-
Verfahren zur Herstellung von 17a-Chloräthinyl-17,B-hydroxy-3-oxo-d4,9(io)_östradien
In neueren Arbeiten amerikanischer Forscher werden neue 19-Nor-steroide beschrieben,
die eine Gonadotropin-inhibierende Wirkung aufweisen, insbesondere das 17a-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-3-oxo-44.s(10)-östradien
(J. H. F r i e d und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., 83, S. 4663 [1961]).
-
Um zu dieser Verbindung zu gelangen, wandeln die genannten Autoren
zuerst den Methyläther des 1,4-Dihydroöstrons in das 17a-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-3-hydroxy-3-methoxy-42.s(10)-östradien
um, unterwerfen dieses der Hydrolyse und gelangen zu einem Gemisch von 17a-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-3-oxo-44-östren
und 17a-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-3-oxo-45(10)-östren. Letztere Verbindung, die vom
44-Isomeren abgetrennt werden muß, wird schließlich nach der Methode von P e r e
1 m a n und Mitarbeitern (J. Amer. Chem. Soc., 82, S. 2402 [1960]) bromiert und
anschließend dehydrobromiert, um die Doppelbindung in 9(10)-Stellung einzuführen.
-
Dieses bekannte Verfahren ist verhältnismäßig langwierig und umständlich
und hat weiter den Nachteil, daß man als Ausgangsverbindung eine schwierig zu erhaltende
Verbindung verwenden muß, nämlich das 1,4-Dihydroöstron.
-
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
von 17a-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-3-oxo-44.s(10)-östradien. Erfindungsgemäß gelangt
man zu diesem Produkt, ausgehend von einer Verbindung, die man durch Totälsynthese
erhalten hat, durch Umsetzungen, die sich durch ihre Einfachheit sowie durch ihre
Schnelligkeit auszeichnen. Die anderen Vorteile ergeben sich dem Fachmann aus der
weiteren Beschreibung.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren, dessen Reaktionsschema angefügt ist,
besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen
Formel I
worin R und R' Wasserstoff oder einen Alkylrest, vorzugsweise mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
also einen niederen Alkylrest, und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten, nach der Methode
von O p p e n a u e r oxydiert, das erhaltene 17-Keton (II) mit Chloräthinyllithium
umsetzt und das erhaltene 17a-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-3-ketal (11I) der sauren
Hydrolyse unterwirft.
-
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorteilhaft,
die Alkoholgruppe in 17-Stellung der Ausgangsverbindung I durch doppelten Austausch
der Funktionen mit einem Keton zu oxydieren, vorzugsweise mittels Cyclohexanon,
in Gegenwart von Aluminiumisopropylat.
-
Das Reagens zur Chloräthinylierung kann in situ durch Einwirken von
cis-1,2-Dichloräthylen auf Methyllithium hergestellt worden sein, wobei die Umsetzung
in einem Lösungsmittel, wie Äther, durchgeführt wird.
-
Die Hydrolyse des 3-Ketals (III) ist leicht in essigsaurem Milieu
und in Gegenwart einer geringen Menge Perchlorsäure durchzuführen.
-
Die Ausgangsverbindungen können z. B. nach dem Verfahren der Patente
1 156 800 und 1 179 202 erhalten werden.
-
Es ist besonders vorteilhaft, als Ausgangsmaterial das 3-Äthylendioxy-17ß-hydroxy-45(10),
9(l1)-östradien zu verwenden, dessen Herstellung weiter unten
angegeben
ist, wofür jedoch im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt wird.
-
Das folgende Beispiel dient der näheren Erläuterung des Verfahrens
der Erfindung.
-
Beispiel Herstellung von 17a-Chloräthinyl-17f-hydroxy-3-oxo-44#9-östradien
(IV) Stufe 1: 3-Äthylendioxy-17-oxo-45c10, o(l1)-östradien (I1; R = R' = H, n =
0) Man löst 2,250 g 3-Äthylendioxy-17f3-hydroxy-J5c10. 'a(11)_östradien in 340 ccm
Toluol, fügt 34 ccm Cyclohexanon zu, erhitzt und destilliert in etwa einer halben
Stunde die Hälfte des Toluols ab. Dann gibt man innerhalb einer Stunde unter fortdauerndem
Destillieren eine Lösung von 0,785 g Aluminiumisopropylat in 78,5 ccm Toluol zu
und dann nochmals Toluol. Man läßt abkühlen und fügt eine wäßrige Lösung von Kaliumnatriumtartrat
und Natriumbicarbonat zu. Man rührt und dekantiert. Man wäscht mit Wasser, filtriert
im Vakuum und trocknet über Kaliumcarbonat. Nach Destillieren zur Trockne wird das
Produkt unter Rückfluß in Isopropyläther aufgenommen. Man kühlt auf Eis, saugt ab,
wäscht und erhält kristallisiertes 3-Äthylendioxy-17-oxo-
| 45c10, s)11) - östradien vom F. = 156°C. [a]ö |
| = -=375,5° - (c = 0,5%, Methanol). |
Analyse: C2oH260s = 314,41 Berechnet ... C 76,39%, H 8,330%, O 15,26%; gefunden
... C 76,3%, H 8,30%, O 15,7%. Die Verbindung wurde in Literatur bisher noch nicht
beschrieben und ergibt sich in Form von weißen Kristallen, die in Wasser und verdünnten
wäßrigen Alkalien unlöslich sind.
-
Stufe 2: 17a-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-3-äthylendioxy-45c10, 9(11)-östradien
(III; R=R'=H, n=0) Man löst 5,1 g cis-1,2-Dichloräthylen in 30 ccm Äther und gießt
diese Lösung in 40 Minuten und bei etwa 0°C in 85 ccm einer 0,15 n-Methyllithiumlösung
in Äther. Man läßt bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre etwa 1 Stunde stehen,
dann fügt man 300 mg 3-Äthylendioxy-17-oxo-45(10, s(l1)-östradien, gelöst
in 12 ccm Äther, zu.
-
Man rührt die Reaktionsmischung 10 Stunden, dann gießt man auf Eis.
Nach Dekantieren des Äthers, Waschen mit Wasser und Verdampfen unter Vakuum zur
Trockne erhält man 310 mg rohes 17a - Chloräthinyl - 17f3 - hydroxy - 3 - äthylendioxy-45t10.
9(11)-östradien, das direkt für die dritte Stufe verwendet wird.
-
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
-
Stufe 3: 17a-Chloräthinyl-17l-hydroxy-3-oxo-44.s c10-östradien (IV)
Man löst die in der zweiten Stufe erhaltenen 310 mg des rohen 17a-Chloräthinyl-17l-hydroxy-3-äthylendioxy-45(10).
9(11)-östradiens in 9 ccm Essigsäure und fügt 1 ccm 63%ige Perchlorsäure zu. Man
hält 30 Minuten bei 25°C, fügt Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Man
wäscht die Extrakte mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser.
Nach Eindampfen im Vakuum zur Trockne wird der rohe Rückstand in Isopropyläther
aufgenommen und dann aus einer Mischung von Äther und Isopropyläther (1 : 1) umkristallisiert.
Man erhält so 17a-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-3-oxo-44#sc10-östradien (IV) vom F. =
151 bis 152°C.
'(c = 0,5%, Chloroform), das mit dem von F r i e d und Mitarbeitern beschriebenen
Produkt identisch ist.
-
Zur Herstellung des als Ausgangsverbindung dienenden 3 - Äthylendioxy
- 17(3 - hydroxy - 45c10, 9(11)-östradiens (I) gibt man 2,9 g 3-Oxo-17f-benzoyloXy-44,9-östradien,
das nach dem Verfahren des Patents 1 156 800 erhalten wurde, in 100 ccm 2-Methyl-2-äthyl-1,3-dioxolan,
fügt 60 mg p-Toluolsulfonsäure zu und bringt unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden
zum Rückfuß. Nach Abkühlen gießt man in bicarbonathaltiges Wasser und extrahiert
mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat
getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft.
-
Man erhält 3,378 g 3-Äthylendioxy-17ß-benzoyloxy-45(10), 9(11)_östradien
(quantitative Ausbeute), das man, so wie es ist, weiter verwendet. Man bringt unter
Stickstoffatmosphäre ein Gemisch aus 1,2 g 3-Äthylendioxy-17#-benzoyloxy-45(10.
s(")-östradien, 24 ccm Methylenchlorid, 144 ccm Methanol und 3,6 ccm Kalilauge (mit
675 g/1) zum Rückfiuß und hält 1 Stunde am Kochen. Man verdampft unter Vakuum zur
Trockne, nimmt den Rückstand in 120 ccm Methylenchlorid und 60 ccm Wasser auf, dekantiert,
extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen,
wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man erhält 0,825
g 3-Äthylendioxy-17f-hydroxy-45c10, 9(11)-östradien (Ausbeute 92%).