DE3028671A1 - Verfahren zur herstellung von a-nor- und a-nor-18-homo-steroiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von a-nor- und a-nor-18-homo-steroiden

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DE3028671A1
DE3028671A1 DE19803028671 DE3028671A DE3028671A1 DE 3028671 A1 DE3028671 A1 DE 3028671A1 DE 19803028671 DE19803028671 DE 19803028671 DE 3028671 A DE3028671 A DE 3028671A DE 3028671 A1 DE3028671 A1 DE 3028671A1
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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft das Verfahren gemäß Patentanspruch und insbesondere die Totalsynthese der als Dinordrin und 18-homo-Dinordrin bezeichneten Verbindungen sowie die von anderen verwandten Verbindungen.
Dinordrin (1a) und 18-homo-Dinordrin (1b) haben in Form ihrer Propionatester die folgende Strukturformel:
R I
/\		 O
Il		 > CECH
I
ι 		O-C-Et
O
Il		 R = Me
tC-Ox^
HCEC '		 R = Et
Cj
N. Η Ia,
b.
Diese Verbindungen hemmen in ungewöhnlicher Weise die Fruchtbarkeit. Zum Beispiel scheint Dinordrin etwa zehnmal so wirksam zu sein wie Anordrin, das Dipropionat von 2cd, 17od-Diethinyl-A-nor-5Cki-androstan-2ß ,17ß-diol , vgl. P. Crabbe, H. Fillion, Y. Letourneux, E. Diczfalusy, A.R. Aedo, J.W. Goldzieher, A.A. Shaikh und V.D. Castracane in Steroids, Bd. 33 (1979), S. 85, sowie P. Crabbe, D. Andre und H. Fillion in Tetrahedron Letters, 1979, S. 893.
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Die bekannten /erfahren zur He.stellung von Dinordrin und 18-homo-Dinordrin sowie von ähnlichen Verbindungen, einschließlich Anordrin, sind ungewöhnlich langwierig und führen zu niedrigen Ausbeuten, so daß Bedarf an einer wandlungsfähigen, kurzen, Totalsynthese für die Herstellung dieser Verbindungen besteht. Ziel der Erfindung ist ein solches Verfahren und insbesondere ein verhältnismäßig kurzes synthetisches Verfahren, mit dem die gewünschten Verbindungen in bequemer Weise und in guter Ausbeute erhalten werden.
Allgemein ausgedrückt, haben die Verbindungen, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, die allgemeine Formel I
C=CH
in der η = 1 oder O, R die Methyl- oder Ethylgruppe,
R. Wasserstoff oder die Gruppe -C-A ist, wobei A vorzugsweise eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppe bedeutet und R? Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellt. Dinordrin entspricht der allgemeinen Formel I, wenn η = 1, R die Methylgruppe, R ein Propionat und
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BAD ORIGINAL
R„ Wasserstoff ist, während beim 18-homo-Dinordrin R die Ethylgruppe, R. ein Propionat und R Wasserstoff ist.
Anordrin entspricht der allgemeinen Formel I, wenn η = 1,
O R und R beide Methylgruppen sind und R. die -C-Ethyl-
gruppe ist.
Die Verbindungen werden normalerweise als Gemische der 2«*, 17oi-Ethynyl- und 2ß,17<^-Ethynyl-Isomeren erhalten. Für die biologische Anwendung wird das 2O(i, 17fti-Isomere bevorzugt.
Das erfindungsgemaße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
R ο
ο j
CH,
OCH,
O ο
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R
R O
R O
OPr
10
PrO.
HCEC'
CHCH
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Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Verwendung einer Verbindung, die von der Schering AG beschrieben ist, siehe G. Sauer, U. Eder, G. Haffer, G. Neef und R. Wiechert in "Angewandte Chemie", Int. Ed. Engl., Bd. 14 (1975), S. 417, und R. Wiechert in "Angewandte Chemie", Int. Ed. Engl., Bd. 16 (1977), S. 506, und die darin angezogenen Literaturstellen· Den Angaben der Schering AG ist jedoch nicht die Möglichkeit einer Herstellung von A-nor-Steroiden zu entnehmen.
Der Ausgangsstoff für die Herstellung des Dinordrins ist das bekannte optisch aktive trans-Bicyclo-diketosulfon (1), das in den oben genannten Veröffentlichungen der Schering AG beschrieben ist. Das kristalline Dion (1) wird in einem nichtpolaren Lösungsmittel mit dem aus 6-(1 ,3-Dioxolon-2-yl)-3-oxoheptansäuremethylester (2) in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumhydrid hergestellten Anion umgesetzt. Man erhält ein Triketoderivat (3), das sofort mit einer Base hydrolysiert, cyclisiert und entcarboxyliert wird, um in hoher Ausbeute das Enon
(4) zu erhalten.
Die katalytische Hydrierung des konjugierten Ketons (4) führt zum Dion (5). Durch saure Hydrolyse wird das Cycloethylenketal aufgespalten, so daß das kristalline Trion (6) entsteht.
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Die Cyclisierung des tr.i cyclischen Zwischenproduktes (6) in methanolischer Lösung in Gegenwart einer Base führt zu einer Mischung der isomeren Enone (7) und (8). Diese Mischung kann entweder abgetrennt oder unmittelbar einer Birch-Reduktion unterworfen werden, worauf mit Pyridiniumchlorchromat zum entsprechenden gesättigten 2,17-Dion (9) oxydiert wird. Dieses erwies sich aufgrund der üblichen Kriterien, das heißt des Schmelzpunktes, des IR-, NMR-Spektrums usw. mit einer authentischen Probe von Dinordion (9) identisch, vgl. P. Crabbe, H. Fillion, Y. Letourneux, E. Diczfalusy, A.R. Aedo, J.W. Goldzieher, A.A. Shaikh und V.D. Castracane in Steroids, Bd. 33 (1979), S. 85. Dies bestätigt die richtige Konfiguration in allen asymmetrischen Zentren, insbesondere die transKonfiguration der Ringe A und B, das heißt das Cyclisierungsverfahren und die Birch-Reduktion von beiden Isomeren (7) und (8) verlaufen vollständig stereoselektiv.
Die Behandlung des Diketosteroids (9) mit einem Überschuß an Lithiumacetylid-Ethylendiamin Komplex unter bekannten Bedingungen führt zu einer Mischung von 2o£- und 2ß-Isomeren, aus der das gewünschte 2o£-Ethynyl-Steroid (10) durch Chromatographie abgetrennt werden kann. Die Veresterung des Diols kann unter bekannten Bedingungen durchgeführt werden.
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Die gleiche Reaktionsfolge kann man auf das bekannte optisch aktive 7a-ß-Ethyl-6H-7,7a-dihydroindan-1,5-dion anwenden, worauf man das entsprechende 18-homo-di-nor-Steroid erhält.
Das gleiche synthetische Verfahren kann auch zur Herstellung von A-di-nor-Steroiden (das heißt η in der allgemeinen Formel I ist O, so daß der Ring A ein viergliedriger Ring ist) angewandt werden, wenn man 5-(1,3-Dioxolan-Z-yD-S-oxohexansäuremethylester verwendet.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren:
Beispiel
(a) 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-heχanοη ο
Η0 *°
O O
N I
22,8 g (0,2 Mol) Hexandion-2,5, 12,4 g (0,2MoI) Ethylenglykol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure wurden 18 Stunden in Toluol in einer Dean-Stark Apparatur unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Lösung zweimal mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrockne und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde über eine 20 cm-Vigreux Säule destilliert. Die mittleren
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Fraktionen wurden nochmals destilliert, worauf man das Monoketal als farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 100 bis 103°C bei 15 mm Hg erhielt.
Alternativ kann das Monoketal auch in folgender Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 23,4 ml (0,2 Mol) 2,5-Hexadion und 45 ml (0,8 Mol) Ethylenglykol in 125 ml Toluol wird in einem Eisbad 15 Minuten gerührt. Danach werden 5 ml (0,09 Mol) konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt und es wird nochmals 30 Minuten gerührt. Die untere, hauptsächlich Ethylenglykol enthaltende Schicht wird abgetrennt und zweimal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit einer Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird das Toluol abgedampft und die verbleibende viskose Flüssigkeit zur Abtrennung des erwünschten Monoketals im Vakuum destilliert.
NMR (CDCl3): 1,30 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 1,65-2,65 (m, 4H); 3,85 p.p.m. (s, 4H)
IR: 1718 cm"1
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(b) 6-(1,3-Dioxolan-2-yl)-3-oxoheptansäuremethylester
NaH ^ X. /\ /ν / 0CH3
2O 0 0
4,32 g Natriumhydrid (50 % in Öl) wurden mit Pentan gewaschen, getrocknet und in 30 ml trockenem Äther suspendiert. Bei Rückflußtemperatur wurden 5,40 g (60 mMol) Dimethylcarbonat und dann eine Lösung von 4,74 g (30 mMol) Monoketal in 20 ml trockenem Äther zugegeben. Nach vier Stunden hatte die Gasentwicklung aufgehört. Das Gemisch wurde darauf mit 5 ml Ethanol hydrolysiert, in eine Lösung von 7 ml Essigsäure in 100 ml Wasser gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, worauf man den Ester als ein Öl erhielt.
NMR (CDCl ): 1,30 (s, 3H); 1,60-2,70 (m, 4H); 3,40 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,85 p.p.m. (s, 4H)
IR: 1750 , 1718 cm"1.
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Ti
CH_SO-Ph
O O
O O
OCH3 NaH } Toluol
240 mg Natriumhydrid (50 % in Öl, 5 mMol) wurden in 20 ml trockenem Toluol suspendiert. Unten Rühren wurde eine Lösung von 640 mg (2 mMol) des kristallinen Sulfons (1) (Schmelzpunkt 92-940C; [od] = 179°) und 550 mg (2,5 mMol) des Ketalesters (2) in 20 ml Toluol innerhalb von 15 Minuten zugefügt. Nach 2 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Alkylierungsprodukt wurde nicht isoliert, sondern hydrolisiert, cyclisiert und entcarboxyliert, worauf man das ungesättigte Keton (4) erhielt.
NaOH^
COO
Der Rückstand wurde in 20 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 0,5 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser versetzt. Nach 10 Stunden wurde das Methanol im Vakuum abgedampft und die wäßrige Lösung zur Entfernung des
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Paraffins aus dem Natriumhydrid mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäure angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Toluol 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch Chromatographie!en über 20 g Siliciumdioxid unter Verwendung von Toluol/Ethy'lacetat im Verhältnis 4:1 gereinigt. Man erhielt das Enon (4) als farbloses Öl.
506 mg (1,6 mMol) des Enons (4) wurden in 50 ml Ethanol und 0,5 ml Triethylamin gelöst. 50 mg Palladium auf Aktivkohle (5 %) wurden zugegeben und die Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 30 ml Aceton und 2 ml 1n HCl gelöst. Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit Natriumbicarbonat neutralisiert, das Aceton wurde im Vakuum entfernt,
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die wäßrige Lösung viermal mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Hexän-Äther umkristallisiert, worauf man das Triketon (6) vom Schmelzpunkt 133-1340C; [0^]0 = 129° erhielt.
NMR (CDCl3): 0,94 (s, 3H); 1,00-3,20, m; 2,20 p.p.m. (s) IR (Mineralöl): 1742, 1705 cm"1
MS (70 eV): 274 (M - 2), 258, 233, 220, 219 (100 %) , 177, 163.
(e)
Λ?3
NaOHZCH3OH 0<T T + °VA^J
276 mg (1 mMol) des Trions (6) wurden 10 Stunden in einer Lösung von 1,7 g Kaliumhydroxid in 30 ml Methanol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde Wasser zuzugegeben, mit Essigsäure angesäuert, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Äther-Hexan kristallisiert. Man erhielt ein kristallines Material vom Schmelzpunkt 135-138 C, das aus einer 1:1-Mischung von (7) und (8) bestand.
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Das reine Δ ' -Isomere (8) wurde durch Umkristal]isation aus Hexan erhalten; F = 182-184°C; [0^]n = 51°; = 229 nm (£ = 13.000).
NMR (CDCl3): 0,88 (s, 3H); 0,92 (s, 3H); 0,65-3,00 (m, 18H); 5,67 p.p.m. (s, 1H)
IR (Mineralöl): 1740, 1702 cm"1
MS (70 ev): 259 (M + 1); 258 (M+, 100%); 240, 214, 202, 187, 174, 173, 160, 159, 149, 146, 145, 134, 132, 131, 119, 117, 108, 107, 106, 105, 97, 96, 95, 94, 93, 91, 81, 79, 77, 67, 66, 65, 55, 53, 51.
1. Li/NH-,
f_ ο
2. NH4Cl
3.Oxydation
1 H
50 mg (0,19 mMol) des Enon-Isomerengemisches in 2 ml trockenem Äther wurden zu einer Lösung von 100 mg Li L hi urn in 20 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Nach 30 Minuten wurde 1 g Ammoniumchlorid zugesetzt, worauf man den Ammoniak verdampfen ließ. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und
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über Nacht mit 0,3 g Pyridiniumchlorchromat gerührt. Dann wurde mit Kaliumcarbonatlösung hydrolisiert, abgetrennt, mit 1 η HCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch Chromatographieren über 2 g Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Toluol-Ethylacetat im Verhältnis 9:1 gereinigt, worauf man ein farbloses Öl erhielt, das beim Stehen kristallisierte. F (aus Hexan) = 148-151 C. Durch Umkristallisation erhielt man eine reine Probe der Verbindung (9) vom Schmelzpunkt 158-1600C; MD = 262°.
IR (Mineralöl): 1738 cm (identisch mit dem Spektrum
einer authentischen Probe).
Ein Strom von trockenem Acetylen wurde 30 Minuten lang durch eine auf 0 bis 5 C gehaltene Lösung von 250 mg des Dions (9) der Stufe (f) in 5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid (DMSO) geleitet, der man 272 mg Lithiumacetylid-Ethylendiamin Komplex zugesetzt hatte. Das Reaktionsgemisch ließ man über Nacht bei Raumtemperatur stehen, worauf es mit Wasser gemischt wurde. Das Reaktionsprodukt aus einer etwa 3:2-Mischung der isomeren 2-Ethinylderivate wurde gewonnen und nach dem Chromatographieren erhielt man das gewünschte 2ai, 17e£, Di-ethinyl-2ß , 17ß-dihydroxy-A-
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nor-5°i-östra.n (10), getrennt vom 2ß-Isomeren (11). Die Trennung wurde durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Cyclohexan-Ethylacetat Mischung im Verhältnis 7:3 als Lösungsmittelsystem bewirkt.
Die entsprechenden Diester, zum Beispiel die Diacetate, Dipropionate, Divaleriate, Dibutyrate, Dibenzoate, Diönanthate, Diundecanoate und dergleichen können aus dem Diol (10) durch herkömmliche Veresterung hergestellt werden. Zum Beispiel können etwa 700 mg des Diols in etwa 3-5 ml wasserfreiem Pyridin gelöst werden, worauf man das Säureanhydrid zusetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht auf einem Ölbad auf 110-1150C erhitzt. Zur Entfernung von überschüssigem Anhydrid gibt man Methanol zu. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und der Diester extrahiert, gewaschen und getrocknet, und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die reinen Diester-Isomeren können durch Chromatographieren erhalten werden, oder man kann sie durch Veresterung der getrennten Hydroxy-Isomeren herstellen. Zum Beispiel ergibt die Veresterung des 2ß-Hydroxy-Isomeren (F = 1450C; fpc]D = -6°) mit
Propionsaureanhydrid Dinordrin in der optisch aktiven Form.
Die Diester können auch durch Umsetzung der Diole mit dem entsprechenden Säurechlorid in einem inerten Lösungs mittel unter milden Reaktionsbedingungen hergestellt werden.
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Auch Diäther können hergestellt werden, zum Beispiel durch Umsetzung des Diols mit Dihydropyran in Gegenwart einer Säure, zum Beispiel von p-Toluolsulfonsäure. Monoäther können ebenfalls in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
Zwar wird mit dem vorstehenden Beispiel die Herstellung von 2^C, 17<*-Di-ethinyl-2ß, 17ß-dihydroxy-A-nor-5«<-östran (Dinordrin) erläutert, jedoch kann die entsprechende 18-homo-Verbindung in ähnlicher Weise unter Verwendung des bekannten Methylensulfons von 7Q6-B-Ethyl-6H-7,7a-dihydroindan-1,5-dion als Ausgangsstoff hergestellt werden.
Das als Ausgangsstoff im Beispiel verwendete Sulfon wurde durch Behandlung von optisch aktivem ( + ) 7«*-ß-Methyl-6H-7,7a-dihydroindan-1,5-dion mit Paraformaldehyd und Benzolsulfinsäure in Triethanolamin und Essigsäure mit nachfolgender katalytischer Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle hergestellt, vgl. erneut
G. Sauer, U. Eder, G. Haffer, G. Neef und R. Wiechert, Angewandte Chemie, Int. Ed., Bd. 14 (1975), S. 417.
Das Sulfon wurde in kristalliner Form erhalten; F = 92-94°;
Γ°^1η =179°· Der entsprechende Ethyl-Ausgangsstoff kann auf die gleiche Weise erhalten werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist kurz, flexibel und leicht durchführbar, stellt also einen brauchbaren synthetischen Weg zur Herstellung der biologisch wichtigen A-nor-Steroide dar. Bemerkenswert ist, daß die Cyclisierung der Zwischenprodukte (3), gefolgt von der katalytischen Reduktion der Enone (4), der Kondensation und Birch-Reduktion der Cyclopentenone (7) und (8) zum Dion (9) in der richtigen stereoisomeren Form in allen Asymmetriezentren führt und somit die Totalsynthese von A-nor-Steroiden mit trans-Konfiguration der Ringe A und B ermöglicht.
sch:kö
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Claims (15)

  1. UEXKLTLL & 3TPL3EHR3
  2. ■ J AlE Ni TANWAlTr
  3. BESFLERSTHASSE 4 D 20QO HAMBURG 52
  4. Pf-i'lJ I S*.
  5. IC)TJAl l-if.t-Uf ■ ' rjlATIVf S
  6. HE.
  7. P O W Γ IHl [ Uli()t'i Af- f'AII NI Dl f K [
  8. DR J D FHHR von υ I: X >·-> J U DR ULRICH GRAF ',IOIHIHC.
  9. DIPL ING JURGCN SUCHANTKt DIPL ING ARNULF HUBtH DR All.
  10. ARD von KAMEKF DR KARl HRIN7 SCHUlMLYtR
  11. World Health Organization
  12. Genf 27/Schweiz
  13. [Prio:
  14. 14. Aug. 1979 und
  15. 15. April 1980, FR 79/20926 und US - 16886)
    Juli 1980
    Verfahren zur Herstellung von A-nor- und A-nor-18-homo-Steroiden
    Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von A-nor- und A-nor-18-homo-Steroiden der allgemeinen Formel
    ECSC
    in der η = 1 oder 0, R die Methyl- oder Ethylgruppe,
    ff
    R. Wasserstoff oder die Gruppe -C-A bedeutet, wobei A ein niederer Alkyl, Cycloalkyl- oder Arylrest ist,
    3001 2/0637
    und R„ Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) ein optisch aktives trans-Bicyclo-diketosulfon der allgemeinen Formel
    mit einem 6-(1,3-Dioxolan-2-yl)-3-oxoheptansäuremethylester oder mit einem 5-(1,3-Dioxolan~2-yl)-3-oxohexansäuremethylester umsetzt;
    (b) das erhaltene Triketoderivat hydrolysiert, cyclisiert und entcarboxyliert;
    (c) das erhaltene Enon katalytisch hydriert;
    (d) das gebildete Dion sauer hydrolysiert;
    (e) das erhaltene Trion cyclisiert;
    (f) die gebildete Mischung isomerer Enone einer Birch-Reduktion und einer Oxydation unterwirft;
    (g) das erhaltene gesättigte 2,17-Dion mit trans-Konfiguration der Ringe A und B ethinyliert und
    (h) das gebildete Gemisch aus 2o6 - und 2ß-Isomeren chromatografisch trennt.
    130012/0637
DE19803028671 1979-08-14 1980-07-29 Verfahren zur herstellung von a-nor- und a-nor-18-homo-steroiden Withdrawn DE3028671A1 (de)

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