DE2228154A1

DE2228154A1 - Verfahren zur Reduktion von Ketoprostaglandinen

Info

Publication number: DE2228154A1
Application number: DE19722228154
Authority: DE
Inventors: Richard August Glencoe; Miyano Masateru Morton Grove; Colton Frank Benjamin Evanston; Hl. Mueller (V.StA.). C07c 143-20
Original assignee: G.D. Searle & Co., Skokie, 111. (V.StA.)
Priority date: 1971-06-11
Filing date: 1972-06-09
Publication date: 1972-12-28
Also published as: FR2140644A1; GB1384865A; GB1388443A; CA967565A; NL7207970A; FR2225170A1; DE2228154B2; FR2140644B1; FR2225170B1

Description

RECHTSANWÄLTE DR. IUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIt ALFRED HOiIPPENER DR. JUR. DiPL-CHEM. H.-J. WOLFF OR. JUR. HrtNS CHS. BEIL

»23 FRANXi=URfAM MAlK-HOCHIf

8. Juni 1972

Unsere Hr. 17 922

G.U. oearle cc Oo. Skookie, 111., Y.St.A.

Verfahren zur Reduktion von Ketoprosta-landinen,

Me vorliegende Erfindung betrifft die Reduktion sauerstoffzelt ifver Prostansäuren, insbesondere hethoden zur Reduktion der 9,15-IJiketopxOstansäuren und ähnlicher Verbindungen mit folgerndem Ponaelgerüst:

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Unter der Bezeichnung "Prοstansäuren" werden in vorliegender Beschreibung selbstverständlich nicht nur Verbindungen der obigen Formel, sondern auch homologe Verbindungen verstanden, beispielsweise Verbindungen, die sich von den "frostansäuren durch die Kettenlänge einer oder beider aliphatischer Reste unterscheiden.

Gemäß vorliegender Erfindung wird eine Prostansäure mit einer aliphatischen Ketogruppe und einer alicyclischen Ketogruppe mit einem Metallcyanborhydrid in Berührung gebracht. Dabei wird unerwarteterweise bevorzugt die aliphatische ketogruppe reduziert, während die alicyclische Ketogruppe nicht angegriffen wird. Das I'rostansäure-Ausgangsmaterial kann substituiert oder unsubstituiert sein und gegebenenfalls Mehrfachbindungen im alicyclischen Teil und/oder in einer* oder beiden aliphatischen Ketten aufweisen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist ferner in der Weise selektiv, daß bei Verwendung von Prostansäuren mit einer oder mehreren Doppelbindungen 0<,ß-ständig zu einer oder mehreren Ketosubstituenten als Ausgangsmaterial die aliphatische Ketogruppe bei minimaler gleichzeitiger Reduktion der *(,ß-Doppe lbindungen zu einer Hydroxylgruppe reduziert wird. Das Verfahren ist auf d- und 1-Verbindungen sowie auf dl-Gemische anv/endbar. Vorzugsweise besitzen die Prostansäure-Ausgangsmaterialien eine 9-Ketogruppe und eine 15- oder 19-Ketogruppe. Gegebenenfalls können Doppelbindungen an verschiedenen Stellen vorhanden sein, beispielsweise zwischen den Kohlenstoffatomen 2 1o und 11 oder 11 und 12 oder 8 und 12 des alicyclischen Anteils und/oder zwischen den Kohlenstoffatomen 13 und 14 und/oder 2 und 3 und/oder 5 und 6 des aliphatischen Anteils. Häufig werden Ausgangsmaterialien mit 11-Jiyciroxygruppe eingesetzt. Das Verfahren ist besonders dadurch günstig, daß es unter neutralen oder gesteuert sauren Bedingungen durchgeführt werden kann, so daß Prostansäurederivate mit baseneiupfindlichen

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11-Hydroxylgruppen direkt eingesetzt werden können» Unter geeigneten Bedingungen bleibt die 11-Hydroxylgruppe im iteaktionsverlauf praktisch unverändert. Die gewöhnlichen Stufen (1) Schutz des 11-Hydroxylsubstituenten vor der Reduktion und (2) anschließende Entfernung der Schutzgruppe künnen daher bei Anwendung des erfindungsgemäßen neuen Verfahrens entfallen. Falls erwünscht, können jedoch Schutzgruppen (z.B. sterisch gehinderte Silyläther- oder Tetrahydropyranyläther-Substituenten) im Ausgangsmaterial vorliegen.

Der im vorangehenden Absatz hinsichtlich der 11-Hydroxyl-Ausgangsmaterialien diskutierte Vorteil hängt im allgemeinen zusammen mit der Verwendbarkeit von Prostaglandinen mit der charakteristischen Struktur eines ß-Ketols, d.h. von Prostansäuren, die einen iiydroxylsubstituenten ß-ständig zu einer alicyclischen oder aliphatischen Ketogruppe aufweisen.

Die als reduktionsmittel im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Metallcyanborhydride umfassen Katriumcyanborhydrid, Kaliumcyanborhydrid und Idthiumcyanborhydrid. Weitere, im erfindungsgemäßen Verfahren geeignete Reduktionsmittel sind die Oyanborhydride von Metallen wie Magnesium, Calcium und Zink (diese werden zweckmäßig hergestellt, indem man (1) Lithiumcyanborhydrid mit dem entsprechenden Metallhalogenid, z.B. ^inkchlorid, in Tetrahydrofuran behandelt (2) dem Metall· cyanid, z.B. Zinkcyanid, Diboran oder ein Boranätherat zusetzt, oder¹ (3) Kationenaustausch durchführt, indem man beispielsweise eine Lösung des Lithiumcyanborhydrids durch ein Zink-, Calcium- oder Magnesium!onen aufweisendes lonenaustaueeherharz leitet). Das Verfahren wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa -2o und 6o°C in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, wässriges Methanol, Acetonitril, Dioxan, 2_t2,2->Trifluoräthanol, ein Gemisch aus 2,2,2-Trifluoräthanol

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und Methanol, wässriges Methanol, welches einen Phosphatpuffer enthält. Besonders bevorzugt wird 2,2,2-Trifluoräthanol, da dieses Lösungsmittel die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht und allein oder im Gemisch mit anderen Lösungsmitteln, insbesondere den oben genannten, eingesetzt werden kann. Andere, mit 2,2,2-Trifluoräthanol verwendbare Lösungsmittel Bind z.B. Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und Dimethylsulfoxyd. Das Verfahren wird vorzugsweise unter neutralen oder sauren.Bedingungen durchgeführt, zur Optimierung der iieaktionsgeschwindigkeit zweckmäßig bei einem pH von 2-5» Typische geeignete !Puffer sind Natriumacetat/Essigsäure, Bernsteinsäure/Borax, saures Kaliumphthalat und Natriumphosphat, doch können auch zahlreiche andere, bekannte Puffersysteme vex'wendet werden. Bei Verwendung eines nicht-wässrigen Lösungsmittelsystems wird das Verfahren zweckmäßig in Inertgasatmosphäre, z.B. in Stickstoff, ausgeführt. Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß die Durchführung unter solchen Bedingungen erfolgt, die eine milde Aufarbeitung ermöglichen.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich auch zur selektiven xieduktion aliphatischer Ketogruppen in Prostansäure-artigen Verbindungen, die nicht das gesamte Prostansäureskelett aufweisen. Beispielsweise erhält man bei der Behandlung von 2-Formyl-3-hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-heptansäure mit Natriumborhydrid die 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-5-oxo-1-cyclopenten-1-heptansäure. Die Verbindung besitzt Prostaglandin (PGE₂)-artige Wirkung, was folgender Versuch zeigt:

Ein Segmert des vorderen Ileums eines frisch getöteten Meer*· schweinchens wird in ein 2 ml-Gewebebad gelegt, welches modifizierte Tyrode-Lösung mit der Hälfte der üblichen Magnesiumionenkonzentration enthält. Die Temperatur wird bei 37 gehalten, und man läßt ein Gasgemisch aus 95^ Sauerstoff

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-f-

und 5>a Kohlendioxyd durch die Lösung perlen, Längskontraktionen des Gewebes', die durch 1oQ/Ug/ml und 2oo/ug/ml der !Eestverbindung verursacht werden, werden isotonisch gemessen und verglichen mit den Werten, die mit 0,03/ug/ml und 0,06/ug/ml eines Prostaglandin-Eg-Standardpräparats erhalten werden. Die relative Wirkung der festverbindung in Vergleich zum Standard-Prostalgandin-Jip wird in einem 4-Punkt-Biotest ν ermittelt, welcher eine statistische Gruppenanordnung verwendet. Die Ergebnisse werden nach der Methode von G.I. Bliss, l'he Statistics of Bioassay, Academic Press, New York (1952) analysiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere geeignet zur Herstellung der Prostaglandin-E-Serien einschließlich PGE₁, PGE₂ und Dihydro-PGE₁, Wird beispielsweise dl-11fc<Mydroxy-9_t15-dioxoprost-13-ensäure mit Natriumcyanborhydrid in kethanol. in Berührung gebracht, so erhält man dl«11 Qt ,15^- Dihydroxy-9-oxoprost-13-ensäure CdI-PGE₁) und dl-11Of,15ß-Dihydroxy-9-oxoprost-13-ensäure (dl-15-epi PGE₁). PGE₁ und dessen 15-Epimer sind wertvolle Pharmazeutika, beispielsweise aufgrund ihrer stimulierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich auch zur Herstellung wertvoller Prostaglandine vom Typ A und B, z.B. von PGA₁, PGA₂, PGB₁, PGB₂, 19-HydrOXy-PGA₁ und Dihydro-PGB₁. Die Umsetzung wird zweckmäßig unter sauren Bedingungen vorgenommen. Beispielsweise erhält man bei Behandlung von dl-11ß-Hydroxy-9,15-dioxoprost-13-ensäure in methanolischer Phosphatpufferlösung beim pH etwa 4,3 mit Natriumcyanborhydrid ein epimeres Gemisch aus 15ß- und 15o(-dl-15-Hydroxy-9-oxoprosta-1o,13-diensäure und ein epimeres Gemisch aus 15ß- und 15o^- dl-15-iiydroxy-9-oxoprosta-8(12),13-diensäure zusätzlich zur 15ß- und 15 O^-dl-HßjiS

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Me verschiedenen epimeren Gemische, die durch obiges Verfahren erhältlich sind, können durch chromatographische Methoden getrennt werden, siehe z.B. M,ή. Andersen, Journal of Lipid Research, i£, 316 (1969).

Me vorliegende Erfindung liefert ferner einen vorteilhaften Weg zu Pi'ostaglandinen mit alicyclischer Hydroxylgruppe. Diese Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine substituierte oder unsubstituierte Prostansäure mit alicyclischer Ketogruppe mit einem Ketallcyanborhydrid in Berührung bringt. Das Verfahren ist auf d- und 1-Verbindungen und auf dl-Gemische anwendbar, sein besonderer Vorteil liegt darin, daß bei Verwendung von Prostansäuren mit ein oder mehreren Doppelbindungen in O^,ß-Stellung zu einer oder mehreren Keto- oder Hydroxylgruppen die alicyclische Ketogruppe mit minimaler gleichzeitiger Reduktion von o£,ß-Iioppelbindungen zu einer Hydroxylgruppe reduziert wird» Vorzugsweise enthält das Prostansäure-Ausgangsmaterial eine 9-Ketogruppe und entweder eine Hydroxylgruppe oder Ketogruppe in 15-Stellung. liegt eine 15-Ketogruppe vor, so wird diese während der Reaktion zur Hydroxylgruppe reduziert. Man kann Ausgangsmaterialien verschiedenen Sättigungsgrades einsetzen. So können beispielsweise Doppelbindungen in den Stellungen vorliegen, die vorangehend bei Behandlung des selektiven Reduktionsverfahrens erwähnt wurden. Auch das zweite Reduktionsverfahren wird zweckmäßig unter den für die selektive aliphatische Reduktion erwähnten Bedingungen durchgeführt, d.h. unter Bedingungen, die empfindliche Substituenten wie die 11-Hydroxylgruppe, nicht nachteilig beeinflussen und die die -Anwendung milder Bedingungen beim Aufarbeiten erlauben. Die im zweitgenannten Reduktionsverfahren als Reduktionsmittel verwendbaren Metallcyanborhydride sind Katriumcyanborhydrid sowie die weiteren, beim ex*stgenannten Reduktionsverfahren abgehandelten Reagentien, Temperaturen, Lösungsmittel und sonstige Reak-

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erstgenannten tionsbedingungen entsprechend weitgehend den beim selektiven lieduktionsverfahren bereits diskutierten Bedingungen. Das zweite Verfahren stellt somit eine Ausweitung des neuen Verfahrens zur Herstellung von Prostansäuren auf alicyclische Ketone dar. Gemäß dieser Ausführixngsform werden die Produkte des erstgenannten Verfahrens (d.h. Verbindungen mit einer alicyclischen Ketogruppe und einer aliphatischen Hydroxylgruppe )länger unter den Bedingungen des erstgenannten Verfahrens gehalten, bis auch die Reduktion der alicyclischen Ketogruppe eintritt. Ferner kann man den pH-Wert senken, die Temperatur steigern oder die äquivalente des Reduktionsmittels erhöhen, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen und das alicyclische Hydroxylderivat zu bilden. Das eine alicyclische Ketogruppe und eine aliphatische Hydroxylgruppe aufweisende Ausgangsmaterial kann somit als nichtisoliertes Zwischenprodukt bei der Reduktion entsprechender Verbindungen mit aliphatischer Ketogruppe betrachtet werden. Selbstverständlich kann man das Zwischenprodukt isolieren oder aus anderer Quelle beschaffen und dann die Reduktion der alicyclischen Ketogruppe durchführen. Diese Reduktion ist insbesondere nützlich bei der Herstellung der F-Prostaglandinserien einschließlich der Verbindungen PGF₁^ , PGF₀

man ^1Q< ^ά

und PGF₂Q. Beispielsweise erhält /-bei Reduktion der 9-Ketogruppe von dl-11-epi-PGE.. mit Matriumeyanborhydrid in Methanol ein Gemisch, aus dl-11-epi-PGF^ und dl-11-epi-PGF^_ß, welches chromatographisch getrennt werden kann.

Die 9,15-Diketoprostaglandine, die bevorzugte Ausgangsmaterialien der obigen selektiven 'Reduktion darstellen, werden zweckmäßig ausgehend vom Styrylglyoxal (leicht herstellbar durch Oxydation von 4-Phenyl-3-buten-2-on mit Selensäure) und einem 3-Oxoundecan-i,1-dicarbonsäuredialkylester synthetisiert. Beispielsweise wird der 3-Üxoundecan-1,11-dicarbonsäuredimethylester mit Kaliumhydroxyd verseift und die resultierende

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!'!carbonsäure wird mit Styrylglyoxal umgesetzt, wobei man die M-Phenyl-gf^-dioxo-H-hydroxytetradec-IJ-ensäure erhält. JJie Cyklisierung mit Kaliumhydroxyd ergibt daraus die ^-Hydroxy-^-oxo-^-styryl-i-cyclopenten-i-heptansäure, und durch Hydroxylierung der Doppelbindung mit Osmiumtetroxyd und Spaltung des resultierenden G-lycols, typischerweise mit Katriumperjodat, erhält man die 2-Formyl-3-hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-heptansäure. Lie Reduktion der Doppelbindung der letztgenannten Verbindung mit Zinkstaub und die anschliessende Kondensation mit Hexanoylmethylen-triphenylphosplioran liefert ein racemisches Gemisch aus 11c<-Hydroxy-9,15-dioxoprost-13-ensäure und 11ß-Hydroxy-9,IS-dioxoprost-IJ-ensäure, das chromatographisch getrennt werden kann.

Andere Ausgangsmaterialien können unter Verwendung des entsprechend substituierten Triphenylphosphorans analog hergestellt werden. Verwendet man beispielsweise im obigen Verfahren 1-Hexanoyläthyliden-triphenyl-phosphoran/so erhält man die 11-Hydroxy-14-methyl-9,15-dioxoprosta-8(12 ) , 13-diensäure.

Me vorliegende Erfindung stellt ferner ein stereospezifi-

ketogruppenschee Verfahren zur Reduktion eshaltiger Prostaglandine bereit. Hierzu wird eine substituierte oder unsubstituierte Prostansäure mit alicyclischer Ketogruppe mit einem Alkalimetallperhydro-9b-boraphenalylhydrid in Berührung gebracht, wobei man eine Prostansäure erhält, die anstelle der alicyclischen Ketogruppe eine alicyclische c^-hydroxylgruppe aufweist. Wie die vorstehend beschriebenen Verfahren ist auch dieses Verfahren auf d- oder 1-Verbindungen oder dl-Gemische anwendbar, üs wird-besonders günstig dadurch, daß verschiedene funktionelle Gruppen oder reaktive btellen im Ausgangsmaterial V'jr:ianden sein künden, die während der neaktion nicht nachteilig verändert werden. Die iteaktionsbedingungen 'sind beispielsweise derart, daß Prostaglandine mit der charakteristi-

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sehen Struktur eines ß-Ketols, d.h. Prostansäuren mit einem HydiOxylsubstituenten ß-ständig zu einer alicyelischen oder aliphatischen Ketogruppe, eingesetzt werden können, wobei der Hydroxylsubstituent v/ährend der Reaktion intakt bleibt. Die Reaktionsbedingungen erlauben auch eine Aufarbeitung der Reaktionsprodukte unter milden Bedingungen. Verwendet man Prostansäuren mit einer oder mehreren Doppelbindungen "Q(,ßständig zu einer oder mehreren Ketogruppen im Ausgangsmaterial, so tritt bei der Reduktion der Ketogruppen keine merkliche Reduktion oder Verschiebung der Doppelbindungen ein, Geeignete Ausgangsmaterialien können verschiedenen Sättigungsgrad aufweisen. Beispielsweise können Doppelbindungen an den verschiedenen, im Zusammenhang mit der Metallcyanborhydrid-Reduktion erwähnten Stellen vorliegen. Bevorzugte .Ausgangsmaterialien weisen eine 9-Ketogruppe auf. Besonders bevorzugte Prostansäure-Ausgangsmaterialien enthalten eine 9-Ketogruppe und entweder eine Hydroxyl- oder eine Ketogruppe in 15-Stellung, liegt eine 15-Ketogruppe vor, so wird diese während der Reaktion zur Hydroxylgruppe reduziert. Weitere bevorzugte Ausgangsmaterialien sind Verbindungen mit einer 11-Hydroxylgruppe, insbesondere mit 11 Q( -Hydroxylsubstituenten, da diese Gruppen während der Reaktion intakt bleiben und die resultierenden 90t,11Q(-Dihydroxy-Produkte, die der Ϊ-Keihe der Prostaglandine angehören, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Das letztgenannte Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von PGF und- ähnlichen Verbindungen,

Zu den zur stereospezifischen Reduktion gemäß vorliegender Erfindung verwendbaren Alalimetall-perhydro^b-boraphenalylhydriden gehören Natrium-perhydro-^b-boraphenalylhydrid, Kalium-perhydro-9b-boraphenalylhydrid und Lithium-perhydro-9b-boraphenalylhydrid, wobei das Lithium-perhydro-gb-boraphonalylhydrid bevorzugt wird. Wegen der hohen Reaktionsfähig-

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- 1ο ■·

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keit dieser Keduktionsmittel wird bei niedrigen Temperaturen gearbeitet. Die [Temperatur von -78⁰C erwies sich, als besonders geeignet, doch können auch, noch niedrigere Temperaturen angewandt werden, i'erner sind auch etwas höhere Temperaturen möglich (bis zu etwa O O, falls in hoher Verdünnung gearbeitet v/ird). Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Moxan, Tetrahydropyran und Diäthylenglycol-dimethyläther. Das Verfahren ist besonders wegen seiner hohen Stereospezifität wertvoll. Bei der Reduktion des alicyclischen Ketosubstituenten erhält man ausschließlich, das O( -Isomer. Ausgehend von einem 9-Keto-Ausgangsmaterial v/ird somit als Produkt die 9 (X-iiydroxylverbindung und nicht ein Gemisch aus 9o( - und 9ß-*iydroxylverbindung erhalten. Dieses Ergebnis ist wünschenswert, da es zu Produkten mit der Konfiguration der natürlichen Prostaglandine wie z.B. PGF..^ führt. Verwendet man ein Ausgangsmaterial, welches eine 15-Ketofruppe enthält, so erhält die 15o(-hydroxylverbindung in größerer Menge als die ^ß-Hyaroxylverbindung. Aufgrund dieser Stereospezifität kann man direkt aus einem 9»15--^!->iketoprostaglandin ein Gemisch aus 9 0(, ^5+( -Mhydroxy- und 9o^,15ß-Mhydroxy-isomeren herstellen, dessen überwiegende Komponente die 9^ ,15^-Mhydroxyverbindung ist. Aufgrund dieser Tatsache und des Umstandes, daß im Ausgangsmaterial ein ungeschützter 11-Hydroxylsubstituent vorliegen kann, stellt dieses Verfahren einen sehr günstigen "weg zur Herstellung von PGF. -. und dessen Derivaten dar.

In den folgenden Beispielen bezeichnen Mengenangaben,, Gewichtsteile, falls nicht explizite Volumenteile erwähnt werden. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und'Volumenteilen entspricht dem Verhältnis zwischen Gramm und Millilitern.

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Beispiel A

Zu einer kalten Suspension von 2o Teilen Zinkpulver in 18oo Volumenteilen einer 3/<>igen wässrigen Essigsäurelösung, die bei etwa 2 C gehalten wird, wird unter kräftigem Rühren eine Lösung von 3o,6 Teilen 2-Pormyl-3-hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-heptansäure in 61,6 Teilen Tetrahydrofuran zugegeben. Dann werden noch 15 Teile Zinkpulver zugesetzt, anschließend wird das Gemisch 11/2 Stunden bei 2 bis 3°C gerührt. Danach erfolgt Zusatz von 714 & Teilen Äther und 600 Teilen Natriumchlorid, das Gemisch wird von überschüssigem Zink abfiltriert, mit 178 Teilen Tetrahydrofuran gewaschen, mit 6 Teilen Weinsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden danach mit gesäättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, restliche lissigsäurespuren werden im Stickstoffstrom abgestreift, danach bleibt als Rohprodukt die 2-Iⁱ'ormyl-3-hydroxy-5-oxocyelopentan-heptansäure zurück.

Beispiel B

Jiiine Lösung von 26,3 Teilen der gemäß Beispiel A erhaltenen, rohen 2-Pormyl-3-hydroxy-5-oxocyclopentanlieptansäure, 9o Teilen Hexanoylmethylen-triphenylphosphoran, 2o7 Teilen Dioxan und ca. 1320 Teilen Benzol wird in stickstoffatmosphäre 5 Std. am Rückfluß gekocht. Dann wird das ü-emisch bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der resultierende Rückstand wird in 1o7o Teilen kalten i.thers gelöst, juie Lösung wird mit 2ooo Volumenteilen kalter, 2,5,Jiger wässriger Weinsäure gewaschen und mit kalter 3,5'^iger iialiumbicarbonatlösung (diese war vor Verwendung durch Zusatz von festem ICohlendioxyd

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mit Kohlenäioxyd gesättigt worden.) extrahiert. JJer üicarbonatextrakt wird gleichzeitig abgekühlt und mit 60 'feilen Zitronensäure angesäuert, darm v/ird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit I^iger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und "bei vermindertem [Druck zur Trockene eingedampft, wobei man ein Gemisch aus dl-11 ß-Hydroxy-9, ^-dioxoprost-^-ensäure, dl-110<-Hydroxy-9,15-dioxoprost-13-ensäure, dl-9,15-Dioxoprosta-io, 15-diensäure und dl-9,15-Dioxoprosta-11,13-diensäure erhält. Das Gemisch wird durch Verteilungschromatographie getrennt, wobei die Lösungsmittel durch Vermischen von 35o Teilen . n-iiexan, 879 Teilen Benzol, 396 Teilen Methanol und 2oo Teilen V<asser erhalten worden waren. Die untere Phase des Lösungsmittelgemischs wird zur Herstellung der stationären Phase der Säure verwendet, wobei man 900.Teile Silkagel zu 54o Volumenteilen dieser unteren Phaee zusetzt. Die obere Phase des obigen Lösungsmittelgemischs wird zur Uluierung verwendet. Das oben genannte, angesäuerte Gemisch ergibt beim Chromatographieren aufeinanderfolgende Fraktionen wie folgt: ein Gemisch aus dl-9,15-Dioxoprosta-io,13-diensäure und dl-9,15-Dioxoprosta-11,13-diensäure; dl-11ß-Hydroxy-9,15-dioxoprost-13-ensäure; ein Gemisch aus dl-11ß-Hydroxy-9,15-dioxoprost-13-ensäure und dl-11c<-Hydroxy^j^-cLioxoprost-13-ensäure; und dl-11 o<.-Hydroxyr-9,15-dioxoproet-13-ensäure.

Beispiel C

Gemisah aus 21 Teilen roher 2-JB'ormyl-5-hydroxy-5-oxocyc.lopentanheptansäure, 71,6 Teilen h.exanoylmethylen-triphenylphosphoran, 166 Teilen Dioxan und 1o^3 Teilen Benzol wird in Stickstoffatrnosphäre 5 Std. am jiückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wirft das neaktionsgemisch nacheinander mit kalter

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1'/£iger ¥einsäurelösung und 2^iger Matriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem ftatriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein braunes, hochviskoses Material erhält. Dieses wird an Kieselsäure chromatographiert, wobei nacheinander folgende Fraktionen erhalten werden: ein Gemisch aus dl-9,15-Dioxoprosta-1o,13-diensäure, dl-9,15-Dioxoprosta-11,13-diensäure und Triphenylphosphinoxid beim Lluieren mit 1o?o Äthylacetat in Benzol; ein Gemisch

-oxyd aus dem restlichen Triphenylphosphin und dl-11ß-Hydroxy-9»15-dioxoprost-13-ensäure beim Eluieren mit 2o>j Äthylacetat in Benzol; sowie ein Gemisch aus dl-11ß-Hydroxy-9,15-dioxoj)rost-13-ensäure beim Eluieren mit 5o;:3 Äthylacetat in Benzol.

3)as Gemisch aus dl-11Of -liydroxy-9,15-dloxoprost-13-ensäure und dl-11B-hydroxy-9,15-dioxoprost-13-ensäure wird erneut an Kieselsäure chromatographiert. Beim Eluieren mit 25°/° Äthylacetat in Benzol erhält man die reine dl-11 ß-Hydroxy-9,15-dioxoprost-13-ensäure, die reine dl-11^ί-Hydroxy-9,15-dioxoprost-13-ensäure wird beim Eluieren mit 3o^o Äthylacetat in Benzol gewonnen.

Beispiel D

Eine Lösung von 2o Teilen 2-Formyl-3-hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-heptansäure in 4o !eilen Tetrahydrofuran wird in 2ooo Volumenteile einer kalten Phosphatpufferlösung eingerührt. Die Pufferlösung war aus Seiger wässriger Watriumdihydrogenphosphatlösung unter Ansäuern mit Phosphorsäure auf pH 3,5 zubereitet worden. Nach 1/2-stündigem Rühren bei 3-5 G wurden 35 Teile Zinkstaub ν portionsweise zugegeben, dann wurde noch 45 Minuten bei 3-5⁰G gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, der Filterkuchen wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen

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und das Filtrat wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Zither extrahiert. Die Atherextrakte wurden mit gesättigter Llatriumchloridlösung gev/aschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei die 2-Pormyl-3-hydroxy-5-oxocyclopentan-heptansäure erhalten wurde. Dieses Produkt wurde mit einem Gemisch aus 72 '!'eilen Kexanoylmethylen-triphenylphosphoran, 165 Seilen Dioxan und 1o5o Teilen Benzol in Stickstoffatmosphäre 5 3td. am Rückfluß gekocht, uann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und nacheinander mit kalter 1>aiger Weinsäure lösung und 2/biger ftatriumchloridlösung gev/aschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingeengt, dabei erhielt man ein Gemisch aus dl-11o< -Hydroxy-9,15~dioxoprost-13-ensäure, dl-11ß-ilydroxy-9,15-dioxoprost-13-ensäure und dl-11 Oi -liydroxy-SUIS-dioxo-^- epi-prost-13-ensäure. Dieses «iurde durch Verteilungs-Säulenchromatographie an Kieselsäure zerlegt, wobei die stationäre thase aus der unteren Hiase eines Gemischs aus 1319 Teilen Benzol, 396 Teilen kethanol und 2oo Teilen Wasser und das Eluierungsmittel aus der oberen Phase dieses Gemischs bestanden. Lan erhielt auf aiese Weise aufeinanderfolgend die Fraktionen dl-11ß-aydroxy-9,15-dioxoprost-13-ensäure und ein Gemisch aus dl-1iol-uydroxy-9,15-dioxoprost-13-ensäure und dl-11θί -nydroxy-^i^-dioxo-^-epi-prost-ip-ensäure. Die letztere Fraktion wurde erneut an Kieselsäure chromatographiert, dabei wurden beim Eluieren mit 33/^ Äthylacetat in Benzol reine dl-11ö/ -Hydroxy-9,15-dioxoprost-13-ensäure und dl-1io{ -hydroxy-9,15-dioxo-12-epi-prost-13-ensäure erhalten. Die reine dl-110( -Hydroxy-9,15-dioxo-12-epi-prost-13-ensäure vom Schmelzpunkt etwa loo-Ιοί 0 v/urde nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äther und n-Pentan gewonnen.

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Beispiel 1ί

Zu einer Lösung von 1o,2 Teilen 2-lⁱOrmyl-3-nydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-heptansäure in 2oo Seilen Dioxan wurden 4 Teile Triäthylamin zugegeben, dann wurde überschüssiges Triäthylamin durch Destillation "bei vermindertem Druck abgestreift. Der resultierende Rückstand wurde in 21 ο Teilen Dioxan gelöst, zu dieser Lösung wurden dann 15,3 Teile üexanoylmethylentripnenylphosphoran, in 396 Teilen Benzol gelöst, zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde unter Stickstoff etwa 18 Std. lang am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, mit wässriger üxalsäurelösung gewaschen und mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde mit Äther gewaschen, dann mit Oxalsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit wässriger Natriumchloridlosung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Trockensäulenchromatographie an Silikagel mit 8>ί Wasser unter Verwendung von 4/i Methanol in Benzol, oder durch Chromatographieren an Silikagel und Dluieren mit 4o;i Äthylacetat in Benzol gereinigt. Dabei erhielt man die 11-nydroxy-g,15-dioxoprosta-8(12),13-diensäure, die ciureh ein UV-Absorptionsmaximum bei etwa 291 Mllimikron ( S = ca. 21 9oo) gekennzeichnet ißt.

Arbeitet man in obigem Verfahren mit einer äquivalenten Menge 1-rIexanoyläthyliden-triphenylphosphoran, so erhält man die 11-Hydroxy-14-; ethyl-9,15-dioxoprοsta-8(12),13-diensäure.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von o,178 Teilen dl-11CX -ii prost-13-ensäure in 19,8 Teilen kethanol werden auf einmal

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o,311 Teile Natriuincyanborhydrid zugegebe'n, dann wird die Lösung mit Stickstoff durchspült. Das Keaktionsgefäß wird bei Raumtemperatur in einem zweiten geschlossenen Gefäß ebenfalls in Stickstoffatmosphäre gehalten, dann läßt man unter Rühren 11 Tage reagieren. Danach wird die Lösung zu 125 Volumenteilen einer gesättigten Natriumchloridlößung zugegeben und das resultierende Gemisch wird mit Zitronensäure auf pri 4,5 angesäuert. Danach wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck und 3o°C entfernt, der Rückstand wird an Kieselsäure chromatographiert. Beim Eluieren mit 35^c,i> Äthylacetat/75 >* Benzol erhält man l⁽¹raktionen aus dl-11o< , ISäL-Dihydroxy^-oxoprost- und dl-11Ol, ISß-Dihydroxy-g-oxoprost-^-ensäure.

Beispiel 2

Line Lösung, die ο,22 Teile dl-11ß-üydroxy-9, i^-dioxoprost-^- ensäure und 19,8 Teile 1-Iethanol enthielt, wurde mit einem 1o-fachen Überschuß an Natriumcyanborhydrid auf einmal versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Stickstoff durchspült, verschlossen und in einen zweiten Behälter eingefüllt, der ebenfalls in Stickstoffatmosphäre verschlossen wird. Die Lösung wird 1o Tage gerührt, dann wird die Reaktion durch Zusatz des neaktionsgemischs zu 125 Volu^enteilen gesättigter Natriumchloridlösung beendet. Nach dem Ansäuern auf pn 4,5 mit Zitronensäure wird das Gemisch mit Athylacetat extrahiert,, die Extrakte werden mit gesättigter Imtriumcliloridlosung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei 3o°C bei vermindertem Druck entfernt und der mickstand wird an Kieselsäure chromatographiert.

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Die Produktfraktionen dl-HßjiSot-Dihydroxy-^-oxoprost-^- ensäure und dl-11ß,15ß~Dihydroxy-9-oxoprost-13-ensäure werden beim liluieren mit 35/^ lthylacetat/65^ Benzol erhalten.

Beispiel 3 .

Zu o,o25 Teilen dl-HoC-Hydroxy-^IS-cLioxo-^-epi-prost-^- ensäure, die in 7,92 Seilen Methanol gelöst vorliegt, werden in 2 Portionen in Stickstoffatmosphäre o,o5 Teile Natriumcyanborhydrid zugegeben. Die Lösung v/ird bei Raumtemperatur gerührt und nach 2 Tagen werden die Produkte dl-11ö<,15^<Dihydroxy-9-oxo-12-epi-prost-13-ensäure und dl-11o(,15ß-Dihydroxy-9-oxo-12-epi-prost-13-ensäure nach der Vorschrift der Beispiele 1 und 2 aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.

Beispiel 4

Zu o,o23 Teilen dl-11ß-Hydroxy-9,15-dioxoprost-13-ensäure und 5 Volumenteilen 3o>jigem wässrigem Methanol werden o,o5 Teile Hatriumcyanborhydrid auf einmal in Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Unter Rühren wird, die Reaktion bei iiaumtemperatur 11 Tage fortgesetzt, worauf man als Produkte dl-11ß,15Ot -l>ihydroxy-9-oxoprost-13-ensäure und dl-11iu,15ß-Dihydroxy-9-oxoprost-13-ensäure erhält. Die Verbindungen v/erden nach der Vorschrift von Beispiel 2 aus dem iteaktionsgeiuisch isoliert.

zt man in obigem Verfahren das Lösungsmittel durch Dioxan oder Acetonitril, so erhält man ebenfalls die genannten Produkte.

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Beispiel 5

o,o23 Teile dl-11ß-Hydroxy-9,15-dioxoprost-13-ensäure werden in 5 Volumenteilen eines Gemische aus 3oji Methanol und 7o$ Natriumphosphat-Pufferlösung gelöst. Die Ifferlösung enthielt &/ί> Natriumphosphat und v/ies einen pH-l/ert von etwa 4,3 auf. Zur so erhaltenen Lösung wurden o_fo5 Teile Natriumcyanborhydrid zugegeben, dann wurde bei Kaumtemperatur in Stickstoffatmosphäre 6 Tage gerührt. Am Ende dieses Zeitraums war praktisch sämtliches Ausgangsmaterial in 15ß- und IS^-dl-^-Hydroxy-g-oxoprosta-lOj^-diensäure, 15ß- und 15ol-dl-IS-ilydroxy-Q-oxoprosta-ei^X, 13-diensäure, dl-11ß,150L-Mhydroxy-9-oxoprost-13-ensäure und dl-11ß,15ß-Dihydroxy-9-oxoi)rost-13-ensäure überführt worden. Die Umsetzung wurde noch weitere 5 Tage durchgeführt, dabei wurde ein Gemisch aus dl-9<X,11ß,15ot-Trihydroxyprost-13-ensäure, dl-9ß,11ß,15ok-Trihydroxyprost-13-ensäure, dl-9oC,11ß,15ß-Trihydroxyprost-13-ensäure und dl-9Ü,11ß,15ß-Trihydroxyprοst-13-ensäure erhalten.

Das I-iaterial v/urde an einer Verteilungssäule mit Umkehrphase an hydrophober Diatomeenerde fraktioniert. Die stationäre Miase bestand aus der unteren Phase eines Gemisch aus 49,5 !'eilen Isooctanol, 4o8 Teilen luethanol, 89,4 Teilen Cnloroform tind 684 Teilen \vasser, aus der oberen Phase dieses Gemische wurde das Eluierun^smittel gewonnen. Die iohfraktionen v/urden in folgender Reihenfolge erhalten: dl-9<X, 11ß, 15«^ Trihydroxyprost-13-ensäure , dl-9 Ot, 11 ß, 15ß-Trihydroxyj)rost-13-enr.Llure, dl-Sß, 11 ß, 15 o(-TL'i"n.ydroxyprost-1 ;;-en.säure und dl-9ß ,110,1 iJß-Tri'riydroxyprost-13-ensäure .

-Oafralition der dl-9o( > ' 1ß» 1 bOi-'t-vinyüi.'o::ypror>t-1 y-emsäure-wui.-(ie in I-etiianol gelöst und riit /iceton behandelt.

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Nach dem 'Abkühlen der Lösung wurden weiße Kristalle erhalten, diese wurden in warmem Methanol gelöst und mit Äther und gesättigter Matriumchloridlösung, welche einige Seile Salzsäure enthielt, geschüttelt. Dann wurde der Ätherextrakt mit gesäättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur l'rockene eingedampft, der uückstand wurde aus Äther umkristallisiert, dabei erhielt man die reine dl-9ö<, 11 ß, 15^ -Srihydroxyprost-13-ensäure vom Schmelzpunkt etwa 126,5 bis 127,5°G.

Sämtliche anderen kohfraktionen wurden gesondert an Kieselsäure unter Verwendung von Äthylacetat und steigenden Acetonzusätzen chromatographiert. DaJoel wurden nach dem Umkristalli-?· sieren aus j-.thylacetat die reine dl-9ß,11ß,15#-Trihydroxy~ prost-13-ensäure vom !<■. ca. 66,5-67,5 C und die reine dl-9o( , 11ß, 15 ß-Sa*ihydroxypr ο st-13-ensäure vom 1\ ca. 1o7,5-1o8,5°C erhalten.

Die dl-9ß, 11ß,15ß-Srihydroxyprost-13~ensäure-fraktion v/urae an mit 5 ·-■ Silbernitrat imprägnierter Kieselsäure unter . Verwendung von Äthylacetat als lüluierun^smittel chromatograpaiert, dann vmrde nochmals an einer trockenen Borsäure-Säule wie folgt chromatographiei't:

wurde
.Das Adsorbensratis einem Gemisch aus 5o Seilen Kieselsäure und 4o Voliimenteilen 1 obiger methanolischer .borsäure hergestellt. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad und dann bei 1oo 0 und vermindertem Druck getrocknet. Das Lösungsmittelsystem bestand aus der oberen Phase eines Gemische aus 396 i'eilen j-tiiylacetat, 84' Seilen Lssigsäure, 41,5 Seilen 2,2,4-SrimetIiylpentan und 4oo Seilen V/asser. Das in wenig Lösungsmittel gelöste itoiamaterial vmrde auf die Srockensävile gegeben und mit dem gleichen Lösungsmittel eluiert, dabei erhielt man die Verunreinigungen und anschließend das gewünschte Produkt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und in einem

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- 2ο -

Stickstoffstroin eingedampft, der iiiJ.cksta.nd vmrde in j^ther aufgenommen, j-'ann wurde mit gesättigter Natriumchlorid Ib" sung, welche einige 'J^eile Salzsäure enthielt, und mit gesättigter Ijatriumchlox'ialüBunr-- gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur 'Trockene eingedampft, dabei erhielt man die reine al-S)ß, 1 1ß, 15ß-'i^;rihydroxyprost-15-eiisäure in Form eines farblosen rlasartigen Stoffs.

Beispiel 6

Zu einer Lu sung von o,o24 ieilen cil-11ß-uyaroxy-9t 15-dioxoprost-13-ensiIure in 7 teilen 2,2,2-'j?rifluoräthanol wuröen auf einmal o,o5 !'eile juatriumcyanboi'jiydrid zubegeben. Das ueaktionvemisch vurde bei iiaumtempcratur in Stickstoff 6 »jta. gerührt, dabei wurden dl-11ß,15o(-Mirydroxy-9-oxo rost-13-ensüure vaifr dl-1 "U., 15b-. äli;'äiOxy-9-oxo-:";rost-13-ensäure ' .-_ ebil^et. >;iese Verbindungen lieu uan sodann unter führen in Stickstoffatmonpuäre nociimal;:- 1o Stunden reagieren, dabei vuruen α 1-9W , 11L·, 15 CX -'.L'riliydroxyprost-13-ensäure, ο 1-9 (Xf 11ß, 1!>li--.'riii7droxy;i)rost-13-ensüure, dl-9^, 11/-·, 15θ< j/rijiyaroxyprost-i p-ensäui*e und al-9-, 11 fc, 1 ^i.'-'j-'riJiydroxyj.rorjt-1;;-ensü.ure jeMlüet. '.uns ueLiiscu. \/urde nacn der Vorschrift von jjeisiiiel 5 ^

jjine Lösung von 1,41 feilen k-J'OrLiyl-^ oenten-1-iie}itansuure und 15,o4 'Joilen LetJianol wurde unter Kühlung in einem j-isv/asserbad mit o,175 feilen Watriunicyanborhydrid, welches auf einmal zuger eben vmrde, behandelt. Das Gemisch wurde 3o Kinuten gerührt, dann mit jitJiylacetat extrahiert, mit wässriger Zitronensäure auf pil 4 on;,esäuert und

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BAD ORlGtHAL

mit ivtliylacetat extrahiert. Die .atliylacetatextrakte wurden mit gesättigter watriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem l-iatriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und etwa 4o G vom Lösungsmittel befreit, wobei man die 3-Uydl^>oxy-2-hydroxymethyl-ί5-oxo■-1-cyclopenten-1-heptansäure erhielt. Dieses Produkt besitzt x-rostaglandin-(J:'GEr,)-artige wirkung, einen !Schmelzpunkt von etwa 83-87°C, es kann durch folgende i'Ormel wiedergegeben werden:

ü 0

Il

G-ÜH

CH₂OH

]-3eispiel 8

1,934 'i'eile dl-11-Kydroxy-14-riiechyl-9,15~dioxoprosta--i:(i2), 13-uienstiure wurden in 69 !'eilen 2,2,2-1¹I¹IfIuOr^tIIaHoI gelöst, dann vmrden der ijüöunß· zv/ei '!'eile Ilatriuincyanborhydrid auf eimaal zu/^;;ef:eben. uacli 3-stUndigem Rühren bei liaumtemperatur van*de die j'-üsung zxi einem Ciernisch aus 1oo Voliuuenteilen 1o.i;er oalzsiiure, 1oo Volxunenteilen wässriger gesättigter iiatx'iuTuchloriulüsunf·; und 2üo Teilen Jasser zugegeben. Das j-'ü.Miitiiireiide demisch wurde mit /.ttiylacetat extrahiert, die oi'i nnische liiaae wurde mit /-,enättigter ilatriumciiloridlösimg /.ev/asciien, und Ltbor J>.otriui:u;ul±'at-./,eti-ocknet. uas Lüsungsniiubol \nirde boi 3o°G vmd vermindertem Druck abgedämpft und C1M.L5 i'iUriicjvbL<;itn:.nde v.-1' uurac an Kieselsäure curomatograpjiiert. --'.bei „lirao ein Uoruiscn aus nl-11 , l^l.5-uiiiydroxy-14-methyl-9-XiJ pL-orka-o( Ii:), 13-ciii-'nf.iii\ire und dl-11,150^-win.ydroxy-14-

2 O 9 a 5 3 / 1 1 7 1

iiiethyl-9-oxopiOsta-8(i2), 13-diensäure erhalten. Beispiel 9

ersetzt man das Ausgangsmaterial von Beispiel 5 diirch eine äquivalente Eenge cll-11 C^ -Hydroxy-9,15-dioxoprost-i 5-ensäure, so erhält man nach einer ,ealrtionszeit von 6 Tagen ein G-emisch aus 15ß- und 15c< -dl-IS-nydroxy^-oxoprosta-io, 13-diens^aire, 15ß- und 15 (X -dl-15-ttydroxy-9-oxoprosta-8(i2), 13-diensäure, dl-110^ , 15oi -idhydroxy-9-oxop:rost-13-ensäGre und dl-11 O^, 15ß-jjiliydroxy-9-oxo|)i-ost-13-ensäure. Laut man die reaktion v/eitere 5 i'age ablaufen, so erhält man ein (.remisch aus dl-9c^,11ctf , 15ot-'i'riiiyaroxypvost-13-ensäure, dl-9ß,1iO< ,1 Trihyaroxy-prost-13-ensäure, dl-9o( , 11 0( , 15iö-Trihydroxyprost-13-ensäure und dl-9ij,11 0(» 15 Β-ΐ dihydroxy prost-13-ensäure. Dieses ü-emisch v/urde durcn Uhromatographieren gemäß Beispiel 5 zerlegt.

Beispiel 1o

o,oo2 Teile al-9,15--ioxopro8ta-1 o, 13-diensäure v/urden in 2 Volu:nenteilen eines Gemische aus 4o. > 2,2,2-ⁱ.i.'i-ifluoräthanol und 6o.j 1-iethanol gelöst, uann ,.urden etwa o,oo2 Teile ilatriumcyanborhydrid zugegeben und die resultierende Lüsimf wurde "bei .'-numtenmeratur 1c·' Stunden ■ eruhrt. han erhielt ein Gemisch aus etv/a .' leicnen Teilen cil-liJOC- ■;-^rdroxy-9-oxo rosta-1o, 13-(iic nsitui-e und dl—1 5ij— L.vdroxy-9-oxo pronta-io, 1 3-diennäure, üie ldeiititat der i'rocinJ:te wurde aui'cii düiinscniclite. carohifito. raphischen Vergloicri mi L airohenuischen rroben bef. oüti,^c:t.

2 O 9 R 5 1 / 1 1 7 1

Beispiel 11

ο, o1 l'eil dl-11 Cx , 15 c* -Dihydroxy-9,19-dioxoprosta-5,13-diensäure vmrde in 4 Volumenteileneines G-emisclis aus 4o/> 2,2,2-Trii'ltiorätlianol und 6o';j Iiethanol bei iiaumtemperaturgelöst, dann wurden auf einmal o,o5 'feile Natriumcyanborhydrid zugesetzt und das resultierende Gemisch vmrde in Stickstoffatifiospliäre 8 Stunden gerührt. Danach vmrde mit o,o1n-3alzsäure angesäuert, etv;a 1o kinuten gerüiirt und anschließend 3 x mit 9 Teilen .ctnylacetat pro 1-Ortion extrahiert. Die vex'einigten /vthylacetatextralcte wurden über wasserfreiem Watrium-Dulfat getrocknet und bei vermindertem iiruck und 35°G eingeengt, dabei erhielt man die dl-^cj-Uxo-11 ς^ ,15O< , 19-triiiydroxyprosta-5,13-diensäure in rorm eines Cls. Die Struktur des irodukts wurde durch jjünnschichtencnromatogra.pjiie und liassenspektrum des i-iet}-yl-9-methoxy-imino-11o< , 15 (X,19-tris-(Ori-^, 15-dienoat-derivats bestlitigt.

o,oo9 '!'eile uer obigen dl-^-üxo-11 o^,15O(, 1 S'-trihydroxy]prosta-5,1'^-diensäure wurden in 9 yolumonteileii Eisessig und 1 l'eil \.r.sser gelobt. JJie reotiltierencie libsiui.;"-; vmrde in btickstoffatjijOQp.Kire i.-± btunden auf 6^lj°0 erv/äx-mt, dann auf ...aumtemperatur angekühlt und mit 9o Volumenteilen eines 9:1-(.remischs aus ".<iujs"c·!· UJid , osättigter wässriger j-jatriuwcjiloridlüsung verdünnt. jJle \.u: -srige 1-hase wurde 3 x mit 18 '!'eilen j^ti^lacetat extraniert, ;ie extrakte vmrden vereinigt und über wasserfreiem i:a^rinesiuLisulfa.t »etrocknet, daun v,i«rde des org-anisehe ijünuiigsruittel bei vermindertem Jruck und ?^lj C abgedampft. Uie !"esultierende dl-1 ρCX, 19-^i-'iyuroxy-9-oxoprosta-5,1o,13-triensäux'e \.-irde uurch das Jmirnscnichtenciiromatograi.mi und das i.acsenspektrum des Lethyl-15oi ,1S-bis(trimethylsilyloxy)-9-prootä-5,1 ο, 15-trienoat-derivats charakterisiert.

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Beispiel 12

o,o2 i'eile cil-9,15-Jjioxoprosta-i1,13-diensäure wurden in 5 Volumenteilen eineo G-emischs aus 6o',j 3A-iithanol und 4o/< ,..,2,2-^r.Dri±'luorätbanol bei Kaumtemperatur gelöst (3A-Athanol ist 95 Voluineni^rozentiges Äthanol mit 5/> Wasser, durch wenig I'jethanol denaturiert). Dann v/erde» o,o1 i'eil Katriumcyanborhydrid auf einsaal zugesetzt und die resultierende Lösung wird in Stickstoffatmosphäre 24 Std. gerührt. Anschließend v/ird das ...eaktionsgeiiiisch mit ο,οΐη-oalasäure a.ngesäuert und 3 χ mit 9 Teilen .kthylacetat pro Portion extrahiert. Die /.tJiylacetatextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem jJruck und 35°G vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene öl v/ird durch das Jjürmschichtenchromatogramm als Gemisch aus dl-15^s<üydroxy-9-oxoprosta-11,13-diensävire und dl-15ß-iiydroxy-9-oxoprosta-11,13-dsisäure charakterisiert.

Beispiel 15

Lrsetzt nan das Ausgangsmateriol von Beispiel 6 durch aie !äquivalente ji-jenge dl-1iOf -nydroxy-9, IS-dioxoprost-i'^-ensäure, so erhält man nach einer ...eaktionsaeit von etwa 6 otunden ein Gemisch aus dl-11<X , 15θί -l>ihyäroxy-9-oxoprost-T;?-ensäure und dl-11^ , 15ß-I)iiiydroxy-9-oxoprost-13-enBäure. Lan läßt die Verbindungen noch 1o Stunden reagieren, dabei v/ird ein Gemisch a;is dl-9 0(, 11 O( , i^c^-'-iriliydroxyprost-i 3-erisäure, dl-9O< ,11 Ot, ^ß-'I'rihydroxyprost-^-ensäure, dl-9ß, 11 O^, 15<λ- . 'i'rihydroxyprost-i 3-ensäure und dl-9ß, 11 o( , 1 bfö--rinydi"Oxyprost-13-ensäure.erhalten, das nach der vorsclirift von Beispiel 5 zerlegt wird.

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Beispiel 14

o,1 'i'eil dl-9,15-3^LoXO-IIOi-hyaroxy-20-methylprost-i3-ensäure wird in 46 Voluiuenteilen eines Gfemischs aus 4o^l/j 2,2,2-1'rifluoräthanol und 6ο,·ό hethanol gelöst, Dann werden auf. einmal ~o,o6 Teile Hatriumcyanborhydrid zugegeben und das Gemisch wird bei naumtemperatur ca. 6 Stunden gerührt. Anschließend wird mit 6o !'eilen Wasser, 2o Volurnenteilen ο,οIn-SaIζsäure und ca. 3 Volumenteilen gesättigter wässriger latriumchloriülösung verdünnt, danach 3 x mit 4o Volumenteilen •Oiäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, 2 χ mit 2o 'feilen Wasser pro Portion und 2 χ mit 2o Volumenteilen gesättigter wässrigei· Katriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, uas organische Lösungsmittel wird xn einem titiekstoffstrom abgedampft und das zurückbleibende Ol v/ird nach der Vorschrift von -Beispiel 1 an Kieselsäure chroniatographiert, dabei erhält man dl-11 Ot, 15 O^-jJihydroxy-2o-methyl-9-oxoprost-13-ensäiire und dl-11 0(, 15ß--Uihydroxy-2o-methyl-9-oxoprost-13-ennäxire (durch ÜJÜnnschichtencuromatographie identifiziert).

BeißT>iel

o,1 'i'eil dl-iioL-iiydj-'oxy-Oji^-ctioxoiirost-i^-ensaure λ/ird in 1o Volui-cnteilen trockenen, peroxydfreien ¹Jetraliydrofurans p.olüot und die Lösung wird in einem l'rockeneis-Acetoiibad i/i i/tickctoffati-iosphäre ;juf -7B O abgeküiilt und magnetisch gex'unrt. uie. ve-v/enoeten il-las^eräte vjareri vorgäiigig 12 btd. auf 11o U erhitzt worden, um Oberflächenwasser zu entfernen.

wurrlen 1o \Aoliu-enteile einrjr o,9n-Lünung von Lithiur.iperiiydro-9h-borap[ienalylh7'-rl.rid in Tetrahydrofuran im VeL-lau von etwa 1o i.inuten zu; etropft, wobei sich das eaktionsge-

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misch etwas orange färbte, wach ca. 3o Hinuten wurden 1o Seile Wasser zugegeben, man ließ die Lösung sich auf ltaumtemperatur erwärmen, dann wurde in einem Scheidetrichter abdekantiert. Üodann wurden 2o '!eile Wasser zugesetzt und die Lösung wurde 2 χ mit je 18 Teilen Äthylacetat|extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit o,o1 η-Salzsäure auf pH 3-3,5 angesäuert und 4 x mit je 18 Teilen ivthylacetat extrahiert. Die Ächylacetatextrakte wurden vereinigt und gewaschen, zunächst 2 χ mit je 2o Teilen Wasser und dann 2 χ mit 2o Volumenteilen gesättigter wässriger 1. atriuinchloridlö sung, dann wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck und 3c- G entfernt, dabei erhielt lean eine Uesamtproduktraenge von o,oS7 Teilen. Gemäß dem Dünnschichtenchromatogramm bestand das Produkt aus ca. ÜO;; dl-9cy , 11O( ,15(X-Trihydroxyprost-13-ensäui"e und 2o$a dl-9<ai„, 110t , 15ß-'irihydroxypi'ost-13-ensäure. Chromatographieren der gesamten Produkte an Kieselsäure nach der Vorschrift von Beispiel 5 ergab o,o7 Teile dl-9o<»11 (X *15<X-Trihydroxyprost-13-ensäure und o,o14 Teile dl-9o<, 110C , 15rä-i'rihydroxyprost-13-ensäure.

Beispiel 16

ο, 1 Teil dl-1 1q>( -tiydroxy-9,1 i5-uioxoproüt-13-ensäure v/urde in 1o Voluiüoxiteilen Tetrahydroiuran gelost, die resultierende Lösung v/urde unter uünreii in bOickstoff auf -7Ö°O abgekühlt, !■•arm Vvurden 1o Volui-ienteilo einer o,',.n-i.-ösurig von xdtiiiumperhydro-S)b-borapiiena.LylJiydrid in Te i;L-aliydrofuran in Verlauf von 1o i inuten züge bro ft. Dach etwa 5o idnututi v/urde das jvealx'tionsgemisch mit ο,οΐη-üalßsäure auf pil 3-3,5 angesäuert, dann lieL iuan auf naumtcmperaLur orv/ärüien. ;jie Lösuni, vAix'dG sodann 3 x mit je 27 Teilen j.thylacetat extrahiert,

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(!.ie, λ thylacetatextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Jbnt fernen des Lösungsmittels bei 3o G unä vermindertem Druck erhielt man o,448 Teile eines Gemische der gewünschten Produkte und der aus der Zersetzung des neaktionsmittels stammenden nebenprodukte. Beim Chromatographieren an Kieselsäure nach dem Verfahren von Beispiel 5 erhielt man als reine Produkte etwa 8oyj dl-9*X,11 O(,15o4-Trihydroxyprost-13-ensäure und 2o>s dl-9 c<, 11 οί., 15ß-Trihydroxyprost-13-ensäure. Die aus der Zersetzung des xieduktionsmittels stammenden Nebenprodukte waren sehr \uipolar und wurden aus der Säule in den ersten Fraktionen eluiert.

Beispiel 17

o,o9 Teile 11 öl, 15(S)-I)ihydroxy-9-oxoprost-13-ensäure v/urden in 5 Volumenteilen i'etrahydroi'xiran gelöst, die resultierende Lösung wurde in Stickstoffatmosphäre unter magnetischem Kühren auf -78⁰C abgeküult. liann \mrden 5 Volumenteile einer o,o43m-Lösung von Lithium-pex'hydro-9b-boraphenalyl-. hydrid im Verlauf von etv/a 1o Kinuten zugetropft. ])ie Lösung wurde noch etv/a 3o winuten unter Küiiren bei -7B C gehalten, dann wurden 1o Teile Wasser zugesetzt und man ließ das Gemisch sich auf Kaumtemperatur erwärmen. Anschließend wurde 2 χ mit je 9 'ieilen Äthylacetat extrahiert. Uie wässrige Phase wurde mit o,o1n-Salzsäure auf pii. 3-3,5 angesäuert, dann 3 x mit je 9 'feilen j^tiiylacetat extrahiert. JJie vereinigten Iithylacetatextrakte wurden 2 χ mit je 1o Volumenteilen gesättigter wässriger iiatriumchloridlösung gev/aschen und über, wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann vurde das organische Lüsungo-mittel bsi etwa 35°O und vermindertem Druck entfernt, dabei erhielt man o,o91 Teile rohe, kristalline !!;^)-Trihydroxyprost-13-ensäure. Das Dünnschicliten-

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chromato.^ramm zeigte die Anwesenheit von nur 9θ^ ,11οί ₁15(^)-Trihydroxyprost-15-ensäure an. Beim Umkristallisieren dieses Kohmaterials aus einem Gemisch aus /thylacetat und Cyclohexan wurde das reine Produkt erhalten.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten 1-j.enge dl-11oC , 15°^ -üihydroxy-9-oxoprost-13-ensäure, so erhält man die dl-9Ot, 11 Oi , 150( -'Xrihydroxyprost-13-ensäure.

Beispiel 18

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von o,1o Teilen dl-15ö^ -Hydroxy-S-oxo;nrosta-1o,13-diensäure, so erhält man o,o^3 '^eile dl-9öi, 15o^ -Uihydroxyprosta-1o, 1'5-diensäure. Me Identität wurde durch Jiürmschichtenchromato^raphie bestätigt.

Beispiel 19

o,o1 Teil dl-9,15-JJioxoprosta-11,13-diensäure wurde nach der "Vorschrift von Beispiel 17 behandelt, mit der Abweichung, daß als xiösungernittel 1,2-J3imethoxyäthan verwendet \/urde.

Als irodukte erhielt man ca. 75 l· dl-90(,150?-Dihydroxyprosta-11 ,'13-o.iensäure und 25,·β dl-90( , ^ii-JJihydroxyprosta-i 1,13-diensäure (durch Dünnschichtexicnromatographie identii'iaiert).

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Claims

Patentansp r ü ehe

1. Verfallen zur selektiven Reduktion von Kepjtgruppen-haltigen .Prostansäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Erastansäur©, die eine aliphatisch^ und eine alicyclische Ketogruppe aufweist, mit einem Metallcyanborhydrid in Berührung "bringt, wobei man ein Produkt mit einer aliphatischen liycLroxy !gruppe anstelle der aliphatischen Ketogruppe und/-aer alieyclischen Ketogruppe erhält,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Natriumcyanborhydrid verwendet,

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine 9,15-Diketoprostansäure verwendet, aus der eine 9-Keto-15-hydroxy-prostansäure gebildet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine 9,19-JJiketo-prostansäure verwendet, aus der als Produkt eine S-Keto-19-hyäroxy-prostansäure gebildet wird,

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dl-11Oi-Hydroxy-9,15-dioxoprost-15-ensäure ein Gemisch -aus dl-11 d, 15ß-Mhydroxy-9-oxoprost-13-ensäure und dl-11 C* ,150^--Uihydroxy-9-oxoprost-15-ensäiire herstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß nan aus dl-1 Iß-riydroxy-y, 15-dioxoprost-1'^-ensäure ein treinisch aus dl-11ß,15ß-!Dihydroxy-9-oxopiOst-1^-ensäure und ül-11ß, 15D«_k-';iriy(iroxy-9-oxoprost-1^-ensäure herstellt.

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7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dl-11b( -Hydroxy-9,15-dioxo-12-epi-prost-13-ensäure ein Gemisch aus dl-11 Ql , 15ß-jJihydroxy-9-oxo-12-epi-prost-15-ensäure und dl-11^,1^dI -Mhyaroxy-9-oxo—12-epi-prost-13-ensäure herstellt.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,dadurch gekennzeichnet, daß man aus dl-11-iiydroxy-14-methyl-9,15-dioxoprosta-8(12),13-diensäure ein Gemisch aus dl-11, ISß-Dihydroxy-^-rnethyl-S-oxoprosta-ö(i2) ,13-diensäure und dl-11,150(-dihydroxy-14-metiiyl-9-oxoprosta-8(i2),15-aiensäure herstellt.

9t Vei'fahren zur ueduktion von gegebenenfalls Kohlenstoff-Konlenstoff-hehi'fachbindungeii oder dehydratisierbax*e üyaroxylgruTJpen atii'v/e is enden S, 15-JJilcetoprostansäuren, daaurch gekennzeichnet, daß man die 9,15-Diketo-prostansäure mit einem iietallcyanborhyarid unter sauren Bedingungen in Berünrung bringt und die resultierende g-Keto-^-hydroxy-prost-1o-enaäure sowie die 9-Keto-15-hydroxy-prost-8(l2)-ensäure isoliert.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man Natriumcyanborhydrid verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 1o, dadurch gekennzeichnet, daß man dl-110(-iiydroxy-9,15-dioxoprost-13-ensäure verwendet und als g-üeto-^-hydroxy-prost-io-ensäure ein Gemisch aus dl-^ß-iiyüroxy-g-oxoproßta-io, 13-diensäure und dl-150(-Hydroxy-9-OÄoprosta-1o,13-diensäure und als 9-Keto-15-hydroxy-j)X'ost-8(i2)-ensäure ein Gemisch aus dl-15ß-ilydroxy-9-oxoprosta-o(i2),13-üiensäitre und al-15^-i'yci- oxy-9-oxoproeta-8(12),13-diensäure erhält.

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12. Verfahren nach den Ansprüchen 9 oder 1o, dadurch, gekennzeichnet, daß man dl-11ß-Hydroxy-9,15-dioxoprost-13-ensäure verwendet und als 9-Keto-15-iydroxy-prost-1o-ensäure ein Gemisch aus dl-15ßHtiydroxy-9-oxoprosta-1o,15-diensäure und dl-19t>C -liydroxy^-oxoprosta-lOj^-diensäure und als 9-Keto-15-hydroxy-prost-8(i2)-ensäure ein Gemisch aus dl-15ß~ Hydroxy-9-oxoprosta-8(12),13-ΰiensäure und dl-15CX -hydroxy-9-oxor >rosta-8(12),13-diensäure erhält.

13. Verfahren zur !Reduktion der alicyclischen Ketogruppe

einer Prostansäure, dadurch gekennzeichnet, daß man die Prostansäure mit alicyclischer Ketogruppe mit einem hetallcyanborhydrid in Berührung "bringt und die resultierende Irostansäure mit alicyclischer Hydroxylgruppe' isoliert.

14. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß man Hetallcyanborhydrid verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine y-K'etoprostansäure aur 9-Hydroxyprostansäure reduziert. <·

16. Verfahren nach Anspruch 13 odex' 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 9-keto-15-hydroxy-prostansäure oder eine 9,15-diketo-prostansäure zur 9,15-^inydiⁱoxy-prostansäure reduziert.

17. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch geicemiseichnet,

aus
daß manrdl-11ß-Jiydroxy-9,15-dioxopiOst-13-ensä\ire ein G-emisch aus dl-9 α , 11ß, 15 ot-'i'rihydroxyprost-IS-ensäure, dl-9 ςλ, 11ß, 15ß-Trihydroxy-13-ensäure, dl-9ß, 11 is, 15oL -'!'j-'inydroxyprost-i3-ensäure und dl-9ß, 11 i^iSß-l'rinydroxyprοst-13-ensäure herstellt.

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18_Ο· Verfahren nach Anspruch 15 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einem Gemisch, aus cLl-11ß, 15<* -I)ihydroxy-9-oxp-n:_Ost-13-ensthire und dl-11 i. , 15i-.-i;ihydroxy-9--oxoprost--1 p-ensäure ein Gemisch aus äl-90C, 11 i.;, 15o( -'i'rihyäroxyprost-Lp-ensäure, dl-9c< , 11 ίί,Ί Sß-'j'rihydroxyprost-i '^-ansäure, dl-9ß, 11 ß, 15 0( i'rih,ydroxyprost-1 p-ensäure und dl-9ß, 11 ß, 1 tiß-'irihydroxyprost-13-ensäure Jierstellt.

19. Verfahren nach Ansprjach Xj oder 14, aadurch gekennzeichnet, daß.hian aus t'il-1 iCX-iiydroxy-9,15-äioxooj ost-13-ensäure- ein (rcinlsch aus al-9o(,11CX ,1^ oi-l'rijiyd.roxyprost-13-ensäure, dl-9i.), 11^j( ,15 o^-'i'rihydroxyprost-1'3-ensäure, dl-9o( -11 OC,14ß-'l'rinydroxyprost-15-ensäure und dl-9ß, 11 oC, 1 Sß-'-irihydroxyp^ost-15-enstiure herstellt.

20. Vorfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einem Gemisch aus al-110i , ^ "i'ost-1;j-eiiGävire und al-110t , 15ß-^ihyd cnsüure ein ironisch aus (Ί1-9 <X, 11CX , 15Ok-'Ji-ih.ydroxyprost-1i)-enT-säure, dl-90( , 11 Ol , 15i— u'rihydroxyprost-i jp-ensäur-e, dl-9.! ,11 o^, 15 Ol -i'riiiydroxy i>rost-13-ensäure und dl-9i-, 11 O(, 15ß-'-i-'rijiyaj-Oxy-T)j--ost-1p-ensäure herstellt.

21. Vorfahren zur ..vedulction einer irostansäure mit alicjrclischer i.eto^ruppe unter .bildung einer cxlicyclischen Qi-nydroxyl-(jruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man die 1-rostansäure mit e.licyclischer Keto;;ru pe mit einem Alkal'imetall-perhyüro-9"bijorap.j.enalylh,ydrid in Berührung bringt.

22. Vorfahren nach Anspruch 21, dai.urcja gekennzeichnet, daß man mit .Lit■iium-*pernyäro-9b-T)orapjienalylhyurid reduziert.

2y. Verfahren nacu Anspruch 21 oner 22, dadurch gekennzeichnet, daß ',an ojrie -"wetom-ostansäure zur 9^--iy<'-i'Oxylprostansäure rennziert.

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BAD ORIGINAL

24. Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß nan aus einer 9,15-JJiketoprostansäure ein Gemisch mit einem iiauptanteil aus einer 9Oi ,15Oi -Dihydroxyprostansäure und einem geringeren Anteil einer 9^,15ß-Mhydroxyprostansäure herstellt,

25. Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, aaiS man aus ά1-11Ό< -riydroxy^jiS-dioxoprost-iiä ein Gemisch mit einem Hauptanteil aus dl-9O(, 1 i'rihyaroxyprost-15-ensäure und einer geringeren Menge dl-9^,11^, 1 ^ß-'i'rihydroxjrprost-Tii-eiisäure herstellt.

26. Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß man aus 11 o(,15(ö)-iiihydroxy-9-oxoprost-13-ensäure 9 oi,11oC ,15(ü)-i^lrihydroxyprost-13-ensäure herstellt.

27. Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, da:.; man aus dl-11 o( ,15o^-iJih7/droxy-9-oxoprost-13-ensäure di-9 ^t , 11 oi., 15ol -l'rihyäroxyTJrost-i 3-ensäure herstellt.

28, 3-;iydx'oxy-2-nydroxymetiiyl-5-oxo-1-cyclo[)enten-1-iieptansäure,

Für: G'*i·). Searle L· Go.

ökookie, III··» V.üt.A.. \

J?r.H.J.WplH

(Rechtsanwalt)

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