CN1262623A

CN1262623A - 对治疗青光眼无副作用的前列腺素衍生物

Info

Publication number: CN1262623A
Application number: CN98807045A
Authority: CN
Inventors: J·斯特杰恩斯查茨; B·里苏尔; S·莱克
Original assignee: Pharmacia and Upjohn AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1997-07-11
Filing date: 1998-07-10
Publication date: 2000-08-09
Anticipated expiration: 2018-07-10
Also published as: HUP0003106A2; AU8368398A; HUP0003106A3; RU2207858C2; IL133871A0; IS5333A; SE9702706D0; NO20000062L; PL337940A1; TR200000008T2; BR9815501A; KR20010021682A; HK1029942A1; EP1014991A1; WO1999002165A1; AU739828B2; SK183499A3; NZ501834A; NO20000062D0; CA2294779A1

Abstract

公开了用于治疗青光眼和眼压力过高的新方法和组合物。该方法基于EP₁前列腺素类受体兴奋剂的应用,所述兴奋剂能有效地降低眼内压力但对虹膜色素沉着无效果或有减小的效果。作为EP₁选择性兴奋剂的前列腺素类似物被局部施用于眼上。

Description

对治疗青光眼无副作用的前列腺素衍生物

本发明涉及应用前列腺素类似物或衍生物治疗青光眼和眼压力过高的方法，所述类似物或衍生物对眼没有黑素生成效果或有降低的效果。本发明还涉及含前列腺素化合物的眼用组合物，所述化合物对眼没有黑素生成效果或有降低的效果。

青光眼是一种眼病，其特征在于眼内压力的增大、视神经乳头的陷凹和视野的逐渐丧失。通常已知异常高的眼内压力对眼有害，并且有清晰的指征表明，青光眼中眼内压力是引起视网膜和视神经乳头变性性变化的最重要因素。然而，还不知道开角青光眼的准确病理生理机制。除非治疗，否则青光眼会导致失明，该病的病程一般随着视力的进行性丧失而减慢。

眼内压力(IOP)可由下式(1)表示：

(1)IOP＝Pe+(Ft-Fu)×R其中Pe是巩膜外静脉压力，Ft是水状液的形成，Fu是沿着眼色素层巩膜流出通道流出眼睛的水状液部分，R则是小梁流出通道中的阻力。前眼房和后眼房中的水状液是通过虹膜后的睫状突产生的。然后该水状液通过瞳孔流入前眼房，并且正常地穿过小梁网和巩膜静脉窦从眼睛流出而进入眼球外的巩膜外静脉。但是，部分水状液可能通过眼色素层巩膜流出通道离开眼睛。认为该通道中的流动只是最小程度地受眼内压力的影响(Bill，1975)。人眼内压力一般在12～22mmHg的范围内。在更高压力(例如22mmHg以上)下，眼睛可能受损伤的危险性就会增大。然而，在一种形式的青光眼(即正常压力青光眼)的情况下，可能在正常生理范围内的眼内压力水平时出现损伤。也见到相反的情况，即某些个体可能表现出异常高的眼内压力而在视野或视神经乳头方面没有任何明显的缺陷。这些情况通常被称为眼压力过高。

青光眼可通过药物、激光或外科手术治疗。在药物治疗中，目的是减少水状液的形成(Ft)或减小水状液的流出阻力(R)，按上式(1)这样将导致眼内压力的降低；也可增大水状液经由眼色素层巩膜途径的流出量，这样按式(1)也降低了眼内压力。

前列腺素(典型地是PGF_2α，它的酯及类似物)主要通过增大水状液的眼色素层巩膜的流出量而降低眼内压力(Crawford和Kaufman，1987；Nilsson等，1989；Toris等，1993；stjernschantz等，1995)。前列腺素及其衍生物的应用被描述于数份专利和专利申请中，例如在US4,599,353(Bito)、US4,952,581(Bito)、WO89/03384(Resul和Stjernschantz)、EP170258(Cooper)、EP253094(Goh)和EP308135(Ueno)中。

前列腺素是脂肪酸，通常通过包括氧合作用的代谢步骤得自前体二十碳三烯酸、二十碳四烯酸和二十碳五烯酸。天然前列腺素通常具有图1中所示的总体结构。

图1

所以，前列腺素具有一个环戊烷环，它上面连有两条碳链，上方的链通常被称为α链，下方的链通常被称为ω链。根据该环戊烷环的结构和取代基而将前列腺素分成A、B、C、D、E、F、G、H、I和J亚类，如图2中所示。图2

α链是一条7个碳、羧基封端的脂族链，而ω链则是一条8个碳、甲基封端的脂族链。根据这些链中的双键数而给出1～3的下标。在具有下标1的前列腺素(例如PGF_1α)中，双键位于ω链中的碳13和碳14之间，并且它在天然前列腺素中呈现反式构型。在具有下标2的前列腺素(例如PGF_2α)中，呈顺式构型的另一双键位于α链中的碳5和碳6之间，以及最后在具有下标3的前列腺素中，第三个双键位于ω链的碳17和碳18之间。该双键也在天然前列腺素中呈现顺式构型。所有前列腺素都在碳15上具有一个羟基，它是生物活性所必需的。

天然前列腺素的受体系统只是近期才被阐述了。于是，大多数前列腺素受体已在药理上被表征了，并且通过分子生物技术鉴定了它们的分子结构(Coleman等，1994)。对于天然前列腺素来说都有特定的受体。PGD、PGE、PGF、PGI₂(前列腺环素)和TxA₂(血栓烷)的受体分别是缩写的DP、EP、FP、IP和TP。此外，已证实EP受体可被再分成四种受体，即EP₁、EP₂、EP₃和EP₄受体。特定的组织或细胞可能只表达数种或表达多种这些受体，这取决于不同物种中该自体有效物质体系的进化发展。于是，例如已证实猫虹膜括约肌主要表达功能上偶联的并且介导瞳孔的收缩的FP受体，而相应的牛眼平滑肌则表达EP₁和TP受体，它们任一种的激活都将导致肌肉的收缩。与一种特定的受体结合并激活它的化合物被称为兴奋剂，但只与受体结合而不激活它的化合物则被称为拮抗剂。

至于许多前列腺素以及它们的衍生物作为治疗青光眼或眼压力过高的合适药物的实际应用，一个限制因素可能是它们引起眼内虹膜色素沉着的增多的性能(Stjernschantz和Alm，1996)。所以，在猴和人的长期治疗过程中，虹膜的颜色倾向于变得更深，转变为棕色。尽管这样显然没有消极的医疗结果，但从美容角度考虑它是一个明显的缺点，尤其是在只治疗一只眼的患者中。因而希望确定这样的前列腺素：它们能有效地降低眼内压力又不引起虹膜色素沉着的增多这一副作用。我们现已意外地发现了，作为前列腺素类受体的EP₁亚类的选择性兴奋剂的前列腺素衍生物和类似物符合前列腺素类似物的这一准则，即有效地降低眼内压力而不引起虹膜内产生的色素(黑素生成)的增加。该发现的背景是，在鉴定人虹膜黑素细胞的前列腺素类受体亚类的研究中，我们发现了这些细胞在它们的细胞膜中表达FP、EP₂和EP₃受体，但不表达EP₁和TP受体。此外，我们研究了数种相对选择性的EP₁兴奋剂的眼内压力降低效果，并且发现了这些前列腺素类似物有效而有力地降低了猫和猴的眼内压力。

因此，现已表明，通过应用选择性EP₁受体兴奋剂，可降低灵长目动物的眼内压力，于是也可降低人的眼内压力，而不会增大作为副作用的黑素生成作用，或者只有明显降低的该作用，因为产生黑素的细胞(黑素细胞)缺乏跨膜信号发放入细胞所需的特异性受体。虽然我们目前没有临床证据表明这些选择性EP₁兴奋剂不会引起虹膜色素沉着的增多，因为发生该现象的诱导时间通常是6～12个月，所以必需对灵长目动物进行特别久的、费用高的试验，但是我们可以从相关的体外研究中总结出，这种色素沉着的增多不会在黑素细胞的细胞膜中不存在特异性信号发放受体的情况下出现。

因此，与眼内其它前列腺素受体相比，对EP₁受体的高选择性或特异性成为应用于本发明的方法或组合物中的化合物的特征。不用说，所述化合物对EP₁受体的选择性越高，则获得的结果越好，不过当然还在同其它受体的某些相互作用下获得了一定的效果。在这方面，高选择性表示对EP₁受体的效果比对其它前列腺素受体的效果至少高5倍，尤其高10倍，特别是高100倍或1000倍。

我们在本发明中用于举例说明和验证的具体前列腺素类似物是：PGF_2β(1)、PGF_2β异丙酯(2)、17-苯基-18，19，20-三去甲-PGE₂(3)、17-苯基-18，19，20-三去甲-PGE₂异丙酯(4)、15(R，S)-16，16-亚丙基-PGE₂(5)、15(R，S)-16，16-亚丙基-PGE₂甲酯(6)，以及13，14-二氢-17-(3-氟苯基)-18，19，20～三去甲-PGE₂-异丙酯(7)。所有这些类似物都是相对选择性的EP₁受体兴奋剂。试验化合物的受体全貌给出于表I中。表I.试验的前列腺素类似物的受体全貌(在功能受体分析中以mol/l表示的EC-50值)前列腺素 FP EP₁ EP₂ EP₃ DP/IP TP

1 50×10^-6 10^-6 10^-5 ＞10^-4 ＞10^-3 ＞10^-3

3 10^-7 2×10^-8 ＞10^-4 ＞10^-4 ＞10^-4 ＞10^-4

5 2×10^-5 6×10^-9 2×10^-7 3×10^-8# ＞10^-4 ＞10^-4

7 6×10^-7 4×10^-8 5×10^-5 10^-6# ＞10^-4 ＞10^-4#基于受体分析中豚鼠输精管和雏鸡回肠之间的差异估测的。

在一方面，本发明涉及无黑素生成效果的、选择性前列腺素EP₁受体兴奋剂在青光眼或眼压力过高的治疗中的应用。治疗青光眼和眼压力过高的方法包括使眼的表面接触眼内压力降低有效量的组合物，所述组合物含前述EP₁选择性前列腺素，以降低眼内压力并将所述压力保持在降低的水平。该组合物通常含有约0.1～100μg，尤其1～30μg每次应用的活性物质。该组合物被每天1～3次局部施用于眼上。

将前列腺素衍生物与本来已知的眼科药物上相容的载体混合。可被用于制备本发明的组合物的载体包括水溶液例如生理盐水，油溶液或软膏。所述载体还可含眼科药物上相容的防腐剂例如氯苄烷铵，表面活性剂例如多乙氧基醚，脂质体或聚合物例如甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和透明质酸；这些物质可被用于提高粘度。此外，它还可能应用可溶性或不溶性的药物嵌入物。

在另一方面，本发明涉及医治青光眼或眼压力过高的眼科药物组合物，该组合物包括眼内压力降低有效量的前列腺素类似物(它是前面定义的EP₁受体的选择性兴奋剂)和眼科药物上相容的载体。所述有效量通常包括于大约10～50μl组合物中的约0.1～100μg的剂量。本发明的组合物比现有技术前列腺素组合物有明显的改善，这是由于所述活性化合物与对其它前列腺素受体相比对EP₁受体的选择性，消除了或者至少大为减小了色素沉着的危险性。

在又一方面，本发明涉及前列腺素类似物在制备用于治疗青光眼和眼压力过高的药剂方面的应用。

优选地，所述前列腺素类似物得自PGF或PGE类前列腺素。具体地说，该前列腺素类似物是如下通式的化合物：

其中：

波纹键表示α或β构型，虚键表示单键、三键或顺式或反式构型中的双键；

R是氢，饱和的或不饱和的烷基，优选是C_1-10烷基，环烷基，优选是C_3-8环烷基，芳基，芳基烷基，优选是芳基-C_2-5烷基，或杂芳基；

R1是具有2～5个碳原子、任选被选自氧、硫和氮的杂原子隔开了的饱和或不饱和烷基，环烷基，优选是C_3-7环烷基，环烯基，优选是C_3-7环烯基，芳基或杂芳基；

X是C-OH或C＝O；

R2是氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基或OCOR4，其中R4是直链或支链饱和的或不饱和的烷基，优选是C_1-10烷基，尤其是C_1-6烷基，或者环烷基，优选是C_3-8环烷基，或者芳基；

R3是优选具有3～8个碳原子、尤其3～5个碳原子，任选被选自氧、硫和氮的一个或多个杂原子隔开了的直链或支链饱和的或不饱和的烷基，每个碳原子任选被选自C_1-5烷基、羟基和羰基的取代基取代了，羟基和羰基优选被连接到前列腺素结构的碳15上，并且所述烷基任选含有环烷基，优选是C_3-8环烷基，芳基或杂芳基，它可被C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、羟基、硝基、三氟甲基或卤素单取代或独立地多取代；或者其药物上可接受的盐或酯。

芳基优选是取代的或未取代的苯基。

杂芳基例如有：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪。

芳基、杂芳基和环烷基可被C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、羟基、硝基、三氟甲基或卤素单取代或者独立地二取代或多取代。

不饱和烷基可以含一个或多个双键和/或三键。

卤素是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。

所述前列腺素可以呈差向异构体混合物形式以及呈单独的差向异构体形式。

通过如下非限制性的实施例阐述了本发明：

前列腺素受体的鉴定。前列腺素受体是应用逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)技术鉴定的。为FP、EP₁、EP₂、EP₃和TP受体设计了特异性引物。用于该分析中的引物列于表II中。RT-PCR是在从培养的人虹膜黑素细胞分离的mRNA上进行的。所述培养的细胞被用于制备mRNA。RT-PCR混合物是在琼脂糖凝胶上分析的，并对所期望尺寸的条带进行克隆和测序。分析推测的序列与每个前列腺素受体序列的相似性。

方法。按Hu等(1993)的方法分离和培养人虹膜黑素细胞并用于早期传代中。细胞生长至铺满后收集供mRNA富集。

按生产商的指示应用Dynals mRNA Direct System(Dynal A/S，Norway)分离mRNA。将100.000～200.000个人黑素细胞用于富集。将mRNA以共价键连接到寡脱氧胸苷酸标记的Dynabead上。应用逆转录酶以寡脱氧胸苷酸为逆转录酶引物在所述Dynabeads上直接合成第一链cDNA。应用得自各自的前列腺素受体的已知3’序列引物合成第二链cDNA，形成双链cDNA。将同一组Dynabeads用于每种受体RT-PCR。按生产商的指示将受体特异性引物用于从Dynabead结合的cDNA开始PCR扩增DNA。至于FP和EP₃受体反应，PCR是在含5％DMSO、200μMdNTPs和20皮摩尔每种引物的50μl最终体积内进行的。至于其它受体，将含AmpliWax丸粒(Perkin Elmer，USA)的热起始用于含5％DMSO、200μM dNTPs和20皮摩尔每种引物的75μl最终体积内。表II.前列腺素受体特异性引物。

FP引物：

初级引物；CAC AAC CTG CCA GAC GGA AAA C和CCA GTC TTT

GAT GTC TTC TGT G

次级引物；CAG TAA TCT TCA TGA CAG TGG G和TTG TAG AAA

CAC CAG GTC CTG G EP₁引物：

初级引物；TGT GGC ATG GCC GTG GAG和ACC AAC ACC AGC ATTGGG C

次级引物；CTG CAG GGA GGT AGA GCT C和GGC ACG TGG TGCTTC ATC G

EP₂引物：

初级引物；CAA CCA TGC CTA TTT CTA CAG C和TCT CGC TCC AAACTT GGC TG

次级引物；CTA CGT GGA CAA GCG ATT GGC和TGG TTG ACGAAC ACT CGC AC

EP₃引物：

初级引物；GGG ATC CAA GAT CTG GTT CAG和GCC TTC CCG ATCACC ATG CTG

次级引物；CGC AAG AAG TCG TTC CTG CTG和CAC CAA GTCCCG GGC CAC TG

TP引物：

初级引物；CTG GTG ACC GGT ACC ATC GTG GTG T和GTA GAT CTACTG CAG CCC GGA GCG C

次级引物；TCG CTA CAC CGT GCA ATA CC和GGC TGG AGG GACAGC GAC

这些反应的PCR混合物是在1％LMP琼脂糖凝胶(BioRadLaboratories，USA)上分析的。所期望尺寸的DNA片段是应用TA-克隆盒按生产商的指示(Invitrogen Inc.，USA)进行TA克隆的，并且按Applied Biosystems关于它们的Taq Dye Dioxy Terminator循环测序盒方案在Applied Biosystem 373A型DNA测序系统(AppliedBiosystems Inc.，USA)上测序的。应用得自Genetics ComputerGroupInc.，Madison，USA[Devereux，J.等，核酸研究(Nucleic AcidResearch)12(1)：387～395(1984)]的序列分析程序在VAX计算机上处理产生的原始数据。

结果：在基于我们的RT-PCR的人虹膜黑素细胞中，我们能证实FP、EP₂和EP₃受体的表达。但是，我们不能证实EP₁和TP受体的存在(表III)。作为阳性对照，我们用得自人肾cDNA文库的相同引物扩增了所期望的EP₁和TP片段。我们从在两个不同时间分离的人虹膜黑素细胞富集了聚腺苷酸mRNA并进行了数次PCR反应，得到相同的结果。表III.应用前列腺素受体特异性引物(见表II)进行的人虹膜黑素细胞mRNA的RT-PCR(次级PCR引物)。基因正确片段尺序列分析

寸(bp)

观测的期望的FP + 489 与FP相同EP₁ - 397 -EP₂ + 501 与EP₂相同EP₃ + 372 与EP₃相同TP - 484 -

前列腺素衍生物的合成

在本说明书后面附上的示意图1中示出了实施例中制备的目标化合物的结构。

实施例1：PGF_2β(化合物1)

该标题化合物是从Cayman Chemicals Company，Ann ArborMichigan，USA购买的。

实施例2：PGF_2β异丙酯(化合物2)

在0℃和搅拌下，将DBU(163.5mg，1.01mmol)加到PGF_2β(CaymanChemicals)(60mg，0.169mmol)于丙酮(20ml)的溶液中。让该混合物暖至室温，此时滴加2-碘丙烷(222.6mg，1.34mmol)。48h(TLC监测)后，用乙酸乙酯(40ml)稀释该混合物，用盐水(30ml)、3％柠檬酸(2×40ml)和5％碳酸氢钠(2×30ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥。在真空中除去溶剂，应用3∶1的乙酸乙酯∶丙酮为洗脱液在硅胶上对残余物进行色谱处理。得无色油状物，产量为46mg(68％)。¹H NMR(CDCl₃)d1.3(d，6H)，1,6-1,7(dm，4H)，2.0-2.2(dm，6H)，2.3(t，2H)，4.0-4.1(m，3H)，5.0(裂分峰，1H)，5.5(m，2H)，5.6(m，2H).¹³CNMR(CDCl₃)d135.9，132.2，130.5，128.0，75.3，74.8，72.85，67.6，56.23，52.25，51.59，42.32，37.35，33.44，31.74，29.14，26.66，24.79，22.6，21.8，14.03.

实施例3：17-苯基-18，19，20-三去甲-PGE₂(化合物3)

实施例4：17-苯基-18，19，20-三去甲-PGE₂异丙酯(化合物4)

在0℃和搅拌下，将DBU(43.5mg，0.29mmol)于乙腈(1ml)中的溶液滴加到化合物3(22.1mg，0.057mmol)于乙腈(3ml)的溶液中。让该混合物暖至室温，然后滴加2-碘丙烷(78.0mg，0.46mmol)于乙腈(2ml)中的溶液。搅拌12h(TLC监测)后，用水(8ml)猝灭该反应混合物，用乙酸乙酯(2×50ml)提取该混合物，用盐水(10ml)、3％柠檬酸(10ml)和最后用5％碳酸氢钠(10ml)洗涤提取液。在无水硫酸钠上干燥后，在真空中除去溶剂，应用乙酸乙酯为洗脱液在硅胶上对残余油状物进行色谱处理。得230mg无色油状标题化合物的产物(69％)∶R_f＝0.516(乙酸乙酯∶丙酮∶HOA_C＝1∶1∶0.02)；¹H NMR(CDCl₃)d0.89(m，3H)，1.3(d，6H)，2.6-2.8(m，2H)，4.1(m，2H)，5.0(m，1H)，5.3-5.7(dm，4H)，7.2(m，5H).¹³C NMR(CDCl₃)d10.9，13.9，21.8，22.9，23.8，24.49，24.8，25.17，25.6，26.68，28.93，30.45，31.77，33.90，34.01，34.07，38.8，46.22，53.3，54.48，66.83，67.62，68.18，71.77，72.21，76.35，77.00，77.2，77.64，125.93，126.46，128.39，128.44，128.79，130.63，130.81，131.04，137.79，213.88.

实施例5：15RS-16，16-亚丙基-PGE₂(化合物5)

在搅拌下往15RS-16，16-亚丙基-PGE₂甲酯(52mg，0.13mmol)于丙酮(0.4ml)和磷酸盐缓冲剂(pH7，4ml)的溶液中添加脂肪酶VII(40mg)。在室温下搅拌该混合物达24h(TLC监测)。用乙醇(3ml)猝灭该混合物并用乙酸乙酯(2×10ml)提取。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得46mg油状产物。

实施例6：15RS-16，16-亚丙基-PGE₂甲酯(化合物6)

15RS-16，16-亚丙基前列腺素E₂的合成(Skotnicki，S.等，1977)用图解表示于示意图2中。下文中的数字表示示意图2中各自的结构。

2，2-亚丙基己酸乙酯(9)

在-78℃和搅拌下，往N-异丙基环己胺(56,2g，398mmol)于THF(400ml)中的溶液内迅速添加n-BuLi(159ml，398mmol于己烷中2.5M)。往形成的溶液中滴加环丁烷羧酸乙酯(8)(50g，390mmol)并搅拌30分钟，然后暖至0℃，将该溶液滴入正丁基碘(159ml，398mmol于己烷中，2.5mol)于DMSO(200ml)的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物达1h(TLC监测)。过滤除去盐，真空浓缩滤液。将残余物溶于己烷，用2％HCl、盐水和水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，真空蒸发。蒸馏(49～56℃，1mm Hg)残余的油状物得26.5g(37％)产物。

¹H NMR(CDCl₃)d0.9(t，3H)，1.2(t，3H)，1.8-2.0(dm，5H)，2.2-2.5(m，3H)，4.2(m，2H).

2，2-亚丙基己-1-醇(10)

在0℃和搅拌下，往2，2-亚丙基己酸乙酯(9)(26.5g，144mmol)于无水甲苯(100ml)的溶液内滴加DIBAL-H(206ml，298mmol于甲苯中，1.4mol)。在室温下搅拌形成的溶液达3h(TLC监测)，然后将该溶液倾入冰冷的5％HCl中。分离有机层，用5％HCl、盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩得30g油状产物。¹H NMR(CDCl₃)d0.9(t，3H)，1.8～2.0(dm，5H)，2.5(m，1H)，3.0(m，1H)，3.6(m，2H)。

2，2-亚丙基己醛(11)

往2，2-亚丙基己-1-醇(10)(30g，210mmol)于DME(400ml)的溶液中添加二环己烷碳化二亚胺(DCC)(130g，630mmol)、DMSO(120ml)和正磷酸(10.3g)。在室温下搅拌该混合物达3h(TLC监测)，过滤。用二氯甲烷(300ml)稀释滤液，再用水洗涤。分离有机层。过滤除去残余物。用盐水(100ml)洗涤滤液，干燥，真空浓缩。应用己烷作为洗脱液在硅胶上通过柱色谱法纯化残余物，得油状标题产物(17.3g)。¹HNMR(CDCl₃)d0.9(t，3H)，1.2(t，3H)，1.8～2.0(dm，5H)，8.8(s，1H)。

4，4-亚丙基-1-辛炔-3-醇(12)

在0℃和N₂气氛中往炔化锂-乙二胺复合物(12.2g，132mmol)于DMSO(10ml)的溶液中添加2，2-亚丙基己醛(11)(17g，120mmol)于DMSO(20ml)中的溶液。在室温下搅拌该混合物达24h(TLC监测)，然后将它倾入冰冷的2％HCl(50ml)和乙醚(50ml)中。分离有机层，用乙醚(50ml)提取水层，用盐水洗涤合并的有机相，干燥，过滤，真空浓缩。应用5∶1的己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶上用色谱法纯化残余物，得油状物12(7.6g，38％)。

E-三丁基锡-4，4-亚丙基-1-辛烯-3-醇(13)

在130℃下将4，4-亚丙基-1-辛炔-3-醇(12)(5.0g，30mmol)、氢化三丁基锡(14.6ml，54.2mmol)和AIBN(30mg)的混合物搅拌24h(TLC监测)。分别应用己烷和9∶1的己烷∶乙醚作为洗脱液在硅胶上用色谱法处理残余物，得油状标题化合物(13)(12.54g，91.4％)。

E-三丁基锡-4，4-亚丙基-3-三甲基甲硅氧基-1-辛烯(14)

往E-三丁基锡-4，4-亚丙基-1-辛烯-3-醇(13)(7g，15.3mmol)于DMF(100ml)的混合物中添加咪唑(2.1g，30.6mmol)和氯化三甲基硅烷(2.5g，23.0mmol)。在室温下搅拌该反应混合物达1h(TLC监测)。使该混合物分配在水(200ml)和乙醚(200ml)之间。干燥有机相，真空蒸发。应用己烷作为洗脱液在硅胶上用色谱法处理残余物，得14(5.53g)。

11，15-双(三甲基甲硅氧基)-16，16-亚丙基-5，6-二脱氢-PGE₂甲酯(17)

在一个干的100ml三颈瓶中装入氰化铜(I)(928mg，10.4mmol)和一个磁性搅拌棒。用橡胶隔片覆盖该烧瓶并真空加热而除去痕量的水，再在N₂中冷却到0℃。通过注射器添加无水THF，接着添加甲基锂(14ml，22.4mmol于乙醚中，1.6mol)。在0℃下搅拌该混合物达15分钟，在搅拌过程中，该悬浮液变得清亮而均匀。在0℃下通过注射器添加E-三丁基锡-4，4-亚丙基-3-三甲基甲硅氧基-1-辛烯(14)(5.9g，11.2mmol)于THF(10ml)中的溶液，再在室温下搅拌30分钟。在-70℃下，往形成的溶液中相继添加4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-环戊烯酮(15)(1.7g，8mmol)于THF(6ml)中的溶液、氯化三甲基硅烷(4.35g，40mmol)和三乙胺(8.1g，80mmol)，再在-70℃下搅拌15分钟，然后在0℃下搅拌15分钟。使该混合物分配在己烷(600ml)和水(300ml)之间。分离有机层，在硫酸钠上干燥，过滤后真空浓缩，得清亮的油状粗甲硅烷基烯醇醚。在搅拌下，在-30℃和N₂中往该甲硅烷基烯醇醚于THF(50ml)的溶液中添加甲基锂(7.7ml，12.3mmol于乙醚中，1.6mol)，搅拌30分钟，接着添加新制备的1-三氟甲磺酸-2-己炔酸甲酯(16)(Erhardt，P.W.等1987；Caldwell A.G.等1979)，在-40℃搅拌5分钟。用饱和氯化铵水溶液(30ml)猝灭形成的溶液，再用乙醚(3×100ml)提取，在硫酸钠上干燥，过滤后真空浓缩。应用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液在硅胶上用色谱法处理残余物，得清亮的油状15RS异构体混合物(2.71g，57.3％)R_f＝0.36(SiO₂，乙醚∶己烷＝1∶1)，¹H NMR(CDCl₃)d0.2(dm，12H)，0.8～0.9(ms，18H)，1.8(m，2H)，2.3(m，4H)，3.7(s，3H)，3.9～4.1(dm，2H)，5.5～5.6(2H)。还对脱甲硅基化类似物(16，16-亚丙基-5，6-二脱氢-PGE₂甲酯)进行了¹HNMR。¹H NMR(CDCl₃)d0.9(t，3H)，1.2～1.3(m，3H)，1.9～2.1(m，4H)，3.7(s，3H)，4.1(m，2H)，5.6～5.9(dm，2H)。

11，15-双(三甲基甲硅氧基)-16，16-亚丙基-PGE₂甲酯

在搅拌下，往11，15-双(三甲基甲硅氧基)-16，16-亚丙基-5，6-二脱氢-PGE₂甲酯(17)(500mg，0.8mmol)于1∶1的苯∶环己烷(50ml)的溶液中添加Pd-BaSO₄(250mg)和喹啉(250mg)，并在-40℃的H₂气氛中搅拌5h(TLC监测)。用乙醚稀释该反应混合物，通过C盐过滤，真空浓缩。应用9∶1的己烷∶乙酸乙酯在硅胶上用色谱法处理残余物，得442mg相应产物。

16，16-亚丙基-PGE₂甲酯(6)

在0℃下，往11，15-双(三甲基甲硅氧基)-16，16-亚丙基-PGE₂甲酯(374mg，0.589mmol)于THF(18ml)的溶液中添加40％HF(3.5ml)的THF(1ml)溶液。将该反应混合物搅拌5h(TLC监测)后将它倾入5％碳酸氢钠(30ml)和乙酸乙酯(50ml)的混合物中。分离有机层，用乙酸乙酯(2×30ml)洗涤水层。合并有机层，在硫酸钠上干燥，真空浓缩。相继应用1∶1的己烷∶乙酸乙酯和乙酸乙酯在硅胶上用色谱法处理残余物，得油状物6(75mg，31％)。¹H NMR(CDCl₃)d0.9(t，3H)，1.3(t，6H)，2.0-2.6(mm，9H)，(dm，5H)，3.6(s，3H)，4.1(m，2H)，5.4(m，2H)，5.6-5.8(dm，2H)；¹³C NMR(CDCl₃)d14.222，14.9，23.7，24.7，25.2，26.2，26.5，26.6，26.8，29.7，33.4，36.5，44.9，46.0，51.6，54.0，54.6，71.9，76.7，77.06，77.1，77.38，126.5，126.9，127.7，130.9，132.5，132.9，133.36，133.46，174.15，214.32.

实施例7：13，14-二氢-17-(3-氟苯基)-18，19，20，-三去甲PGE₂异丙酯(化合物7)的合成

该标题化合物的合成用图解表示于示意图3中。下文中的数字表示示意图3中各自的结构。

2-氧代-4-(3-氟苯基丁基)膦酸二甲酯

在室温和搅拌下，往预先用正戊烷洗涤过的氢化钠(4.17g，138mmol)于无水THF(250ml)的悬浮液中滴加2-氧代-丙基膦酸二甲酯(23.12g，132.3mmol)于THF(110ml)中的溶液。搅拌该反应混合物达2h，然后在冰浴中冷却，用n-BuLi(10.2g，158.7mmol)于己烷中的溶液处理，使变成深棕色溶液。在0℃下搅拌2h，接着滴加3-氟苄基溴(25g，132.3mmol)于THF(50ml)中的溶液。让该反应混合物逐渐暖至室温，3h(TLC监测)后，用10％HCl(20ml)猝灭。将该混合物倾入冰水(200ml)中，用CHCl₃(2×150ml)提取，收集有机层，用盐水(150ml)洗涤，相继应用CH₂Cl₂和EtOAc作为洗脱液在硅胶上用色谱法处理，得19.5g淡黄色油状物。R_f＝0.37(硅胶，1∶1的EtOAc∶丙酮)。

(1S，5R，6R，7R)-6-甲酰-7-(4-苯基苯甲酸基)-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(19)

往冷却到18℃的醇18(19.0g，53.9mmol)于DME(100ml)的溶液中添加二环己基碳化二亚胺(DCC)(33.3，161.8mmol)、DMSO(38.2ml)和磷酸(1.43ml，21.28mmol)。将该反应混合物的温度保持低于25℃达30分钟。再在室温下搅拌该反应混合物达2小时(TLC监测)，滤除沉淀物，用乙醚(2×50ml)洗涤。用水(50ml)和盐水(2×50ml)洗涤合并的有机层，用乙醚(100ml)提取水溶液，收集有机层并在硫酸钠上干燥，过滤，直接用于下一步。TLC R_f＝0.37(硅胶，2∶1的EtOAc∶甲苯)。

(1S，5R，6R，7R)-6-{3-氧代-5-(3-氟苯基)-1-E-戊烯基}-7-(4-苯基苯甲酸基)-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(20)

在氮气中和搅拌下，往预先用正戊烷洗涤过的NaH(1.9g，65.1mmol)于DME(130ml)的悬浮液中滴加2-氧代-4-(3-氟苯基)丁基膦酸二甲酯(Wadsworth，Jr.，W.S.，等1961)(19.3g，70.5mmol)于DME(100ml)中的溶液并在室温下剧烈搅拌1h。然后将该混合物冷却到-10℃，滴加粗醛19的溶液。在0℃30分钟以及在室温2h(TLC监测)后，用乙酸中和该反应混合物，在真空中除去溶剂，将残余物溶于EtOAc(200ml)，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机层，过滤，真空蒸发。将残余物与乙醚(100ml)一起搅拌，滤出形成的白色沉淀，用冷乙醚洗涤，得白色晶体物质，产量17g(58.5％)R_f＝0.56(硅胶，2∶1的乙酸乙酯∶甲苯)。

(1S，5R，6R，7R)-6-(3S-3-羟基-5-(3-氟苯基)-1-戊烯基)-7-(4-苯基苯甲酸基)-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(21)

往在氮气中冷却到-20℃的烯酮20(17.1g，34.3mmol)于THF(20ml)中和氯化铈(CeCl₃·7H₂O)(3.8g，10.3mmol)于1∶2的THF∶乙醚(60ml)中的搅拌溶液内分成小部分地添加硼氢化钠(0.8g，20.57mmol)。将该反应混合物搅拌2h(TLC监测)。使温度升高到±0℃，然后通过添加水(20ml)和10％HCl的水溶液至pH4猝灭，再用EtOAc(50ml)提取。分离有机层，用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，真空浓缩，相继应用2∶1和1∶1的甲苯∶EtOAc作为洗脱液在硅胶上用色谱法处理两次，得白色晶体产物4(5g)，R_f＝0.32(硅胶，2∶1的EtOAc∶甲苯)。

(1S，5R，6R，7R)-6-{3R-3-羟基-5-(3-氟苯基)-1-戊基}-7-(4-苯基苯甲酸基)-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(22)

往10％Pd/C(0.1g)于亚硝酸钠(3.6ml，1.8mmol)和乙醇(15ml)的悬浮液中添加21(3g，6.0mmol)于乙醇(6.0ml)中的溶液。在氢气氛中搅拌该混合物达6h(TLC监测)，用1M HCl溶液猝灭。通过C盐垫片过滤除去催化剂，用绝对乙醇(15ml)洗涤。在真空中除去溶剂。将形成的油状物溶于EtOAc(100ml)，用15％盐水(30ml)洗涤。用EtOAc(40ml)洗涤水相。在硫酸钠上干燥合并的有机提取物，过滤。在真空中除去溶剂。应用EtOAc作为洗脱液在硅胶上用色谱法处理残余物，得5(2.94g)，R_f＝0.25(硅胶，EtOAc)。

(1S，5R，6R，7R)-6-{3R-3-羟基-5-(3-氟苯基)-1-戊基}-7-R-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(23)

往内酯22(2.8g，5.65mmol)于甲醇(15ml)的溶液中添加碳酸钾(0.47g，3.3mmol)，在室温下搅拌该混合物达6h(TLC监测)。用10％HCl水溶液中和该混合物，再用EtOAc(2×30ml)提取。在无水硫酸钠上干燥有机相，蒸发至于。应用1∶1的EtOAc∶丙酮作为洗脱液在硅胶上用色谱法处理粗产物。得白色晶体产物形式的标题化合物23；产量为1.6g，R_f＝0.17(硅胶，EtOAc)；¹H NMR(CDCl₃)d 1.2-1.4(m，1H)，1.54(m，3H)，1.8(m，3H)，2.1(m，1H)，2.2(m，1H)，2.3(m，1H)，2.6(m，2H)，2.67(m，1H)，2.8(m，2H)，3.60(m，CH₂CHOHCH₂)，4.0(m，CHOH)，4.92(m，CHOC＝O)，6.8-7.0(m，3H)，7.28(m，1H).

(1S，5R，6R，7R)-6-{3R-3-叔丁基二甲基甲硅氧基-5-(3-氟苯基)-1-戊基}-7-R-叔丁基二甲基甲硅氧基-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(24)

将叔丁基二甲基氯甲硅烷(2.3g，14.9mmol)一次性地加入二醇23、三乙胺(2.1ml，14.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.06g，0.1mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液，在室温下剧烈搅拌24h，真空浓缩该反应混合物。将粗产物溶于乙酸乙酯(50ml)，用水(20ml)和5％碳酸氢钠的水溶液(20ml)洗涤。在硫酸钠上干燥有机相，过滤，真空浓缩。应用二氯甲烷作为洗脱液在硅胶上用色谱法处理残余物，得3g油状产物。R_f＝0.68(硅胶，乙醚)。

(1S，5R，6R，7R)-6-{3R-3-叔丁基二甲基甲硅氧基-5-(3-氟苯基)-1-戊基}-7-R-叔丁基二甲基甲硅氧基-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-醇(25)

在-72/-80℃和搅拌下，将二异丁基氢化铝(DIBAL)(1.1g，7.43mmol)于无水甲苯(5.3ml)中的溶液滴加到内酯24(2.7g，4.95mmol)于无水THF(30ml)的溶液中。1h(TLC监测)后，用甲醇(5ml)猝灭该反应混合物并暖至室温，添加水(50ml)，10％HCl水溶液(50ml)，用EtOAc(2×50ml)提取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，在真空中除去溶剂，分别应用EtOAc和1∶1的EtOAc∶丙酮作为洗脱液在硅胶上用色谱法处理残余物，得黄色油状产物(2.7g)，R_f＝0.85(硅胶，1∶1的乙酸乙酯)。

13，14-二氢-11，15-二叔丁基二甲基甲硅氧基-17-(3-氟苯基)-18，19，20-三去甲-PGF_2α(26)

在0～5℃下、氮气中，往4-羧基丁基三苯基溴化鏻(8.78g，19.82mmol)于THF(50ml)的搅拌悬浮液中添加叔丁醇钾(3.89g，34.6mmol)，在室温下搅拌该混合物达30分钟。在-15/-10℃下往生成的桔红色内鎓盐溶液中添加内半缩醛25(2.7g，4.95mmol)于THF(10ml)中的溶液，搅拌该混合物达3～4h(TLC监测)。用水(30ml)稀释该反应混合物，用乙醚(4×40ml)洗涤。用5％柠檬酸水溶液酸化水层至pH4，用EtOAc(2×50ml)提取。用盐水(30ml)洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，过滤。在真空中除去溶剂，未经分离而将浆状物26直接用于下一步。

13，14-二氢-11，15-二叔丁基二甲基甲硅氧基-17-(3-氟苯基)-18，19，20-三去甲PGF_2α异丙酯(27)

在0℃和搅拌下，将DBU(5.28g，34.7mmol)滴加到粗产品26(3.16g，4.96mmol)于丙酮(20ml)的溶液中。让该混合物暖至室温，滴加2-碘丙烷(5.05g，29.7mmol)。4h(TLC监测)后，用EtOAc(100ml)稀释该混合物，用盐水(30ml)、3％柠檬酸(2×25ml)和5％碳酸氢钠(2×25ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥。在真空中除去溶剂，应用1∶2的乙醚∶石油醚作为洗脱液在硅胶上用色谱法处理残余物。得无色油状物，产量是1.7g，R_f＝0.43(硅胶，1∶2的乙醚∶石油醚)。¹H NMR(CDCl₃)d0.1(m，9H)，0.9(m，16H)，1.2(m，9H)，1.6-1.8(mm，10H)，2.12(m，2H)，2.22-2.33(m，2H)，2.6-2.9(dm，2H)，3.65(m，CH₂CHOHCH₂)，3.94(m，CH₂CHOH)，4.16(m，CH₂CHOH)，5.0(裂分峰1H)，5.38(m，db)，5.47(m，db)，6.8-7.0(dm，Ar，3H)，7.2(m，Ar，1H).

13，14-二氢-11，15-二叔丁基二甲基甲硅氧基-17-(3-氟苯基)-18，19，20-三去甲PGE₂异丙酯(28)

将负载于氧化铝(20g)上的二氯铬酸吡啶鎓分成小部分地添加到27(1.7g，2.5mmol)于二氯甲烷(30ml)的溶液中。在室温下搅拌该混合物(TLC监测)，过滤，用2∶1的乙醚∶乙酸乙酯洗涤沉淀。在真空中除去溶剂。用乙醚(100ml)稀释残余物，用水(30ml)，5％NaHCO₃水溶液(3×20ml)洗涤，分离有机相，在硫酸钠上干燥，真空蒸发得油状物28(1.3g)。R_f＝0.72(硅胶，乙酸乙酯)。

13，14-二氢-17-(3-氟苯基)-18，19，20-三去甲PGE₂异丙酯(7)

将15％氟化氢(12ml)添加到28(314mg)的乙腈溶液中。在室温下搅拌该混合物达4h(TLC监测)。用乙酸乙酯(100ml)稀释该反应混合物，用水(3×20ml)洗涤，干燥和真空蒸发。应用乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶上用色谱法处理残余物，得油状物7(64mg)，R_f＝0.43(硅胶，乙酸乙酯)。¹H NMR(CDCl₃)d 1.2(d，6H)，1.6-1.8(m，6H)，1.8(m，2H)，2.12(m，2H)，2.2-2.3(m，2H)，2.6-2.8(dm，2H)，3.6(m，CH₂CHOHCH₂)，4.16(m，CH₂CHOH)，5.0(裂分峰.1H)，5.38(m，db)，5.47(m，db)，6.8-7.0(dm，Ar，3H)，7.2(m，Ar，1H).

药理学

试验化合物对猫和猴的眼内压力降低效果。

测试了所述化合物对动物模型的眼内压力降低效果。眼内压力是用校正的肺压计(pneumotonometer)测定的。欧洲家猫和猕猴被用作试验动物。测试前用丁氧普鲁卡因麻醉角膜。用PGF_2β异丙酯(2)、17-苯基-18，19，20-三去甲-PGE₂异丙酯(4)、15RS-16，16-亚丙基甲酯(6)和13，14-二氢-17-(3-氟苯基)-18，19，20-三去甲-PGE₂异丙酯(7)局部处理后的眼内压力降低作用被阐明于表IV和V中。

表IV. 1～10μg试验化合物(对EP₁前列腺素类受体具有效果)对猫的眼内压力降低效果。对比眼睛只接受载体。(n＝5～6；平均值±SEM)。

前列腺素/眼睛基线压力处理后3h的压力

(mmHg) (mmHg)

2

试验眼睛 24.2±2.3 15.1±2.8^*

对比眼睛 24.5±2.7 22.5±3.4

4

试验眼睛 22.0±1.7 14.2±1.7^*

对比眼睛 21.5±1.7 18.7±1.9

6

试验眼睛 19.2±1.7 9.5±0.5^*

对比眼睛 19.3±1.7 17.0±1.3

7

试验眼睛 20.4±-2.0 14.2±0.9^*

对比眼睛 20.6±-1.8 18.4±1.5

^*p＜0.01(眼睛之间配对的t检验)

表V.试验化合物(对EP₁受体具有效果)对猴的眼内压力降低效果。PGF_2β异丙酯的剂量是30μg，而17-苯基-18，19，20-三去甲-PGE₂异丙酯和15RS-16，16-亚丙基-PGE₂异丙酯的剂量则是3μg。对比眼睛只接受载体(n＝6；平均值±SEM)。前列腺素/眼睛基线压力处理后4h的压力

(mmHg) (mmHg)

2

试验眼睛 17.8±1.4 14.1±1.8^*

对比眼睛 16.9±1.2 17.5±2.0

4

试验眼睛 14.1±1.1 9.9±0.9^*

对比眼睛 13.9±1.0 11.5±0.8

6

试验眼睛 20.9±1.6 15.3±2.4^*

对比眼睛 21.3±1.5 19.0±1.5

^*p＜0.05(眼睛之间配对的t检验)

可见，在猫和猴中，选择EP₁受体的所有的前列腺素类似物都显著降低了眼内压力。

因此，本发明公开了对EP₁受体有选择性刺激效果的化合物可降低眼内压力，并且这些化合物在眼中不会具有任何黑素生成效果，或者至少具有大为减少的黑素生成效果，因为人体内产生色素的细胞(即黑素细胞)缺乏EP₁受体。于是，在应用对EP₁受体具有选择性的前列腺素的长期治疗中可避免常见的虹膜色素沉着增多的副作用。示意图1示意图2

试剂

a.N-异丙基环己胺/THF，n-BuLi，环丁烷羧酸乙酯/DMSO

b.DIBAL-H/甲苯

c.DCC/DME，DMSO，H₃PO₄，

d.炔化锂-乙二胺，DMSO

e.三丁基氢化锡，AIBN

f.三甲基氯甲硅烷(TMSCl)，咪唑/DMF

g.Li₂CuCN(CH₃)₂，TMSCl，三乙胺，4-叔丁基-二甲基甲硅氧基-2-环戊烯酮，1-三丁基锡-4，4-亚丙基-3-三甲基甲硅氧基-1-辛烯，2-炔-8-辛酸甲酯

h.Pd-BaSO₄，喹啉

i.HF/THF

示意图3

试剂

a.DCC，DMSO，H₂SO₄，DME，H₃PO₄

b.NaH，2-氧代-4-(3-氟苯基)-丁基膦酸二甲酯

c.NaBH₄，CeCl₃·7H₂O/THF

d.Pd/C，NaNO₂/THF

e.K₂CO₃/甲醇

f.TBDMS，TEA，4-二甲氨基吡啶/二氯甲烷

g.DIBAL-H/THF

h.4-羧基丁基三苯基溴化鏻，叔丁醇钾，THF

i.DBU，2-碘丙烷/丙酮

j.氯铬酸吡啶鎓，氧化铝/二氯甲烷

k.HF/乙腈

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Claims

1.治疗青光眼和眼压力过高的组合物，它包括治疗活性的生理上可接受的量的前列腺素类似物或者其药物上可接受的盐或酯，该类似物是EP₁前列腺素类受体的选择性兴奋剂。

2.权利要求1的组合物，其中所述前列腺素类似物得自PGF类或PGE类前列腺素。

3.权利要求1或2的组合物，其中所述前列腺素类似物是如下通式的化合物：

其中：

X是C-OH或C＝O；

4.权利要求1、2或3的组合物，其中所述前列腺素类似物是15(R，S)-16，16-亚丙基-PGE₂或其烷基酯。

5.权利要求1、2或3的组合物，其中所述前列腺素类似物是13，14-二氢-17-(3-氟苯基)-18，19，20-三去甲-PGE₂或其烷基酯。

6.一种治疗青光眼或患者眼中眼压力过高的方法，该方法包括使眼的表面接触眼内压力降低有效量的治疗活性和生理上可接受的前列腺素类似物或者其药物上可接受的盐或酯，该类似物是EP₁前列腺素类受体的选择性兴奋剂。

7.权利要求6的方法，其中所述前列腺素类似物得自PGF或PGE前列腺素。

8.权利要求6或7的方法，其中所述前列腺素类似物是如下通式的化合物：

其中：

X是C-OH或C＝O；

9.权利要求6、7或8的组合物，其中所述前列腺素类似物是15(R，S)-16，16-亚丙基-PGE₂或其烷基酯。

10.权利要求6、7或8的组合物，其中所述前列腺素类似物是13，14-二氢-17-(3-氟苯基)-18，19，20-三去甲-PGE₂或其烷基酯。

11.权利要求6～10任一项的方法，其中含所述前列腺素类似物的治疗活性和生理上可接受的组合物被每天1～3次局部施用于眼上。

12.权利要求1～4任一项定义的、作为EP₁前列腺素类受体的选择性兴奋剂的前列腺素类似物在制备用于治疗青光眼和眼压力过高的药剂方面的应用。