Verfahren zur Herstellung von Halogensteroiden
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Gegenstand <SEP> der <SEP> vorliegend: <SEP> Erfindung <SEP> ist <SEP> ein <SEP> neues
<tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> 6-@Halagen-A4,8-3-oxo steroiden, <SEP> insbesondere <SEP> von <SEP> solchen <SEP> der <SEP> 19-Nor-Reihe.
<tb> Diese <SEP> Verbindungen <SEP> besitzen <SEP> wertvolle <SEP> pharmakologi sche <SEP> Eigenschaften;
<SEP> so <SEP> :sind <SEP> z. <SEP> B. <SEP> das <SEP> A4,8-3-Oxo-6-chlor 17ss-#hyd#roxy <SEP> 17a-äthinyl-19-nor-androstadien <SEP> und <SEP> dass
<tb> /\4,s-3, <SEP> 20-Dsoxo-6-ohlor-17a-acetoxy-il9-nor-pregniadien
<tb> wegen <SEP> ihrer <SEP> starken <SEP> progestativen <SEP> Wirkung <SEP> und <SEP> das
<tb> A', -3-Oxo-6-chlor <SEP> 17ss-hydroxy.17a-methyl-iandrosten
<tb> wegen <SEP> seines <SEP> vorteilhaften <SEP> Verhältnisses <SEP> von <SEP> an*ogener
<tb> zu <SEP> anaholer <SEP> Wirksamkeit <SEP> von <SEP> Bedeutung.
<tb>
Es <SEP> sind <SEP> zwar <SEP> eine <SEP> Reihe <SEP> von <SEP> Verfahren <SEP> zur <SEP> Her stellung <SEP> von <SEP> 6-Haloigen-A4>e-3,keo-@steroi@den <SEP> mit <SEP> ungu lärer <SEP> 19-Methylgmppe <SEP> bekannt. <SEP> So <SEP> kann <SEP> man <SEP> z. <SEP> B.
<tb> 6-Halogen <SEP> A4-3-Ketone <SEP> mit <SEP> dehydrierenden <SEP> Mitteln,
<tb> z. <SEP> B. <SEP> mit <SEP> Chloranil, <SEP> behandeln <SEP> oder <SEP> /\4,6-3-Ketone <SEP> zuerst
<tb> mit <SEP> einer <SEP> Persäure <SEP> zu <SEP> A4-6,7-Oxido-3 <SEP> ketonen <SEP> oxydieren
<tb> und <SEP> diese <SEP> .mit <SEP> einer <SEP> Halogenwasserstoffsäure <SEP> behandeln,
<tb> wobei.dann <SEP> .direkt <SEP> die <SEP> A4,6-6-Halogen-3 <SEP> ketone <SEP> gebildet
<tb> werden.
<SEP> Diese <SEP> Verfahren <SEP> lassen <SEP> sich <SEP> nun <SEP> nacht <SEP> oder <SEP> nur
<tb> sehr <SEP> schlecht <SEP> auf <SEP> 19-Nor=steroide <SEP> übertragen. <SEP> Mit <SEP> De hydrierun;gsmItteln, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> mit <SEP> Chloranil, <SEP> findet <SEP> äusserst
<tb> leicht <SEP> Aromatisierung <SEP> des <SEP> Ringes <SEP> A <SEP> statt. <SEP> Die <SEP> Säurebe handlung <SEP> von <SEP> 6,7-OxidoVerbindungenanderseits <SEP> führt
<tb> beiden <SEP> 19-Nor-steroiden <SEP> ebenfalls <SEP> insbesonderemit <SEP> Chlor wasserstoffsäure <SEP> in <SEP> Eisessig <SEP> zu <SEP> uneinheitlichen <SEP> Produk ten;
<SEP> in <SEP> Anwesenheit <SEP> einer <SEP> freien <SEP> oder <SEP> veresterten <SEP> tertiä ren <SEP> 17-Hydroxygrupp,e <SEP> kann <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Aromatisierung <SEP> des
<tb> Ringes <SEP> B <SEP> stattfinden, <SEP> wobei <SEP> hinter <SEP> Albspaltung <SEP> der <SEP> 17 Hydroxy- <SEP> bzw. <SEP> Acyloxygruppe <SEP> und <SEP> W <SEP> anderugg <SEP> der <SEP> 1$ Methylgruppe <SEP> A5(10),0,8(9),IS(14)-Tetraene <SEP> entstehen.
<tb>
Es <SEP> wurde <SEP> nun <SEP> ein <SEP> neueis <SEP> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung
<tb> von <SEP> 6-Halngen-A4,11-3 <SEP> keto-steroi.den <SEP> gefunden, <SEP> bei <SEP> dem
<tb> stark <SEP> saure <SEP> Reaktionsbedingungen <SEP> vermieden <SEP> werden
<tb> und <SEP> das <SEP> deshalb <SEP> bei <SEP> Verbindungen <SEP> der <SEP> Steroidreihe, <SEP> wel che <SEP> gegenüber <SEP> starken <SEP> .Säuren <SEP> empfindlich <SEP> sind, <SEP> insbe sondere <SEP> solchen <SEP> der <SEP> 19-Nor-fsteroid-Reihe, <SEP> besonders
<tb> vorteilhaft <SEP> :
ist. <SEP> Das <SEP> neue <SEP> Verfahren <SEP> besteht <SEP> darin, <SEP> dass
<tb> man <SEP> A4-3-.Oxo-6,7-oxidb-steroide <SEP> durch <SEP> Behandlung
<tb> mit <SEP> einer <SEP> Halogenwasserstoffsäure <SEP> in <SEP> die <SEP> .entsprechenden
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6@Halogen-7-hydroxy-Vzrbindungen <SEP> überführt, <SEP> in <SEP> diesen
<tb> die <SEP> 7-@Hydroxylgrupp-e <SEP> irnit <SEP> einer <SEP> Sulfonsäure <SEP> verestert
<tb> und <SEP> die <SEP> ,gebildeten <SEP> A4-3-.Oxo-,6-halogen-7-sulfonyloxy steroide <SEP> mit <SEP> basischen <SEP> Mitteln <SEP> behandelt.
<tb>
Als <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> für <SEP> das <SEP> erfindungsgemässe <SEP> Ver fahren <SEP> können, <SEP> ingbesondera <SEP> A4-3-Oxo-6,7-oxido-Ver bindungen <SEP> der <SEP> A,ndrostan <SEP> und <SEP> Pregnanreihe, <SEP> der <SEP> 19 Nor-undrostan- <SEP> und <SEP> 19-Nor-pregnanreihe <SEP> verwendet
<tb> werden, <SEP> z. <SEP> B.
<tb>
Q4-3-Oxo-6,7a-oxido-,17ss-hydroxy-androsten,
<tb> A9-3-Oxo-6,7a-oxid-on17a-methyl-,
<tb> -17a-äthyl-,
<tb> ,17a-@allyl-,
<tb> -17a-äthinyl <SEP> ,
<tb> -17avinyl-17ss-hydroxy-androsten
<tb> und <SEP> insbesondere <SEP> ihre <SEP> 17-Ester, <SEP> z <SEP> B.
<tb> Acetate,
<tb> Propionate,
<tb> Butyrate,
<tb> Ph <SEP> enyl-propionate,
<tb> Capronate,
<tb> Decanoate,
<tb> Undecylenate,
<tb> B.enzoate <SEP> usw.,
<tb> A4-3,20-Dioxo-6,7a-@oxido-pregnen,
<tb> Q4-3,20-Dioxo-6,7a-oxido-,17a-hydroxy-,
<tb> -17.a-4acetoxy-,
<tb> -17a-ca#pronyloxy-pregnen,
<tb> A4-3,20.Dioxo-6,7a-oxido-l <SEP> lss,:
17a-dihydroxy 21-iacyloxypregnene,
<tb> A4-3,20-IXoxo-6,7a-ioxido-1 <SEP> 1ss"17a-dihydroxy-,
<tb> 16a-methyI-21-acyloxyprqgnene,
<tb> A4-3,20-Dioxo-6,7a-oxido-l <SEP> Iss"17a-dihydroxy
<tb> 16a,21-diacyloxy-pregnene,
<tb> A4-3,20-Dioxo-6,7a-oxido-9a-fkuar-1 <SEP> lss,17a-dihydroxy 16a-methyl-21 <SEP> -acyloxy-pregnene,
<tb> A4-3,20-Dioxo-6,7a-oxido-9a-fluor-l <SEP> lss,17a-dihydroxy 16a,.21-diacyloxy-pregnene.
<tb> Besonders <SEP> geeignete <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> sind <SEP> aber <SEP> fol gende <SEP> Verbindungen <SEP> .aus <SEP> der <SEP> 19 <SEP> Nor-Reihe:
EMI0002.0001
A4-3-Oxo-6,7a-ioxido-,17ss-hydroxy-19-nor-iandrosten
<tb> und <SEP> seine <SEP> 17,B <SEP> Ester,
<tb> A4-3-Oxo-6,7a-oxido-17a-methyl,17,ss-hydroxy-19-nor iandrosten <SEP> und <SEP> insbesondere <SEP> seine <SEP> Ester,
<tb> A4-3-Oxo-6,7a-oxido-,17a-ladlyl <SEP> 17ss-hydroxy@19-nor androsten <SEP> und <SEP> insbesondere <SEP> seine <SEP> Ester,
<tb> A4-3-Oxo-6,7a-oxido-17a-äthinyl.-17ss-hydroxy-19-nor androsten <SEP> und <SEP> seine <SEP> Ester,
<tb> A4-3,20-Dioxo-6,7a-oxido-19-nor-pregnen,
<tb> A4 <SEP> 3,20-Dioxo-,6,7a-oxido-17a-hydnoxy-19-nor pregnen,
<tb> A4-3,20-1Dioxo-6,7a-.oxido-17a-acetoxy-19-nor pregnen,
<tb> A4-3,20-Diox@o-6,7a-,oxido-1-7a@capronyloxy-19-nor
<tb> pregnen.
<tb>
Die <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> können <SEP> ;aus <SEP> ,den <SEP> entsprechenden
<tb> z. <SEP> B. <SEP> im <SEP> Patent <SEP> Nr. <SEP> 425 <SEP> 774 <SEP> beschriebenen <SEP> A4,1 <SEP> -3-Oxo 19-norsteroiden <SEP> durch <SEP> Behandlung <SEP> mit <SEP> ,einer <SEP> Persäure,
<tb> wie <SEP> Perphthalsäure, <SEP> heilgestellt <SEP> werden.
<tb>
YVerLahrensgemäs@s <SEP> werden <SEP> die <SEP> A4-3-Oxo-6,7-oxido stero%de <SEP> mit <SEP> Halogenwasserstoffsäure, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> mit <SEP> Fluor-,
<tb> Chlor <SEP> oder <SEP> Bromwasserstoffsäure, <SEP> behandelt, <SEP> und <SEP> zwar
<tb> führt <SEP> man <SEP> diese <SEP> Behandlung <SEP> möglichst <SEP> unter <SEP> milden <SEP> Be dingungen <SEP> durch, <SEP> unter <SEP> denen <SEP> die <SEP> ientstehenden <SEP> A4-3 Oxo6-halogen-7 <SEP> hydroxy <SEP> Steroide <SEP> beständig <SEP> sind, <SEP> vorteil haft <SEP> bei <SEP> niederen <SEP> Temperaturen, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> zwischen <SEP> -20 <SEP> und
<tb> +3:
0 , <SEP> und <SEP> in <SEP> schwach <SEP> basischen <SEP> Lösuggsmitteln, <SEP> ins besondere <SEP> in <SEP> Äthern, <SEP> wie <SEP> Diäthyläther, <SEP> Diisopropyläther,
<tb> Äthyl-butyläther, <SEP> Tetrahydrofuran, <SEP> Dioxan, <SEP> Glykol-di methyläther, <SEP> Polyglykol-dknethyläther <SEP> und <SEP> ähnlichen
<tb> Lösungsmitteln. <SEP> Unter <SEP> energischeren <SEP> Bedingungen <SEP> wer den <SEP> die <SEP> Q4-3-Oxo-6-halogen-7-hydr(oxy-steroide <SEP> zum
<tb> Teil <SEP> zu <SEP> A4,6-3-Oxo-6 <SEP> halogen <SEP> steroldendehydratisiert,
<tb> wobei <SEP> jedoch <SEP> diese <SEP> Reaktion <SEP> selbst <SEP> in <SEP> ,der <SEP> C,19-Methyl reihe <SEP> und <SEP> bei <SEP> Abwesenheit <SEP> einer <SEP> freien, <SEP> :
tertiären <SEP> 17 Hydroxygruppe <SEP> nur <SEP> in <SEP> mässigem <SEP> Umfange <SEP> erfolgt. <SEP> Die
<tb> oben <SEP> genannten <SEP> Lösungsmittel <SEP> können <SEP> :gegebenenfalls
<tb> mit <SEP> anderen <SEP> Lösungsmitteln, <SEP> wie <SEP> Kohlenwasserstoffen
<tb> oder <SEP> halogenierten <SEP> Kohlenwasserstoffen, <SEP> verdünnt <SEP> wer den. <SEP> Die <SEP> Behandlung <SEP> mit <SEP> der <SEP> Halogenwassssrstoffsäure
<tb> kann, <SEP> in <SEP> wasserfreiem <SEP> oder <SEP> wasserhaltigem <SEP> Medium <SEP> er folgen, <SEP> doch <SEP> ist <SEP> der <SEP> möglichst <SEP> weitgehende <SEP> Ausschluss
<tb> von <SEP> Wasser <SEP> oft <SEP> vorteilhaft.
<tb>
Für <SEP> die <SEP> verfahrensgemässe <SEP> überführung <SEP> der <SEP> 7-Hydr oxygruppe <SEP> in <SEP> eine <SEP> Sulfonyloxygruppe <SEP> kann <SEP> man <SEP> reak tiansfäh@geDerivate <SEP> von <SEP> alighatisehen <SEP> oder <SEP> aromatischen
<tb> Sulfansäuren, <SEP> insbesondere <SEP> ihre <SEP> Halogenide, <SEP> z. <SEP> B.
<tb> Mathansulfonsäurechlorid, <SEP> Äthansulfonsäurechlorid, <SEP> p Toluolsulfon-säurechlond, <SEP> p <SEP> Brombenzol-sulfonsäure bromid, <SEP> etc. <SEP> verwenden. <SEP> Man <SEP> führt <SEP> die <SEP> Vereiterung <SEP> vor teilhaft <SEP> in. <SEP> Gegenwart <SEP> :einer <SEP> tertiären <SEP> Base, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Pyridin,
<tb> ,gegebenenfalls <SEP> unter <SEP> Zusatz <SEP> eines <SEP> inerten <SEP> Lösungsmittels,
<tb> wie <SEP> Benzol, <SEP> Methylenchlorid, <SEP> Dioxan <SEP> u. <SEP> dgl., <SEP> durch.
<tb>
Die <SEP> Abspaltung <SEP> der <SEP> 7-Sulfonyloxygmpp.e <SEP> unter <SEP> Aus bildung <SEP> einer <SEP> 6,7-Doppelbindung <SEP> erfolgt <SEP> unter <SEP> der <SEP> Ein wirkung <SEP> basischer <SEP> Mittel, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> mit <SEP> tertiären <SEP> Basen, <SEP> wie
<tb> Pyridin, <SEP> Calllidin, <SEP> Dimethylanlin, <SEP> gegebenenfalls <SEP> unter
<tb> ,Zusatzeines <SEP> inerten <SEP> Verdünnungsmittels. <SEP> Besonders <SEP> vor @teilhaft <SEP> ist <SEP> .die <SEP> Verwendung <SEP> von <SEP> Dimethylfonmamid, <SEP> Di äthylacebanud <SEP> allein <SEP> .oder <SEP> ,auch <SEP> unter <SEP> Zusatz <SEP> von <SEP> Lithium
<tb> haloigeniden, <SEP> wie <SEP> Lithiumchloriid, <SEP> Lithiumibromid, <SEP> oder
<tb> insbesondere <SEP> unter <SEP> Zusatz <SEP> von <SEP> Alkali <SEP> oder <SEP> Erdalkali m;
etallcarbonaten, <SEP> wie <SEP> Lithäumaaz'bonat, <SEP> Calciumcarb onat, <SEP> Strontiumoarbonat,oder <SEP> Alkälhmetall <SEP> iacylaten, <SEP> wie
<tb> Natriumacetat, <SEP> Kaliumacetat <SEP> etc. <SEP> Die <SEP> Abspaltung <SEP> wird
<tb> vor <SEP> .allem <SEP> bei <SEP> erhöhter <SEP> Temperatur, <SEP> vorteilhaft <SEP> zwischen
<tb> <B>50</B> <SEP> und <SEP> 150-, <SEP> durchgeführt.
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Die <SEP> Temperaturen <SEP> sind <SEP> in <SEP> den <SEP> nachfolgenden <SEP> Bei spielen <SEP> in <SEP> Celsiusgraden <SEP> antigegeben.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 1</I>
<tb> Eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 9,.25 <SEP> g <SEP> A4-3-Oxo-6a,7a-:oxido-17a methy1"17ss-.acetoxy-19-rnor-;andro;aten <SEP> in <SEP> 450 <SEP> ml <SEP> 1-n.
<tb> Salzsäure <SEP> in <SEP> Dioxan <SEP> wird <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> bei <SEP> Zimmertempe ratur <SEP> stehen <SEP> gelasis.en <SEP> lunddann <SEP> auf <SEP> 3 <SEP> Liter <SEP> einer <SEP> 2,5proz.
<tb> Natriumhydrogencarbonat <SEP> Lösung <SEP> ,gegossen. <SEP> Nach <SEP> @drei maligem <SEP> Ausschütteln <SEP> mit <SEP> Methylenehlornd <SEP> wäscht <SEP> man
<tb> die <SEP> organischen <SEP> Lösungen <SEP> dreimal <SEP> mit <SEP> Wasser, <SEP> trocknet
<tb> sie <SEP> und <SEP> ldampft <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ein. <SEP> Die <SEP> letzten <SEP> Reste <SEP> Dioxan
<tb> werden <SEP> am <SEP> Hochvakuum <SEP> entfernt.
<SEP> Das <SEP> rohe, <SEP> so <SEP> erhaltene
<tb> A4 <SEP> 3-Oxo-6ss-.chlor-7a-hydroxy-17a-methyl-17ss-acet oxy-il9-.nor-androsten <SEP> wird <SEP> in <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Pyridi@n <SEP> gedöst <SEP> und
<tb> unter <SEP> Rühren <SEP> und <SEP> KühluAg <SEP> mit <SEP> .einer <SEP> Eis-Kochsalz mnischugg <SEP> mit <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> Methansulfonsäurechlorid <SEP> versetzt.
<tb> Nach <SEP> 64;
stündigem <SEP> Stehen <SEP> bei <SEP> -.10 <SEP> giesst <SEP> man <SEP> unter
<tb> Rühren <SEP> auf <SEP> verdünnte <SEP> Natriumhydrogencarbonat-Lö sung, <SEP> extrahiert <SEP> 5 <SEP> Minuten <SEP> später <SEP> mit <SEP> Methylenchlorid
<tb> und <SEP> wäscht <SEP> mit <SEP> gesättigter <SEP> Natriumhydrogencarbonat Löisung <SEP> rund <SEP> Wasser. <SEP> Das <SEP> nach <SEP> Trocknen <SEP> und <SEP> Eindamp fen,der <SEP> ,organischen <SEP> Lösung <SEP> bei <SEP> 30 <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> erhal tene <SEP> und <SEP> am <SEP> Hochvakuum <SEP> getrocknete <SEP> rohe <SEP> A4-3-Oxo 6ss-chlor-7a-mosyloxy-17a-methyl-17ss-acetoxy-19-nor androsten <SEP> wird <SEP> :
mit <SEP> 600 <SEP> ml <SEP> Dimethylfiornnami@d <SEP> und <SEP> 100 <SEP> g
<tb> trockenem <SEP> Natriumacetat <SEP> eine <SEP> Stunde <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> im
<tb> Stickstoffstrom <SEP> auf <SEP> 80 l <SEP> erwärmt <SEP> und <SEP> ,dann. <SEP> 60 <SEP> Stunden
<tb> bei <SEP> Zimmertemperatur <SEP> stehen <SEP> gelassen. <SEP> Nach <SEP> Zugabe
<tb> von <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> dreimaligem <SEP> Ausschütteln <SEP> mit <SEP> Methylen chlori.d <SEP> werden <SEP> die <SEP> .organischen <SEP> Lösungen <SEP> mit <SEP> Wasser
<tb> gewaschen, <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> <U>zun</U>ächst <SEP> i;m <SEP> Wasserstrahl vakunan <SEP> und <SEP> dann <SEP> im, <SEP> Hochvakuum <SEP> eingedampft. <SEP> Den
<tb> lcristallinen, <SEP> ;
gelb <SEP> .gefärbten <SEP> Rückstand <SEP> filtriert <SEP> man <SEP> gelöst
<tb> in <SEP> Benzol <SEP> durch <SEP> 500g <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> (Aktivität <SEP> I1)
<tb> unter <SEP> Nachwaschen <SEP> mit <SEP> Benzol. <SEP> Nach <SEP> Eindampfen <SEP> des
<tb> Eluiates <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> und <SEP> Umlösen <SEP> ;des <SEP> Rückstandes <SEP> aus
<tb> einem <SEP> Methylenchlorid-Äther-Gemisch <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 7,18 <SEP> g
<tb> des <SEP> ,in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschriebenen <SEP> A4,1;-3-Oxo-6-chlar-17a methyl-17ss-acetoxy-il9 <SEP> nor-androstaäiens. <SEP> [a]D25 <SEP> = <SEP> -3
<tb> (c <SEP> = <SEP> 0,973 <SEP> in <SEP> Chloroform).
<tb>
50 <SEP> Mg <SEP> A4,4-3-Oxo-6-chlor-17a-methyl-17ss-acetoxy 19-nor-androstadien <SEP> werden <SEP> in <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> absolutem <SEP> Tetra hydrofuran <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> einer <SEP> 0,94-m. <SEP> Lösung
<tb> von <SEP> Lithiumalumimumhydrid <SEP> in <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> ver setzt. <SEP> Nach <SEP> 30 <SEP> Minuten. <SEP> giesst <SEP> man <SEP> lauf <SEP> Eis <SEP> und <SEP> Seignette Salz-Lösung, <SEP> extrahiert <SEP> dreimal <SEP> mit <SEP> Methylenchlorid,
<tb> wäscht <SEP> die <SEP> organischen <SEP> Lösungen <SEP> mit <SEP> Wasser, <SEP> trocknet
<tb> und <SEP> dampft <SEP> sie <SEP> im <SEP> Wasserstrahlvakuum <SEP> ein.
<SEP> Der <SEP> Rück stand, <SEP> 38,5 <SEP> mg, <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 15 <SEP> ml <SEP> Benzol, <SEP> 1,2 <SEP> ml <SEP> Aceton
<tb> und <SEP> 300 <SEP> nn.g <SEP> Aluminium-t <SEP> butylat <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> während
<tb> 14 <SEP> Stunden <SEP> auf <SEP> 32 <SEP> erwärmt. <SEP> Dann <SEP> giesst <SEP> man <SEP> auf
<tb> Seignette-Salz-Lösung, <SEP> extrabiert <SEP> dreimal <SEP> mit <SEP> Benzol
<tb> und <SEP> wäscht <SEP> ,die <SEP> organischen <SEP> Lösungen <SEP> mit <SEP> Selgnette Salz <SEP> Lösung <SEP> und <SEP> Wasser. <SEP> Dar <SEP> Rückstand <SEP> der <SEP> getrock neten <SEP> und <SEP> im <SEP> Wasserstrahlvakuum <SEP> eingedampften <SEP> Benz ollösungen <SEP> wird <SEP> an <SEP> 1 <SEP> g <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> (Aktivität <SEP> I1)
<tb> chromvato,graphierf. <SEP> Aus <SEP> den <SEP> :ersten <SEP> mit <SEP> Benzol-Essig ester-:
(9:.1)=@Geni-sch <SEP> eluierten <SEP> Fraktionen <SEP> :erhält <SEP> man
<tb> durch <SEP> Kristallisation <SEP> aus <SEP> Äther <SEP> 6 <SEP> mg <SEP> des <SEP> A4,6-3-Oxo 6-chlor-17 <SEP> a-m <SEP> ethyl-17ss-hydroxy-19 <SEP> - <SEP> nor- <SEP> @andlrostadiens
<tb> vom <SEP> Smp. <SEP> 164-172 . <SEP> IR.-Spektrum <SEP> (Lösungsmittel:
<tb> Methylenchlorid): <SEP> Banden <SEP> unter <SEP> anderen <SEP> bei <SEP> 2,78 <SEP> ,u
<tb> (Hydroxyl) <SEP> und <SEP> 5,99 <SEP> <I>,u <SEP> + <SEP> 6,22 <SEP> ,cc <SEP> +</I> <SEP> 6,30 <SEP> <I>,u</I> <SEP> (A4,6-3 Keton).
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> <B>250</B> <SEP> mg <SEP> A4-3,.20=Dioxo-,6a,7a-oxido-17a-iaoetoxy-
EMI0003.0001
19-nor-pregnen <SEP> wenden <SEP> in. <SEP> 15 <SEP> ml. <SEP> 1-n. <SEP> Salzsäure <SEP> in
<tb> Dioxan <SEP> gelöst <SEP> .und <SEP> 1/2 <SEP> Stunde <SEP> bei <SEP> <B>250</B> <SEP> stehen <SEP> gelassen.
<tb> Die <SEP> Lösung <SEP> wird,anschliessend <SEP> auf <SEP> Wasser <SEP> gegossen <SEP> und
<tb> mit <SEP> Natriumhydrobenaarbonatlösung <SEP> neutralisiert. <SEP> Das
<tb> ausgefallene <SEP> Rohprodukt <SEP> wind <SEP> in <SEP> .ÄÄther-Methylenchlorid (5:
1)JGemisch <SEP> aufgenommen, <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> .neutral <SEP> ge waschen, <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ein da <SEP> <U>A4</U>
<tb> P <SEP> <B>Er.</B> <SEP> mpft. <SEP> Das <SEP> rohe, <SEP> -3"20-iDioxo-6,6-eWor-7a-hydr oxy-17a-ja,cotoxy-19-noripregnen <SEP> wird. <SEP> direkt, <SEP> ohne <SEP> Rei nigung <SEP> in <SEP> 3 <SEP> ml <SEP> Pyridän <SEP> gelöst, <SEP> beü <SEP> -5 <SEP> bis <SEP> 0 <SEP> unter <SEP> Rühren
<tb> mit <SEP> 0,3 <SEP> ml <SEP> Methansulfonsäurechlorid <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> 2
<tb> Tage <SEP> bei <SEP> -.10 <SEP> stehen <SEP> gelassen.
<SEP> Das <SEP> Reaktionsprodukt
<tb> wird <SEP> auf <SEP> verdünnte <SEP> Natriumhydrogencarbonatlösung <SEP> ge gossen, <SEP> in <SEP> Äraher <SEP> aufgenommen, <SEP> die <SEP> ätherische <SEP> Lösung
<tb> neutral <SEP> gewaschen, <SEP> ,getrocknet <SEP> und <SEP> kn <SEP> Vakuum <SEP> -einge dampft. <SEP> Das <SEP> resultierende <SEP> 04-3,20-Dioxo-6l-chlor-7a mosyloxy.17.a,acetoxy-19-norpregnen <SEP> löst <SEP> man <SEP> in <SEP> 25 <SEP> ml
<tb> Dimethylformamid <SEP> und <SEP> erwärmt <SEP> nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 4,5 <SEP> g
<tb> wasserfreiem <SEP> Natriumaceitat <SEP> während <SEP> 75 <SEP> Minuten <SEP> unter
<tb> Rühren <SEP> irn <SEP> Stickstoffstrom <SEP> ;auf <SEP> 85 . <SEP> Das <SEP> abgekühlte
<tb> Reaktionggcmis,Gh <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> verdünnt, <SEP> mit <SEP> Äther Mcthylenchlorid-(5:
1)-Gemisch <SEP> extrahiert, <SEP> die <SEP> organi sche <SEP> Schicht <SEP> 5mal <SEP> mit <SEP> je <SEP> 1,00 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> gewaschen,
<tb> getrocknet <SEP> und <SEP> eingcdampft. <SEP> Das <SEP> verhaltene <SEP> Rohprodukt
<tb> wird <SEP> in <SEP> Benzol <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> ran <SEP> 15facher <SEP> Menge <SEP> Alumi niumoxyd <SEP> (Aktivität <SEP> 1I) <SEP> @chromamographiert. <SEP> Mit <SEP> glei chem <SEP> Lösungsmittel <SEP> wenden <SEP> 1,05 <SEP> <B>Mg</B> <SEP> reines <SEP> /\4-3,20 Dioxo-6-chlor-17a,acetoxy-19-nor-prqgnen <SEP> eluiert, <SEP> das
<tb> aus <SEP> Methylenchlorid-Hexan <SEP> umkristallisiert <SEP> wird. <SEP> Im
<tb> IR.,Spektrum <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> treten <SEP> u. <SEP> a.
<SEP> Absorptions banden <SEP> bei <SEP> 5,78 <SEP> <I>,u,</I> <SEP> 5,85,a, <SEP> 6,02 <SEP> <I>,u,</I> <SEP> 6,22,a, <SEP> 6,31 <SEP> <I>,u</I> <SEP> und
<tb> 8,1,0 <SEP> <I>,u</I> <SEP> ,auf. <SEP> UV.-A#bsorptionsmiaximu:m <SEP> bei <SEP> 284 <SEP> <I>,u <SEP> (e <SEP> _</I>
<tb> 24100).