−プロビニル）エストラ−４，９−ジエン−
   １１β−イル〕フエニル〕アセトアミドである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ６）１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−１
   ７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノル−１７α−
   プレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−２１−カルボ
   ン酸。 ７）特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の製薬
   上許容できる化合物よりなる薬剤。 ８）特許請求の範囲第７項記載の薬剤の少なくとも１個
   を活性成分として含有する製薬組成物。 ９）新規の工業化合物としての、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｋはケタールの形で保護されたケトン基を表
   わし、Ｒ′＿１＿１とＲ″＿１＿１は、共にアリル基を
   表わすか又は一方がアリル基もう一方がメチル基を表わ
   す） の化合物。 １０）新規の工業化合物としての次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ａｌｋは１〜４個の炭素原子を持つアルキル
   基を表わす） の化合物。