DE2132315B2

DE2132315B2 -

Info

Publication number: DE2132315B2
Application number: DE2132315A
Authority: DE
Inventors: Tadashi Nakata; Yasuo Ohtsuka; Akira Asaka Saitama Tahara
Original assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 1970-06-30
Filing date: 1971-06-29
Publication date: 1974-06-20
Also published as: FR2109647A5; US3734966A; DE2132315C3; DE2132315A1; GB1313130A

Description

H,C

IO

COOH

axis Abietinsäure durch (a) Dehydrierung zur Dehydroabietinsäure, (b) Reinigung der Dehydroabietinsäure durch Sulfonierung und Entsulfonierung, (c) Disproportionierung zur De-isopropyldehydroabietiniäure und De-isopropyl-allo-dehydroabietinsäure, (d) Veresterung, (e) Oxidation der erhaltenen Ester, (f) Abtrennung von Alkyl-9,!0-dioxo-deisopropyl-allo-dehydroabietat aus dem Gemisch der oxidierten Ester, (g) alkalische Hydrolyse der Ester unter Enol-Bildung und (h) Benzilsäure - Umlagerung, dadurch gekennzeichnet, daß das ungereinigte Produkt aus der Dehydrierung unmittelbar mit Aluminiumchlorid disproportioniert und ohne Isolierung des Feststoffes anschließend mit Thionylchlorid und Methanol verestert wird.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 1 ß, 11 «-Dimethyl-1,2,3,4,1 Oa, 11 -hexahydro-9/J-hydroxyfluoren-l«,9a-dicarbonsäure der Formel

35"

40

45

COOH

Das Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens, die Dimethyl - hexahydro - hydroxyfluoren - dicarbonsäure {DHHFDC}, ist ein Zwischenprodukt bei der Synthese der Gibberelline, die als Pflanzenwuchsstoffe bekannt sind, und damit verwandter Stoffe.

Bis heute wurde die DHHFDC durch Verfahrens- _5J schritte, welchen die Reaktionsformeln 1 bis 9 entsprechen, hergestellt:

60

SO₃H

(1) H₃C

H,C

<5-a)

H₃C

COOR

H₃C

H₃Ci

COOR

(6-a)

(6-b)

(7-a)

(7-b)

(8)

H₃C

COOH Es wird die Abietinsäure (I) zur Bildung von Dehydroabietinsfture (2) in Gegenwart von Palladium/ Kohle einer Dehydrierung unterzogen. Diese wird dann mit konzentrierter Schwefelsaure zur Sulfodebydroabieträsäure (3) sulfoniert. Nach Umkristallisation, Reinigung und schließlich Desulfonierung erhält man die reine Verbindung (4),

Verbindung (4) wird mit wasserfreiem Aluminiurachlorid in Benzol umgesetzt. Man erhält zwei Stereoisomere, und zwar Deisopropyl-allo-debydroabietinsäure (5-a) und Detsopropyl-dehydronbietinsäure(5-b) unter Abspaltung der Isopropylgruppe. Diese Produkte werden dann zu einem Gemisch aus Deisopro» pyl-allo-dehydroabietinsäure-Alkylester (6-a) und De-

isopropyl-dehydroabietinsäure-Alkylester (6-b) verestert.

Die Verbindungen (6-a) und (6-b) werden zu einem Alkyl - 9,10 - dioxo - deisopropyl - allo - dehydroabietat (7-a) und einem Alkyl-9-oxo-deisopropyl-dehydroabietat (7-b) oxydiert.

Danach wird die Verbindung (7-a) durch Kristallisation abgetrennt und (nach Überführung in die Enol-Form) einer Benzilsäure-Umlagerung mit Alkali unterworfen. Man erhält l/U 1 «-Dimethyl-1,2,3,4,1 Ott, 11-hexahydro - 9/i - hydroxyfluoren - 1 n,9« - dicarbonsäure. (Siehe: T a h a r a: Chem. Pharm. Bull. (Tokyo),Vol.9, (1961),S. 252; M. O h t a, L. O h m ο r i:Chem. Pharm. Bull. (TokjKi), Vol. 5 (1957), S. 91.und Grove et al.: J. Chem. Soc, Jahrgang 1961, S. 1105 bis 1112.)

Bei der Synthese der Verbindung (9) entsprechend den oben aufgeführten Verfahrensschritten braucht man aber eine große Menge Schwefelsäure, wenn man die Verbindung (4) rein darstellen will. Beispielsweise sind 1500 kg Schwefelsäure für die Behandlung von 20 kg disproportioniertem Harz (das die Dehydroabietinsäure enthält) erforderlich; ein solches Verfahren ist wirtschaftlich sehr unvorteilhaft. Die Behandlungen in diesen Verfahrensschritten sind sehr kompliziert und man benötigt sehr viel Zeit, um nur die kleine Ausbeute von :v,7%, bezogen auf disproportioniertes Harz, an Vei bindung (9) zu erhalten. Dieses Verfahren ist daher vom Standpunkt des Technikers nicht zu empfehlen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der l,/.l !«-Dimethyl-lJ.SAlOrOl-hexahydro-9, J-hydroxy-fluoren-! <i.9.<-dicarbonsäure der Formel

COOH

(9)

aus Abietinsäure durch (a) Dehydrierung zur Dehydroabictinsäure, (b) Reinigung der Dehydroabietinsäure durch Sulfonierung und Entsulfonierung, (c) Disproportionierung zur De-isopropyl-dehydroabietinsäure und De-isopropyl-allo-dehydroabictinsäure, (d) Veresterung, (e) Oxidation der erhaltenen Ester, (1) Abtrennung von Alkyl^.lO-dioxo-deisopropyUallo-dehydroabietat aus dem Gemisch der oxidierten Ester, (g) alkalische Hydrolyse der Ester unter Enol-Bildung und (h) Benzilsäure-Umlagerung, dadurch gekennzeichnet, daß das ungereinigte Produkt aus der Dehy-

drierung unmittelbar mit Aluminiumchlorid disproportioniert und ohn.e Isolierung des Feststoffes anschließend mit Thionylchlorid und Methanol verestert wird.

Die praktische Durchführung des erfindungsgemäßen Synthese-Verfahrens wird nachstehend erläutert.

Disproportioniertes (Dehydroabietinsäure enthaltendes) Harz, das bei der Dehydrierung von Abietinsäure (I) in Gegenwart von Palladium/Kohle erhalten wurde, wird in der 6 bis lOfachen Menge ungereinigten Benzols gelöst, und etwa 10% des verwendeten Benzols werden zur Entwässerung abdestilliert. Ob der Zustand der Entwässerung für die Verwendung des Benzols bei der Reaktion ausreicht, wird nach dem Verschwinden von Trübungen im Benzol-Destillat beurteilt. Danach wird eine ausreichende Menge wasserfreies Aluminiumchlorid unter Rühren zugesetzt. Die Menge des wasserfreien Aluminiumchlorids muß in etwa dem Gehalt an Dehydroabietinsüure im disproportionierten Harz angepaßt werden. Enthält das disproportionierte Harz 40 bis 50% Dehydroabietinsäure, dann beträgt die Menge des wasserfreien Aluminiumchlorids ² 3 des Gewichts des dis^ roportionierten Harzes.

Die Reaktion wird bei Raumtemperatur (etwa 25' C) über 4 bis 5 Stunden durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Salzsäure und danach Wasser unter Wasserkühlung in eine Benzol- und eine wäßrip.e Schicht getrennt. Die Benzolschicht wird von der wäßrigen Schicht abgezogen, mit verdünnter, wäßriger Salzsäure und anschließend mit Wasser ausgewaschen. Dann wird sie ohne Trocknung destilliert: man treibt² , des Gesamt-Benzols ab. gibt eine kleine Menge Pyridin zu. erhitzt und versetzt tropfenweise mit Thionylchlorid, um die Reaktion zu bewirken. Nach Beendigung der Reaktion erhitzt man das Reaktionsgemisch unter Rückfluß, kühlt ab. gibt Methanol hinzu und erhitzt erneut unter Rückfluß.

Nach Abschluß der Reaktion wird das Benzol und überschüssiges Methanol vollständiiz unter vermindertem Druck abgedampft; der konzentrierte Rückstand wird in Essigsäure gelöst. Die so erhaltene Lösung wird bei etwa 60 C gehalten und mit Chromsäureanhydrid versetzt, das in wäßriger. 80°oiger Essigsäurelösung gelöst wurde. Danach wird die Behandlung bei etwa 60 C zu [;ndc geführt, dem Reaktionsgemisch wird Methanol zugegeben, und das Ganze wird dann über Nacht stehengelassen, damit sich das überschüssige Anhydrid zersetzt. Die Rcaktionslös-ing wird soweit wie möglich eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Bei der Extraktion mit Benzol erhält man einen Auszug aus den Verbindungen (7-a) und (7-b). Die Bcn/ol-Schicht wäscht man gut mit Wasser, dann mit wäßriger Soda-Lösung, wieder mit Wasser und konzentriert zur Entfernung des Benzols unter vermindertem Druck. Den konzentrierten Rückstand verrührt man mit wäßriger. 20%iger KOH-Lösung und trennt das Unlösliche durch Extraktion mit Benzol ab. In der erhaltenen wäßrigen Kaliumhydroxyd-Lösung liegt die Verbindung (7-a) in Form der Verbindung (8) vor.

Die wäßrige Kaliumhydroxyd-Lösung erhitzt man unter Rückfluß, kühlt ab Und säuert unter Kühlung mit Mineralsäure zur Auskristallisation an. Die ausgefallenen Kristalle filtriert man ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet und löst sie in Äthylacetat. Unlösliche Stoffe weiden durch Filtration abgetrennt,und die Lösung wird durch Abdestillation des Äthylacetats konzentriert. Der erhaltene viskose Rückstand wird unter Erhitzen wiederholt mit einer Misehung aus Methanol und Wasser (1:2) extrahiert. Die Extrakt-Lösung wird zur Ausfällung weißer Kristalle gekühlt. Durch UmkristaJlisation erhält man die reine Verbindung(9), d. h. \ß,Uα-Dimethyl-1,2,3,4,10«, 11 - hexahydro - 9/ί - bydroxyfluoren -1 «,9« - dicarbonsäure.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann DHHFDC (9) in reiner Form in einfacher Weise und guter Ausbeute, die etwa 25mal größer ist als nach dem üblichen Verfahren, aus disproportioniertem Harz,

das Dehydroabietinsäure enthält (erhalten durch Dehydrierung der Harzsa'ure (1) in Gegenwart von Palladium/Kohle) in kontinuierlichen Reaktionen, ohne die Notwendigkeit einer Reinigung der Dehydroabietinsäure durch die bekannte Sulfonierungsreaktion, gewonnen werden.

Das Verfahren gemäß der Erfindung wird ar. Hand des folgenden Beispiels erläutert:

Beispiel

20 kg disproportioniertes Harz (mit 40 bis 50% Dehydroabietinsäure) werden in 130 1 Benzol gelöst; die Lösung wird erhitzt und 30 I Benzol werden herausdestilliert. Man gibt bei Raumtemperatur (25 C) unter Rühren 13,4 kg wasserfreies Aluminiumhydroxyd-Pulver hinzu und rührt das Ganze weitere 4¹Z₂ Stunden.

Nach Reaktionsende wird das Reakiionsgemisch mit Wasser auf 18 C gekühlt und dann allmählich im Laufe einer Stunde mit 47 kg konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach einigem Rühren werden 40 1 Wasser zugegeben; dabei scheidet sich das Gemisch in eine Benzol- und eine wäßrige Schicht. Die Uenzol-Schichi wird abgezogen und mit 75 1 10%iger, wäßriger Salzsäure und zweimal mit 60 1 Wasser gewaschen. Danach werden 50 1 Benzol unter vermindertem Druck abgetrieben.

Zur verbleibenden Benzol-l ösung gibt man 1.5 kg Pyridin und anschließend 24 kg Thionylchlorid; dabei erwärmt man auf 40' C. Die Reaktion setzt unter heftiger Entwicklung von gasförmigem Chlorwasserstoff ein. Nach dem Ende der Zugabe von Thionylchlorid steigert man langsam die Temperatur und erhitzt unter Rückfluß 1 Stunde. Das Reaktionsgemisch kühlt man mit Wasser auf 18 bis 20" C und setzt 60 1 Methanol zu. Dann erhöht man die Temperatur allmählich und erhitzt unter Rückfluß I¹ ₂ Stunden zur Vervollständigung der Reaktion. Nach Beendigung der Reaktion werden Benzol und überschüssiges Methanol unter vermindertem Druck vollständig abgetrieben. Der erhaltene sirupöse Rückstand wild mit 60 1 ^rssig?-;iurc und danach tropfenweise mit Chrom-Säure-Lösung versetzt, die man durch Auflösen von 22 kg Chromsäurcanhydrid in 100 1 wäßriger. 80%iger Essigsäure-Lösung erhält; dabei wird durch Erwärmen die Temperatur bei 60"C gehalten. Wenn die Zugabe beendet ist. jetzt man das Rühren 4 Stunden bei 60' C fort, gibt zu der Mischung 50 I Methanol und laßt über Nacht stehen. Methanol und Essigsäure werden unter vermindertem Druck abdestilliert und das Gemisch verrührt man 15 Minuten mit 1(X)I Wasser.

Das Produkt extrahiert man dreimal mit 50 1 Benzol; den Bcnzolcxlrakt wäscht man dreimal mit 501 Wasser, dann zweimal mit 50 I I0%iger Soda-Lösung und schließlich mit 50 1 Wasser. Dann fuhrt man dreimal eine Extraktion mit 50 1 20%iger KOH-Lösung durch und kocht die erhaltene Kaliumhydroxyd-Lösung (1501) 20 Stunden. Nach Beendigung der Reaktion versetzt man die Mischung mit 50 kg konzentrierter Salzsäure und stellt unter Kühlung mit Wasser den pH-Wert auf 3,0 ein; dabei fallen Kristalle _t0 aus. Die Kristalle zentrifugiert man ab und trocknet mit heißer Luft bei 60⁰C; Ausbeute: 3,2 kg.

Die getrockneten Kristalle werden in 20 1 Äthylacetat gelöst. Unlösliches wird abfiltriert. Die Lösung wird dann durch Abtreiben von Äthylacetat eingeengt. Der Rückstand wird in der Wärme dreimal mit 101 eines Lösungsmittelgcmisches aus Wasser/Methanol (2:1) extrahiert. Beim Abkühlen des Extraktes fallen Kristalle aus. Die Kristalle werden abliltriert und aus 1 Methanol umkristallisiert; Ausbeute: 1,5 kg.

Die Analyse ergibt, daß die erhaltenen Kristalle die Verbindung (9), d.h. lfi,l !«-Dimethyl-1,2.3,4,10«, 11 - hexahydro - 9fi - hydroxyfluoren -1 d,9n - dicarbonsäure. darstellen.

Physikalische Eigenschaften der Verbindung (9):

Schmelzpunkt 131 bis 134° C

Spczif. Drehvermögen... [«]⁸,i⁵ -32.0 (Äthyl-OH)

Elcmentar-Analyse als C₁₇H₂₀O₅ · H₂O:

Theorie C 63,34. H 6.88:

Gefunden .... C 63,45, H 7,11.

Infrarot Absorptionsspektrum: K Br max. 1710 cm"' (COOH) (Charakteristische Absorption).

Claims

2 I 52 3

Patentanspruch:

V zwr Herstellung der &y

1,2,3AlQa₁U -hexahydro "9/ϊ- bydroxyfluoren - J a, 9o - dicarbonsäure der Formel

COOH