Verfahren zur Herstellung von Aa (21)-Enolacetaten von 20-Keto-steroiden Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von d<I>20</I> (21)- Enolaceta.ten von 20-Keto-steroiden, insbeson dere von solchen mit folgendem KohlLenstoff- skelett
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ans entsprechenden 20-Ketonen,
bei welchen am Kohlenst.offatom 17 ein Wasserstoffatom und am Kohlenstoffatom 21 drei Wasserstoff- atome sitzen:
Die nach dem erfindtuigsgemässen Verfah ren erhaltenen Produkte sind kristalline Fest körper, die in. Wasser unlöslich und in den meisten gewöhnlichen organischen Lösungs mitteln mässig löslich sind. Diese Produkte können von andern Steroid-Enolacetat.en auf Grund des Vorhandenseins eines starken Ab sorptionsbandes bei etwa 1666 cm-' in ihrem Infrarotabsorptionsspektrum leicht unterschie den werden.
Diejenigen Steroid-Enola,cet.ate, die keine an das die -0-Aeetylgrupp:e tra gende Kohlenstoffatom gebundene endständige Methylengruppe enthalten, weisen dieses Ab- sorptionsband nicht auf.
Die nach dem erfin dungsgemässen Vei-iahren erhaltenen Produkte sind als Zwischenprodukte für die Synthese von physio'l'ogisch wirksamen Subtanzen be sonders geeignet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Her- stelhung von 4 20 (.21)-Enolacetaten von 20-Keto- steroiden ist dadurch gekennzeichnet, dass man 20-Ket.o-steroide,
bei welchen am Kohlenstoff- atom 17 ein Wasserstoff und am Kohlenstoff- atom 21 drei Wasserstoffatome sitzen, und Iso- propenylacetat in Gegenwart einer katalytisch wirkenden Menge einer praktisch nichtflüch tigen, nichtoxydierenden,
wasserfreien Säure unter Rückfluss erhitzt und' das entstehende Aceton -unverzüglich aus. der Reaktionszone entfernt.
Die Reaktion verläuft gemäss der folgenden Gleichung:
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in welcher St einen Steroidkern bezeichnet, der in 17-Stellung an die -CO-CH3-Gruppe gebunden ist. Die zweckmässige Dauer des Erhit.zens ändert je nach dem Steroid. Zeiten von bis zu etwa 8-10 Stunden sind gewöhnlich genü gend.
Das Ende der Reaktion lässt sich bei Verwendung einer wirksamen Kolonne zur Abtrennung des niedriger siedenden Acetons daran erkennen, dass die Destillationstempera- tur sieh dem Siedepunkt des Isopropenyl- a.cetats annähert.
Wenn die Reaktion beendet ist, kann das Erzeugnis durch Neutralisierung des sauren Katalysators mit festem Alkali, wie z. B. Na triumearbonat, Natriumbiearbonat usw., Ent fernung des nicht umgesetzten Isopropeny 1 acetates durch Destillation unter verminder tem Druck, Zugabe von kaltem Wasser zum Rückstand und Extraktion mit einem geeigne= ten Lösungsmittel, wie z.
B. Methylend ichlorid, Äthylendiehlorid usw., isoliert werden. Nach dem der Extrakt getrocknet und das Lösungs mittel durch Destillation vertrieben worden ist, kann das Enolacetat unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Methanol, Aceton, oder eines Lösimgsmittel.- gemisehes, wie z.
B. Methanol und Methylen- diehlorid, Methanaol und Methyläthyllieton, Aceton und Isopropyläther, aus dem Rück stand kristallisiert werden.
Als Säuren für die Katalysierung- der Reaktion eignen sieh zum Beispiel Se-hwefel- säure und die Alkyl-, Ar y 1- und Aralky lsulfon- säuren. <I>Von</I> diesen Säuren wird p-Toluol- sulfönsä:tire bevorzugt, da. sie leicht zugänglich ist und bequem damit -umgegangen werden kann.
Unter den 20-Ketosteroiden., die als Aus gangsstoffe verwendet werden kännen, finden sich die verschiedenen stereoisomeren Modifi kationen, z. B. die normalen und die aflo- Isomeren der 20-Keto-pregnane, 20-Keto- pregnene, 20-Keto-pregnadiene und.
20 Keto- pregnatriene, die an den Kohlenstoffatomen 17 und 21 keinen andern Su bstittuenten als Was serstoff aufweisen.
In andern als der 17- und 21-Stellung können die Ausgangsstoffe Sub- stituenten aufweisen, wie beispielsweise Halo genatome, Hydroxyl-, Epoxy-, Alkoxyl-, Ara.lk- oxyl-, Aey loxy-, Carboxyl=, Carboalkoxy - und Carbonyl-Gruppen;
ferner kann an Diengrup- pen Maleinsäure, Maleinsäureanhy drid, oder ein Maleinsäureester angelagert sein. Die wich tigsten als Ausgangsmaterialien zu verwenden- ten 20-Ketone sind diejenigen, die in einer oder mehreren der Stellungen 3, 5, 8, 9,
11 und 12 Substituenten aufweisen. Wenn als Kernsiibsti- tuent eine weitere Ketogruppe vorhanden ist, so kann diese zusätzliche Ketongruppe wie die 20-Ketogrtippe ein Enolaeetat bilden. Ob diese Aeetylierting eintritt oder nicht., hängt von der Stellung der Ketoggruppe und von ihrer Fähig keit zur Enolisiering ab.
Als Beispiele von 20-Keto-steroiden, die sich für die Durchfüh rung des erfindungsgemässen Verfahrens eig nen, sind zu nennen:
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Pregnen-(d4)-d:ion-(3,20) <SEP> (Progesteron),
<tb> 11 <SEP> (a)-Oxy-pregnen-(d4)-dion-(3,20),
<tb> 11 <SEP> (a)-Acetoxy-pregnen-(d4)-dion-(3,20),
<tb> Pregnen-3,11,20 <SEP> trion,
<tb> 12-Aeetoxy <SEP> pregnen-(d-)-dion-(3,20),
<tb> 12-Oxy-pregnen-(d4)-on-(20),
<tb> 3-Acetoxy-pregnadien4(d <SEP> s,is)-on- <SEP> (20),
<tb> 3-Acetoxy-allopregnan-on-(20),
<tb> Pregnan-dion-(3,20),
<tb> 5-Chlor-pregna.non <SEP> (20),
<tb> 3, <SEP> 7,12-Triaeetoxy-pregnan-on-(20),
<tb> 3,7,12-Trio.,y-pregnan-20-on,
<tb> 3-Chlor-pregnan <SEP> on-(20),
<tb> 3 <SEP> (a) <SEP> -Oxy <SEP> -allopregna.n-on- <SEP> (20),
<tb> Allopregnan-dion <SEP> (3,20),
<tb> 3,
12-Diaeetoxy-pregnan-on- <SEP> (20),
<tb> 3-Ae.etoxy-16-allopregnan <SEP> on-(20), <SEP> isv. Es können ferner ,als Ausgangsstoffe ver wendet werden 3-Oxy- oder 3-Acy'lox@=-d 5,7,9 c11)_ pregnatrien-20-on-Adiditionsprodukte der For mel
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in welcher B eine Oxy- oder Acyloxy-(lruppe ist und A einen Additionsrest einer dienophil'en Komponente, wie z.
B. Maleinsäure, Malein- säureanhydrid und Maleinsäure-dialkylester, darstellt. Diese Verbindungen können durch Oxydation des 3-Oxy-oder 3-Acyloxy-5,7,9(11)- pregnatrien-20-on-Additionsproduktes unter Verwendung einer Persäure oder von Wasser stoffperoxyd als Oxydlationsmittel hergestellt werden.
Als Persäuren können zum Beispiel Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthal- säure usw., verwendet werden.
Die 3-Oxy- oder 3-Acyloxy-5,7,9(11)-preonatrien-20-on- Additionsprodukte, die ebenfalls als Ausgangs materialien für das erfindungsgemässe Verfah ren verwendbar sind, besitzen die folgende Formel
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in welcher A und B die oben definierten Be deutungen besitzen.
Die 3-Acyloxy-5,7,9(11)-pregnatrien@-20-on- Additionsprodukte werden zweckmässig durch selektive Oxydation eines Enolesters eines Additionsproduktes von 3 - Aeyloxy - bisnor- 5,7,9(11)-cholatrien-22-al der Formel:
EMI0003.0048
in welcher A und B die oben definierten Werte besitzen, wobei B in. diesem Fall keine freie Hyd'roxylgruppe sein kann, hergestellt.
Additionsprodukte von 3,22-Diacy loxy-bis- nor - 5, 7, 9 (11), 20 (22) - cholatetraenen werden zweckmässig so herbestellt, dass man ein Add'i- tionsproidukt eines 3-Acyloxybisnor-5,7,9(11)- cholatrien-22-als der Formel:
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in welcher A und B die oben definierten Werte besitzen, der Einwirkung eines Säure anhydrids oder eines Säurehalogenids in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes der Säure unterwirft.
Die 3-Acyloxy-5,7,9(11)-pregnatrien-20-one der Formell:
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in welcher B die oben definierten Werte be sitzt, können durch Zersetzung. des Malein- säure- oder Maleinsäureanhydrid-Additions- produktes in Gegenwart eines sekundären oder 4 Zertiären Amins hergestellt werden.
<I>Beispiel 1</I> Maleinsäured .methylester-Ad!ditionsprodukt von 3ss,20-Diacetoxy-5,7,9,20-pregnatetraen 2 g 3ss-Acetoxy-5,7,9-pregnatrien-20-on- MaleinsäureffikethyleGter - Additionsprodukt,
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20 <SEP> cm3 <SEP> Isopropenylacetat <SEP> und <SEP> <B>0,1.</B> <SEP> g <SEP> p-Toluol su@lfonsäure <SEP> werden <SEP> in <SEP> einen <SEP> Reaktionskolben
<tb> eingeführt, <SEP> an <SEP> welchen <SEP> eine <SEP> kurze <SEP> Fraktionier kolonne <SEP> angeschlossen <SEP> ist. <SEP> Das <SEP> Gemisch <SEP> wird
<tb> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt.
<SEP> Im <SEP> Verlaufe <SEP> von <SEP> etwa <SEP> 8
<tb> bis <SEP> 10 <SEP> Stunden <SEP> wird <SEP> lein <SEP> zwischen <SEP> 56 <SEP> und <SEP> 90 <SEP> C
<tb> überdestillierendes <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> Aceton <SEP> und
<tb> Isopropenyla,cetat <SEP> aufgefangen. <SEP> Man <SEP> neutra lisiert <SEP> die <SEP> p-Toluolsulfonsätire <SEP> durch <SEP> Zugabe
<tb> von <SEP> festem <SEP> Natriiunbicarbonat <SEP> und <SEP> vertreibt
<tb> das <SEP> überschüssige <SEP> Isopropenylacetat <SEP> unter <SEP> ver mindertem <SEP> Druck. <SEP> Der <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> unter
<tb> Rühren <SEP> mit <SEP> kaltem <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> Methylen chlorid <SEP> versetzt.
<SEP> Die <SEP> Methylendichlorid'schicht
<tb> wird <SEP> abgetrennt, <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> über
<tb> wasserfreiem <SEP> Natriumsulfat <SEP> getrocknet <SEP> und
<tb> vom <SEP> Lösungsmittel <SEP> befreit. <SEP> Der <SEP> Rückstand
<tb> liefert <SEP> beim <SEP> Umkristallisieren <SEP> aus <SEP> Methanol
<tb> 1,3 <SEP> g <SEP> .des <SEP> bei <SEP> 184--188 <SEP> C <SEP> schmelzenden <SEP> Malein säuredimethylester <SEP> - <SEP> Additionsproduktes <SEP> von
<tb> 3ss,20-Diacetoxy-5,7,9,20-pr#egnatetraen. <SEP> Nach
<tb> Umkristallisation.
<SEP> .aus <SEP> einem <SEP> Gemiseh <SEP> von
<tb> Methylendichlorid <SEP> und <SEP> Methanol <SEP> und <SEP> ansühlie ssendie <SEP> Umkristallisation <SEP> aus <SEP> Aceton <SEP> schmilzt
<tb> das <SEP> Tetraen-Additio@usprodukt <SEP> bei <SEP> 196,5 <SEP> bis
<tb> 198 <SEP> C <SEP> [a] <SEP> ,5 <SEP> = <SEP> -i- <SEP> 86,3 <SEP> (1,01/in <SEP> Chloro 25
<tb> form).
<tb> Durch <SEP> Ozonissierung <SEP> des <SEP> in <SEP> Methylenchlorid
<tb> gelösten <SEP> Tetraen-Additionsproduktes <SEP> erhält
<tb> man <SEP> das <SEP> Maleinssa'.uredsmethvlester-Additioiis produkt <SEP> von <SEP> 3ss-Acet.oxy-5,7,9-ätiocholatrien säure <SEP> vom <SEP> Smp. <SEP> 255-259 <SEP> C.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> Maleinsäureanhydrid-Additionsprodukt <SEP> von
<tb> 3ss,20-Diacetoxy-5,7,9 <SEP> (11),20-pregnatetraen
<tb> Nach <SEP> dem <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschriebenen
<tb> Verfahren <SEP> wird <SEP> aus <SEP> dem <SEP> Maleinsäurea.nhydrid Additionsprodukt <SEP> von <SEP> 3ss-Acetoxy-5,7,9(11) pregnatrien-on-20, <SEP> Isopropenyla,cetat <SEP> und <SEP> p ToluoLulfo@nsäure <SEP> das <SEP> 3ss,20-Diacetoxy-5,7,9 (11), <SEP> 20-pregnatetrae#n-Mal#einsäureanhydrid Ad'ditionsprodukt <SEP> erhalten, <SEP> das <SEP> nach <SEP> KristaT'li sation <SEP> aus <SEP> einem <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> Aceton <SEP> und
<tb> Isopropyläther <SEP> bei <SEP> 219-220,5 <SEP> C <SEP> schmilzt.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb> 3ss,20-Diac-etoxy-5,20-pregnadien
<tb> 2 <SEP> g <SEP> 5-Pregn!en-3ss-o1-20-on-acetat, <SEP> 20 <SEP> cm3
<tb> Zsopropenylae,etat <SEP> und <SEP> 0,1 <SEP> g <SEP> p-Toluolrulfon-
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säure <SEP> werden <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> und <SEP> unter <SEP> Ab destillieren <SEP> von <SEP> Aceton <SEP> erhitzt. <SEP> Das <SEP> Reaktions produkt <SEP> wird <SEP> in <SEP> der <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschriebe nen <SEP> Weise <SEP> isogiert. <SEP> Nach <SEP> Umkristallisation <SEP> aus
<tb> Methanol <SEP> und <SEP> Methyl'äthylketon <SEP> wird <SEP> das <SEP> bei
<tb> 122,5-123,5 <SEP> C <SEP> schmelzende <SEP> 3ss,20-Dia.cetoxy 5,20-pregnadien <SEP> erhalten. <SEP> [a]26,5 <SEP> =-45,8
<tb> (C <SEP> = <SEP> 1,623"/o <SEP> in <SEP> Chloroform).
<tb>
<I>Beispiel</I>
<tb> 1laleinsäurea.nhydrid-Additionsprodiukt <SEP> von
<tb> 3ss,20-D.iacetoxy-9,11=oxydo-5,7,20-pregnatrien
<tb> In <SEP> ähnlicher <SEP> Weise <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> erhält
<tb> man <SEP> aus <SEP> dem <SEP> Maleinsäureanhyd@rid-Additions produkt <SEP> von <SEP> 3ss-Acetoxy-9,11-oxydb-5,7-p@reg nadien, <SEP> Isopropenylacetat <SEP> und <SEP> p-Toluo1siiUon säure <SEP> das <SEP> Maleinsäureanhy <SEP> drid-Additionspro dukt <SEP> von <SEP> 3ss,20-Diacetoxy-9,11-oxydo-5,7,20 pregnatrien, <SEP> das <SEP> nach <SEP> Umkristallisation <SEP> aus
<tb> Aceton <SEP> bei <SEP> 245-249 <SEP> C <SEP> schmilzt <SEP> und <SEP> eine
<tb> optische <SEP> Drehung <SEP> von. <SEP> [a] <SEP> D <SEP> = <SEP> -i-1.4,2 , <SEP> in <SEP> einer
<tb> 1,03 <SEP> "/oigen <SEP> Chloroformlösung <SEP> bestimmt., <SEP> auf weist..
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 5</I>
<tb> Maleinsäuredimethylester-Additionsprodukt
<tb> von <SEP> 3ss,20-Diacetoxy-9,11-oxydo-5,7,20 pregnatr <SEP> ien
<tb> In <SEP> der <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschriebenen <SEP> Weise
<tb> erhält <SEP> man <SEP> aus <SEP> dem <SEP> Maleinsäuredimethylester Add!itionspro:dukt <SEP> von <SEP> 3ss-Aeetoxy-9,11-oxydo 5,7-pregnadien@20-on, <SEP> Isopropenylacetat <SEP> und
<tb> p-Toluolsulfo,nsäure <SEP> das <SEP> Maleinsäuredimethyl ester-Additionsprodukt <SEP> von <SEP> 3ss,20-Diaeetoxy 9,11-oxydb-5,7,20-pregnatrien <SEP> vom <SEP> Smp. <SEP> 21-3
<tb> bis <SEP> 215 <SEP> C.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 6</I>
<tb> 3ss,20-Diacetoxy-20-allopregnen
<tb> Ein <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 6,91 <SEP> g <SEP> 3ss-Oxy-allo pregna.n-o#n-(20)-acetat, <SEP> 0,1 <SEP> g <SEP> p-Tol'uoIsulfon säure <SEP> und <SEP> 30 <SEP> cm3 <SEP> Isopropenylacet.at <SEP> werden
<tb> unter <SEP> Rüekfluss <SEP> in <SEP> einem <SEP> Reaktionsgefäss <SEP> er hitzt, <SEP> an <SEP> welches <SEP> eine <SEP> kurze <SEP> Fraktionierkolonne
<tb> angeschlossen <SEP> ist. <SEP> Im <SEP> Verlaufe <SEP> von <SEP> etwa
<tb> 10 <SEP> Stunden <SEP> wird <SEP> eine <SEP> Menge <SEP> von <SEP> etwa. <SEP> 15 <SEP> em3
<tb> eines <SEP> zwischen <SEP> 56 <SEP> und <SEP> 85 <SEP> C <SEP> überdestillieren den <SEP> Gemisches <SEP> von <SEP> Aceton <SEP> und <SEP> Isopropeny <SEP> 1 acetat <SEP> aufgefangen.
<SEP> Die <SEP> erhaltene <SEP> braune <SEP> Lö sung <SEP> wird <SEP> durch <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 30 <SEP> em3 <SEP> Methylen- diehlorid gewaschen und mit Eis versetzt, worauf das Gemisch mit kalter 5 /oiger Na- triumhydroxydlösung und kalter 10 o/oiger Na. triumbiearbonatlösung gewaschen wird, bis es alkalisch reagiert.
Die Methylendiehloridlösung wird mit Wasser gewaschen, bis sie ungefähr neutral ist, und dann. über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet. Man vertreibt das Lö sungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Methanol. Auf diese '4@Tense werden 2,7 g 3ss,20-Diaeetoxy-20-alilopregnen vom Smp. 87 bis 88 C erhalten. Eine weitere Menge von 3,0 g wird durch Einengen der methanolisehen Mutterlauge und Abkühlen erhalten.
<I>Beispiel</I> 3ss,20-Diaeetoxy-5,16,20-pregnatrien Werden 3,0 g 3ss-Acetoxy-5,16-pregnadien- 20-on in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt, so erhält man 2,21 g von bei 148 bis 149 C schmelzendem 3ss,20-Diacetoxy- 5,16,20-pregnatrien.
<I>Beispiel 8</I> 3ss,20-Diacetoxy 5,7,9(11),20-pregnatetraen Aus 3ss-Acetoxy-5,7,9(11)-preb#natrien-on- 20, Isopropenyl-a.eetat und p-Toluolsulfon- säure erhält man.
nach dem im Beispiel 20 be- sehriebenen Verfahren 3ss,20-Diaeetoxy-5,7,9- (11),20-pregna.tetraen, das nach Kristallisa tion aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methylälkohol bei 163-166 C schmilzt und eine optische Drehung [a]14 = + 262,3 , bestimmt in einer 1,04,
0/eigen Cbloroform- lösung, aufweist.
Beispiel <I>9</I> 3,20-Diaceto,y-3,5,20-pregnatrien Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Ver fahren wird aus Progesteron (3,20-Diketo-4- pregnen), Isopropenylacetat und p-Toluol- sulfonsäure das 3,20-Diacetoxy-3,5,20-preg- natrien erhalten,
.das nach Kristallisation aus Methanol bei 83-87 C schmilet und eine op tische Drehung [ a] D = -119 , bestimmt in einer 1,293 o/oigen Chloroformlösung, aufweist.
Beispiel <I>10</I> 3ss,20-Diacetoxy-16,20-allopregnad'ien Aus 3,8-Acetoxy-16-allopreomen=20-on, Iso- propenylaeetat und p-Toluolsiil@onsä.ire wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfah ren 3ss,20-Diacetoxy-16,20-allopregnadien er halten, das nach Kristallisation aus Aceton bei 143-145 C schmilzt und eine optische Drehung [u114 = -1- 10 , bestimmt in einer 0,
979 o/oigen Chloroformlösung, aufweist.