DE1468561B1 - Verfahren zur Herstellung von 13-Alkylgona-1,3,5(10),8,14-pentaenen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 13-Alkylgona-1,3,5(10),8,14-pentaenen

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DE1468561B1 DE19621468561 DE1468561A DE1468561B1 DE 1468561 B1 DE1468561 B1 DE 1468561B1 DE 19621468561 DE19621468561 DE 19621468561 DE 1468561 A DE1468561 A DE 1468561A DE 1468561 B1 DE1468561 B1 DE 1468561B1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 13-Alkylgona-l,3,5(10),8,14-pentaenen der allgemeinen Formel:
In dieser Formel ist E eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe. Jedes R ist entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R1 ist eine Alkylgruppe mit weniger als 20 C-Atomen, und Y bedeutet (H, OH); H, Acyloxy oder eine ketalisierte Oxogruppe.
Es ist festgestellt worden, daß 13-Alkylgona-1,3, 5(10),8,14-pentaen-17-one schwierig zu reinigen und, sofern sie nicht in einem hohen Grad von Reinheit erhalten wurden, verhältnismäßig unstabil sind; es ist nun gefunden worden, daß sie leicht in Derivate von größerer Stabilität übergeführt werden können, welche außerdem auch noch als Zwischenprodukte in der Synthese von Steroiden nutzvoll sind. Zusätzlich weisen diese Derivate außerdem hormonale und lipämische Eigenschaften auf, wobei die lipämische Wirkung von der feminisierenden Wirkung abgetrennt ist, so daß sie, wie Oestron, die Cholesterolkomzentration im Blut vermindern können, aber nicht die feminisierenden Nebeneffekte des Oestrons aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 13-Alkylgona-1,3,5(10),8,14-pentaenen der vorstehend wiedergegebenen allgemeinen Formel
a) ein entsprechendes 13-Alkylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on in an sich bekannter Weise selektiv reduziert und erforderlichenfalls die erhaltene 17-Hydroxy verbindung verestert oder
b) ein entsprechendes 13-Alkylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on, insbesondere mit Äthylenglykol, in an sich bekannter Weise ketalisiert oder
c) ein entsprechendes 13-Alkyl-9,10;8,14-bis-secogona-l,3,5(10)-trien-9,14,17-trion mit Säure cyclodehydratisiert und das erhaltene 13-Alkylgona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on ohne Isolierung in an sich bekannter Weise mit einem ketalisierenden Alkohol umsetzt.
Die Reduktion gemäß der Variante a) kann mit einem Borhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt und die erhaltene 17/3-Hydroxyverbindung darauffolgend mit einer Säure, einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid verestert werden. Der Acylrest kann z. B. der einer organischen Carbonsäure sein, z. B. der Essigsäure-, Propionsäure- oder Benzoesäurerest.
Nach der Variante b) wird das Ausgangsdienketon ketalisiert, und zwar durch Erhitzen desselben mit einem sauren Katalysator und einem ketalisierenden Alkohol, z. B. Äthanol oder Methanol, oder mit einem Glykol, wie Äthylenglykol, Propylen-l,3-glykol oder 2,2-Dimethylpropylen-l,3-glykol.
Der 13-ständige Substituent R1 kann gesättigt oder ungesättigt sein und weist weniger als 20 C-Atome auf; z. B. kann er eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, But-2-enyl-, 2-Methylprop-2-enyl- oder Cetyl-Gruppe sein. Eine Alkylgruppe mit weniger als 5 C-Atomen ist sehr geeignet.
Vorzugsweise ist jede R-Gruppe Wasserstoff. Als Substituent E ist ein Hydroxy-, Acetoxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe oder eine andere Alkoxygruppe mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen geeignet.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren ist in der deutschen Auslegeschrift 1 235 908 erläutert. Danach können die 13-Alkylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-one durch Cyclodehydratisierung der entsprechenden 9,10-Secogona-l,3,5(10)-trien-9,14,17-trione hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe und Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der 13-Stellung und werden, da bereits die Ausgangsstoffe auf vollsynthetischem Wege hergestellt wurden, in stereoisomeren Formen erhalten, wobei die 13- und 13/3-Enantiomeren in gleichen Mengen gegenwärtig sind.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen erhalten, welche den Cholesterinspiegel des Blutes senken und nur geringe oestrogene Eigenschaften zeigen. Das zur Prüfung dieser Eigenschaften verwendete Testverfahren war wie folgt:
Ausgewachsenen männlichen Ratten (Gewicht 190 bis 210 g) wurden täglich 9 Tage verschiedene Dosen der Standard-Verbindung (Oestron) oder der Test-Verbindung, gelöst in Getreideöl injiziert. Durch Sektion am 10. Tag wurden die Körper- und Hodengewichte festgehalten und Blutproben auf den Cholesteringehalt untersucht. Die Potenzen wurden dann durch vergleichende Dosen bestimmt, welche die
Hodengewichte annähernd um 10% des Kontrollwertes von annähernd 3 g auf einen Testwert von ungefähr 2,7 g senken.
Bei Anwendung dieses Versuchs wechselten die Dosen von 3 bis 3000 μ& und die verwendete Getreideölmenge war normalerweise 0,1 ecm, wurde aber vergrößert, wo dies erforderlich war, um die Lösung zustande zu bringen.
Ein weiterer Versuch für oestrogene Eigenschaften wurde durchgeführt durch einen üblichen Uteruswachstumstest, wie er von E d g r e n, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1956, 92, S. 569 bis 571, beschrieben ist, wobei die Verbindungen verglichen werden nach der Dosishöhe, die erforderlich ist, um eine Verdoppelung des Uterusgewichtes bei Mäusen hervorzurufen; diese wurden mit der Verbindung, gelöst in 3 ecm Getreideöl, behandelt, welche in täglichen Injektionen von 0,1 ecm pro Tag 3 Tage verabfolgt wurden; die Sektion erfolgte am 4. Tag.
Die Ergebnisse sind wie H.0-OH folgt zusammengefaßt: R1 Verminderung des
Blutcholesterins
(Ratte)
Aktivität 		Feminisierungs-
wirkung
(Ratte)
Aktivität 		Oestrogene-Wirkung
(Maus)
Aktivität
Struktur der
R
Y 		H„8-0H Verbindung
= H
E 		100 100 100
Standat Η,/S-OH doestron CH3 300 100 1
H„tf-OH CH3O C2H5 1000 30 —
H,/J-OCOCH3 HO C3H7 100 inaktiv —
H^-OCOCH3 CH3O Cetyl 100 inaktiv 0,01
H,/9-OCOC2H5 CH3O C2H5 300 30 0,3
H^-OCOC6H5 CH3O C2H5 300 bis 1000 30 bis 100 —
CH3CO C2H5 300 bis 1000 30 bis 100 —
/ "Ί CH3O C2H5 300 100 —
° CH3O CH3 50 inaktiv 0,1
O CH3O C2H5 85 2,5 0,0074
\o_/\ CH3O C3H7 30 2,5 —
Η,α-ΟΗ CH3O CH3 100 inaktiv 0,03 bis 1
H,a-OCOCH3 CH3O C2H5 100 inaktiv inaktiv
CH3O CH3 HO 0 bis 20
CH3O CH3 150 inaktiv —
CH3O
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert, in welchen Temperaturen in ° C angegeben werden, Infrarot-Absorptionsdaten (IR) sich auf die Lage der Maxima in cm"1 und die Ultraviolett-Absorptionsdaten (UV) sich auf die Maxima in πΐμ mit Zahlen in Klammern beziehen, welche die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.
Beispiel 1
(±)3-Methoxy-13^methyIgona-l,3,5{10),8,14-pentaen-17-on (6,8 g) in Äthanol (300 ecm) wurden zu einer Lösung von Natriumborhydrid (4,2 g) in Äthanol (200 ecm) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann 45 Minuten unter Rückfluß gehalten. Nach Kühlen und Ansäuern mit ln-Essigsäure wurde der größte Teil des Lösungsmittels unter reduziertem Druck entfernt und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der gewaschene und getrocknete ätherische Extrakt wurde verdampft und der Rückstand (6,7 g) unter reduziertem Druck (Badetemperatur 240°/0,0003 mm) destilliert. Er ergab (±)3-Methoxy-13/i-methylgonal,3,5(10),8,14-pentaen-17p'-ol als blaßgelbes öl (4,9 g); UV: 310 (19,800); IR: (KBr-Scheibe), welche eine Bande zeigt, die der Hydroxylgruppe zuzuschreiben ist (2980).
Beispiel 2
(±)13/?-Äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (8 g) in Äthanol (200 ecm) wurden mit einer Lösung von Natriumborhydrid (1,4 g) in Äthanol (120 ecm) behandelt, und das Gemisch wurde 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 50%ige wäßrige Essigsäure (40 ecm) wurde dann zugegeben und das Gemisch unter reduziertem Druck zur Trockne verdampft. Dem Rückstand wurde Wasser (300 ecm) zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden verdampft. Der ölige Rückstand wurde bei 170 bis 210° (Badtemperatury0,003 mm destilliert und ergab (±)13/3-Athyl-3-methoxygona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17/J-ol (6,8 g); UV: 310 (24,700); gefunden: 80,8% C, 8,4% H; die Bruttoformel C20H24O2 erfordert 81,0% C, 8,2% H.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von (± )1 SjS-CetyW-methoxygonal,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (2,45 g) inÄthanol (65 ecm) wurde eine Lösung von Natriumborhydrid (0,775 g) in Äthanol (65 ecm) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann 3 Stunden unter Rückfluß gehalten und zuletzt gekühlt. Die Behandlung mit wäßriger Essigsäure und Aufarbeiten wie im Beispiel 2 ergaben ein dunkelrotes Harz (2,2 g), welches in einem Gemisch gleicher Volumteile Benzol und Leichtpetroleum aufgenommen wurde und durch eine Kolonne mit aktivierter Fullererde (160 g) geleitet wurde; Eluieren mit Benzol mit nachfolgendem Verdampfen des Eluats ergab (±)130-Cetyl-3-nwtooxygc*a-l,3,5(lOX8,14-pentaen-17/S-ol als gelbes Harz (Ug); UV: 310 (25,000);
IR: 3330 (Hydroxyl), kein Band in dem Bereich 1700 bis SO; gefunden: ^2,95% C, 1085% H; die Bruttoformel Q4H52O1 erfordert 82*5% C, 10,65% H.
Beispiel 4
Zu (±)13^-Athyl-3-mcthoxygooa-U,5(10),8,14-pentaen-17/?-oL (hergestellt wie im Beispiel 2 beschrieben) (0,43 g) in Pyridin (2£ ecm) bei 0° wurde Essigsäureanhydrid (2^ ecm) zogefcben. Du Gemisch wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur ste- hengelassen und das fiberschusoge Anhydrid dann mit Eis und Wasser zersetzt Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden verdampft, wobei roter kristalliner Rückstand (037 g) zurückblieb, welcher aus Methanol und dann aus einem Gemisch von Methanol und Äther auskristallisiert wurde; es ergab sich (± )17^-Acetoxy-13/}-amyl-3-methoxygona-U>5(10X 8,14-pentaen als Mafirosa Kristalle, Schmelzpunkt 89 bis 90°; UV: 312 (33,800), IR: 1735, 1145, 1035. *>
Beispiel 5
(± )3-Methoxy-13^-methylgona-U,5(10X8,14-pentaen-17-on (5,0 g) in Benzol (560 ecm), welches Äthylenglykol (50 ecm) und wasserfreie p-Toluoleulfon- säure [als Monohydrat (1,6 g)] enthielt, wurde 19 Stunden unter Verwendung einer Dean-und-Starck-Falle unter Rückfluß gehalten, um das gebildete Wasser zu entfernen. Das gekühlte Gemisch wurde gewaschen, um die Säure zu entfernen, getrocknet, das Lösung*- mittel verdampft und ergab ein rosa Harz; die Kristallisation des Harzes aus Äthanol ergab (± )-17,17-Äthylendioxy-3-methoxy-13/S-methylgona-1,3,5(10),8,14-pentaen (4,7 g), Schmelzpunkt 94 bis 97°. Die Destillation einer Probe dieses Ketals unter hohem Vakuum und das Umkristallisieren des Destillats aus Äthanol ergaben Kristalle, Schmelzpunkt 93 bis 95,5°; UV: 310 (31,000); IR: Kein Band im Bereich 1700 bis 50; gefunden: 77,7% C, 7,2% H; thylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen(2>44g);Schmelzpunkt 115 bis 117°; UV: 311 (29,900); IR: kein Band bei 1700 bis 50; gefunden: 78,5% C, 8,4% H; die Bruttoformel C24H30O3 erfordert 78,65% C, 8,25% H.
Beispiel 8 Beispiel 6
(± )3-Methoxy-13/J-methylgona-U,5(10),8,14-pentaen-17-on (3,0 g) in Benzol (550 ecm) weichet Propan-l,3-diol (50 can) und wasserfreie p-Toluoliulfon- säure (als Monohydrat) (0,96 g) enthielt, wurde 19 Stunden unter Verwendung einer Dean-und-Starck-Falle unter Rückfluß gehalten. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab (±)3-Methoxy-13^-methyl-17,17-propylendioxygona-U,5(10),8,14- pentaen (0,85 g), Schmelzpunkt 127 bis 137°C; ein Teil wurde bei 110°/10~3mm sublimiert und ergab gereinigtes KetaL Schmelzpunkt 136 bis 141°; UV: 310 (27,900); IR: kein Band bei 1700 bis 50; gefunden 78,0% C, 7,7% H; die Bruttoformel C13H26O, erfordert 78,1%C 7,7% H.
Beispiel 7
(± )3-Methoxy-13/J-methylgona-U,5(10),8,14-pentaen-17-on (3,0 g) in Benzol (560 ecm), welches 2£-Di- methylpropan-l^-diol (10,4 g) und wasserfreie p-Toluolsulfonsäure (als Monohydrat) [0,96 g] enthielt, wurde 19 Stunden unter Verwendung einer Deanund-Starck-Falle unter Rückfluß gehalten. Die Abtrennung des Produktes ergab ein Material, welches aus Methanol umkristallisiert wurde, welches einen kleinen Anteil Aceton enthielt und ergab (±)1747^Dimethylpropylendioxy)-3-methoxy-13/i-me- Eine Lösung von lS-Äthyl-Sy secogona-l,3,5(10)-trien-9,14,17-trion (3,8 g) in Benzol (25 ecm) wurde zu einem Gemisch von wasserfreier p-Toluol-sulfonsäure (1 g) und Benzol (50 ecm) zugegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Verwendung einer Dean-und-Starck-Falle unter Rückfluß gehalten. Äthylenglykol (26 ecm) und Benzol (150 ecm) wurden dann zugegeben und der Rückfluß 20 Stunden fortgesetzt. Das gekühlte Produkt wurde gewaschen, um die Säure zu entfernen, getrocknet und verdampft. Die Behandlung des rückständigen Ols mit einem Gemisch von Äther (30 ecm) und Hexan (10 ecm) vcranlaßte die Kristallisation; das kristalline Produkt wurde abfiltriert und destilliert (Badetemperatur 190°/ 0,0002 mm). Die Kristallisation des Destillats aus Äthanol (20 ecm) ergab das Ketal (±)13/J-Äthyl-17,17-äthylendioxy-3-methoxygona-l,3,5(10),8,14-pentaen (0,9 g), Schmelzpunkt 127°; UV: 312 (3liOO); IR: kein Band bei 1700 bis 50; gefunden: 78,0% C, 7,75% H; die Bruttoformel C22H26O8 erfordert 78,05% C, 7,75% H.
Beispiel 9
Eine Lösung von 13-Äthyl-3-methoxy-9,10;8,14-bissecogona-l,3,5(10)-trien-9,14,17-trkm (11,4 g) in trokkenem Benzol (150 ecm) wurde zu einem Gemisch von wasserfreier p-Toluolsulfonsäure (14,4 g) und trockenem Benzol (350 ecm) zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Äthylenglykol (78 ecm) wurde dann zugegeben und das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluß gehalten; das gekühlte Produkt wurde gewaschen, um die Säure zu entfernen, getrocknet und verdampft, wobei sich ein öl ergab, welches dann destilliert (Badtemperatur 19070,0002 mm) wurde. Das Destillat wurde aus Äthanol auskristallisiert und ergab das Ketal (± )13/9 -Äthyl -17,17 - äthylendioxy - 3 - methoxygonal,3,5(10),8,14-pentaen, Schmelzpunkt 125°.
Beispiel 10
Ein Gemisch aus Benzol (1560 ecm), Äthylenglykol (345 ecm) und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (16,0 g) wurde unter Verwendung einer Dean-und-Starck-Falle unter Rückfluß gehalten, bis kein Wasser mehr gesammelt wurde. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, und es wurde (±)13/J-Äthyl-3 - methoxygona ■ 1,3,5(1O)S8,14 - pentaen -17 - on (50 g) in Benzol (660 ecm) schnell zu dem stark gerührten Gemisch in einer Stickstoßatmosphäre zugegeben. Das heftige Rühren wurde fortgesetzt, währenddessen das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluß gehalten wurde. Die überschüssige Äthylenglykolschicht wurde dann von dem gekühlten Gemisch abgetrennt und die Benzolschicht zuerst mit wäßrigem Natriumcarbonat und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die gefilterte Lösung wurde verdampft und der Rückstand bei 210 bis 220°/0,006 mm destilliert. Es ergab ein Harz, welches aus Äthanol auskristallisiert, das Äthylenketal (42,2 g), Schmelzpunkt 125 bis 127° ergab.
Beispiel 11
(± )13 β -Äthyl - 3 - methoxygona -1,3,5(10),8,l 4 - pentaen-17-on (3,0 g) in Benzol (600 ecm), welches 2,2-Dimethylpropan-l,3-diol (10,4 g) und wasserfreie p-Toluolsulfonsäure (als Monohydrat) [0,96 g] enthielt, wurde 18 Stunden unter Rückfluß gehalten und das Produkt, wie zuvor beschrieben, abgetrennt. Das Auskristallisieren des Produktes aus Methanol, das einen kleinen Teil Aceton enthielt ergab (±)17,17-(Dimethylpropylendioxy) - 13/? - äthyl - 3 - methoxygonal,3,5(10),8,14-pentaen (2,13 g), Schmelzpunkt 97 bis 100°; UV: 311 (29,400); IR: kein Band bei 1700 bis 50; gefunden: 78,7% C, 8,6% H; die Bruttoformel C25H32O3 erfordert 78,9% C, 8,5% H.
Beispiel 12
(± )3 - Methoxy -13β - η - propylgona -1,3,5(10),8,l 4-pentaen-17-on (Schmelzpunkt 82 bis 84°, 5,0 g) wurde in Benzol (500 ecm) mit wasserfreier p-Toluolsulfonsäure (als Monohydrat) (1,6 g) und Äthylenglykol (50 ecm) 19 Stunden unter Verwendung einer Deanund-Starck-Falle unter Rückfluß gehalten. Die Äthylenglykolschicht wurde abgetrennt, die Benzolschicht frei von Säure gewaschen, getrocknet und verdampft, der Rückstand wurde aus Methanol, dann aus einem Gemisch von Methanol (30 ecm) und Äthylacetat (5 ecm) mit Holzkohle kristallisiert; das Produkt (2,6 g) wurde aus einem Gemisch von Aceton (5 ecm) und Methanol (25 ecm) umkristallisiert und ergab (± )17,17-Äthylendioxy-3-methoxy-l 3^-n-propylgonal,3,5(10),8,14-pentaen (2,3 g), Schmelzpunkt 106 bis 108°; UV: 310 (29,200); IR: nicht im Bereich von 1700 bis 50; gefunden: 78,4% C, 7,7% H; die Bruttoformel C23H28O3 erfordert 78,4% C, 8,0% H.
Beispiel 13
Eine Lösung von 13 H-bis-secogona-l,3,5(10)-trien-9,14,17-trion (10,0 g) in Benzol (480 ecm), welches wasserfreie p-Toluolsulfonsäure (als Monohydrat) (12,6 g) enthielt, wurde IV2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Äthylenglykol (68 ecm) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 19 Stunden unter Verwendung einer Deanund-Starck-Falle unter Rückfluß gehalten. Die Äthylenglykolschicht wurde dann abgetrennt, und die Benzolschicht wurde gewaschen, um die Säure zu entfernen, getrocknet und das Benzol verdampft; der Rückstand wurde destilliert und ergab ein Harz, Siedepunkt 170 bis 230° 10~4mm, welches aus einem Gemisch von Aceton (10 ecm) und Methanol (40 ecm) auskristallisiert wurde; es ergab (±)17,17-Äthylendioxy-3-methoxy-13-n-propylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen (4,2 g), Schmelzpunkt 104 bis 106° C.
Beispiel 14
Eine Reaktion wurde wie im Beispiel 13 durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 13-n-Butyl-3 - methoxy - 9,10,8,14 - bis - secogona -1,3,5(10) - trien 9,14,17-trion (10,0 g). Die Abtrennung des Produktes, wie zuvor, ergab nach Verdampfen ein Harz, welches aus Methanol, das eine kleine Menge Aceton enthielt, auskristallisiert wurde und ein Material (1,8 g), Schmelzpunkt 85 bis 90°, mit bei IR sich zeigender Ketounreinheit ergab. Das Keton wurde durch Erhitzen mit Pyridin und ein wenig Hydroxylaminhydrochlorid entfernt, wobei das Pyridin durch Verdampfen entfernt wurde, mit Benzol verdünnt und über neutralen Aluminiumoxyd Chromatographien wurde. Eluieren mit Benzol und Umkristallisieren aus Methanol ergab (±)130-n-Butyl-17,17-äthylendioxy-3-methoxygona-l,3,5(10),8,14-pentaen (0,8 g), Schmelzpunkt 94 bis 97°; UV: 311 (28,700); IR: kein Band bei 1700 bis 50; gefunden: 78,8% C, 8,0% H; die Bruttoformel C24H30O3 erfordert 78,65% C, 8,25% H.
Beispiel 15
Eine Lösung von (±)13/S-Cetyl-3-methoxygona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (2,5 g) in Benzol (50 ecm) wurde zu einem Gemisch von wasserfreier p-Toluolsulfonsäure (als Monohydrat) (2,5 g), Äthylenglykol (25 ecm) und Benzol (150 ecm) zugegeben. Das Gemisch wurde 14 Stunden unter Rückfluß gehalten und das gekühlte Produkt gewaschen, um die Säure zu entfernen, getrocknet und verdampft. Das sich ergebende Harz wurde in Benzol aufgenommen und durch aktivierte Fullererde durchgeleitet, um Unreinheit zu entfernen. Spuren von ketonischem Material wurden durch Erhitzen des verdampften Produktes mit einer kleinen Menge von Pyridin und Hydroxylamin-hydrochlorid während 30 Minuten entfernt, dann folgte die Verdünnung mit Benzol (20 ecm) und Filtrieren durch eine aktivierte Fullererde. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab dann (±)13/3-Cetyl-17,17-äthylendioxy-3-methoxygona-l,3,5(10),8,14-pentaen (2,2 g), als farbloses Harz; UV: 310 (26,400); IR: kein Band bei 1700 bis 50; gefunden: 81,12% C, 10,1% H; die Bruttoformel C36H54O3 erfordert 80,85% C, 10,1% H.
Beispiel 16
Zu (±)13/9-Äthyl-3-methoxy-6-methylgona-1,3, 5(10),8,14-pentaen-17-on (0,4 g) in Methanol (40 ecm) wurde Natriumborhydrid (0,4 g) zugesetzt. Die Mischung kochte spontan, und nach 30-minutigem Rühren wurde sie in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden eingedampft und ergaben (± )13/S-Äthyl-3-methoxy-6-methylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17/9-ol (0,35 g) als ein orangefarbiges Harz. UV:312 (23,160); IR: 3350, 1600, 1260. Dieses Harz verfestigte sich beim Stehenlassen über Nacht bei 0° und wurde aus 95% wäßrigem Äthanol umkristallisiert und ergab das kristalline Produkt (0,1 g), Schmelzpunkt 92 bis 94°, UV: 312 (30,000).
B e i s ρ i e 1 17
gona-l,3,5(10)-trien-9,14,17-trion (39,7 g) in Benzol (500 ecm), enthaltend p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (Hg), wurden am Rückfluß behandelt, bis 2 MoI-äquivalente Wasser vermittels eines Dean-und-Starck-Flüssigkeitsverschlusses gesammelt waren. Za dem sich ergebenden rohen (± )1 Sß-Äthyl-S-methoxy-tf-methylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on wurde Äthylenglykol (50 ecm) zugesetzt, und die Lösung wurde
Ϊ6 Stunden am Rückfluß behandelt. Die Isolierung vermittels Äther ergab ein Produkt, welches durch Aufnahme desselben in Hexan und wiederholte Filtrierung desselben durch aktivierte Fullererde, gefolgt von einer Abdampfung und Rekristallisation aus Äthanol gereinigt wurde. Es ergab sich (±)13/i-Äthyl-17,17-äthylendioxy-3-methoxy-6-methylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen (16,8 g), Schmelzpunkt 116 bis 119°. Verbessert durch weitere Rekristalli-
009 534/290
sation auf 120 bis 122°. UV:312 (31,000); IR: keine Absorption auf Grund des Ketons in der Region von 1740 bis 1700.
Beispiel 18
(±)13/?-Äthyl-3-methoxy-7-methylgona-l,3,5(10), 8,14-pentaen-17-on (2 g) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (4 g) und Äthylenglykol (30 ecm) in Benzol (300 ecm) für 16 Stunden unter Verwendung eines Dean-und-Starck-Wasserseparators am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab ein Harz, welches aus Methanol kristallisierte und (±)13/3-Äthyl-17,17 - äthylendioxy - 3 - methoxy - 7 - methylgona -1,3, 5(10),8,14-pentaen (0,86 g) ergab. Schmelzpunkt 126,5 ϊ5 bis 126,9°. UV: 313 (30,400); IR: 1600,1505,1240,1165.
Beispiel 19
Zu (±)13j8-Äthylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-3-ol-17-on (1,0 g) in Äthanol (20 ecm) wurde Natriumbor- *> hydrid (0,5 g) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden stehengelassen. Die sich ergebende Lösung wurde unter vermindertem Druck verdampft. Wasser und Essigsäure wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte .wurden zu einem hellbraunen amorphen Feststoff eingedampft. Dieser wurde aus Chloroform kristallisiert und ergab (±)13yS-Äthylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-3-17ß-dion (0,97 g) aus Chloroformlösung als feine schwachgelbe Nadeln, Schmelzpunkt 135 bis 136°; UV: 310 (26,100); gefunden: 60,4% C, 5,7% H, 23,5% Cl. C19H22O2-CHCl3 benötigt 59,8% C, 5,8% H, 26,5% Cl. Eine Probe hiervon wurde eine Stunde bei 140°/0,3 mm über Phosphorpentoxyd getrocknet und ergab das Diol als gelbgrünes Glas von unbestimmtem Schmelzpunkt rund um 90°; UV: 308 (22,000); gefunden: 79,3% C, 7,4% H; C19H22O2 benötigt 8,8% C, 7,85% H.
Beispiel 20
Eine Lösung von (±)13/3-Äthylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-3,17/?-diol [1,02 g] (hergestellt wie vorstehend beschrieben) in Pyridin (17,5 ecm) und Essigsäureanhydrid (10 ecm) wurden 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockene verdampft; der übrigbleibende Gummi wurde in Äthanol aufgenommen und wieder bis zur Trockene verdampft, und dieser Vorgang wurde wiederholt; das Produkt wurde schließlich wieder aus Äthanol als (± )3,17/*-Diacetoxy-13£-äthylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen (0,68 g) in schwach rosa Nadeln kristallisiert; Schmelzpunkt 91 bis 92°; UV: 305, 318 (24,400, 19,000); gefunden: 75,4% C, 7,2% H; C23H26O4 benötigt 75,4% C, 7,15% H.
Beispiel 21
13/?-Äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17j3-ol (hergestellt wie vorstehend beschrieben) wurde mit Prppionsäureanhydrid in Pyridin analog Beispiel 4 zu dem entsprechenden Propionat umgewandelt und das Produkt als 13/?-Äthyl-3-methoxy-1 Iß - propionylgona -1,3,5(10),8,l 4 - pentaen isoliert; Schmelzpunkt 64 bis 68°; UV: 312 (32,000).
Beispiel 22
Benzoylchlorid (2 g) in Benzol (10 ecm) wurde zu 13/3 -Äthyl - 3 - methoxygona -1,3,5(10),8,14 - pentaen-17/S-ol (hergestellt wie vorstehend beschrieben) (2 g) in Pyridin (10 ecm) bei 5°, hinzugefügt, und die Mischung wurde 24 Stunden stehengelassen. Dann wurde Eis hinzugefügt und das Produkt mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden verdampft und ergaben einen Rückstand, der aus 95% Äthanol umkristallisiert wurde und 1 Iß - Benzoyloxy - 13/S - äthyl - 3 - methoxygona 1,3,5(10),8,14-pentaen (2,1 g) ergab, Schmelzpunkt 99 bis 101°; UV: 312 (31,800); gefunden: 81,0% C, 7,1%H; C27H28O3 benötigt 81,0% C, 7,05% H.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 13-Alkylgonal,3,5(10),8,14-pentaenen der allgemeinen Formel
    in welcher E eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe und jedes R entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist, R1 eine Alkylgruppe mit weniger als 20 C-Atomen und Y H, OH; H, Acyloxy oder eine ketalisierte Oxogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein entsprechendes 13-Alkylgona-l,3,5(10),8, 14-pentaen-17-on in an sich bekannter Weise selektiv reduziert und erforderlichenfalls die erhaltene 17-Hydroxy verbindung verestert oder
    b) ein entsprechendes Gona-1,3,5(10),8,i4-pentaen-17-on, insbesondere mit Äthylenglykol, in an sich bekannter Weise ketalisiert oder
    c) ein entsprechendes 13-Alkyl-9,10;8,14-bissecogona-l,3,5(10)-trien-9,14,17-trion mit Säure cyclodehydratisiert und das erhaltene 13-A1-kylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on ohne Isolierung in an sich bekannter Weise mit einem ketalisierenden Alkohol umsetzt.
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