DE855993C - Verfahren zum Abbau von Steroidverbindungen - Google Patents
Verfahren zum Abbau von SteroidverbindungenInfo
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- DE855993C DE855993C DEC1464D DEC0001464D DE855993C DE 855993 C DE855993 C DE 855993C DE C1464 D DEC1464 D DE C1464D DE C0001464 D DEC0001464 D DE C0001464D DE 855993 C DE855993 C DE 855993C
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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Description
- Verfahren zum Abbau von Steroidverbindungen
Es sind I>er."its -.Methoden zum Seit(2iil,ett.",iial)I)ati \-on Steroiden hel, a rin t. So findet z. B. der stufenweise Abbau der Gallen- sätireii nach Wieland oder nach Curtius An- wenduti-, die h#"ide aber mehrmals wiederholt (la sie Jeweils nur ein Kohlenstoff - atoin Dementsprechend sind diese Ver- fahren rcclit z"-itr#iul>eii(1 tiiid kostspielig und geben letzt..-ii mir s.#!lir mäßige \usl)etiteii. Ein- facli##,r \-"rI"itift dk, radikale Oxydation der Sterine init Cliroiiis;itirv. .\tich hierbei geht aber nur der kleincre Teil des .\usgangsmaterials in Produkte mit w,#itgehend oder völlig abgebauter Seitenkette über. Züi clti."iii wesviitlichen Teil wird vielmehr die Seiteitkette nur ungenügend, z. B# bis zur Stufe des - Es wurde nun ein Verfahren zum Abbau von Steroidverbindungen gefunden, das gestattet, mindestens drei ursprünglich enthaltene Kohlenstoffatome zu entfernen. Das Verfahren besteht darin, daß man ringgesättigte oder -ungesättigte Steroi-de, die in 17-Stellung dien Substituenten aufweisen, wobei R' und R" Wasserstoff, ein-en aliphatischen, aromatischen oder hydroaromatischen Rest und n die Zahl i oder 2 bedeuten, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz von Kerndoppelverbindungen und empfindlichen Substituenten, mit am Stickstoff halogenierten Carbonsäureimiden, -amiden oder -arylamiden behandelt, anschließend Halogenwasserstoff abspaltende Mittel einwirken läßt, gegebenenfalls Ammoniumverbindungert oder Acyloxyd-erivate einer thermischen Behandlung unterwirft und schließlich die in dien Reaktionsprodukten neu entstandene konjugierte Dopp,elbindung oxydativ aufspaltet, fal-ls erforderlich unter vorübergehend-ern Schutz von Kerndoppelbindungen und von empfindlichen Stibstituenten.
- Ausgangsstoffe für das neue Verfahren sind darstellbar z. B. aus funktionellen Derivaten, wie Estern, Halogen44en oder Anhydriden, der Steroidcarbonsäuren, die in 17-Stellung den Rest aufweisen, oder aus Steroidlketonen, die die Seitenkette enthalten. Von solch-en Säuren seien insbesondere erwähnt Cholsäure, Desoxycholsäure, Chenodesoxy-(fholsäure, Hyodesoxycholsäure, Lithocholsäure, Cholansäure, allo-Cholansäure, Ursocholansäure, A5 - 3 - Oxycholensäure, A7 -3- i2-Dioxycholensäure und Apocholsäure, von den Ketonen beispielsweise Norcholestan-3-01-25-011 und A5-Norch01cs'ten-3-01-25-on. Außer den genannten Säuren und Ketonen finden zur Darstellung der Ausgangsstoffe ihre Derivate, Substitutions- oder Umwandlungsprodukte mit beliebigen Substituenten, insbesondere auch mit Ketogruppen, Verwendung, ferner die nächst höheren Homologen der genannten Säuren und die nächst niederen Hornologen der genannten Ketone. Solche Carhonsäurederivate bzw. Ketane können mit Magnesium- oder anderen
metallorganischen Verbindung#ii, .\,1.zt'hvl-, Ätlivl-, umge's-etzt und'die erhalt#unen II tertlären Carhinole einer direkten oder indirekten Wasserabspaltting unterworfen werden. -Außer den in der beschrieb-- nen Weise erhältlichen Äthylenkörpern eignen sich als Ausgangsstoffe z. 13. atich Verbindungen vom Typus des Dehydro-iior-clioleiis (vgl. Wicland und Mitarl>eitcr, Z. Chein., Bd. i,5o, S. 273 [192,5], und Bd. 186. S. 229 [19301). 111 diesen 1. R' Verbindungen wird die Grt,#ppicru#ii#" = C , R', dw ch das Kohlenstoffatom 12 Und den Rest des Cyclo- pentanopol-Nlliydrol)lie#ii#aiithl-eii-(i#t#rüstes dargestellt. Für die i4erstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schtitz beansprucht. Auf d#ie Ausgan#gsstoffe werden in erster Stufe am Stickstoff halogenierte, das heißt z. B. durch Brom oder Chlor subs#tituierte Derivate der Iniide von Dicarbonsäuren ein-,virken gelassen, wie N-Halogensuccinimide, -1)litlialiinide, -paraban- säuren, -cyanursäuren, -hydantoine oder -barbitur- säuren. An deren Stelle können auch entsprechende Derivate von prirnärcii oder sekundären Carbon- säurcamiden, wie von Acctamid, Propionamid: oder Diacetamid, oder von Carbonsäurearylatiiid-eii, z. B. von kernhalogenierten oder -nitrierten Acet- aniliden und Benzaniliden, verwendet werden. Bei der so erfolgenden flalogenierung der Methylen- gruppe, die sich in a-Stellung zur Dopl--)elbildulig im genannten Substituenten hefindet, arbeitet man zweckmäßig in inerten Lösungs- 1)z,#%". Verdürmungs- mitteln, wie Tetrachlorkohl-enstoff, Chloroform, Benzol, Cyclohexan, XI-ethvlc##cloliexaii, Äth##l- äther oder Dioxan. ## ährcnd der Halogenierung können gegebenen- falls im C#'clop-eiitanoi)olvlivdt-oi)lierianthren-Kerii enthaltene Doppelbindung-en in an sich bekannter Weise durch Absättigung mit Halogen oder ins- besondere mit Halogenwasserstoff N-orül>ergc,lieiid geschützt werden. Die Verwendung von Halogen- wasserstoff bietet hier besondere Vorteile, da es in diesem Fall gelingt, mit den in der nächsten Stufe angewandten basischen Mitteln ohne weiteres die Doppelbindungün zu regenerieren. Schließlich werden vorteilhaft auch die gegen das Halogenie- rungsmittel empfindlichen Substittlenten vorüber- gehend geschützt, insbesondere freie Hydroxyl- gruppen z. B. verestert oder veräthert. Die Ester mit aromatischen Säuren, wie 13.enzo-esäure, sind nämlich im Gegensatz zu den freien Hydroxylver- bindungen recht stabil gegen obige Halogenierungs- mittel, und auch die Ester mit allphatischen Säuren werden meist langsamer angegriffen als die aktiven Methylengruppen. Auch freie Ketogruppen reagie- ren wesentlich langsamer und brauchen deshalb kaum geschützt zu werden. Nötigenfalls kann man sie in Acetale, insbesondere von Gl,##koleii, iil>,-r- führen. Freie Carboxylgruppen reagieren im all- gemeinen nicht und 1),eiiiiti"Ncii deshalb meist besonderen Schutz. Die balogenierten Produkte werden in roher Form oder nach ihr..-i- Reinigung mit Halogen- \vasserstoff abspaltenden, z. B. init basischen Mitt-eln behand,Ult, iiiit tertiären Aiiiiiicn, z. 13. Pyridin, Collidiii, Chinolin oder mit Alkali- oder oder -carbonaten, mit #N#ic t - #cusauren Alka.Ii-en oder fettszttli-Iiii Sillber, init Mkoholen oder Phelio- ].Uli. nach (Icii -.Mitteln und Re- i ii N\-'rd hierbei das reaktions- fähi,-c in 1,orin von Halogenwasserstoff direkt und 1)z\v. oder es -können sich von tertlärün Arninen Ammoniurn- 1)#-ri(Iiiiitinilialo-eiiid.2, die Infol- #,v ihrer 1 leicht abzu- trennen sind, bei Einwirkung von Carbonsäure- salzen Acyloxyderivate bzw. bei Einwirkung von Alkoholen oder Phenolen Ätfier bilden. Am- moniumhaloggenide, die daraus erhältlichen Am- moniumbasen, die Acyloxyd-erivate und die Äther anschließend, vorteilhaft therrnisch, ge- spalten, insl>t-,soiidere iin Vakuum oder in einem inerten Gas, so daß auch in diesen Fällen eine stufenweise Eliminierung voll HalogenNvasserstoff stattfindet. Die _NI aßnahrrie der Halog-,Inierung der Ausgangs- t' Z-, stotie mit einem Halogetisuccililmid (v#gl. Liebigs der Chemie Bd. 551,S. 80 [1942]) und die Halogen,#x-asserstoffabspaltung sei beispielsv,-eise durch folgende ForincIbilder erläutert: Die Reaktion ist offenbar möglich durch die l)oppelbindung auf den Wass#CI-stoft in Di", in (Lii lZvaktionsprodukten neu entstandene \\-ird null in all sich be- k-.iiiiit-ur direkt oder indirekt oxydativ auf- sei hier 1),z2is#)i-CIS#vcise die Oxy- datIon mittels uliier des sechs#N-ertl(Y(:11 Chroms, \\,i.c Peririanganat, die Ozoni- sierung und Spaltung der die Einwirkung voll \\-i(# l#.,#iizol)cus#itire, Plitlialomono- I>ers:itir,c o(Icr \\*,i,#,#cr-#toff#;til).z#rox#.(1, vorteilhaft in \()ii Osinitinitetroxyd, und die Spaltung (1."i- deUr (ki- Oxydringe oder durch droxylgruppen all i.e z\\-,ei.,-,r HN, untstandenen Glykole, z. 13. mittels l#l#uitetraacetat oder Perjod- .;äur.U. \tich I>ei ()x#-(lat;oti schützt nian zweck- iii;ii.')ig ini "#iitlialt-cii,L# vorübergehend z. B. durch und Abspaltung von Ilalo,#,#L#ii 11.ilogt!ii#\as"erstoff, falls ein solcher Schlitz niclit durch (Ii.c lKsond-eren 17-1,-Crischaften z. l-). be' 1 eilier 1 Doppel- bindung mit 2-stqlidig-,-r Ketogruppe, überflüssitr ist. Fern-er lass,.-ii sich weitere empfindliche Sub- stituenten, 1)"-i.spielsweis#e Hydroxylgruppen, in an s;ch bekannter Weise z. B. durch Ver-Usterung oder Verätherung schützen und nach der Oxydation durch Einwirkung hydrolysierender Mittel partiell oder insgesamt gegibenenfalls wieder in Freiheit Z' setzen. Falls aber eine Umwandlung vorhandcner Keriili\,drox#-Igruppen zu Ketogruppen erwünscht ist, so kann eine solche in an sich bekannter Weise vor, während oder nach der oxvdatiN-en Aufspaltun.' der konjugierten Doppelbilldung durchgeführt werden, insbesondere durch Ein- wirkung oxydierender bzw. dehydrierender 'Mittel. Als oxydierende --Mittel finden auch hier z. 13. Chrornsäure, Perrnanganate Verwendung, als d"-h"ldriereii(le Mittel i#iisl),esoiid,#"rc Metallalkollolate oder -1)liz-iiolat,2 und Carbonylverbin-dungen (Aus- tausch (Icr Oxydationsstuf-en) oder z. l'). Metall- pul##er unter der Einwirkung von Ilitze und Vakuum. Die na,-h de-iii ii,--u-2ii. einfachen Verfahren erhält- lic'li.eii 1 'rodukte, Ketone, Carbonsären oder Ald-elivde lass-eii sich wie üblich abtrennen und reinigen, g durch UmkrIstallisatioll, - 3 Teile des Pyridiniumsalzes werden im Hochvakuum bei 0,02 MM in einem '.%lolekularkoll-,en sublimiert. Bei etwa 200 bis 23o' Badtemperatur geben die Spaltungsprodukte, das Dien sowie Pyridinhydrobromid über. Sie werden in Äther und Wasser gelöst. Die ätherische Lösung liefert beim Eindampfen ein hellgelbes Produkt, das sich durch Einengen ein-er methanolischen Lösung im \7akuum in Flocken, die man in der Kälte abnutschen !"arm, umwandelt. Nach zweimaligem Umkristallisier,en erhält man daraus hellgelbe Köriier, die etwas unscharf von 98' an schmelzen. Die Analyse stimmt auf das erwartete Dien der Formel C40H5004. Das gleiche Dien läßt sich aus der nach der Pyridlinbehandlung abgetrennten Ätlierlösung z. B. durch Chromatographiedes Rückstandes unter Entfernung von unverändertem Ausgangsmaterial glewinnen. Führt man die Bromietun,- mit Hilfe von NL-Bromsuccinimid im Dunkeln aus, so wird vorteilhaft 1/2 Stunde oder sogar länger erhitzt.
- Statt mit Pyridin läßt sieh das Bromid auch mit einem carbosauren Salz oder mit einem Alkohol oder Phetiol umsetzen. Die erhaltenen Acyloxyderivate bzw. Äther werden dann in gleicher Weise th.ermisch gespalten.
- Vor der Oxy,dation unterwirft man das Produkt zweckmäßig einer Nach#acetylierung. Dafür werdien 2 Teile desselben in io Teilen Pyridin gelöst und mit 6 Teil"-n Esgigsäureaiihydri,d 15 Stunden bei 20' -stehengelassen. Hierauf wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst und diese Lösung nacheinander M#it 2 n-Salz-,äur.e, Wasser, 2 n-Sodalösuiig und Wasser ge-
waselien, m#it Natritirnstilfat letrocknet und ein- gedampft. io Teile des erhaltenen Rückstandes werden in Chloroform gelöst und bei o' mit Ozon behandelt, bis ein Tropfen der Lösung mit Tetranitrometban nicht mehr reagiert, aber -lodk-aliumstäi-kepal)icr bläut. Hierauf schütttelt trian die Lösung mit Teilen Zink und 1 e.' 1 _s Teilen E'is,essig I>e' o--. Dann wird sie im Vakuum eingedanipft, der Rückstand in Äther aufgenommen, die ät'herische Lösung mit 2 n-Sodalösung, Wasser, 2 n-Salzsäurie und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedumpft. Der Rückstand stellt 9,5 Teile eines Gemisches dar, aus dem sich in an sich 1)e1,aiiiitcr Weise mit Hilfe des Chlorids des Trimetlivlamiiioiiluinessigsäur-ehydra- zids 4 Teile einer Ketonfraktion abtrennen lassen. Diese wird zur besseren Abtrennung des End- produkts durch i5stündiges Stehenlassen mit einer Lösung von Pottasclie in wäßrigem Methanol in der Kälte partiell verseif t. Nach der Neutrali sation derLösungmit Essigsäure wird sie im Vakuum vorn Methanol befreit, der Rückstand Mit Äflier aus- gezogen und, die Ätlierlösung mit 2 ii-So(Ialösung. Wasser, 2 n-Salzsäure und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Beim An- impf-en kristallisiert sofort das bekannte 3a-Oxv- i2-ac-etoxypr#egnan-2o-oii aus VOM F=207 bis 209 0 in einer Ausbeute von 150/9 mit BerücksicIitigung des zurÜckgewonnenen unver#rid-erten Ausgangs- Materials. Eine weitere des gleichen Pro- dukts erhält man durch Chromatographie der Mutterlauge. io Teile A23-3a, 12-L)iac-e#tOXy-24, 2-1-,di.I)h#eiivl- cholen werden mit 6 Teilen N-Bromsuccinimid in 5o Teilen Tetrachlorkohle-nstOff 30 -Minuten auf diern Wasserbad im Dunkeln erhitzt. Man nutscht vorn Reak-tionsgerniscb ab und danipft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 6o Teilen Collidin versetzt und die Lösung i Stunde im üll)ad unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in Äther aufgenommen und die Ätherlösung Mit 2 n-Salzsäure, Wasser, 2 n-Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet, durch eine Schicht Aluminiumoxyd filtriert und ein- gedampft. Den hell,-,-I1)-eii Rückstand löst man in ioo Teilen heißem Methanol und läßt io Stunden bei 20' stehen. Dabei kristallisi-eren 4 Teile des utiveränderten Ausgan#gsmaterials aus. Dieses wird al)glenuts(2ht und mit kaltem Methariol gewaschen. Aus der methanolischen Lösung wird dann ein Teil des Lösungsmittels im Vakuum abgedunstet, wobei sich allmählich flockige Kristalle des Diens aus- sch.2iden. Diese werden in der Kälte abgenutsclit und mit eiskalt-cm Methanol gewaschen. Das nach zweimaligern Umkristallisieren erhaltene hellgelbe Produkt schmilzt unscharf von 98' an und ist identisch mit der durch thermische Zersetzung des Pvridiniuml)romids gemäß Beispiel i erhaltenen Verbindung. Für die Aufarl>eitung wird aber zweck- mäßig die gesamte niethanolische Lösung voll- ständig eingedampft und der ganze Rückstand, der da,z rolie Dien darstellt, verwendet. Im weiteren wird das Dien, wie im Beispiel i angegeben, nach- acetvIiert und ozonisiert und da-s erhaltene Diacetat partiell verseift. In älitilicher Weise kann man, anstatt mittels N-I#romsucciiiiini#d zu bromieren, z. B. mit N-Chlor- 2, 4, 0-tricliloracetanili#d oder -benzanilid. chlorieren und erhält dann aus dem Chlorid mittels Collidin daS ()1>uii beschriebene Dien. Statt das Dien in beschriebener Weise zu ozoni- si , cruti, kann man es auch vorteilhaft durch Chrom- .,iitireoxy#datioii aufspalten. Hierzu wird es mit 1/5 seiti-er Chromsäure, gelöst in der 2ofachen Mciige Eises#,ig, versetzt und diese Lösung 15 Stun- Z, el den bei Zimmertemperatur oder auch eine ent- sprecliend kürzere Zeit bei höherer Temperatur #;tehen- - e lass -,eii. Dann zerstört man die über- schüssi.ge Cliromsäure mit Methanol, dampft im Vakuuni ein, zieht den Rückstand mit Äther aus und wäs(flit die Ätlierlösung Mit 2 n-Sodalösung und #Vasser neutral und dampft sie ein. Aus dem er- lialtünen Neutralprodukt wird in an sich bekannter Weise mit Hilfe des Clorids des Pyridiniumessig- säurehydrazids die Ketonfraktion abgetrennt und diese zur besseren Isolierung des Endprodukts durch i5stündiges Stehenlassen mit einer Lösung von Pottasclie in #,#,äßrigem Methanol in der Kälte par- tiell verseift. Nach der Neutralisation der Lösung mit Fssil-Säure wird das Methanol im Vakuum ent- fernt, der Rückstand ausgeäthert, die Ätherlösung mit 2 n-Sodalösung und #\ asser gewaschen, ge- trocknet und eingedampft. Den Rückstand kristalli- sicert man aus Isopropyläther um und erhält das im Beispiel i I>cschriel)ene 32-OXY-I2-acetoxypregnan- 2o-on in einer Ausbeute von 22010, wobei das zurückgewontiene Ausgangsmaterial mit berück- sichtigt ist. Aus der nach der Cliromsäureoxydation mit Soda- lösung entfernten Säurefraktion gewinnt man nach analoger partieller ',#lerseifung die 3a-Oxy-i:2-acet- oxvätiocliolansäure. #Xii Stelle der 24, 24-Dim-etlivlverbin-dung kann z. B. auch das entsprechende 2-1, 24-Dimethylderivat vom F. # 88 blis 1#9#: als Ausgangsmaterial dienen. ,Uan l#)st i Teil ZI.,;2.l-24, 24-Dimethylcholadien- 3-ol-acetat #-oni F.= 124 bis 126' (da.rstellbar z. B. aus A-5-3-()xYcl'Olells'itir-emethylester durch Um- setzung mit Xl#etliylmagnesiurrihalogenid, partielle Acetylierung des erhaltenen C2,ri)i,iiols mit Essig- si-itircanliydrid und Pyridin in der Kälte, Abspaltung der tertiären Hydroxylgruppe z. 13. durch Ein- wirkung von Piiospho'rp-entoxyd in Benzol) in ioo Teilen absolutem Äther und gibt in der Kälte eine Lösung von 5o Teilen ChlorNvasserstoff in ioo Teilen absolutem Alkohol zu. Nach 3tägigem Stehen werden die auS1-efallenen Nadeln abgesaugt tuid mit etwas kaltem Methanol nachgewaschen. io Teile dieses Hydroclilorids werden zusammen mit 7,5 Teilen #N-13romsuccinimid in 6o Teilen Tetrachlorkohlenstoff etwa 20 Minuten gekocht. Dann nutsclit inan vom ül)crscliüssigeii N-Broin- succinimid sowie vom entstandenen Succinimid ab, wäscht mit wenig Tetrachlorkohlenstoff nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit i2o Teilen Collidin i Stunde unter Rück- fluß gekocht. Nach dem Eindampfen der Lösung im Vakuum wird in Äther aufgenommen, die Äther- lösung mit Wasser, n-Scliwefelsätire, Wasser, n-Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dann wird in wenig Methanol aufgenommen und durch Kühl-en der Lösung etwas unverändertes Ausgangsmaterial abgeschieden. Die methanolische Lösung versetzt man mit der gleichen Menge von 3 n-methanolischer Kalilauge und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Nach üblicher Auf- arbeitung des Verseifungsgemisches wird das Pro- dukt, das ein rohes Oxytrien darstellt, in Benzol oder Toluol gelöst und durch Einwirkung von Alu- miniumalkoholat oder Aluminiumphenolat und Aceton oder Cyclohexanon in an sich bekannter Weise dehydriert. Das bei der üblichen Aufarbei- tung erhaltene rohe Ketotrien wird in Eis-essig auf- genommen, mit einer Lösung von 4,5 M01 Chrom- säure in 95%lger Essigsäure versetzt und das Ganze 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. D'Pe iiherschüssige Chromsäure wird durch Zugabe von Methanol zerstört, die Lösung eingeengt, mit Wasser versetzt und ausgeäthert. Die Ät'herlösung wäscht man mit n-Sodalösung, Wasser, n-Schwefel- säure und \Vasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Aus dem Rückstand gewinnt man durch Chromatographie, Umkristallisation, durch Umsetzen mit Ketonreagenzien, wie Semicarbazid- acetat oder dem Chlorid des Trimethylpyridinium- essi,gsäu,rchydrazids, oder durch Ausziehen einer l>enzolischen Lösung mit 75%iger Schwefelsäure in- an sich bekannter Weise das Progesteron, das in dimorphen Formen mit den Schmelzpunkten i2o bzw. 129'-' kristallisiert. Die Ausbeute beträgt, mit Berücksichtigung zurückgewonnenen Materials, 120/0. Statt die Hydroxylgruppe nach der Methode des Austausches von Oxy-dationsstufen zu dehydrieren und die Doppelbindung mit Chromsäure zu oxydie- ren, können auch beide Reaktionen gleichzeitig mit Chromsäure (unter intermediärem Schutz der Kern- doppelbindung) durchgeführt werden, oder es kann zuerst ozoni,siert und dann mit Chromsäure nach- oxvdiert werden. #u demselben Endprodukt gelangt inan, wenn man statt vom Acetat von einem anderen Ester, z. B. dein Benzoat, ausgeht oder das A4;23-2-1, 2.4-Di- met'hylclioladien-3-on (darstellbar aus der 3-Oxv- verbindung durch Dehydricrung mit Aluminium- isopropylat und Cyclohexanon) wie beschrieben bromiert, aus dem Bromid Bromwasserstoff ab- spaltet, das erhaltene Ketotrien mit Chromsäure oxvdiert und wie ob-en weiterverarbeitet. In völlig gleicher Weise erhält man ausgehend von -J-1-3-1k1170xv-24-i,sopropylid-eneholeii (darstell- bar z. B. durch #rignardierung von A5-3-Oxy-nor- cliolestan-25-on, Wasserabspaltung und Benzoylie- rung) bzw. ausgehend voll J5-3-BenZOXY-24-ätl'Yl- idencholen (darstellbar z. B. durch Reduktion - Beispiel 4 Zu einer siedenÖen Lösung von io Teilen A23 -3 cz, i 2-Diacetoxy - 24, 24 - diphenylcholen in 5o Teilen TetraAlorkohlenstoff fÜgt man 4 Teile N-Bromsuccinimi,d, und lkoeht io Minuten. Nun kühlt man, nutsdht das überschüssige Bromsuccinimid sowie das gebildete Succinimid ab und wäscht mit Tetrachlorkohlenstoff nach. Das erhaltene klare gelbe Filtrat wird hierauf mit io Teilen Dimethylanilin versetzt und der Tetrachlork(ihlenstoff abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung erhitzt man io Minuten zum Sieden und kühlt wieder ab. Sie wird hierauf mit Äther verdünnt und das Dimethylanilin durch Ausschütteln mit verdün#nter Salzsäure und Wasser entfernt. Beim Eindampfen der getrockneten Lösung erhält man io Teile eines zum Teil Ikristallisierenden Rückstandes.
- Zur Abtrennung des unverän#derten AusgangsmateriaLs wird der Rückstan-d in ioo Teilen Aceton gelöst und die Lösung in der Wärme unter Rühren mit Wasser verdünnt. Die auskristallisierte Substanz wird nach dem Abkühlen abgenutscht, gewaschen und getrocknet, und so werden 7 Teile Ausgan#gsmaterial zurückerhalten, die ohne weiteres für einen folgenden Ansatz Verwendung finden können. Das erhaltene Filtrat engt man ein und zieht mit Äther aus. Der Rückstand der ätherischen Lösung wird auf dem Wasserbad mit Acetanhydrid und Pyridin nachacetyliert. Durch nochmalige Behandlung mit wäßrigem Acetonkönnen weitere o,6Teile Ausgangssubstanz gewonnen werden.
- Die #dutterlaugen konzentriert man -im Vakuum, extrahiert mit Äther und erhält beim Eindampfen dieser Ätherlösung ein amorphes gelbes Pulver, das rohe A20,23-3a, 12-DiacetOXY-24, 24-diphenyleholadien.
- 2,3 Teile dieser rohen Dienfraktion nimmt man in 4o Teilen Methanol auf und kocht nach Zugabe einer Lösung von o,5 Teilen Kaliumcarbon(at in 2 Teilen Wasser 3 Stundk-en unter Rückfluß. Innerhalb einiger Minuten tritt Lösung ein, und nach 2o bis 30 Minuten beginnt das Verseifungsprodukt langsam in fein kristalliner Form auszufallen. Es wi,rd abgenutscht, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet. Dieses, Dien-12-rnonoacetat bildet nach einmaligem Umkristalli-sieren aus Benzol feinste Nädelchen vom F. = 228 bis 229q.
- 2 Teilt Dienmonoacetat werden zusammen mit i o Teilen Essigsäureanhydrid und 2o Teilen Pyridin 6o Minuten auf dem sieden-den Wasserbad erwärmt. Nach Eindämpfen im Vakuum löst man den Rückstand in Chloroform und wäscht den Extrakt nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Sodalösung und Wasser. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Acetonmethanol umkristallisiert. Das reine ,120,23 -3 - a, 12 - Diacotoxy - 24, 24 - diphenylcholadien schmilzt danadh bei, 138,5 bis 140'. Es ist selbst in kochendem Methanol nur zu etwa i II/o löslich.
o,6 Teile Diendiaoetat l#)st man in i Teil Chloro- form und 6 Teilen Eisessig und läßt innerhalb 6o Minuten bei 15 bis 2o' eine Lösung von 0,4 Tei- len Chrorntrioxyd in 0,3 Teilen Wasser und 1,7 Tei- len reinem Eisessig langsam zutropfen. Nach weiteren 2 Stunden wird das keaktionsgemisch in Wasser gegossen. Man gibt etwas Bisulfit zu und s(#hüttelt anschließend mit Äther aus. Die neutral gewaschene Lösung liefert nach dem Eindampfen ein rötliches Harz, aus dem man mittels dem Chlorid des Pyridiniumessigsäureh#ldrazl,ds in an sich be- kannter Weise das erhaltene allcvclische Keton in Form eines gelbbraunen Harzes abtrennt. Zur parliellen Verseifung wird:dieses Rohprodukt etwa 20 Stunden mit einer wäßrig-methanolischen Lösung von POttaSChe bei 20' stehengelassen. Dann verdünnt man mit Wasser und vertreibt weitgehend das Methanol, wobei (las Methylketon kristallin ausfällt. Es wird in Äther aufgenommen, die LÖ- sung mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die ausfallenden Kristalle werden aus Methanol umkristall-isiert. Das erhaltene 3 a-OxY- 12-acetoxypregtian-20-011 scbmilzt dann bei 209-. 5,5 Teile A 20,23 - 32 - OXy- 1 2-acetoxy-24, 24-di- phenylcholadien VOM F.= 228 bis 2290 löst man in 3o Teilen Chloroform und ioo Teilen Eisessig und läßt innerhalb i Stunde bei 15 bis 20" eine Lösung von 5 Teilen Chromtrioxyd in 4 Teilen Wasser zu- tropfen. Nach 3 Stunden wird das Reak#tionsgemisch in Wasser gegossen und nach Zugabe von etwas Bi- sulfit mit Äther ausgeschütttelt. Die neutral ge- waschenc Lösung liefert nach dem Ein-dampfen ein röt#liches, Harz, aus dem man, wie vorher beschrie- ben, die Fraktion alicyclischer Ketone abtrennt. Sie enthält weitgehend reines 12-Acetoxypregnaii- 3, 2o-dion, das nach Zusatz von etwas Isopropyl- äther kristallisiert und nach dem Umkristallisileren aus Aceton bei 13o bis 131'- schnlilzt. io Teile j23 -3 2, 12-Di iacetox Y-24, 24-dlp:lien#ll- cholen, werden mit 6 Teilen Bromsuccinimid 20 nuten in Tetrachlorkohlenstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Bromsuccinimid- Succinimid-Gemiseh abgenutscht und das Filtrat mit 5o Teilen Methanol io Minuten gekocht und hierauf eingediampft. Den Rückstand nimmt man in Äther auf und wäscht ihn mit Wasser. Nach dein Trocknen und Abdampfen des Äthers wird das ge- wonnene 01 Über 3oo Teil-en Aluminiumoxyd chro- matographiert. Die Pentaiieluate (6 Teile) geben beim Kristallisieren aus -#l-ethatiol zuerst etwas un- verändertes Ausgangsmaterial, dann nach Zusatz von etwas Wasser 4 Teile unscharf bei go' schmel- zende Kristalle, die 4,67 0/0 --\letlioxyl enthalten und offenbar das A23 -3a, i2-Diacetoxy-22-methoxy- 24,24-diphenyldholen darstellen. Beim längeren Stehen kristallisiert aus der methanolischen Lösung eine Substanz, die schärfer bei 117 bis 124' schmilzt und offenbar ein Stereoisorneres darstellt. Durch thermische Spaltung im Vakuum erhält man aus beiden Verbindungen das im Beispiel 4 beschriebene A20,23 -3a, i2-D,iacetoxy-24, 24-diphenylcholadien bzw. ans diesern durcb partielle Verseifung das 12-.Xloiioacetat. B,2 1 s p 1 c 1 6 2 Te i le 123 -3 2, 1 2-1-)iaCCtOXV-24, 24-diphenyl- cliolen werden mit 1,2 Teilen Bromsuccinimi,d in 'l , etraclilork(#Ill-CIIStOff 20 -Minuten gekocht. Das lirotiisticciiiiiii.i(1-SticcI'til',ml'(I-Gemisc'h wird nach dein _M)kühlen abgenutSclit und das Filtrat 45 Mi- iitit--,ii mit _3 Teilen Plienol zum Sied-en erhitzt. Die Lösung wird nach (lern Verdünnen mit Äther mit Natronlatige und \\'ass-er gewasclien, getrocknet und eingedampft. -\tis Methanol kristallisiert zuerst etwas titi#-,cr'iii(IL#rtes Auz,-ancrsmat-erial aus. dann in der Kältt# und I>eini Versetzen mit wenig Wasser unschari 1).ei So bis ioo- schmelzende Kristalle des roben 123 -3 2, 12-Diacetox#1-22-PIICIIOXY-24, 24-di- phenylcholens in einer .-Ausbeute von 1"4 Teil-en. Diese Verbin(lung "vird, xvie im Beispiel 6 l#e-schrit- IK#ii. \\,-itK#r\-erarIK#itct.
Claims (1)
-
PATENTANSPRCCHE: i. \'.erfahren zum Abbau von Stüroidverbin- dun-Cii. (ladurch gekennzeichnet. daß man ri,iig- I',esättigte o(Icr -ungesättigte Stüroide, die in 17-Stc111111#, (leil Substittienten attf#N,cis-eti, \vobei R' und R" #\lasserstoff, einen aliphatischeii, aromatischen oder hvdroaromati- scben Rcst und ii die Zahl i oder 2 bedeuten, gc,-clwtiejifalls unter vorübergehendem Schutz von Kerndoppelbindungen und empfindlichen SubstIttienten, mit am Stickstoff balogenierten Carbonsitireimiden, -amideii oder -arylamiden behandelt. anschließend halogenwasserstoffal)- sl)alt#uii(Ic Mittel einwirkvii läßt und schließlich (11.e in den Reaktionsprodukten neu entstandene konju,gierte Dopp-elbilndung oxydativ aufspaltet, falls erfor(l(#rlicli unter vorübergehendem Schutz von Kerndoppelbindurigen und von empfind- lichen Substituenten. 2. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch ge- kennzeichnet , daß als am Stickstoff halogeniertes Dicarbonsäureimild N-Bromsuccinimid ver- wendet wird. 3. Verfahren gemäß Anspruch i und 2, da- durch gekennzeichnet, daß man die am Stick- stoff halogenierten Carbonsäureimide, -amide oder -arylamide im Dunkeln einwirken läßt. 4. Verfahren gemäß Anspruch i bis 3, da- durch gekennzeichnet, daß der vorübergehende Schutz von Kerndopp-elbindungen während der Behandlung mit den am Stickstoff halogenierten Carbonsäurcitniden, -amiden oder -arvlamiden durch Absättigung mit Halogenwasserstoff er- folgt. 5. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch ge- kennzeichnet, daß die direkte Abspaltung von Halogenwasserstoff mit basischen -)Jitteln, wie tertiären Aminen, erfolgt. 6. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch ge- kennzeichnet daß die indirekte Abspaltung von Halogenwasserstoff durch thermische Behand- lung der durch Umsetzung mit tertiären Aminen, carbonsauren Salzen bzw. Alkoholen oder Phe- nolen erhaltenen Ammoniumhalogenide, Acyl- oxyderivate bzw. Äther erfolgt. 7. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch ge- kennzeichnet, daß zur oxydativen Aufspaltung der konjugierten Doppelbindung eine Verbin- dung des sechswertigen Chroms, insbesondere Chromtrioxyd, verwendet wird. 8. Verfahren gemäß Anspruch i und 7, da- durch gekennzeichnet, daß vor, während oder nach der oxvdativen Aufspaltung der konjugier- ten Doppelbindung vorhandene Kernh droxyl- y I gruppen in an sich I>ekannter Weise zu Keto- grupp-en oxydiert bzw. delhydriert werden. g. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch ge- kennzeichnet, daß vor der oxvdativen Aufspal- tung der konjugierten Dopp#Ibindung vorhan- dene Kernhydroxylgruppen nachdem Verfahren des Austausches von Oxydationsstufen züi Keto- gruppen de:hydriert werden.
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-
1943
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