DE855993C

DE855993C - Verfahren zum Abbau von Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE855993C
Application number: DEC1464D
Authority: DE
Inventors: Hugo Dr Frey; Charles Dr Meystre; Karl Dr Miescher; Albert Dr Wettstein
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1942-08-18
Filing date: 1943-06-09
Publication date: 1952-11-17

Description

Verfahren zum Abbau von Steroidverbindungen

Es sind I>er."its -.Methoden zum

Seit(2iil,ett.",iial)I)ati \-on Steroiden hel, a rin t. So

findet z. B. der stufenweise Abbau der Gallen-

sätireii nach Wieland oder nach Curtius An-

wenduti-, die h#"ide aber mehrmals wiederholt

(la sie Jeweils nur ein Kohlenstoff -

atoin Dementsprechend sind diese Ver-

fahren rcclit z"-itr#iul>eii(1 tiiid kostspielig und geben

letzt..-ii mir s.#!lir mäßige \usl)etiteii. Ein-

facli##,r \-"rI"itift dk, radikale Oxydation der Sterine

init Cliroiiis;itirv. .\tich hierbei geht aber nur der

kleincre Teil des .\usgangsmaterials in Produkte

mit w,#itgehend oder völlig abgebauter Seitenkette

über. Züi clti."iii wesviitlichen Teil wird vielmehr die

Seiteitkette nur ungenügend, z. B# bis zur Stufe des

Norclio,Icstan-2,5-oiis, oder der Cholansäure, abgebaut oder dann unter den energischen Reaktions-1--#ed,ingungen das Ringgerüst aufgespalten. Oxydiert man die nur ungenügend al--,gebauten Reaktionsprodukte nochmals energisch, so vermindert sich die Gesamtausbeute, bezogen auf den Ausgangsstoff, der z,#v-eimal oxydiert werden mußte. ganz erheblich. Dies um so mehr, als die energische Oxydation der Verbindungen der Cholansäurereihe schlechtere Ergebnisse als die der Sterine liefert. Schließlich ist eine ganze Anzahl von auf besondere Art im Kern substituierten Steroiden nur in Form der entsprechenden Cholansäuren, n#icht der Sterine in der Natur aufgefunden worden. Aus all diesen Gründen stellt demnach ein Verfglireii, das Verbindungen dier Cholansäure- oder der Norcholestan-25-on-Reilie mit guter Ausl>eute in übersichtlicher und einfacher Weise weitgehend abzubauen erlaubt, einen groß-en Fortschritt dar.

Es wurde nun ein Verfahren zum Abbau von Steroidverbindungen gefunden, das gestattet, mindestens drei ursprünglich enthaltene Kohlenstoffatome zu entfernen. Das Verfahren besteht darin, daß man ringgesättigte oder -ungesättigte Steroi-de, die in 17-Stellung dien Substituenten aufweisen, wobei R' und R" Wasserstoff, ein-en aliphatischen, aromatischen oder hydroaromatischen Rest und n die Zahl i oder 2 bedeuten, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz von Kerndoppelverbindungen und empfindlichen Substituenten, mit am Stickstoff halogenierten Carbonsäureimiden, -amiden oder -arylamiden behandelt, anschließend Halogenwasserstoff abspaltende Mittel einwirken läßt, gegebenenfalls Ammoniumverbindungert oder Acyloxyd-erivate einer thermischen Behandlung unterwirft und schließlich die in dien Reaktionsprodukten neu entstandene konjugierte Dopp,elbindung oxydativ aufspaltet, fal-ls erforderlich unter vorübergehend-ern Schutz von Kerndoppelbindungen und von empfindlichen Stibstituenten.

Ausgangsstoffe für das neue Verfahren sind darstellbar z. B. aus funktionellen Derivaten, wie Estern, Halogen44en oder Anhydriden, der Steroidcarbonsäuren, die in 17-Stellung den Rest aufweisen, oder aus Steroidlketonen, die die Seitenkette enthalten. Von solch-en Säuren seien insbesondere erwähnt Cholsäure, Desoxycholsäure, Chenodesoxy-(fholsäure, Hyodesoxycholsäure, Lithocholsäure, Cholansäure, allo-Cholansäure, Ursocholansäure, A5 - 3 - Oxycholensäure, A7 -3- i2-Dioxycholensäure und Apocholsäure, von den Ketonen beispielsweise Norcholestan-3-01-25-011 und A5-Norch01cs'ten-3-01-25-on. Außer den genannten Säuren und Ketonen finden zur Darstellung der Ausgangsstoffe ihre Derivate, Substitutions- oder Umwandlungsprodukte mit beliebigen Substituenten, insbesondere auch mit Ketogruppen, Verwendung, ferner die nächst höheren Homologen der genannten Säuren und die nächst niederen Hornologen der genannten Ketone. Solche Carhonsäurederivate bzw. Ketane können mit Magnesium- oder anderen

metallorganischen Verbindung#ii,

.\,1.zt'hvl-, Ätlivl-,

umge's-etzt und'die erhalt#unen II tertlären Carhinole

einer direkten oder indirekten Wasserabspaltting

unterworfen werden. -Außer den in der beschrieb--

nen Weise erhältlichen Äthylenkörpern eignen sich

als Ausgangsstoffe z. 13. atich Verbindungen vom

Typus des Dehydro-iior-clioleiis (vgl. Wicland

und Mitarl>eitcr, Z. Chein., Bd. i,5o, S. 273

[192,5], und Bd. 186. S. 229 [19301). 111 diesen

1. R'

Verbindungen wird die Grt,#ppicru#ii#" = C , R', dw ch

das Kohlenstoffatom 12 Und den Rest des Cyclo-

pentanopol-Nlliydrol)lie#ii#aiithl-eii-(i#t#rüstes dargestellt.

Für die i4erstellung der Ausgangsstoffe wird im

Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schtitz

beansprucht.

Auf d#ie Ausgan#gsstoffe werden in erster Stufe

am Stickstoff halogenierte, das heißt z. B. durch

Brom oder Chlor subs#tituierte Derivate der Iniide

von Dicarbonsäuren ein-,virken gelassen, wie

N-Halogensuccinimide, -1)litlialiinide, -paraban-

säuren, -cyanursäuren, -hydantoine oder -barbitur-

säuren. An deren Stelle können auch entsprechende

Derivate von prirnärcii oder sekundären Carbon-

säurcamiden, wie von Acctamid, Propionamid: oder

Diacetamid, oder von Carbonsäurearylatiiid-eii,

z. B. von kernhalogenierten oder -nitrierten Acet-

aniliden und Benzaniliden, verwendet werden. Bei

der so erfolgenden flalogenierung der Methylen-

gruppe, die sich in a-Stellung zur Dopl--)elbildulig

im genannten Substituenten hefindet, arbeitet man

zweckmäßig in inerten Lösungs- 1)z,#%". Verdürmungs-

mitteln, wie Tetrachlorkohl-enstoff, Chloroform,

Benzol, Cyclohexan, XI-ethvlc##cloliexaii, Äth##l-

äther oder Dioxan.

## ährcnd der Halogenierung können gegebenen-

falls im C#'clop-eiitanoi)olvlivdt-oi)lierianthren-Kerii

enthaltene Doppelbindung-en in an sich bekannter

Weise durch Absättigung mit Halogen oder ins-

besondere mit Halogenwasserstoff N-orül>ergc,lieiid

geschützt werden. Die Verwendung von Halogen-

wasserstoff bietet hier besondere Vorteile, da es in

diesem Fall gelingt, mit den in der nächsten Stufe

angewandten basischen Mitteln ohne weiteres die

Doppelbindungün zu regenerieren. Schließlich

werden vorteilhaft auch die gegen das Halogenie-

rungsmittel empfindlichen Substittlenten vorüber-

gehend geschützt, insbesondere freie Hydroxyl-

gruppen z. B. verestert oder veräthert. Die Ester

mit aromatischen Säuren, wie 13.enzo-esäure, sind

nämlich im Gegensatz zu den freien Hydroxylver-

bindungen recht stabil gegen obige Halogenierungs-

mittel, und auch die Ester mit allphatischen Säuren

werden meist langsamer angegriffen als die aktiven

Methylengruppen. Auch freie Ketogruppen reagie-

ren wesentlich langsamer und brauchen deshalb

kaum geschützt zu werden. Nötigenfalls kann man

sie in Acetale, insbesondere von Gl,##koleii, iil>,-r-

führen. Freie Carboxylgruppen reagieren im all-

gemeinen nicht und 1),eiiiiti"Ncii deshalb meist

besonderen Schutz.

Die balogenierten Produkte werden in roher

Form oder nach ihr..-i- Reinigung mit Halogen-

\vasserstoff abspaltenden, z. B. init basischen Mitt-eln

behand,Ult, iiiit tertiären Aiiiiiicn, z. 13. Pyridin,

Collidiii, Chinolin oder mit Alkali-

oder oder -carbonaten, mit

#N#ic t - #cusauren Alka.Ii-en oder

fettszttli-Iiii Sillber, init Mkoholen oder Phelio-

].Uli. nach (Icii -.Mitteln und Re-

i ii N\-'rd hierbei das reaktions-

fähi,-c in 1,orin von Halogenwasserstoff

direkt und 1)z\v. oder es -können sich

von tertlärün Arninen Ammoniurn-

1)#-ri(Iiiiitinilialo-eiiid.2,

die Infol- #,v ihrer 1 leicht abzu-

trennen sind, bei Einwirkung von Carbonsäure-

salzen Acyloxyderivate bzw. bei Einwirkung von

Alkoholen oder Phenolen Ätfier bilden. Am-

moniumhaloggenide, die daraus erhältlichen Am-

moniumbasen, die Acyloxyd-erivate und die Äther

anschließend, vorteilhaft therrnisch, ge-

spalten, insl>t-,soiidere iin Vakuum oder in einem

inerten Gas, so daß auch in diesen Fällen eine

stufenweise Eliminierung voll HalogenNvasserstoff

stattfindet.

Die _NI aßnahrrie der Halog-,Inierung der Ausgangs-

t' Z-,

stotie mit einem Halogetisuccililmid (v#gl. Liebigs

der Chemie Bd. 551,S. 80 [1942]) und die

Halogen,#x-asserstoffabspaltung sei beispielsv,-eise

durch folgende ForincIbilder erläutert:

Die Reaktion ist offenbar möglich durch die

l)oppelbindung auf den

Wass#CI-stoft in

Di", in (Lii lZvaktionsprodukten neu entstandene

\\-ird null in all sich be-

k-.iiiiit-ur direkt oder indirekt oxydativ auf-

sei hier 1),z2is#)i-CIS#vcise die Oxy-

datIon mittels uliier des sechs#N-ertl(Y(:11

Chroms, \\,i.c Peririanganat, die Ozoni-

sierung und Spaltung der die Einwirkung

voll \\-i(# l#.,#iizol)cus#itire, Plitlialomono-

I>ers:itir,c o(Icr \\*,i,#,#cr-#toff#;til).z#rox#.(1, vorteilhaft in

\()ii Osinitinitetroxyd, und die Spaltung

(1."i- deUr (ki- Oxydringe oder durch

droxylgruppen all

i.e z\\-,ei.,-,r HN,

untstandenen Glykole, z. 13.

mittels l#l#uitetraacetat oder Perjod-

.;äur.U.

\tich I>ei ()x#-(lat;oti schützt nian zweck-

iii;ii.')ig ini

"#iitlialt-cii,L# vorübergehend z. B.

durch und Abspaltung von

Ilalo,#,#L#ii 11.ilogt!ii#\as"erstoff, falls ein solcher

Schlitz niclit durch (Ii.c lKsond-eren 17-1,-Crischaften

z. l-). be' 1 eilier 1 Doppel-

bindung mit 2-stqlidig-,-r Ketogruppe, überflüssitr

ist. Fern-er lass,.-ii sich weitere empfindliche Sub-

stituenten, 1)"-i.spielsweis#e Hydroxylgruppen, in an

s;ch bekannter Weise z. B. durch Ver-Usterung oder

Verätherung schützen und nach der Oxydation

durch Einwirkung hydrolysierender Mittel partiell

oder insgesamt gegibenenfalls wieder in Freiheit

Z'

setzen. Falls aber eine Umwandlung vorhandcner

Keriili\,drox#-Igruppen zu Ketogruppen erwünscht

ist, so kann eine solche in an sich bekannter

Weise vor, während oder nach der oxvdatiN-en

Aufspaltun.' der konjugierten Doppelbilldung

durchgeführt werden, insbesondere durch Ein-

wirkung oxydierender bzw. dehydrierender 'Mittel.

Als oxydierende --Mittel finden auch hier z. 13.

Chrornsäure, Perrnanganate Verwendung, als

d"-h"ldriereii(le Mittel i#iisl),esoiid,#"rc Metallalkollolate

oder -1)liz-iiolat,2 und Carbonylverbin-dungen (Aus-

tausch (Icr Oxydationsstuf-en) oder z. l'). Metall-

pul##er unter der Einwirkung von Ilitze und

Vakuum.

Die na,-h de-iii ii,--u-2ii. einfachen Verfahren erhält-

lic'li.eii 1 'rodukte, Ketone, Carbonsären oder

Ald-elivde lass-eii sich wie üblich abtrennen und

reinigen, g durch UmkrIstallisatioll,

Chromatographie, Sublimation, Umsetzung mit Ketonrea,genzien" insbesondere mit solchen, die wasserlöslicheKond)ensationsprodukte ergeben, oder durch Ausziehen mit Lösungen starker Säuren oder ihrer Salze bzw. mit basischen Mitteln. Die Verfahrensprodukte finden als solche therapeutische Verwendung oder sollen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln dienen. Beispiel i io Teile A23-3a, 12-Diacetoxy-24, 24-diphenylcholen werden mit 6 Teilen N-Bromsuccinimi,d in ,5o Teilen Tetrachlorkohlenstoff 15 Minuten auf dem Wasserbad unter Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung nutscht man von dem Gemisch des =veränderten Bromsuccinirnids und des Succinimids ab und wäscht mit kaltem Tetrachlorkohlenstoff nach. Das Filtrat wird Mit 2o Teilen Pyridin versetzt, 1 Stunde auf dem Wasserbad --erwärmt und dann im Vakuum eingedampft. Das Reaktionsprodukt wird mehrere Malt mit Äther gewaschen, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial sowie zersetztes Pyridiniumsalz in Lösung gehen. Der unlösliche Rückstand stellt das Pyridiniumsalz dar. Dieses Produkt läßt sich aus Methanolwasser, aus Methanol allein oder aus Methanoläther umkristallisieren. Es ist hygroskopisch und schmilzt bei 220 bis 227' unter Zersetzung.

3 Teile des Pyridiniumsalzes werden im Hochvakuum bei 0,02 MM in einem '.%lolekularkoll-,en sublimiert. Bei etwa 200 bis 23o' Badtemperatur geben die Spaltungsprodukte, das Dien sowie Pyridinhydrobromid über. Sie werden in Äther und Wasser gelöst. Die ätherische Lösung liefert beim Eindampfen ein hellgelbes Produkt, das sich durch Einengen ein-er methanolischen Lösung im \7akuum in Flocken, die man in der Kälte abnutschen !"arm, umwandelt. Nach zweimaligem Umkristallisier,en erhält man daraus hellgelbe Köriier, die etwas unscharf von 98' an schmelzen. Die Analyse stimmt auf das erwartete Dien der Formel C40H5004. Das gleiche Dien läßt sich aus der nach der Pyridlinbehandlung abgetrennten Ätlierlösung z. B. durch Chromatographiedes Rückstandes unter Entfernung von unverändertem Ausgangsmaterial glewinnen. Führt man die Bromietun,- mit Hilfe von NL-Bromsuccinimid im Dunkeln aus, so wird vorteilhaft 1/2 Stunde oder sogar länger erhitzt.
Statt mit Pyridin läßt sieh das Bromid auch mit einem carbosauren Salz oder mit einem Alkohol oder Phetiol umsetzen. Die erhaltenen Acyloxyderivate bzw. Äther werden dann in gleicher Weise th.ermisch gespalten.

Vor der Oxy,dation unterwirft man das Produkt zweckmäßig einer Nach#acetylierung. Dafür werdien 2 Teile desselben in io Teilen Pyridin gelöst und mit 6 Teil"-n Esgigsäureaiihydri,d 15 Stunden bei 20' -stehengelassen. Hierauf wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst und diese Lösung nacheinander M#it 2 n-Salz-,äur.e, Wasser, 2 n-Sodalösuiig und Wasser ge-

waselien, m#it Natritirnstilfat letrocknet und ein-

gedampft.

io Teile des erhaltenen Rückstandes werden in

Chloroform gelöst und bei o' mit Ozon behandelt,

bis ein Tropfen der Lösung mit Tetranitrometban

nicht mehr reagiert, aber -lodk-aliumstäi-kepal)icr

bläut. Hierauf schütttelt trian die Lösung mit

Teilen Zink und 1 e.' 1

_s Teilen E'is,essig I>e' o--. Dann

wird sie im Vakuum eingedanipft, der Rückstand

in Äther aufgenommen, die ät'herische Lösung mit

2 n-Sodalösung, Wasser, 2 n-Salzsäurie und Wasser

gewaschen, getrocknet und eingedumpft. Der

Rückstand stellt 9,5 Teile eines Gemisches dar, aus

dem sich in an sich 1)e1,aiiiitcr Weise mit Hilfe des

Chlorids des Trimetlivlamiiioiiluinessigsäur-ehydra-

zids 4 Teile einer Ketonfraktion abtrennen lassen.

Diese wird zur besseren Abtrennung des End-

produkts durch i5stündiges Stehenlassen mit einer

Lösung von Pottasclie in wäßrigem Methanol in

der Kälte partiell verseif t. Nach der Neutrali sation

derLösungmit Essigsäure wird sie im Vakuum vorn

Methanol befreit, der Rückstand Mit Äflier aus-

gezogen und, die Ätlierlösung mit 2 ii-So(Ialösung.

Wasser, 2 n-Salzsäure und Wasser gewaschen, mit

Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Beim An-

impf-en kristallisiert sofort das bekannte 3a-Oxv-

i2-ac-etoxypr#egnan-2o-oii aus VOM F=207 bis 209 0

in einer Ausbeute von 150/9 mit BerücksicIitigung

des zurÜckgewonnenen unver#rid-erten Ausgangs-

Materials. Eine weitere des gleichen Pro-

dukts erhält man durch Chromatographie der

Mutterlauge.

B e i# S 1) i e 1 2

io Teile A23-3a, 12-L)iac-e#tOXy-24, 2-1-,di.I)h#eiivl-

cholen werden mit 6 Teilen N-Bromsuccinimid in

5o Teilen Tetrachlorkohle-nstOff 30 -Minuten auf diern

Wasserbad im Dunkeln erhitzt. Man nutscht vorn

Reak-tionsgerniscb ab und danipft das Filtrat im

Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 6o Teilen

Collidin versetzt und die Lösung i Stunde im üll)ad

unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen im

Vakuum wird der Rückstand in Äther aufgenommen

und die Ätherlösung Mit 2 n-Salzsäure, Wasser,

2 n-Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet,

durch eine Schicht Aluminiumoxyd filtriert und ein-

gedampft. Den hell,-,-I1)-eii Rückstand löst man in

ioo Teilen heißem Methanol und läßt io Stunden

bei 20' stehen. Dabei kristallisi-eren 4 Teile des

utiveränderten Ausgan#gsmaterials aus. Dieses wird

al)glenuts(2ht und mit kaltem Methariol gewaschen.

Aus der methanolischen Lösung wird dann ein Teil

des Lösungsmittels im Vakuum abgedunstet, wobei

sich allmählich flockige Kristalle des Diens aus-

sch.2iden. Diese werden in der Kälte abgenutsclit

und mit eiskalt-cm Methanol gewaschen. Das nach

zweimaligern Umkristallisieren erhaltene hellgelbe

Produkt schmilzt unscharf von 98' an und ist

identisch mit der durch thermische Zersetzung des

Pvridiniuml)romids gemäß Beispiel i erhaltenen

Verbindung. Für die Aufarl>eitung wird aber zweck-

mäßig die gesamte niethanolische Lösung voll-

ständig eingedampft und der ganze Rückstand, der

da,z rolie Dien darstellt, verwendet. Im weiteren

wird das Dien, wie im Beispiel i angegeben, nach-

acetvIiert und ozonisiert und da-s erhaltene Diacetat

partiell verseift.

In älitilicher Weise kann man, anstatt mittels

N-I#romsucciiiiini#d zu bromieren, z. B. mit N-Chlor-

2, 4, 0-tricliloracetanili#d oder -benzanilid. chlorieren

und erhält dann aus dem Chlorid mittels Collidin

daS ()1>uii beschriebene Dien.

Statt das Dien in beschriebener Weise zu ozoni-

si , cruti, kann man es auch vorteilhaft durch Chrom-

.,iitireoxy#datioii aufspalten. Hierzu wird es mit

1/5 seiti-er Chromsäure, gelöst in der 2ofachen

Mciige Eises#,ig, versetzt und diese Lösung 15 Stun-

Z, el

den bei Zimmertemperatur oder auch eine ent-

sprecliend kürzere Zeit bei höherer Temperatur

#;tehen- - e lass -,eii. Dann zerstört man die über-

schüssi.ge Cliromsäure mit Methanol, dampft im

Vakuuni ein, zieht den Rückstand mit Äther aus

und wäs(flit die Ätlierlösung Mit 2 n-Sodalösung und

#Vasser neutral und dampft sie ein. Aus dem er-

lialtünen Neutralprodukt wird in an sich bekannter

Weise mit Hilfe des Clorids des Pyridiniumessig-

säurehydrazids die Ketonfraktion abgetrennt und

diese zur besseren Isolierung des Endprodukts durch

i5stündiges Stehenlassen mit einer Lösung von

Pottasclie in #,#,äßrigem Methanol in der Kälte par-

tiell verseift. Nach der Neutralisation der Lösung

mit Fssil-Säure wird das Methanol im Vakuum ent-

fernt, der Rückstand ausgeäthert, die Ätherlösung

mit 2 n-Sodalösung und #\ asser gewaschen, ge-

trocknet und eingedampft. Den Rückstand kristalli-

sicert man aus Isopropyläther um und erhält das im

Beispiel i I>cschriel)ene 32-OXY-I2-acetoxypregnan-

2o-on in einer Ausbeute von 22010, wobei das

zurückgewontiene Ausgangsmaterial mit berück-

sichtigt ist.

Aus der nach der Cliromsäureoxydation mit Soda-

lösung entfernten Säurefraktion gewinnt man nach

analoger partieller ',#lerseifung die 3a-Oxy-i:2-acet-

oxvätiocliolansäure.

#Xii Stelle der 24, 24-Dim-etlivlverbin-dung kann

z. B. auch das entsprechende 2-1, 24-Dimethylderivat

vom F. # 88 blis 1#9#: als Ausgangsmaterial dienen.

Bei S P iel 3

,Uan l#)st i Teil ZI.,;2.l-24, 24-Dimethylcholadien-

3-ol-acetat #-oni F.= 124 bis 126' (da.rstellbar z. B.

aus A-5-3-()xYcl'Olells'itir-emethylester durch Um-

setzung mit Xl#etliylmagnesiurrihalogenid, partielle

Acetylierung des erhaltenen C2,ri)i,iiols mit Essig-

si-itircanliydrid und Pyridin in der Kälte, Abspaltung

der tertiären Hydroxylgruppe z. 13. durch Ein-

wirkung von Piiospho'rp-entoxyd in Benzol) in

ioo Teilen absolutem Äther und gibt in der Kälte

eine Lösung von 5o Teilen ChlorNvasserstoff in

ioo Teilen absolutem Alkohol zu. Nach 3tägigem

Stehen werden die auS1-efallenen Nadeln abgesaugt

tuid mit etwas kaltem Methanol nachgewaschen.

io Teile dieses Hydroclilorids werden zusammen

mit 7,5 Teilen #N-13romsuccinimid in 6o Teilen

Tetrachlorkohlenstoff etwa 20 Minuten gekocht.

Dann nutsclit inan vom ül)crscliüssigeii N-Broin-

succinimid sowie vom entstandenen Succinimid ab,

wäscht mit wenig Tetrachlorkohlenstoff nach und

dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand

wird mit i2o Teilen Collidin i Stunde unter Rück-

fluß gekocht. Nach dem Eindampfen der Lösung

im Vakuum wird in Äther aufgenommen, die Äther-

lösung mit Wasser, n-Scliwefelsätire, Wasser,

n-Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet

und eingedampft. Dann wird in wenig Methanol

aufgenommen und durch Kühl-en der Lösung etwas

unverändertes Ausgangsmaterial abgeschieden. Die

methanolische Lösung versetzt man mit der gleichen

Menge von 3 n-methanolischer Kalilauge und kocht

2 Stunden unter Rückfluß. Nach üblicher Auf-

arbeitung des Verseifungsgemisches wird das Pro-

dukt, das ein rohes Oxytrien darstellt, in Benzol

oder Toluol gelöst und durch Einwirkung von Alu-

miniumalkoholat oder Aluminiumphenolat und

Aceton oder Cyclohexanon in an sich bekannter

Weise dehydriert. Das bei der üblichen Aufarbei-

tung erhaltene rohe Ketotrien wird in Eis-essig auf-

genommen, mit einer Lösung von 4,5 M01 Chrom-

säure in 95%lger Essigsäure versetzt und das Ganze

16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.

D'Pe iiherschüssige Chromsäure wird durch Zugabe

von Methanol zerstört, die Lösung eingeengt, mit

Wasser versetzt und ausgeäthert. Die Ät'herlösung

wäscht man mit n-Sodalösung, Wasser, n-Schwefel-

säure und \Vasser, trocknet sie und dampft sie im

Vakuum ein. Aus dem Rückstand gewinnt man

durch Chromatographie, Umkristallisation, durch

Umsetzen mit Ketonreagenzien, wie Semicarbazid-

acetat oder dem Chlorid des Trimethylpyridinium-

essi,gsäu,rchydrazids, oder durch Ausziehen einer

l>enzolischen Lösung mit 75%iger Schwefelsäure in-

an sich bekannter Weise das Progesteron, das in

dimorphen Formen mit den Schmelzpunkten i2o

bzw. 129'-' kristallisiert. Die Ausbeute beträgt, mit

Berücksichtigung zurückgewonnenen Materials,

120/0.

Statt die Hydroxylgruppe nach der Methode des

Austausches von Oxy-dationsstufen zu dehydrieren

und die Doppelbindung mit Chromsäure zu oxydie-

ren, können auch beide Reaktionen gleichzeitig mit

Chromsäure (unter intermediärem Schutz der Kern-

doppelbindung) durchgeführt werden, oder es kann

zuerst ozoni,siert und dann mit Chromsäure nach-

oxvdiert werden.

#u demselben Endprodukt gelangt inan, wenn

man statt vom Acetat von einem anderen Ester,

z. B. dein Benzoat, ausgeht oder das A4;23-2-1, 2.4-Di-

met'hylclioladien-3-on (darstellbar aus der 3-Oxv-

verbindung durch Dehydricrung mit Aluminium-

isopropylat und Cyclohexanon) wie beschrieben

bromiert, aus dem Bromid Bromwasserstoff ab-

spaltet, das erhaltene Ketotrien mit Chromsäure

oxvdiert und wie ob-en weiterverarbeitet.

In völlig gleicher Weise erhält man ausgehend

von -J-1-3-1k1170xv-24-i,sopropylid-eneholeii (darstell-

bar z. B. durch #rignardierung von A5-3-Oxy-nor-

cliolestan-25-on, Wasserabspaltung und Benzoylie-

rung) bzw. ausgehend voll J5-3-BenZOXY-24-ätl'Yl-

idencholen (darstellbar z. B. durch Reduktion

der Ketogruppe in A5-3-Oxy-nor-cholesten-25-on, Wasserabspaltung und Benzoylierung) die _l4-3-Keto-bis-nor-cholensäure.

Beispiel 4 Zu einer siedenÖen Lösung von io Teilen A23 -3 cz, i 2-Diacetoxy - 24, 24 - diphenylcholen in 5o Teilen TetraAlorkohlenstoff fÜgt man 4 Teile N-Bromsuccinimi,d, und lkoeht io Minuten. Nun kühlt man, nutsdht das überschüssige Bromsuccinimid sowie das gebildete Succinimid ab und wäscht mit Tetrachlorkohlenstoff nach. Das erhaltene klare gelbe Filtrat wird hierauf mit io Teilen Dimethylanilin versetzt und der Tetrachlork(ihlenstoff abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung erhitzt man io Minuten zum Sieden und kühlt wieder ab. Sie wird hierauf mit Äther verdünnt und das Dimethylanilin durch Ausschütteln mit verdün#nter Salzsäure und Wasser entfernt. Beim Eindampfen der getrockneten Lösung erhält man io Teile eines zum Teil Ikristallisierenden Rückstandes.
Zur Abtrennung des unverän#derten AusgangsmateriaLs wird der Rückstan-d in ioo Teilen Aceton gelöst und die Lösung in der Wärme unter Rühren mit Wasser verdünnt. Die auskristallisierte Substanz wird nach dem Abkühlen abgenutscht, gewaschen und getrocknet, und so werden 7 Teile Ausgan#gsmaterial zurückerhalten, die ohne weiteres für einen folgenden Ansatz Verwendung finden können. Das erhaltene Filtrat engt man ein und zieht mit Äther aus. Der Rückstand der ätherischen Lösung wird auf dem Wasserbad mit Acetanhydrid und Pyridin nachacetyliert. Durch nochmalige Behandlung mit wäßrigem Acetonkönnen weitere o,6Teile Ausgangssubstanz gewonnen werden.
Die #dutterlaugen konzentriert man -im Vakuum, extrahiert mit Äther und erhält beim Eindampfen dieser Ätherlösung ein amorphes gelbes Pulver, das rohe A20,23-3a, 12-DiacetOXY-24, 24-diphenyleholadien.
2,3 Teile dieser rohen Dienfraktion nimmt man in 4o Teilen Methanol auf und kocht nach Zugabe einer Lösung von o,5 Teilen Kaliumcarbon(at in 2 Teilen Wasser 3 Stundk-en unter Rückfluß. Innerhalb einiger Minuten tritt Lösung ein, und nach 2o bis 30 Minuten beginnt das Verseifungsprodukt langsam in fein kristalliner Form auszufallen. Es wi,rd abgenutscht, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet. Dieses, Dien-12-rnonoacetat bildet nach einmaligem Umkristalli-sieren aus Benzol feinste Nädelchen vom F. = 228 bis 229q.

2 Teilt Dienmonoacetat werden zusammen mit i o Teilen Essigsäureanhydrid und 2o Teilen Pyridin 6o Minuten auf dem sieden-den Wasserbad erwärmt. Nach Eindämpfen im Vakuum löst man den Rückstand in Chloroform und wäscht den Extrakt nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Sodalösung und Wasser. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Acetonmethanol umkristallisiert. Das reine ,120,23 -3 - a, 12 - Diacotoxy - 24, 24 - diphenylcholadien schmilzt danadh bei, 138,5 bis 140'. Es ist selbst in kochendem Methanol nur zu etwa i II/o löslich.

o,6 Teile Diendiaoetat l#)st man in i Teil Chloro-

form und 6 Teilen Eisessig und läßt innerhalb

6o Minuten bei 15 bis 2o' eine Lösung von 0,4 Tei-

len Chrorntrioxyd in 0,3 Teilen Wasser und 1,7 Tei-

len reinem Eisessig langsam zutropfen. Nach

weiteren 2 Stunden wird das keaktionsgemisch in

Wasser gegossen. Man gibt etwas Bisulfit zu und

s(#hüttelt anschließend mit Äther aus. Die neutral

gewaschene Lösung liefert nach dem Eindampfen

ein rötliches Harz, aus dem man mittels dem Chlorid

des Pyridiniumessigsäureh#ldrazl,ds in an sich be-

kannter Weise das erhaltene allcvclische Keton in

Form eines gelbbraunen Harzes abtrennt.

Zur parliellen Verseifung wird:dieses Rohprodukt

etwa 20 Stunden mit einer wäßrig-methanolischen

Lösung von POttaSChe bei 20' stehengelassen. Dann

verdünnt man mit Wasser und vertreibt weitgehend

das Methanol, wobei (las Methylketon kristallin

ausfällt. Es wird in Äther aufgenommen, die LÖ-

sung mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und

eingeengt. Die ausfallenden Kristalle werden aus

Methanol umkristall-isiert. Das erhaltene 3 a-OxY-

12-acetoxypregtian-20-011 scbmilzt dann bei 209-.

5,5 Teile A 20,23 - 32 - OXy- 1 2-acetoxy-24, 24-di-

phenylcholadien VOM F.= 228 bis 2290 löst man in

3o Teilen Chloroform und ioo Teilen Eisessig und

läßt innerhalb i Stunde bei 15 bis 20" eine Lösung

von 5 Teilen Chromtrioxyd in 4 Teilen Wasser zu-

tropfen. Nach 3 Stunden wird das Reak#tionsgemisch

in Wasser gegossen und nach Zugabe von etwas Bi-

sulfit mit Äther ausgeschütttelt. Die neutral ge-

waschenc Lösung liefert nach dem Ein-dampfen ein

röt#liches, Harz, aus dem man, wie vorher beschrie-

ben, die Fraktion alicyclischer Ketone abtrennt. Sie

enthält weitgehend reines 12-Acetoxypregnaii-

3, 2o-dion, das nach Zusatz von etwas Isopropyl-

äther kristallisiert und nach dem Umkristallisileren

aus Aceton bei 13o bis 131'- schnlilzt.

Beispiel 5

io Teile j23 -3 2, 12-Di iacetox Y-24, 24-dlp:lien#ll-

cholen, werden mit 6 Teilen Bromsuccinimid 20

nuten in Tetrachlorkohlenstoff zum Sieden erhitzt.

Nach dem Abkühlen wird das Bromsuccinimid-

Succinimid-Gemiseh abgenutscht und das Filtrat

mit 5o Teilen Methanol io Minuten gekocht und

hierauf eingediampft. Den Rückstand nimmt man

in Äther auf und wäscht ihn mit Wasser. Nach dein

Trocknen und Abdampfen des Äthers wird das ge-

wonnene 01 Über 3oo Teil-en Aluminiumoxyd chro-

matographiert. Die Pentaiieluate (6 Teile) geben

beim Kristallisieren aus -#l-ethatiol zuerst etwas un-

verändertes Ausgangsmaterial, dann nach Zusatz

von etwas Wasser 4 Teile unscharf bei go' schmel-

zende Kristalle, die 4,67 0/0 --\letlioxyl enthalten und

offenbar das A23 -3a, i2-Diacetoxy-22-methoxy-

24,24-diphenyldholen darstellen. Beim längeren

Stehen kristallisiert aus der methanolischen Lösung

eine Substanz, die schärfer bei 117 bis 124' schmilzt

und offenbar ein Stereoisorneres darstellt. Durch

thermische Spaltung im Vakuum erhält man aus

beiden Verbindungen das im Beispiel 4 beschriebene

A20,23 -3a, i2-D,iacetoxy-24, 24-diphenylcholadien

bzw. ans diesern durcb partielle Verseifung das

12-.Xloiioacetat.

B,2 1 s p 1 c 1 6

2 Te i le 123 -3 2, 1 2-1-)iaCCtOXV-24, 24-diphenyl-

cliolen werden mit 1,2 Teilen Bromsuccinimi,d in

'l , etraclilork(#Ill-CIIStOff 20 -Minuten gekocht. Das

lirotiisticciiiiiii.i(1-SticcI'til',ml'(I-Gemisc'h wird nach

dein _M)kühlen abgenutSclit und das Filtrat 45 Mi-

iitit--,ii mit _3 Teilen Plienol zum Sied-en erhitzt. Die

Lösung wird nach (lern Verdünnen mit Äther mit

Natronlatige und \\'ass-er gewasclien, getrocknet und

eingedampft. -\tis Methanol kristallisiert zuerst

etwas titi#-,cr'iii(IL#rtes Auz,-ancrsmat-erial aus. dann in

der Kältt# und I>eini Versetzen mit wenig Wasser

unschari 1).ei So bis ioo- schmelzende Kristalle des

roben 123 -3 2, 12-Diacetox#1-22-PIICIIOXY-24, 24-di-

phenylcholens in einer .-Ausbeute von 1"4 Teil-en.

Diese Verbin(lung "vird, xvie im Beispiel 6 l#e-schrit-

IK#ii. \\,-itK#r\-erarIK#itct.

Claims

PATENTANSPRCCHE:

i. \'.erfahren zum Abbau von Stüroidverbin- dun-Cii. (ladurch gekennzeichnet. daß man ri,iig- I',esättigte o(Icr -ungesättigte Stüroide, die in 17-Stc111111#, (leil Substittienten

attf#N,cis-eti, \vobei R' und R" #\lasserstoff, einen aliphatischeii, aromatischen oder hvdroaromati- scben Rcst und ii die Zahl i oder 2 bedeuten, gc,-clwtiejifalls unter vorübergehendem Schutz von Kerndoppelbindungen und empfindlichen SubstIttienten, mit am Stickstoff balogenierten Carbonsitireimiden, -amideii oder -arylamiden behandelt. anschließend halogenwasserstoffal)- sl)alt#uii(Ic Mittel einwirkvii läßt und schließlich (11.e in den Reaktionsprodukten neu entstandene konju,gierte Dopp-elbilndung oxydativ aufspaltet, falls erfor(l(#rlicli unter vorübergehendem Schutz

von Kerndoppelbindurigen und von empfind- lichen Substituenten. 2. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch ge- kennzeichnet , daß als am Stickstoff halogeniertes Dicarbonsäureimild N-Bromsuccinimid ver- wendet wird. 3. Verfahren gemäß Anspruch i und 2, da- durch gekennzeichnet, daß man die am Stick- stoff halogenierten Carbonsäureimide, -amide oder -arylamide im Dunkeln einwirken läßt. 4. Verfahren gemäß Anspruch i bis 3, da- durch gekennzeichnet, daß der vorübergehende Schutz von Kerndopp-elbindungen während der Behandlung mit den am Stickstoff halogenierten Carbonsäurcitniden, -amiden oder -arvlamiden durch Absättigung mit Halogenwasserstoff er- folgt. 5. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch ge- kennzeichnet, daß die direkte Abspaltung von Halogenwasserstoff mit basischen -)Jitteln, wie tertiären Aminen, erfolgt. 6. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch ge- kennzeichnet daß die indirekte Abspaltung von Halogenwasserstoff durch thermische Behand- lung der durch Umsetzung mit tertiären Aminen, carbonsauren Salzen bzw. Alkoholen oder Phe- nolen erhaltenen Ammoniumhalogenide, Acyl- oxyderivate bzw. Äther erfolgt. 7. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch ge- kennzeichnet, daß zur oxydativen Aufspaltung der konjugierten Doppelbindung eine Verbin- dung des sechswertigen Chroms, insbesondere Chromtrioxyd, verwendet wird. 8. Verfahren gemäß Anspruch i und 7, da- durch gekennzeichnet, daß vor, während oder nach der oxvdativen Aufspaltung der konjugier- ten Doppelbindung vorhandene Kernh droxyl- y I gruppen in an sich I>ekannter Weise zu Keto- grupp-en oxydiert bzw. delhydriert werden. g. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch ge- kennzeichnet, daß vor der oxvdativen Aufspal- tung der konjugierten Dopp#Ibindung vorhan- dene Kernhydroxylgruppen nachdem Verfahren des Austausches von Oxydationsstufen züi Keto- gruppen de:hydriert werden.