DE1593331A1 - Verfahren zur Herstellung eines 1,3-Diol-propan-1-monocarbamats - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN 1593331. DR. R. KOENIQ8BERQER - DIPL.-PHYS. R. HOLZBAUER TIUEFON ι aa«4 7e und 231911

TEUEQRAMME: ZUMPAT PO*T*CHEOKKONTO: MOKiOHEN 01139

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHAUSER

β MONOHEN 2.

BRAUHAUeaTRASBE Alm

45/öd.

ROUSSEL - U CLA F₁ Paris

Verfahren zur Herstellung eines !,^-Dlol-propan-l-monocarbamats

Dt© vorliegende Erfindung betrifft ein neuen Verfahren zur· Herstellung eines l,3-I)lol-'pr^>opan-l-raonocarbiiniatiJ_ti Sie· betrifft in: iießonderen oin neues Verfahren zur HersfceJlung tie.·» 2, "»-Dimethyl- ( la^n-propyl-J-p-ohlorpheiiyl-li^-diol-propan-l-monocarbainatii und seiner dlastereoisomeren Poiiüien mit der folgenden Formel:

Cl.

Λ.

JCH₂-OCO-NHj

UteMndung wurde ßuhon in der deutschen Patentschrift . 009829/1749 "bad originaJ

QmAB dem Verfahren in der oben genannten Patentanmeldung unterwirft man das 2-Methyl-2-n-propyl-l,>«diol-propan der Einwirkung eines Oxydationsmittels in einem alkalischen Medium, läßt die gebildete 2~Methyl-2~n~propyl-3-ol-propion» säure mit einem Aoylierungs-Agens reagieren, wandelt mittels eines Chlorierungsmittels die resultierende 3-Acyloxy-2-methyl-2-n-propyl-propionsäure in ein Chlorid der >· Aoylo:xy-2~methyl~2-n-propyl-propionsäure um, behandelt Letzteres mit einem metallorganischen Derivat« wie einem Zinkmethyl- halogenid oder einem Kadmium-methyl-halogenld, verseift da· gebildete 4-Aoyloxy->-nietityl~3-n-propyl-2-butanon mit •ine*. AUcallmetallhydroxyd, lädt da· erhaltene 3-Methyl- >-n-propyl-4-ol-2-butanon mit einem p-Chlor-phenylmagnesiumhalogenid reagieren, behandelt das resultierende 2,>-Di»ethyl-2-n-propyl-^p-ohlorphenyl-lj^diol-propan mit Phosgen, dann ■it Ammoniak, isoliert das 2,2-Dimethyl-2-n-propyl->-pohlorphenyl-l,3-dlol~propan-l-inonocarbainat, das man gegebenenfalls durch fraktionierte Kristallisation in seine Diastereolsomeren auftrennt.

Di· vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren sur »»teilung de· 2,>^JjMthyl-2-n-propyl-3-p-ohlorphenyl-1, >-diol-propan-l-noiaooarba«ate.

Der Vorteil d·· n«utn «rfindungegeeitflen Verfahrene beruht einerseits darauf, dai nur vier stufen anettll« der in der deutschen

009.29/17*. _WÄi

Patentanmeldung R 42 156 IVb/12o beschriebenen sieben Stufen erforderlich sind» Andererseits 1st es wichtig festzustellen, daß nach den erfindungsgemäßen Verfahren viel höhere Aus·* beuten «la naoh dem alten Verfahren erhalten werden«

Da« neu· erf 1 ndungagewäße Verfahren 1st dadurch gekermxeichnrt, daß aan da* 2-Methyl-2-n-propyl-l,;5-diol-propan in alkalische« Mediua der Einwirkung eines Oxydationsmittels unterwirft* wo* bei Bun die a-Hydroxymethyl-a-n-propyl-propionsÄure erhält, daB nan sie mit den Methyl-lithium kondensiert, auf das Kondensationsprodukt 4-Hydroa^y->^ethyl~>-n-propyl~S-butanon ein D-Chlorphenylatagnesiun-halogejiid einwirken IaBt* wobei ■an eine KLsohung beider stereo-isoneren Formen A und B des 2,^DieÄthyl-^HCi-propyl-^'P-chlorphenyl-1, 3-diol-propane erhält, diese dann duroh Behandeln mit Phosgen« dann nit ΑτπίιΙι in das gesuchte Produkt umwandelt, welches man isoliert und von de« aan gegebenenfalls die Diaetereo-lsoneren durch fraktionierte Kristallisation abtrennt.

Die Ausführung des obtin beschriebenen Verfahrens kann noch duroh die folgenden Punkte charakterisiert Werdens

Ale QttjdatlonSBlttel wird entweder Kallumpermanganat oder Chrcaetureanhydrid veeet %

SAD ORIGINAL

009829/1749

Das alkalische Medium wird durch ein alkalisches Mittel hergestellt, wobei man zwischen einem Alkalimetallhydroxyd und einer tertiären Baee wähl-n kann;

Die Kondensation der a-Eydroxyinethyl-a'-n-propyl-propionsäure Mit dem Methyls-lithium wird in einem Äther, z.B. Jlfchylather oder Butylather ausgeführt;

Als p-ChlorphenylinagnesiuiB-halogenld wird p-Chlorphenylmagnesium· bronld verwendet und man arbeitet in einem Äthe*·, z.B. Äthyläther oder Tetrahydrofuran;

Die Behandlung des 5-p-Chlorphenyl-S, 5-dimethyl-2<-n-propyl« 1,3-diol-propans mit Phosgen wird in einer Lösung in Toluol durchgeführt« ebenso wie die nachfolgende Reaktion mit Amnoniak.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne sie jedoch zu begrenzen»

009829/1749

Man gibt 1 kg 2-Methyl~2-n-propyl~l_i3-diol~propan In 4 Liter etwa 1,25 η HaOH, fügt unter Rühren in kleinen Fraktionen innerhalb eines Zeitraumes von 3 bis 4 Stunden 2 kg. Kallumpermanganat zu, setzt dann das Rühren noch 3 Stunden lang bei Zimmer» temperatur fort« Man erwärmt danach innerhalb von 15 Minuten auf 8o° C, saugt ab und gewinnt einen Teil des eingesetzten Produktes, welches nicht reagiert hat, zurück.

Man säuert das Flltrat durch Zugabe von Salzsäure (22° Be) bis zu einem pH von 2 an, dam extrahiert man mit Methylenchlorid. Man trocknet die Extrakte und dampft sie unter Vakuum bis zur Trockenheit ab. Man erhält 8oo g rohe a-Hydroxymethyl-a~n· propgrl-propionsäure, die man In folgender Weise reinigt:

Man gibt das Produkt in 1 Liter Wasser, erwärmt auf 6o° C, fügt

dann 7oo cir Natronlauge (36° Be) in kleinen Fraktionen zu. Man

UCBt über Macht bei Zimmertemperatur stehen, saugt das gebildete ( Hatriumsal» ab, wttsoht mit Wasser, telgt mit Aceton an,

trocknet und gewinnt etwa 5oo g eines we!Ben Produktes, dessen Xatrluagehalt 13*7 + o,3 % beträgt (theoretischer

Man gibt £oo s dlosas Produktes In 75o om^ Wasser und 1 3oo oar Methrleaehlorid, rührt, fügt dann ?2o cm³ Salzsäure (22° Be)

au. Man rflhrt, dekantiert dia organische Phase, trocknet und gibt

BAD ORIGINAL

009829/1749

finen Liter Cyclohexan zu. Man erwärmt auf 60° C, i'Uhrt einige Hinuten lang, üaugt dann nach dem Abkühlen ab, und gewinnt 412 g (entsprechend 38 #) a-Hydroxyraethyl-a-npropyl-propionsäure mit dem Schmelzpunkt von 60 - 6l° C, dem SSureindex 382 - 383 (theoretischer Wert 384)_o

Stufe B: Die Herstellung von 4-Hydroxy-3-methyl-3-n-propyl- ^ 2-butanon.

Man gibt loo g Lithium in Stücken in 4 Liter Masserfreien Äther unter Stiokstoffatmosphäre, kühlt auf -5° C und fügt dann unter Rühren In kleinen Fraktionen 500 cor kondensiertes Methylen· brottiii zu. Man setzt das Rühren eine halbe Stunde lang fort, gibt dann zu der so gebildeten Lösung von Methyllithiu» eine Lösung von 2oo g a-Hydroxymefchyl-a-n-propyl-propionsäure In 800 OBT Masserfreiem Xther. Man rührt die Reaktionsniisohung unter Stickstoffatmosphäre l6 Stunden lang bei Zimmertemperatur " und gießt sie dann in eine Mischung von Wasser und Eis« die etwa Io Vol.Ji Essigsäure enthält. Man rührt einige Minuten, IKBt absitzen, dekantiert, wäscht die wässrige Phase mit Xther, vereinigt dann die organischen Phasen. Man wäscht die organischen Phasen alt einer wässrigen Lösung von Natriumbikarbonat, trocknet und duqpft unter Vakuum bis zur Trockenheit abc Man destilliert den Rückstand und gewinnt 130 g #-Hydroxy-}·■»thyl-3-n-propyl-2-butanon, welches bei 80 - 85* C bei 3 um Quecksilber siedet.

008829/1749

Stufe C: Die Herstellung der 3-p-Chlorphenyl-2,3-dimethyl-2-n-propyl-l,>-dlol-propan-41astereoisomeren A und B.

Man fügt zu einer aus 2o6o g p-Chlor-brom-benzol und 326 g Magnesium erhaltenen Itherischen Lösung von p-Chlor-phenylmagneaiuai-broeid eine ätherische Lösung von 515 g 4-fiydraxy-3-«ethyl->-n-propjl-2-butanon, kocht eine Stunds lang an Rückfluß, hydrolysiert dann den Überschuß der magnesiumhaltigen ä Verbindung mit zerstoßenem Eis und Salzsäure, wäscht die organische Phase mit Wasser bis zur Neutralität: und trocknet sie; man destilliert den Äther ab und reinigt das gebildet Dlol durch Destillation unter Vakuum bei 180 - l82° C und 1 mm Quecksilber; man erhält so 72o g einer Mischung der 3-p-Chlorphenyl-2_#3»dimethyl-2-n-propyl'-l,j5-diol-propan-diafltereoisoDieren A und B (Ausbeute 79 %)·

Stufe Ds Die Herstellung d

Nan löst 72o g der Mischung; der in der obigen Stufe erhaltenen Diole A und B In 9_?5 Liter wasserfreiem Toluol und erwttret auf 3o^e C; man fügt unter Bühren 4,5 Liter einer 2ogigen Phosgen»

lösung In Toluol zu« ^v^lt 45 Minuten lang die Temperatur auf 30* C₉ giefit dl· Reaktionemlschung Innerhalb einer viertel Stunde in

009829/17*9 bad obgm«.

15 Liter Ammoniak, setzt die RUhrung fort, läßt über Nacht absitzen. Man trennt die Toluolphase ab, extrahiert die wässrige amrocniakalische Phase mit Äther und vereinigt die Äther- und Tbluolphasen. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit einer Io £lgen Salzsäurelösung bis zur Neutralität, trocknet sie und destilliert die Lösungsmittel ab; der trockene RUckstand wird wieder in Hexan gelöst, dann IaSt man einige Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen; man filtriert und saugt die Kristalle ab; nan gewinnt 350 g eines bei 115° C schmelzenden Produktes. Durch Umkristalllsation in Toluol, dann in Isopropyläther erhält man 22o g des 3-p«Chloi^henjrl-2,3-diniethyl~2-n«'· propyl-lO-diol-propan-l-monoearbainats, das bei 125° C schmilzt. {Auebeute 24 bis 26 %).

Diese Verbindung wird Diastereoiaomeres A genannt.

009829/1749

Claims (1)

1. Oarf nicht geändert ι

   Patentansprüche 1593331

   X, Verfahren zur Herstellung des 2,5-Dlmothyl«2-n-«piOpyl"· >-p»chlorphenyl~l., 3-diol-propan-l-aonocarbamats und seiner dLastereoisomeren Formen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2«Methyl-2-n-propyl-l,5-diol-propan der Einwirkung eines Oxydationsmittels in alkalischen Medium unterwirft, wobei man a-Hydroxymethyl-aHn-propyl-propionsäure erhält, daß man sie mit Methyllithium kondensiert, auf das Kondensatlo^sprodukt 4~Hydroxy~;5~methyl··^-n—propyl^vi-butanon ein p-Chlorphenylmagnesium-halogenid einwii-ken läßt, wobei man ein Gemisch aus beiden diastereolsomeren Formen A und B des 2,3-Dimethyl-2-n-propyl-3-p-chlorphenyl-.l,3-diol-propans erhält, sie durch Behandeln mit Phosgen, dann rait Ammoniak in das gesuchte Produkt Überführt, das man isoliert und Von dem man gegebenenfalls die Diastereoisomerei durch fraktionierte Kristallisation abtrennt»

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxydationsmittel entweder Ka&unpermanganat oder Chromsäureanhydrid verwendet wird.

   j>. Verfahren nach Anspruch 1, dadurcü gekennzeichnet, daß das alkalische Medium durch ein alkalisches Mittel, welches ein Alkal!metallhydrojqrd oder eine tertiäre Baee sein kann, hergevte3.lt wird.

   BAD ORIGINAL

   009829/1749

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation von a-Hydroxymethyl-a-n-propyl-propionsäure mit dee Nethyl-lithius in eine« Äther, z.B. Xthyläther oder Butyl« äther durchgeführt wird.

   5· Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« daß als

   das p-Chlorphenylniagnesiumbronld

   verwendet wird und daS man in einen Äther arbeitet« z.B. in Xtbyläther oder Tetrahydrofuran.

   6« Verfahren naoh Anspruch 1« dadurch gekennzeichnet;« daß die Behandlung des ><p-Chlorphenyl-2,>-4iaiethyl"2-n-propyl-l,3-cliolpropatBMit Phoagen in einer Lösung in Toluol durchgeführt wird« ebenso wie die nachfolgende Reaktion «it Amoniak.

   009829/1749