DE2362363A1

DE2362363A1 - Neue synthese von vincamin und seinen stereoisomeren

Info

Publication number: DE2362363A1
Application number: DE2362363A
Authority: DE
Inventors: Henry Najer; Yves Robert Alain Pascal
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1972-12-15
Filing date: 1973-12-14
Publication date: 1974-07-04
Also published as: JPS518960B2; FR2211004A5; DE2365683A1; GB1450198A; AU475209B2; JPS4987700A; CA1018528A; CH587849A5; US3925392A; NL7317100A; GB1450199A; RO71879A; IE38624L; AT347605B; NL152559B; ZA739505B; ES421540A1; IE38624B1; CS189620B2; ATA1053473A

Description

24 765 n/wa

SYNTHELABO, PARIS / FRANKREICH

Neue Synthese von Vincamin und seinen Stereoisomeren

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Synthese von Vincamin und seiner Stereoisomeren, ausgehend von Vincaminol, welches eine in der Literatur bereits bekannte

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Verbindung darstellt, und deren Totalsynthese von Indol aus·durch Castedo, Harley-Masar und Leeney bereits beschrieben worden ist (Chem. Comms. 1968, 1186).

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Vincaminol und/oder seine Stereoisomeren in Apovincaldehyd und/oder seine Stereoisomeren umwandelt, diese letzteren in Apovincamin und/oder seine Stereoisomeren überführt, das Apovincamin und/oder seine Stereoisomeren zu einem Gemisch der stereoisomeren Methoxycarbonyl-16-eburnane hydriert, sodann diese Verbindungen in das Carbanion überführt und schliesslich den Hydroxylrest in der 16-Stellung des Carbanions fixiert.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist durch das nachstehende Schema veranschaulicht:

Stufe 1

HOH₂C —

OH

Vincaminol

Apovincaldehyd neue Verbindung

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Stufe II

Apovincaldehyd

CH₃O-OC-

Stufe III

Apovincamin

CH₃O-Oc-

16-Methoxycarbonyl-eburnane oder Desoxivincainin und seine Stereoisomeren

-A-

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Stufe IV

Desoxivincarain und seine Stereoisomeren h

CH₃OOC

Carbanion

CH₃OOC

Vincamin und Epivincamin oder deren Stereoisomeren

Eine Variante des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man die Methoxycarbonyl-16-eburnane in 16-Carboxyeburnane vor der Umwandlung in das Carbanion und der Fixierung des OH-Restes in der 16-Stellung umwandelt. Die erhaltenen Vincamin- und Epivincaminsäuren werden sodann verestert. Diese Variante (Stufe IV bis) wird durch das nachstehende Schema veranschaulicht. ^:

Stufe IV bis

Desoxivincamin

und seine Stereoisomeren

HO-OC

16-Carboxi-eburane, neue Verbindungen

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Carbanion

HOOC

/ Vincamin + Epivincamin oder deren Stereoisomeren

Vincaminsäure und Epivincamin-·
säure oder deren Stereoisomeren

Wenn der Erhalt von Vincamin allein gewünscht wird, kann man das Gemisch von Vincamin und Epivincamin in der Hitze mit Kaliumhydroxid in einem Alkohol, wie beispielsweise Methanol, behandeln. Dies bewirkt eine Verseifung mit Epimerisierung derart, dass man die reine Vincaminsäure erhält. Diese kann sodann zu Vincamin verestert werden.

Man kann jedoch auch in dem vorhergehenden Stadium das Gemisch der Vincamin- und Epivincaminsauren durch Behandlung mit Kaliumhydroxid epimerisieren und man erhält sodann die reine Vincaminsäure, die man zu Vincamin verestert.

Im Fall, dass man keine Epimerisierung durchführtjbeträgt der Anteil an Vincamin in dem Gemisch aus Vincamin und Epivincamin etwa 50 %. -

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Sofern gewünscht, kann man, nach der Abtrennung, das Epivincamin, welches man in Apovincamin umwandelt, wieder zurückführen.

Die Stufe I stellt eine oxidative Dehydratisierung dar, die durch Phosphorsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 150 C in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und, mit Vorteil unter Zusatz von Pyridin, bewirkt wird.

Die Stufe II, die Umwandlung des Aldehyds in" den Ester, stellt eine neue Anwendung eines bekannten Verfahrens dar; man führt die Reaktion des Aldehyds mit einem Alkalicyanid in Lösung eines hydroxylierten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, und durch Oxidation in Gegenwart von Essigsäure mit beispielsweise Mangandioxid durch. Diese Reaktion wird bei Laboratoriumstemper-atur durchgeführt.

Die Stufe III, Hydr - Lerung von Apovincamin, ist bereits beschrieben worden, insbesondere durch Trojanek et al (Tet. Letters, 1961, 702) und durch Clauder et al (ibid. 1962, 1147).

Der erste Teil der Stufe IV (Umwandlung in das Carbanion) wird bei verschiedenen Temperaturen (-100° bis + 100 ) entsprechend den Reaktanten in einem aprotischen Lösungsmittel, wie wasserfreiem Tetrahydrofuran oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder einem Gemisch der beiden mittels einer starken organischen Base, wie Triphenylmethylnatrium oder einem Alkaliamid, beispielsweise dem Lithiumdiisopropylamid oder dem Lithiumcyclohexylisopropylämid, durchgeführt.

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Der zweite Teil.dieser Stufe erfolgt unter der Wirkung von molekularem Sauerstoff, was durch einfaches Ein- ■. blasen von Luft bewirkt werden kann. ·

In der.Stufe IV findet die Verseifung des Esters zur ■ Säure zuvor unter den klassischen Bedingungen mittels eines Alkalihydroxids in der Kälte in einem Alkohol als. Medium und anschliessende Ansäuerung statt. Die Umwandlung in das Carbanion und die Fixierung des OH-Restes in der 16-Stellung durch Reaktion einer starken organischen Base und Durchtritt von Sauerstoff sind denen gleich bzw. ähnlich, die in Stufe IV beschrieben wurden. Somit arbeitet man im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis+1OO°C.

Die nachfolgende Veresterung der erhaltenen Säuren ist bekannt, vgl.insbesondere Trojanek et al und Clauder et al (angegebene Literaturstellen).

Die Umwandlung von Epivincamin in Apovincamin wird durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid oder Ameisensäure bewirkt.

Durch das nachfolgende Beispiel, das keine Einschränkung darstellt, wird die Durchführung der Erfindung veranschaulicht.

Stufe I: Apovincaldehyd ~

Zu einer Lösung von 5g (0_r015 Mol) Vincaminol in 50 ml Dimethylsulfoxid werden 10 ml wasserfreies Pyridin und

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sodann in kleinen Mengen nachjund nach 5 g Phosphorsäureanhydrid hinzugegeben. Es wird eine spontane Anhebung der Temperatur festgestellt. Man erhitzt sodann während einer Stunde auf 100⁰C, fügt erneut 10 ml Dimethylsulfoxid, 5 ml Pyridin, 5 g Phosphorsäureanhydrid und sodann erneut am Ende von 2 Stunden, 10 ml Pyridin und 5 g Phosphorsäureanhydrid hinzu'. Die Reaktion wird dadurch beendigt, dass man nach einer Stunde 5 g Phosphorsäureanhydrid hinzugibt und da
hitzt.

und das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf 100 C er-

Man lässt abkühlen und fügt einen Überschuss an Kaliumcarbonat und sodann tropfenweise Wasser hinzu. Man extrahiert dreimal sukzessive mit 50 ml Äther, wäscht die vereinigten ätherischen Extrakte zweimal sukzessive mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und vertreibt das Lösungsmittel des Filtrates am Wasserbad unter Vakuum.

Manlchromatographiert den öligen Rückstand über Aluminiumoxid mit Benzol als Eluierungsmittel. In dem Eluat werden nach Verdampfung des Lösungsmittels 3,7 g (Ausbeute 80 %) Apovincaldehyd in Form eines Öles gewonnen, die in Petroläther -3 5 bis 70°C wieder aufgelöst " und durch Benzol ausgefällt werden. Das Produkt wird in Form einer gelben kristallisierten Verbindung, die durch ein Molekül Benzol soltfatisiert ist und bei 94 C schmilzt, erhalten.

Analyse: C	^:2O^H22^]	N₂O (306)	,3	H	7	,34
Berechnet	%:	C 81	,37		7	,34
Gefunden	%r	81

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Stufe II: Apovincamin

Es werden 500 mg (0,0016 Mol) Apovincaldehyd in 10 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst und es werden 820 mg (0,017 Mol) Natriumcyanid, 300 mg (0,005 Mol) Essigsäure und sodann nach 10 Minuten 5,75 g (0,066 Mol) aktives Mangandioxid hinzugegebn, welches nach dem Verfahren von Corey, Gilman und Granem (J. Amer. Chem. Soc. 1968, 9O, S. 5615) frisch erzeugt und fein zerteilt wor- den war. ■ .

Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann fügt man einen Überschuss an Natriümbicarbonat hin*· zu und extrahiert dreimal sukzessive mit Äthylacetat. Man wäscht die vereinigten Äthylacetatextrakte sukzessive mittels 0,1 η Sodalösung, sodann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet diese über Nätriumsulfat* filtriert und verdampft das Lösungsmittel des Filtrates und kristallisiert das Apovincamin durch Dig-erierung in Äther. Man verdampft den Äther, dig-eriert den Rückstand in Petroläther 35 bis 70°C und filtriert. .

Man erhält derart 450 mg (Ausbeute 82%) Apovincamin, Schmelzpunkt 162°C, welches durch seinen Mischschmelzpunkt und seine Infrarot- und NMR-Spektren mittelsfeiner authentischen Probe identifiziert wurde .

Stufe III: Desoxivincamine

Man löst 14,1 g (0,042 Mol) Apovincamin in 250 ml

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Äthylacetat auf, fügt 2 g Palladium/Kohle 5 % hinzu und hydriert während 2 Stunden bei 70⁰C unter 1OO Atmosphären Anfangsdruck. Man lässt abkühlen, filtriert den Katalysator wäscht diesen mit Chloroform und verdampft die Lösungsmittel des Filtrates.

Man erhält derart 13 g (Ausbeute 92 %) eines Gemisches der Desoxivincamine, welches bei 125 bis 13O° schmilzt.

Stufe IV: Vincamin und Epi-16-Vincamin

Mart fügt 3,4 g (0,01 Mol) des Gemisches der Desoxivincamine zu einer Lösung von Lithiumcyclohexylisopropylamid in Tetrahydrofuran, die zuvor, ausgehend von 1,4 g (0,01 Mol) Cyclohexylisopropylamin und 5 ml einer 2 ,.14 η Butyl-Lithium-Lösung in dem Äther erzeugt und auf -78⁰C abgekühlt worden war.

In dies Gemisch bläst man einen Luftstrom ein und lässt die Temperatur auf Laboratoriumstemperatur allmählich ansteigen. Nach 48 stündigem Einblasen wird eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung hinzugegeben. Man extrahiert mehrfach mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Methylenchloridextrakte über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel des Filtrates am Wasserbad im Vakuum, dig-eriert den öligen Rückstand in Äther und filtriert den Niederschlag, der aus einem Gemisch von Vincaminin und Epi-16-vincamin besteht.

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Stufe IV bis:

1. Desoxivincamin- und Epi-16-desoxivincaminsäure

Man lässt über Nacht unter Rührung eine Suspension von 4 g (0,012 Mol) des Gemisches der Desoxivincamine in einer Lösung von 5 gÄtzkali in 50 ml Äthylalkohol stehen. Man fügt Wasser hinzu, stellt den pH-Wert auf 6,5 durch Zusatz von 0,1 η Chlorwasserstoffsäure ein, filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum über Phosphorsäure anhyd rid. Man erhält derart 3,5g (Ausbeute 91 %) eines Gemisches der Desoxivincamin-und Epi-16-desoxivincaminsäuren, welches bei einer über 250 C liegenden Temperatur schmilzt.

Analyse: ^c ₂q^H2/	1°2^N2 ⁽	324).	• H	7	.44	N	8	,65
Berechnet %:	C	73,9		7	,51		8	.59
Gefunden %:		73,57

2. Vincamin- und Epi-16-vincaminsäure

Man fügt ein Gemisch von 1,25 g (0,004 Mol) der Desoxivincamin- und Epi-16-desoxivincaminsäuren zu einer Lösung, in wasserfreiem Tetrahydrofuran, von Lithiumdiisopropylamid, die zuvor frisch ausgehend von 0,8 g (0,008 Mol) Diisopropylamin und 4 ml einer 2,1 η Butyllithiumlösung (0,0085 Mol) in Äther erzeugt worden war. Man lässt das Gemisch während\30 Minuten bei 0°C stehen und erhitzt

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dieses sodann während 1 Stunde auf 50 G. Manjkühlt in . einem Eisbad ab und lässt einen Luftstrom .während 6 Stunden hierin eintreten. Man fügt sodann 10 ml Methanol und 10 ml Wasser hinzu und stellt den pH der Lösung auf 7,5 mittels 1 η Chlorwasserstoffsäure ein. Man erhält derart einen Niederschlag, der aus einein|Gemisch der Vin- ■ camin-und Epi-16-vincaminsäuren gebildet ist, welches man filtriert und während 2 Stunden bei 120C über Phosphorsäureanhydrid und unter einem Restvakuum von 20 mm trocknet.

Man erhält schliesslich 1 g (Ausbeute 7 6 %) dieses Gemisches, welches bei einer über 25Ο C liegenden Temperatur schmilzt.

Analyse: C_2QH.	24°3^N2	(340)	Ή	7.	10	N	8	,24	0	14,	15
Berechnet %:	C	70,6		7,	13		8	,3O		13,	9
Gefunden %:		70,4

3. Vincamin und Epi-16-vincamin

Zu einer Suspension von 1 g (0,003 Mol) des Gemisches der Vincamin- und Epi-16-vincaminsäuren in Methylenchlorid, das auf O abgekühlt ist, gibt man eine Lösung von Diazomethan in Äther hinzu. Man lässt das Gemisch während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, säuert mit Essigsäure an, vertreibt die Lösungsmittel am Wasserbad im Vakuum, extrahiert den Rückstand mittels Methylenchlorid, wäscht den zuletzgenannten Extrakt sukzessive mit einer 0;, η Sodalösung und sodann mit Wasser, trocknet diesen über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel

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am Wasserbad im Vakuum.

Man chromatographiert den Rückstand von 0.86 g (Ausbeute 92 %) über .30 g Aluminiumoxid» Man eluiert jeweils mittels Benzol und Chloroform und erhält einerseits Vincamin und andererseits Epi-16-vincamin.

Epimerisierung

Man erhitzt ein-Gemisch von 200 mg (0,0006 Mol) Vincamin und Epi-16-vincamin in 25 ml Methylalkohol, der 200 mg. (0,003 6 Mol) Ätzkali enthält, während fünf Stunden am Rückfluss. Man vertreibt das Lösungsmittel und fügt Wasser und sodann 0,1 η Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH von 6.5 hinzu. .

Man erhält derart.180 mg (Ausbeute 94 %) Vincaminsäure, welche man durch Zugabe von Diazomethan in Vincamin umwandelt. -

Umwandlung, von Epivincamin in Apovincamln

Man erhitzt eine Lösung von 3.54 g (0,01 Mol) von. Epi-16-vincamin in 50 ml Ameisensäure während 10 Stunden am Rückfluss unter Stickstoff. Man verdampft die Ameisensäure am Wasserbad unter Vakuum, löst den Rückstand in Methylenchlorid auf und wäscht diese letztere Lösung mittels einer gesättigten Natriutnbicafbcnatlösung und mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert

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und verdampft das Methylenchlorid des Filtrates. Man erhält derart 2,7 g (Ausbeute 80 %) Apovincamin.

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Claims

Patentansprüche

/ \1 Verfahren zur Synthese von Vincamin und seiner Stereoisomeren, ausgehend von Vincaminol und/oder -\ seinen Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet ,dass man Vincaminol und/oder seine Stereoisomeren in Apovincaldehyd und/oder seine Stereoisomeren umwandelt, diese letzteren in Apovincamin und/oder seine Stereoisomeren überführt, das Apovincamin und/oder seine Stereoisomeren zu einem Gemisch der stereoisomeren Methoxycabonyl-16-eburnane hydriert, sodann diese Verbindungen in das Carbanion überführt und schliesslicbr den Hydroxy I-rest in der 16-Stellung des Carbanions fixiert.
2. Variante de,s Syntheseverfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man die Methoxicarbonyl-16-eburnane zu Carboxy-16-eburnanen vor der Umwandlung in das Carbanion und der Fixierung des Hydroxylrestes verseift und die erhaltenen Verbindungen sodann zu Vincamin und Epi-16-vincamin und/oder deren Stereoisomeren verestert.
3. Variante des Syntheseverfahrens nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass man das Gemisch der Vincaminsäure und Epi-16-vincamin-

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säure und/oder deren Stereoisomeren, welches durch Fixierung des Hydroxylrestes erhalten wurde, derart epimerisiert, dass es nur noch die Vincaminsäure und/oder seine Stereoisomeren umfasst.
4. Variante des Syntheseverfahrens nach einem der Ansprüche,1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Gemisch von Vincamin und Epi-16-vincamin und/oder deren Stereoisomeren unter Epimerisierung zu reiner Vincaminsäure und/oder seinen Stereoisomeren verseift, welche sodann zu Vincamin und/oder seinen Stereoisomeren verestert wird, bzw. werden.
5. Verfahren zur Herstellung von Vincamin und seinen Stereoisomeren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , dass man die Ausgangsprodukte, die sich nicht umgesetzt haben und/oder die erhaltenen und unerwünschten Stereoisomeren zurückführt.
6. Verfahren zur Herstellung von Vincamin und seinen Stereoisomeren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 5, dadurch gekennzeichnet , dass man das Epi-16-vincamin und/oder seine Stereoisomeren zurückführt und in Apovincamin und/oder seine Stereoisomeren umwandelt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , dass man das Vincaminol und/oder seinenStereoisomeren zu Apovincaldehyd und/oder seine Stereoisomeren durch oxidative Dehydratisierung umwandelt.

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8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 7, dadurch gekennzeichnet , dass man den Apovincaldehyd und/oder seineriStereoisomeren zu Apov-incamin und/oder seine Stereoisomeren durch Einwirkung eines Älkalicyanids und durch Oxidation mit Mangandioxid umwandelt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 7 und 8, dadurch g". e k e η η ζ e i c h η e t , dass man die Bildung des Carbanions in einem aprotisehen Lösungsmittel als Medium bei einer Temperatur von -100 bis + 100⁰C mittels einer starken organischen Base bewirkt. . ·
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , dass man als aprotische.s Lösungsmittel wasserfreies Tetrahydrofuran öder Hexamethyl- ·.-phosphorsäuretriamid oder ein Gemisch der beiden verwendet.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 und 1-0, dadurch gekennzeichnet , dass man als starke organische Base Triphenylmethylnatrxum oder ein Alkaliamid verwendet. ■ .
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkaliamid Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-cyclohexylisopropylamid verwendet, das frisch zubereitet, sein kann.

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13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch

. gekennzeichnet , dass man die !Fixierung des HydroxyIrestes in der 16-Stellung mittels molekularem Sauerstoff bewirkt.
14. Apovincaldehyd der Formel

und seine Stereoisomeren.
15. Verfahren zur Herstellung von Apovincaldehyd gemäss Anspruch 1.4, dadurch gekennzeichnet , dass man das Vincaminol mittels Phosphorsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid oxidativ dehydratisiert.
6 . Verfahren nach' Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von 0 bis 150°C arbeitet.
17. Carboxy-16-eburnane der Formel

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HO-OC
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch g e k en η ζ e i e h η et, dass man dieMethoxycarbonyl-1 6-eburnane verseift und sodann ansäuert.

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