DE903333C - Verfahren zur Herstellung von Steroid-20, 21-enolacetaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Steroid-20, 21-enolacetaten Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Steroidenolacetaten, die das Skelett aufweisen, aus 2o-Ketonen mit folgendem Skelett: und die am Kohlenstoffatom 17 und 21 nur Wasserstoff gebunden enthalten.
• Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte sind kristalline Festkörper, die in Wasser unlöslich und in den meisten gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln mäßig löslich sind. Diese Produkte können von anderen Steroidenolacetaten auf Grund des Vorhandenseins eines starken Absorptionsbandes bei etwa i666 cm-' in ihrem Infrarotabsorptionsspektrum leicht unterschieden werden. Diejenigen Steroidenolacetate, die keine an das die -0-Acetylgruppe tragende Kohlenstoffatom gebundene endständige Methylengruppe enthalten, weisen dieses Absorptionsband nicht auf. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte sind als Zwischenprodukte für die Synthese von physiologisch wirksamen Substanzen besonders geeignet. Das erfindungsgemäße Verfahren, gemäß welchem 2o-Ketosteroide in ihre entsprechenden Ö-20, 21-Enolacetate übergeführt werden, ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus dem 2o-Ketosteroid und Isopropenylacetat in Gegenwart einer katalytischen Menge einer geeigneten Säure auf Destillationstemperaturen erhitzt und das als Reaktionsprodukt entstehende Aceton nach Maßgabe seiner Bildung aus der Reaktionszone wegführt. Die Reaktion verläuft im wesentlichen gemäß der folgenden Gleichung in welcher St einen Cyclopentanoperhydrophenanthrenkern bezeichnet, der die 2 Kohlenstoffatome enthaltende Seitenkette in der 17-Stellung trägt. Die Dauer des Erhitzens ist von der verwendeten Verbindung abhängig, wobei etwa 8 bis io Stunden genügen.
• Das Ende der Reaktion läßt sich bei Verwendung einer wirksamen Kolonne zur Abtrennung des niedrigersiedenden Acetons vom Isopropenylacetat daran erkennen, daß die Destillationstemperatur sich dem Siedepunkt des Isopropenylacetats nähert.
• Wenn die Reaktion beendet ist, kann das Produkt durch Neutralisierung des sauren Katalysators mit festem Alkali, z. B. Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Entfernung des nicht umgesetzten Isopropenylacetats durch Destillation unter vermindertem Druck, Zugabe von kaltem Wasser zum Rückstand und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, Äthylendichlorid, abgetrennt werden. Nachdem der Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation vertrieben worden ist, kann das Enolacetat unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, wie Methanol, Aceton, oder eines Lösungsmittelgemisches, wie Methanol und Methylendichlorid, Methanol und Methyläthylketon, Aceton und Isopropyläther, aus dem Rückstand kristallisiert erhalten werden.
• Als Säuren für die Katalysierung der Reaktion eignen sich die praktisch nichtflüchtigen, nicht oxydierend wirkenden wasserfreien Säuren, wie Schwefelsäure, und die Alkvl-, Aryl- und Aralkylsulfonsäuren. Von diesen Säuren wird p-Toluolsulfonsäure bevorzugt, da sie leicht zugänglich ist.
• 2o-Ketosteroide, die zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden können, sind die verschiedenen stereoisomeren Modifikationen, z. B. die normalen und die allo-Isomeren der 2o-Ketopregnane, 2o-Ketopregnene, 2o-Ketopregnadiene und 2o-Ketopregnatriene, die an den Kohlenstoffatomen 17 und 21 keinen anderen Substituenten als Wasserstoff aufweisen. Andere Substituenten als Wasserstoff können an anderen Stellen des Steroidmoleküls vorhanden sein, wodurch die Bildung der 2o, 2i-Enolacetate nicht verhindert wird. Als Substituenten oder Gruppen können beispielsweise Halogene, Hydroxyl-, Epoxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Acyloxy-, Carboxyl-, Carbalkoxy- und Carbonylgruppen und Additionsgruppen mit Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid und Estern der Maleinsäure vorhanden sein. Diese Substituenten können in jeder anderen Stellung als der 17- und der 2i-Stellung des Steroidskeletts gebunden sein. Die wichtigsten als Ausgangsmaterialien verwendeten 2o-Ketone sind diejenigen, die in einer oder mehreren der Stellungen 3, 5, 8, g, 11 und i2 zusätzliche Substituenten enthalten. Wenn der Kernsubstituent ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom (Keton) ist, so kann diese zusätzliche Ketongruppe, tvie die 2o-Ketogruppe, ein Enolacetat bilden. Ob diese Acetylierung eintritt oder nicht, hängt von der Stellung der Ketogruppe und von ihrer Fähigkeit zur Enolisierung ab. Als Beispiele von 2o-Ketosteroiden, die sich für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen, sind zu nennen Pregnen-4-dion-3, 20 (Progesteron) ; i i (a) -Oxypregnen-4-dion-3, 20; 11(a) -Acetoxypregnen-4-dion-3, 20; Pregnen-3, ii, 2o-trion; i2-Acetoxypregnen-4-dion-3, 20; i2-Oxypregnen-4-on-2o; 3-Acetoxypregnadien-5, 16-on-2o; 3-Acetoxyallopregnanon-2o; Pregnadion-3, 2o; 5-Chlor-pregnanon-2o; 3, 7, i2-Triacetoxypregnanon-2o; 3, 7, i2-Trioxy-pregnan-2o-on; 3-Chlorpregnanon-2o; 3(a)-Oxyallopregnanon-2o ; Allopregnandion-3, 20; 3, x2-Diacetoxypregnanon-2o; 3-Acetoxy-i6-allopregnenon-2o.
• Die 3-Oxy- oder 3-Acyloxy-5, 7, g (11) -pregnatrien-2o-onaddukte der Formel in welcher B eine Oxy- oder Acyloxygruppe ist und A den Additionsrest von Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid und Maleinsäuredialkylestern bedeutet können durch Oxydation des 3-Oxy- oder 3-Acyloxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onadduktes mit einer Persäure oder Wasserstoffperoxyd hergestellt werden.
• Die 3-Acyloxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-one der Formel können durch Zersetzung des Maleinsäure- oder Maleinsäureanhydridadduktes in Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins hergestellt werden.
• In den folgenden Beispielen wird das Verfahren näher erläutert.
• Beispiel i Maleinsäuredimethylesteradditionsprodukt von 3ß-2o-Diacetoxy-5, 7, g, 2o-pregnatetraen 2 g 3ß-Acetoxy-5, 7, 9-pregnatrien-2o-maleinsäuredimethylesteraddukt, 2o cm3 Isopropenylacetat und o,i g p-Toluolsulfonsäure werden in einem Reaktionskolben mit einer kurzen Fraktionierkolonne zum Sieden erhitzt. Im Verlaufe von etwa 8 bis io Stunden wird ein zwischen 56 und 9o' überdestillierendes Gemisch aus Aceton und Isopropenylacetat aufgefangen. Man neutralisiert die p-Toluolsulfonsäure mit festem Natriumbicarbonat und vertreibt das überschüssige Isopropenylacetat unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird unter Rühren mit kaltem Wasser und Methylenchlorid versetzt. Die Methylendichloridschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand liefert beim Umkristallisieren aus Methanol 1,3 g des bei 184 bis 188' schmelzenden Maleinsäuredimethylesteradduktes von 3ß-2o-Diacetoxy-5, 7, 9, 2o-pregnatetraen. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylendichlorid und Methanol und anschließende Umkristallisation aus Aceton schmilzt das Tetraenaddukt bei 196,5 bis i98'; [a]1 D = -f- 86,3' (i,oi °/o in Chloroform).
• Durch Ozonisierung des in Methylenchlorid gelösten Tetraenadduktes erhält man das Maleinsäuredimethylesteradduktder3ß-Acetoxy-5, 7, g-ätiocholatriensäure vom F. = 255 bis 259'.
• Beispiel 2 Maleinsäureanhydridaddukt von 3ß-2o-Diacetoxy-5, 7, 9 (1i), 2o-pregnatetraen Nach dem im Beispiel i beschriebenen Verfahren wird aus dem Maleinsäureanhydridaddukt von 3ß-Acetoxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-on-2o, Isopropenylacetat und p-Toluolsulfonsäure, das 3ß-2o-Diacetoxy-5, 7, 9 (1i), 2o-pregnatetraen erhalten, das nach Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Isopropyläther bei Zig bis 22o,5° schmilzt.
• Beispiel 3 3ß-2o-Diacetoxy-5, 2o-pregnadien 2 g 5-Pregnen-3ß-ol-2o-on-acetat, 20 cm3 Isopropenylacetat und o,i g p-Toluolsulfonsäure werd3n unter Rückfluß und unter Abdestillieren von Aceton erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 2o beschriebenen Weise gewonnen. Nach Umkristallisation aus :Methanol und Methyläthylketon wird das bei 122,5 bis i23,5° schmelzende 3ß-2o-Diacetoxy-5, 2o-pregnadien erhalten. [a] ö5 = - q.5,8° (c = 1,623 °o in Chloroform).
• Beispiel 4 Maleinsäureanhydridaddukt von 3 f3-2o-Diacetoxyg, i i-ox y do -5, 7, 2o-pregnatrien In ähnlicher Weise wie im Beispiel i erhält man aus dem Maleinsäureanhydridaddukt von 3ß-Acetoxyg, ii-oxydo-5, 7-pregnadien, Isopropenylacetat und p-Toluolsulfonsäure das Maleinsäureanhydridaddukt von 3ß-2o-Diacetoxy-9, ii-oxydo-5, 7, 2o-pregnatrien, das nach Umkristallisation aus Aceton bei 245 bis 249' schmilzt und eine optische Drehung von [a], = + 14,2' in einer i,o3°/oigen Chloroformlösungaufweist.
• Beispiel 5 Maleinsäuredimethylesteraddukt von 3ß-2o-Diacetoxy-g, ii-oxydo-5, 7, 2o-pregnatrien In der im Beispiel i beschriebenen Weise erhält man aus dem Maleinsäuredimethylesteraddukt von 3ß-Acetoxy-g, ii-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-on, Isopropenylacetat und p-Toluolsulfonsäure das Maleinsäuredimethylesteraddukt von 3ß-2o-Diacetoxy-g, ii-oxydo-5, 7, 2o-pregnatrien vom F. = 213 bis 2r5'.
• Beispiel 6 3 ß-2o-Diacetoxy-2o-allopregnen Ein Gemisch von 6,gi g Allopregnanolonacetat, o,i g p-Toluolsulfonsäure und 30 cm3 Isopropenylacetat werden unter Rückfluß in einem Reaktionsgefäß erhitzt, an welches eine kurze Fraktionierkolonne angeschlossen ist. Im Verlaufe von etwa io Stunden werden etwa 15 cm' eines zwischen 56 und 85' überdestillierenden Gemisches aus Aceton und Isopropenylacetat aufgefangen. Die erhaltene braune Lösung wird in 30 cm' Methylendichlorid aufgenommen und mit Eis versetzt, dann mit kalter 5°/oiger Natriumhydroxydlösung und kalter io°/oiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis das Gemisch alkalisch reagiert. Die Methylendichloridlösung wird mit Wasser gewaschen, bis sie ungefähr neutral ist, und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man vertreibt das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Methanol. Auf diese Weise werden 2,7 g 3ß-Diacetoxy-2o-allopregnen vom F. = 87 bis 88' (erhalten. Eine weitere Menge von 3 g wird durch Einengen der methanolischen Mutterlauge und Abkühlen erhalten.
• Beispiel 7 3ß-2o-Diacetoxy-5, 16, 2o-pregnatrien Werden 3 g 3ß-Acetoxy-5, i6-pregnadien-2o-on in der im Beispiel q. beschriebenen Weise behandelt, so erhält man 2,21 g von bei 148 bis i49° schmelzendem 3ß-2o-Diacetoxy-5, 16, 2o-pregnatrien.
• Beispiel 8 3ß-2o-Diacetoxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatetraen . Aus 3ß-Acetoxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-on-2o, ISO-propenylacetat und p-Toluolsulfonsäure erhält man nach dem im Beispiel i beschriebenen Verfahren 3ß-2o-Diacetoxy-5, 7, 9 (ii), 2o-pregnatetraen, das nach Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methylalkohol bei 163 bis i66° schmilzt und eine optische Drehung von [a]D = -@ 262,3" (i,o4°/°ige Chloroformlösung) aufweist.
• Beispiel 9 3, 2o-Diacetoxy-4, 5, 2o-pregnatrien Nach dem im Beispiel i beschriebenen Verfahren wird aus Progesteron (3,2o-Diketo-4-pregnen), Isopropenylacetat und p-Toluolsulfonsäure das 3, 2o-Diacetoxy-3, 5, 2o-pregnatrien erhalten, das nach Kristallisation aus Methanol bei 83 bis 87° schmilzt und eine optische Drehung von [a]° _ - ii9° (i,293°/°ige Chloroformlösung) aufweist. Beispiel io 3ß-2o-Diacetoxy-i6, 2o-allopregnadieii Aus 3ß-Acetoxy-i6-allopregnen-2o-on, Isopropenylacetat und p-Toluolsulfonsäure wird nach dem im Beispiel i beschriebenen Verfahren 3ß-2o-Diacetoxyi6, 2o-allopregnadien erhalten, das nach Kristallisation aus Aceton bei 143 bis i45° schmilzt und eine optische Drehung von [a]ö = @- io° (0,979°/°ige Chloroformlösung) aufweist.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Steroid=po, 2ienolacetaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2o-Ketosteroid, das als einzigen möglichen Substituenten an den Kohlenstoffatomen 17 und 21 des Steroidskeletts Wasserstoff gebunden enthält, mit Isopropenylacetat in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Sulfonsäure unter Rückfluß erhitzt, wobei das Aceton nach Maßgabe seiner Bildung kontinuierlich aus der Reaktionszone abdestilliert wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe 2o-Ketopregnan, 2o-Ketopregnen, 2o-Ketopregnadien, 2o-Ketopregnatrien und ihre Diastereoisomeren, wie 3ß-Acetoxyallopregnan-2o-on; 3ß-Acetoxy-5-pregnen-2o-on, Maleinsäuredimethylesteraddukt von 3ß-Acetoxy-9, ii-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-on; 3ß-Acetoxy-5, i6-pregnadien-2o-on oder 3ß-Acetoxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Sulfonsäure p-Toluolsulfonsäure verwendet.