CH507894A

CH507894A - Verfahren zur Herstellung von 9,13-Dioxo-15-chlor-prost-14-en-säure-methylester und dessen Homologen

Info

Publication number: CH507894A
Application number: CH663967A
Authority: CH
Inventors: F Bagli Jehan; Bogri Tibor
Original assignee: Ayerst Mckenna & Harrison
Priority date: 1966-05-10
Filing date: 1967-05-10
Publication date: 1971-05-31
Also published as: DE1618061A1; FR1522690A; GB1179489A; US3455992A; NL6706540A; SE329846B

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von 9,13-Dioxo-15-chlor-prost-14-en-säure-methylester und dessen Homologen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 9,13-Dioxo-15-chlor-prost14-en-säure-methylester und dessen Homologen. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können dazu verwendet werden, um 9,15-Dihydroxyprost-13-ensäure, auch 11-Desoxyprostaglandin genannt, herzustellen, eine Verbindung, die hochwertige pharmakologi- sche Eigenschaften besizt und insbesondere als hypotonisches und antihypertonisches Mittel brauchbar ist.



   Die erfindunggsgemäss   herstelbaren    Verbindungen weisen die folgende Formel auf
EMI1.1     
 worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.



   Das   erfindungsgemässe    Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 mit einem   #-Alkin    mit 4 bis 9 C-Atomen in Gegenwart einer Lewis-Säure kondensiert.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel II können dazu verwendet werden, um Verbindungen der   Formel   
EMI1.3     
 herzustellen, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem alkalischen Mittel, gelöst in Methanol, behandeit, anschliessend Wasser zufügt, wodurch man   einen    Enoläther der   Formel   
EMI1.4     
 erhält, den man durch Behandein mit   einem    Alkaliborhydrid, gelöst in einem   niederen    Alkanol, das mehr als ein Kohlenstoffatom   enthält,    reduziert, wobei die in den Stellungen 9 und 13 befindlichen Ketogruppen reduziert werden, und durch anschliessendes Ansäuern, zwecks Hydrolysieren der Enoläthergruppe in Stellung 15, und gleichzeitige Wasserabspaltung in ein ungesättigtes Keton der Formel
EMI1.5     
 überfübrt,

   das man mit einem Alkalimetallborhydrid, gelöst in einem niederen Alkanoi, behandelt.  



   Das bekannte 1 1-Desoxyprostaglandin und seine Homologen können durch die nachfolgend aufgeführte Formel, in der n eine ganze Zahi von 1 bis 6 ist, wiedergegeben werden, wöbel für 11-Desoxyprostaglandin selbst n = 4 ist.
EMI2.1     




   In dem US-Patent Nr. 3 432 541 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von 11-Desoxyprostaglandin beschrieben worden. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, in dem nicht nur die hydroxylierte Seitenkette von 11-Desoxyprostaglandin in einer bemerkenswert vereinfachten bzw, mehr wirtschaftlichen Weise als durch das Verfahren in der früher eingereichten Anmeldung entwickelt wird, sondern auch ein einfaches Verfahren zur   Herstellung    von niederen und höheren Homologen.



   Insbesondere wird als   Ausgangsmaterial    für das erfindungsgemässe Verfahren   die    Verbindung
2-(6-Carbomethoxyhexyl)-cyclopentan-1-on-3 carbonsäurechlorid, bevorzugt verwendet, deren Herstellung in dem oben erwähnten US-Patent Nr.   3 432541    beschrieben ist.



  Gemäss dem darin beschriebenen Verfahren kann diese Verbindung durch Kondensation der bekannten Verbindung 7-Bromheptansäureäthylester mit dem gleichfalls bekannten   Kaliumsalz    von   Atlhylcyclopentanoncarbon-    säure erhalten werden, indem eine Mischung der beiden bekannten Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel unter Rückflussbedingungen behandelt wind, wobei man
2-(6-Ca rbäthoxyhexyl)-cyclopentan- 1 -on-2 carbonsäureäthylester erhält.

  Die letzere Verbindung wird gewöhnlich in Chloroformlösung mit elementarem Brom behandelt, wobei
2-(6-Carbäthoxyhexyl)-5-bromcyclopentan-1-on   2-carbonsäureäthytester    entsteht; diese Verbindung wird in der Regel nunmehr mit ein er Mineralsäure   behandelt,      vorzugsweise    20 prozentiger Schwefelsäure, wobei man zum
2-(6-Carboxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on gelangt.

  Die so erhaltene Verbindung kann man mit Acetoncyanhydrin in Gegenwart eines Alkalimetalcarbonats und eines niederen Alkanols, vorzugsweise Na   triumcarbonat    und Methanol behandeln,   und erhält   
2-(6-Carboxyhexyl)-3-cyanocyclopentan-1-on; diese Verbindung wird im allgemeinen hydrolysiert, indem man mit einem Alkalimetalihydroxyd, vorzugsweise Natriomhydroxyd, behandelt, wodruch
2-(6-Carboxyhexyl)-3-carboxylcyclopentan-1-on entsteht.

  Die Verbindung wird vorrzugsweise mit Methanol und p-Toluolsulfonsäure verestert, wobei man
2-(6-Carbomethoxyhexyl)-cyclopentan-1-on-3 carbonsäure erhält, die durch   Behandlunlg    mit einem   Säurechlorid,    wie beispielsweise Oxalylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, in das entsprechende Säurechlorid   übergeführt    werden kann, wodurch das gewünschte Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren, nämlich
2-(-Carbomethoxyhexyl)-cyclopentan-1-on-3 carbonsäurechlorid, erhalten wird.



   In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das zuletzt genannte Säurechlorid (I) mit einem endständigen Alkin, das 4 bis 9 Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise Heptin-1, unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart einer   Lewis-Säure,    vorzugsweise Aluminiumchlorid, kondensiert, um das Chlorvinylketon (II, n = 4), den 9,13-Dioxo-15-chlorprost-14-en-säuremethylester, herzustellen. Wenn die zuletzt genannte Verbindung mit einem Alkalimetallhydroxyd oder einem Alkoholat in   Methanol,    vorzugsweise Natriumhydroxyd oder Natriummethoxyd, umgesetzt, und die Estergruppe anschliessend durch Zusatz von Wasser hydrolysiert wird, so sezt sich diese Verbindung zu dem entsprechenden Enoläther (III, n = 4) der 9,13-Dioxo    15-methoxyprost-14-en-säure    um.



   Die freie Säure der Formel III, nämlich
9,13-Dioxo-15-methoxyprost-14-en-säure (III, n 0 4), kann dann mit einem ALkalimetallborhy   drid,    vorzugsweise   Natriumborhydrid,    in Lösung in einem niederen   Alkanol,    der mehr als ein Kohlenstoffatom enthält, vorzugsweise Isopropanol, reduziert werden,   damit    die in den Stellungen 9 und 13 befindlichen Ketogruppen   reduziert    werden.

   wobei durch Ansäuern während der   Aufarbeitung    und   gleichzeitige    Wasserabspaltung die in   der    Stellung 15   befindliche      Enoläther-    gruppe anschliessend hydrolysiert wird und man das ungesättigte Keton   (IV,    n = 4), die 9-Hydroxy-15-oxy   prost- 1 3-en-säure,    erhält.



   Wenn die zuletzt genannte Verbindung der Formel IV (n = 4) mit einem Alkalimetallborhydrid in Lösung in einem niederen Alkanol,   vorzugsweise      Natrium-    borhydrid in Isopropanol, behandelt wird, kann man die gewünschte   Dihydroxysäure    der Formel V (n = 4), nämlich die 9,15-Dihydroxy-prost-13-en-säure erhalten.

 

     Die    oben erwähnte Aufeinanderfolge von Reaktionsschritten kann auf einer bemerkenswert breiten Basis   modifiziert    werden.   wobei    das in der ersten Stufe   bevorzugt    verwendete Heptin-l durch niedere oder höhere Homologe ersetzt werden kann. Somit erhält man unter Verwendung von   Butin-1,    Pentin-l, Hexin-l, Octin-1 oder Nonin-1 anstelle von Heptin-1 die entsprechenden Verbindungen der Formein II bis VII in denen n die ganzen Zahlen 1, 2. 3, 5 und 6 bedeuten.  
EMI3.1     




   Beispiel 1
9,13-Dioxo-15-chlorprost-14-en säuremethylester  (II, n = 4)
Zu einer   gut    gerührten Lösung von
2-(6-Carbomethoxyhexyl)-cyclopentan-1-on-3 carbonsäurechlorid (I, 2,3, g) und Heptin-1 (1,18 g) in troknem Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) wird während zwei Stunden in kleinen Anteilen Aluminiumchlorid (4,63 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht weitergerührt, Eis zugefügt und die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Der organische Auszug wird mit
Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getroknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Silikagel chromatographiert und die Hauptverbindung mit einem Gemisch von Hexan und Äther (95 :5) eluiert.

  Durch IR-Messungen wurden Absorptionsbanden bei 1730 cm-1 (Cyclopentanon und Carbometh oxy) 1680 cm-1 und 1595 cm-1 (Chlorvinylketon) und durch N.M.R-Messungen   Anzeigen    bei 6,43  (Vinylproton),   #    3,54 (Methoxyl des Esters), und    # 0,86    (endständige Methylgroppe) germessen.



   In   der    gleichen Weise wurden unter Verwendung von   Butin-1,      Pentin-l,      Hexin-l,      Octin-l    oder   Nonin-l    anstelle von   Heptin-l    die Verbindungen
2-(6-Carbomethoxyhexyl)-3-(1-oxo-3-chlor pentenyl-2)-cyclopentanon-1 (IIa),
2-(6-Carbomethoxyhexyl)-3-(1-oxo-3-chlor    hexeanyl-2)-cyclopenbanon-l (IIb),   
2-(6-Carbomethoxyhexyl)-3 -(1 -oxo-3-chlor    iheptenyl-2)-cyclopontanon-1    (IIc),
2-(6-Carbomethoxyhexyl)-3-(1-oxo-3-chlor nonenyl-2)-cyclopentanon-1 (IId) und
2-(6-Carbomethoxyhexyl)-3-(1-oxo-3-chlor decenyl-2)-cyclopentanon-1 (IIe),    erhalten   
Beispiel 2
9,13-Dioxo-15-methoxpyprost-14-en-säure (III,

   n = 4)
Zu einer Lösung in wasserfreiem Methanol (112 ml) von
9,13-Dioxo-15-chlorprost-14-en-säuremethylester, der wie in   Beispiel    1 beschrieben erhalten   warde,     (II, n = 4, 4,46 g) wird eine Lösung von Natrimhy  droxyd   (15,°    in Methanol, 7,66 ml) zugefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde gerührt. Anschliessend werden Wasser (2 bis 3   mi)    zugesetzt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck während einer Zeit von 20 Minuten auf   einem    Dampf- bad entfernt. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und mit Wasser ausgeschüttelt, die wässrige Schich angesäuert, mit Äther extrahlert und mit Wasser gewaschen.

  Die Ätherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand über Silikagel (125 g) chromatographiert.



  Eluierung mit 10 und 20 % Äther-Benzol ergibt die Hauptverbindung (III, n = 4), die durch die IR-Absorptionsbanden bei 1740 cm-1, (Cyclopentanon), 1705 cm-1 (carbonsäure), und 1675 cm-1 und 1575 cm-1 (Enoläther eines ss-Diketons) sowie durch eine UV-Absorptionsbande bei 264 m    (#    10 000) identifiziert wurde.



   In der gleichen Weise wurden, jedoch unter Verwendung der nach Beispiel 1 erhaltenen   Verbindung    (IIa bis IIe ais Ausgangssubstanzen), die Verbindungen
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(1-oxo-3-methoxypentenyl
2)-cyclopentanon-1 (IIIa),
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(1-oxo-3-methoxyhenxenyl
2)-cyclopentanon-1 (IIIb),
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(1-oxo-3-methoxy heptenyl-2)-cyclopentanon-1 (IIIc),
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(1-oxo-3-methoxynonenyl
2)-cyclopentanon-1 (IIId) und
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(1-Oxo-3-methoxy    decenyl-2)-cyclopentanon-1    (IIIe) erhalten.



   Beispiel 3
9-Hydroxy-15-oxoprost-13-en-säure (IV, n = 4)
Zu einer Lösung von nach Beispiel 2 erhaltener
9,13-Dioxo-15-methoxyprost-14-en-säure (III, n = 4, 0,527 g) in Isopropylalkohol (41,0 ml) wird Natriumborhydrid (0,492 g) zugefügt und die Mischung   zxvei    Stunden unter Rückflussberdingungen behanelt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Äther, wäscht zuerst mit Wasser, das Essigsäure (0,5 ml) enthält, dann mit Wasser, trocknet und   dampft    das Lösungsmittel ab. Der anfallende   Rückstand    wird in Benzol über Silikagel (15   g)    chromatographiert.

  Durch Dünnschichtchromatographie erhäft man nach Eluierung mit 20 und 30 % Äther-Benzol die homogene Hauptverbindung (IV, n = 4), die durch IR-Absorptionsbanden bei 1703 cm-1 (Säurecarbonyl), 1668 cm-1 (ungesättigtes Keton) und 1620 cm-1 (Dop   pelbindung)    sowie   durch    eine UV-Absorptionsbande bei 232   m,    9,400) und durch N. M. R. bei   #    3,95 (Carbinolproton),   #    6,0 und   #    6,5 (Vinlykerne), und   #    0,87 (endständige Methylgruppe) gekennzeichnet ist.



   Unter Verwendung der nach   Beispiel    2   erhaltenen    Verbindungen IIIa bis IIIe ls Ausgangsmaterial wurden in der selben Weise Die Verbindungen
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-oxopentenyl-1) cyclopentanol-1 (IVa),
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-oxohexenyl-1) cyclopentanol-1 (IVb),    2- (6-Carboxyhexyl)-3 -(3-oxoheptenyl-1 )-       cyclopentanol 1    (IVc),
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-oxononenyl-1) cyclopentanol-1 (IVd) und
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-oxodecenyl-1) cyclopentanol-1 (IVe) erhalten.



   Beispiel 4    9, 1 5-Dihydroxyprost-1 3-en-säure (V, n = 4)   
Zu einer Lösung von
9-Hydroxy-15-oxoprost-13-en-säure (IV, n = 4, 0,44 g) in Isopropylalkohol (2,5 ml) wird Natriumborhydrid (0,019 g) zugesetzt, und die Mischung bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde gerührt. Man verdünnt mit Äther, wäscht   dreimal    mit Wasser, säuert dann die wässrige Schicht mit 3 % iger Salzsäure an und extrahiert   nochmals    mit Äther.

  Der   Ätherauszug    wird getrocknet und das   Lösungsmittel    entfernt,   wobei    die Hauptverbindung (V, n = 4)   an-      fällt,    die   m    jeder   Beziehung    mit   derselben      Verbindung    identisch ist, die nach   dem    Verfahren in dem oben   erwähnten      USA-Patenlt    Nr. 3 432 541 hergestellt   nvurde.   



   Unter   Verwendung    entsprechen der   Verbindungen    (nach Beispiel 3   erhaltene    Verbindungen   IVa    bis IVe) als Ausgangsmaterial   worden    in derselben Weise die Verbindungen
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxypentenyl-1)    cyclopentanol 1    (Va),
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxyhexenyl-1) cyclopentanol-1 (Vb),
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxyheptenyl-1) cyclopentanol-1 (Vc),
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxynonenyl-1) cyclopentanol-1 (Vd),
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxydecenyl-1) cyclopentanol-1 (Ve) erhalten.

 

   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 9,13-Dioxo-15- chlorprost-14-en-säure-methylster und dessen Homologen der Formel
EMI4.1     
   worin    n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, dadurch ge   kennzeichnet,    dass man eine   Verbindung    der Formel
EMI4.2     
 mit   einem      w-Alkin    mit 4 bis 9 C-Atomen in Gegen   wart    einer Lewis-Säure kondensiert.

Claims

UNTERANSPRUCH

1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-cyclopentan-1-on-3 carbonsäurechlorid in Gegenwart einer Lewis-Säure mit Heptin-1 zu 9,13-Dioxo-15-chlorprost-14-en-säuremethyl ester kondensiert.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen zur Herstel lung von Verbindungen der Formel EMI5.1 dadruch gekeEnnzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einem alkalischen Mittel, gelöst in Methanol behandelt, anschliessend Wasser zufügt, wo durch man einen Enoläther der Formel EMI5.2 erhält, faden man durch Behandeln mit einem Alkali metallllborhydrid, gelöst in einem niederen Alkanol, das mehr als ein Kohlenstoffatom enthält, reduziert,

wobei die in den Stellungen 9 und 13 befindlichen Ketogrup pen reduziert werden, und durch anschliessendes Ansäuern, zwecks Hydrolysieren der Enoläthergruppe in Stellung 15, und gleichzeitige Wasserabspaltung in ein ungesättigtes Keton der Formel EMI5.3 überführt, das man mit einem Alkalimettalborhydrid, gelöst in einem niederen Alkanol, behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 2. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekenntzeichnet, dass man als allkalische Mittel Alkalimetallhydroxyde, vorzugsweise Natriumhydroxid, oder Allkalimetallalkoholate, vorzugsweise Natriummethoxid, verwendet.

3. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass das niedere Alkanol mit mehr als einem Kohlenstoffatom Isopropanol ist.

4. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 9,13-Dioxo-15-chlorprost-14-en-säuremethylester mit einem Alklimetallhydroxyd oder -alkoholat in Meethanol: und anschliessender Zugabe von Wasser in 9,13-Dioxo-15-methoxyprost-14-en-säure überführt, diese Verbindung mit einem Alkallimetall- borhydrid, gelöst in einem niederen Alkanol, der mehr als ein Kohlenstoffatom enthält, reduziert, um die Ketogruppen in Iden Stellungen 9 und 13 zu reduzieren, und anschliessend durch Ansäuern die Enoläthergruppe in Stellung 15 hydrolysiert und gleichzeitig Wasser abspaltet,

wodurch man 9-Hydroxy-15-oxoprost-13-en- säure erhält, die man mit einem Alkalimetallborhy- drid, gelöst in einem niederen Alkanol, behandelt.

5. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(6-Carboxyhexyl)-3 -l(3-hydroxypentenyl- 1) cyclopentanol-l herstellt.

6. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxyhexenyl-1) cyclopenbanol-l herstellt.

7. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxyheptenyl-1) cyclopentanol-1 herstellt.

8. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxynonenyl-1) cyclopentanol-1 herstellt.

9. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxydecenyl-1) cyclopentanol-l herstellt.