FI90423C - Menetelmä (+)-biotiinin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä (+)-biotiinin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90423C FI90423C FI875371A FI875371A FI90423C FI 90423 C FI90423 C FI 90423C FI 875371 A FI875371 A FI 875371A FI 875371 A FI875371 A FI 875371A FI 90423 C FI90423 C FI 90423C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- alkali metal
- phenylethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 90423
Menetelma (+)-biotiinin valmistamiseksi
Keksinto koskee uutta menetelmåå (+)-biotiinin valmistamiseksi .
5 (+)-biotiini tunnetaan ihmisen tuottamana vitamiin- ina, H-vitamiinina. Sita kåytetåån kuitenkin myos farma-seuttisesti vaikuttavana aineena dermatoosin hoitoon ja hyotyelainten rehun lisåaineena, jolla on kasvua lisaåva vaikutus.
10 Monenlaisia menetelmiå (+) -biotiinin valmistamisek- si on esitetty.
US-patenttijulkaisun 2 489 232 perusteella tunnetaan menetelma, jolla saadaan valmistetuksi raseemista biotiinia. Koska kuitenkin tunnetusti vain optisesti ak-15 tiivinen (+)-biotiini on biologisesti aktiivinen, siten valmistettu raseeminen biotiini on taytynyt sen jalkeen viela erottaa optisiksi antipodeiksi. Tålloin ensinnakin kaikki reaktiovaiheet toteutetaan raseemista ainetta kåyt-tåen, jolloin on kSsiteltava kaksinkertaisia ainemaaria. 20 Toisaalta raseemisen biotiinin resoluutio vastaaviksi antipodeiksi on varsin monimutkainen prosessi, joka ei li-saksi ole edes kannattava, koska ei-haluttua antipodia ei voida kaytannossa enaå rasemisoida ja kierrattaa takaisin prosessiin.
- 25 Eras parannus tahån menetelmaan tunnetaan US-pa tenttijulkaisun 2 489 235 perusteella. Rasemaatin erotus toteutetaan tålloin jo aikaisemmassa vaiheessa, mutta tå-hånkin menetelmaan liittyy yhå edelleen se haittapuoli, ettå useimmat reaktiovaiheet toteutetaan raseemista ainet-30 ta kayttåen ja ettå nytkåån erotuksessa kertyvåå ei-haluttua antipodia ei voida kåytånnosså enåå rasemisoida ja kierråttåå takaisin prosessiin.
M. Murakami tyotovereineen on kehittånyt parannetun menetelmån DL-biotiinin valmistamiseksi (ks. JP-patentti- 35 julkaisut 31 669/1970, 37 775/1970, 37 776/1970 ja 2 90423 3 580/1971). Parannus kSsittåå karboksibutyyliryhman liit-tåmisen DL-l,3-dibentsyyliheksahydrotieno[3,4-d]imidatso-li-2,4,-dionin 4-asemaan. Tåmån dionin annetaan reagoida 1,4-dihalogeeniinagnesiuinbutaanin kanssa, ja sen jalkeen se 5 karboksyloidaan hiilidioksidilla.
Toisen parannuksen ovat kehittåneet Gerecke et al. (DE-patenttijulkaisu 2 058 248), joka parannus kasittaa optisesti aktiivisen laktonin, joka vastaa kaavaa
10 O
(0)-ch2" -ch2~(Q) w
15 HOOC COOR
valmistamisen optisesti aktiivisena valituotteena jo ai-kaisemmassa vaiheessa jakamalla seuraavaa kaavaa, jossa R tarkoittaa kolesteryyliryhmaå, vastaava trietyyliamiini-20 suola tai seuraavaa kaavaa, jossa R tarkoittaa syklohek-syyliryhmaa, vastaava efedriinisuola
...: O
·. 25 <0>-CH2- N -CH2^> is- 30 optisiksi antipodeiksi ja xnuuntamalla antipodi edelleen alkalimetalliboorihydridien avulla. ErSs merkittSva hait-tapuoli teknista soveltaxnista ajatellen on kalliiden optisesti aktiivisten yhdisteiden kolesteroli ja efedriini seka kalliiden alkalimetalliboorihydridien kaytto. Sama 35 haittapuoli, nimittain kalliiden optisesti aktiivisten 3 90423 yhdisteiden kaytto, liittyy EP-hakemusjulkaisujen 0 161 580 ja 0 173 185 mukaisiin menetelmiin.
EP-hakemusjulkaisun 0 154 225 perusteella tunnetaan lisaksi biotiinin valmistus 1,3-dibentsyyliheksahydro-lH-5 tienoimidatsolidioneista erikoisen, trioksaadamantyylibu- tyylimagnesiumbromidin kanssa tapahtuvan Grignard-reakti-on, sitS seuraavan dehydratoinnin ja asianmukaisten suo-jausryhmien poiston kautta. Ennen kaikkea kalliin Grig-nard-yhdisteensa vuoksi tamå menetelma ei ole yhta edulli-10 nen teknisessa prosessissa kaytettavaksi.
Keksinnon paamaarana oli loytaa menetelma, joka tekee mahdolliseksi valmistaa (+)-biotiinia teknisesti sovellettavissa olevalla menetelmalla mahdollisimman vahi-en reaktiovaiheidenkautta yksinkertaisella tavalla saata-15 vissa olevasta valituotteesta.
Tahan tavoitteeseen paastaan keksinnon mukaisella menetelmSlla, joka on patenttivaatimuksen 1 mukainen ja jossa yhdiste, jolla on kaava
20 O
Λ
RiN NR2
K
- 25 / Wo \0/ jossa R, tarkoittaa (R)- tai (S)-1-fenyylietyylia ja R2 30 tarkoittaa vetyS, substituoitua tai substituoimatonta bentsyyliryhmaaCM-alkanoyyliryhmaa, CM-alkoksikarbonyyli-ryhmaa, C^-alkoksialempialkyyliryhmSa; hydrataan katalyyt-tisesti vedylla, haluttu diastereomeeri, jolla on kaava 4 90 4? 3 Λ
RiIi 51¾ Η ^ ) /
5 / \ II
erotetaan, R2:n ollessa H siihen liitetaan suojausryhma antamalla sen reagoida alifaattisen tai aromaattisen hap-10 pokloridin, alifaattisen tai aromaattisen karboksyylihap-poanhydridin, halogeenimuurahaishappoesterin, bentsyyliha-logenidin, 1-alkoksialkyylihalogenidin, enolieetterin, aromaattisen tai alifaattisen sulfonihappohalogenidin, diaryylifosfiinihappohalogenidin,fosforihappodialkyylies-15 terikloridin, substituoidun tai substituoimattoman trial- kyylisilyylihalogenidintai substituoidun tai substituoimattoman trialkyylisilyyliasetamidin kanssa, se muunnetaan edelleenvastaavaksi tiolaktoniksi reaktiolla tiokarboksyy-lihapon suolajohdannaisen kanssa, tiolaktoni muunnetaan 20 yhdisteeksi, jolla on kaava Λ R-jN NR2 : 25 -Lm H 111 C 3=CH- (CH2) 3-COOR3 joko Grignard-reaktion ja sita seuraavan veden lohkaisun 30 avulla tai antamalla sen reagoida yhdisteen, jolla on kaava
(C6H5) 3P® (CH2) 4COOR3. X® IV
jossa R3 tarkoittaa vetya tai 1-4 C-atomia sisåltavaS al-35 kyyliryhmåa ja X tarkoittaa halogeeniatomia, kanssa emak- 5 90423 sen ollessa mukana, yhdiste IV hydrataan seuraavassa vai-heessa katalyyttisesti vedylla ja muunnetaan viimein lo-pulliseksi tuotteeksi poistamalla suojausryhma.
Keskeinen merkitys menetelmSn kannalta on talloin 5 uusilla lH-furo[3,4-d]imidatsoli-2,4(3H,3aH)-dioneilla, jotka vastaavat kaavaa
O
A
R-j-N NR2 10 H 11 jossa R,:lla ja R2:lla on edella mainittu merkitys, mutta 15 erityisesti (3aS,6aR)[(R)-(l-fenyylietyyli)]-3-bentsyyli-dihydro-lH-furo[3,4-d]imidatsoli-2,4(3H,3aH)-dionilia, joka vastaa kaavaa 0 20 * Å C — IT τί— CH2 - Ph : . . 25 Låhtoaineina kaytettaviå tuotteita, jotka vastaavat kaavaa 0 A.
30 ^ 5¾
A
: 35 voidaan CH-patenttihakemuksen 4 790/86 mukaisesti valmis- taa tetronihaposta seuraavaa kaaviota noudattaen 6 90423
Kaavio 1 HO HO N=N-R3 5 M 0 H0 ^0 ^ ^ or R1NH2 10 \c:^ R-,ΝΗ^J=N-R3 R-|NH nh2 / Vq .Pfclkistys > / \ o 15
YCOZ
20 o o
RlN NH R-jN NR2’ ‘ O'— O-· R2 1 liittåminen 30 R3 = substituoitu tai substituoimaton fenyyli X = halogeeni, BF4 tai HS04 Y = Z = kloori tai imidatsolyyli Y = kloori Z = aryylioksi tai alkoksyyli 35 R,, R2 = edellå mainittu merkitys ^ 90423 R2:n ollessa H voidaan CH-patenttihakemuksen 4 790/86 mukaan molekyyliin liittåå ensin suojausryhma, ennen kuin suoritetaan keksinnon mukainen hydraus.
Yhdisteen I hydraus toteutetaan katalyyttisesti 5 vedyllå ja niin, etta muodostuu edullisesti diastereomee-ri, joka vastaa kaavaa
O
A
10 *'{ Γ nmmj-Umn n 15 ja jolla on (3aS,6aR)-konfiguraatio.
On tarkoituksenmukaista kayttaa platina-, palladium-, rutenium-, rodium- tai nikkelikatalysaattoreita, jot-ka mahdollisesti on levitetty kantoaineelle, kuten hiilel-le, piidioksidille, alumiinioksidille, aluroiinisilikaatil- 20 le tai kalsiumkarbonaatille. Edullinen tahan ryhmaan kuu- luva katalysaattori on alumiinioksidikantoaineella oleva rodium. Yhta hyvin voidaan kayttaa homogeenisia rodium-tai iridiumkatalysaattoreita, jotka sisaltavat ligandeja, kuten trifenyylifosfiinia tai syklo-oktadieenia.
25 Reaktion stereoselektiivisyys riippuu suuresti hyd- rauskatalysaattorista ja kulloisestakin R[-substituentista. Niinpa esimerkiksi kun R, on (S)-1-fenyylietyyli diastereo-meeri II voidaan saada aikaan kayttamallå palladiumkata-lysaattoria ja kun R, on (R)-1-fenyylietyyli kayttåmSlla 30 platinakatalysaattoria.
Katalysaattorin pitoisuus kantoaineella on tavan-omaisesti 1-100 %, edullisesti 1-10 %. Katalysaattoria on tarkoituksenmukaista kayttaa reaktiossa noin 1-50 mol-% edullisesti 1-10 mol-%.
35 Reaktio toteutetaan tavallisesti liuottimessa.
e 90423
Sopivia liuottimia tahan tarkoitukseen ovat alemmat ali-faattiset alkoholit, kuten esimerkiksi etanoli ja propanoli, alemmat alifaattiset karboksyylihapot, kuten etikka-happo, eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani 5 ja dioksaani, karboksyylihappoamidit, kuten dimetyylifor-mamidi ja dimetyyliasetamidi, karboksyylihappoesterit, kuten esimerkiksi etyyliasetaatti, seka halogenoidut hii-livedyt, kuten dikloorimetaani.
Reaktio voidaan toteuttaa normaalipaineessa, mutta 10 edullisesti se toteutetaan korotetussa paineessa. Paine voi vaihdella alueella 1-70 bar, edullisesti alueella 5-30 bar.
Reaktiolåmpotila voi luonnollisesti liuottimesta riippuen vaihdella -25 °C:n ja +100 °C:en valilla.
15 Halutun optisesti aktiivisen diastereomeerin saa- miseksi on tarkoituksenmukaista poistaa reaktioliuoksesta ensin katalysaattori ja sitten liuotin ja erottaa jaannok-sesta sen jålkeen ei-toivottu diastereomeeri [(3aR,6aS)-isomeeri] suorittamalla uudelleenkiteytys sopivasta liuot-20 timesta. Sopivia liuottimia ovat etikkahapon alkyylieste-rit, kuten etyyliasetaatti, alemmat alkoholit, kuten etanoli, seka myos tolueeni.
Kun kysymyksessa on yhdiste II, jossa R2 on H, vety on tarkoituksenmukaista suojata jollakin suojausryhmalla 25 ennen yhdisteen muuntamista tiolaktoniksi. Suojausryhman R2' liittaminen on tarkoituksenmukaista toteuttaa antamalla yhdisteen II reagoida substituoidun tai substituoimatto-man, alifaattisen tai aromaattisen happohalogenidin, kuten esimerkiksi asetyyli-, propionyyli- tai bentsoyyliklori-30 din, bentsyylihalogenidin tai substituoidun bentsyyliklo-ridin, kuten p-metoksibentsyylikloridin, kloorimuurahais-happoesterin, kuten kloorimuurahaishapon etyyli-, bentsyy-li-, t-butyyli- tai fenyyliesterin, fosforiyhdisteen, kuten difenyylifosfiinihappokloridin tai fosforihappodietyy-35 liesterikloridin, aromaattisen tai alifaattisen sulfoni- 9 90423 happohalogenidin, kuten metaani-, p-tolueeni- tai bentsee-nisulfonihappokloridin, silyyliyhdisteen, kuten bis(trime-tyylisilyyli)asetamidin, trimetyylisilyylikloridin tai t-butyylidimetyylisilyylikloridin, alkoksialkyylihalogeni-5 din, kuten metoksimetyylikloridin, tai enolieetterin, kuten dihydropyraanin, kanssa. Myos substituoidut ja substi-tuoimattomat, alifaattiset ja aroroaattiset karboksyylihap-poanhydridit, kuten etikkahappoanhydridi, ovat sopivia.
Suojausryhmien littåminen molekyyliin voidaan to-10 teuttaa tunnetuin menetelmin. Sen vuoksi sitå ei kasitella tåssa låhemmin.
Suojausryhmån R' avulla suojattu yhdiste II voidaan sitten muuntaa vastaavaksi tiolaktoniksi antamalla sen reagoida tiokarboksyylihapon suolajohdannaisen kanssa.
15 Siina tapauksessa, etta R, ja R2 ovat bentsyyleja, reaktio on DE-patenttijulkaisun 2 058 234 perusteella tun-nettu.
Tiokarboksyylihappojen suolajohdannaisina on tar-koituksenmukaista kayttaM alifaattisten tai aromaattisten 20 tiokarboksyylihappojen maa-alkalitai alkaliroetallisuoloja, kuten kaliumtioasetaattia, natriumtioasetaattia, kalium-tiobentsoaattia ja natriumtiobentsoaattia. Edullisesti kaytetaan kaliumtioasetaattia.
Lisaksi on edullista kayttaå katalysaattoreina ·- 25 kruunueettereita, kuten esimerkiksi 18-kruunu-6:ta.
Reaktio toteutetaan edullisesti inertisså orgaani-sessa liuottimessa 80 - 200 °C:n låmpotilassa.
Liuottimiksi soveltuvat, lampotilojen mukaisesti, korkealla kiehuvat liuottimet, kuten dimetyyliformamidi ja 30 dimetyyliasetamidi korkealla kiehuvina amideina, substitu oidut aniliinit,kuten lutidiini, korkealla kiehuvina amii-neina ja tolueeni korkealla kiehuvana hiilivetyna. Voidaan tietysti kayttaå myos alempaa kiehuvia liuottimia. Reaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa silloin paineen alaise-3 5 na.
ίο 90 423
Alan ammatti-ihiniselle tutun tuotteen eristysmenet-telyn jalkeen saadaan haluttua tiolaktonia hyvålla saan-nolla.
Tiolaktonin muuntamista edelleen Grignard-reaktion 5 ja sita seuraavan veden lohkaisun avulla siina tapaukses-sa, etta R, ja R2 ovat bentsyyleja, on jo kuvattu DE-pa-tenttijulkaisussa 2 058 234. Keksinnon mukaisessa menetel-massa on osoittautunut tarkoituksenmukaiseksi kayttaå Gri-gnard-reagenssina yhdistetta, joka vastaa kaavaa 10 XMg- (CH2) 4-MgX, jossa X tarkoittaa klooria tai bromia. Toisessa vaiheessa sivuketjuun voidaan sitten liittaa karboksyyliryhxna hiili-15 dioksidikasittelyllM. Lopuksi seuraa yhdisteen IV muunta-minen lohkaisemalla siita vettS, mika on tarkoituksenmu-kaista toteuttaa happamassa valiaineessa. On osoittautunut edulliseksi kayttSS p-tolueenisulfonihappoa.
Tiolaktonin muuntaminen edelleen yhdisteeksi IV 20 voidaan toteuttaa mybs yhdistetta III kåyttaen Wittigreak-tion avulla. Tata reaktiota siina tapauksessa, etta R, ja R2 ovat bentsyyleja, on jo kuvattu EP-julkaisussa 0 084 377. Tiolaktoni on tarkoituksenmukaista muuntaa yhdisteeksi, joka vastaa kaavaa 25 0
A
R.jN NR2 30 \ / m" (CH2) 3-COOR3 11 90423 antamalla sen reagoida yhdisteen, joka vastaa kaavaa
( c6H5 ) 3P® (CH2) 4COOR3 Υθ III
5 jossa R3 tarkoittaa vetyå tai 1-4 C-atomia sisåltåvåa al-kyyliryhmåa ja X tarkoittaa halogeeniatomia, kanssa emaksen ollessa mukana. Edullinen kaavaa III vastaava yhdiste on karboksibutyylitrifenyylifosfoniumbromidi. Yhdisteitå III on tarkoituksenmukaista kayttaa 1-5 moolia, edullises-10 ti 1,5-2,5 moolia, 1 moolia kohden tiolaktonia.
Sopivia emaksia kaytettaviksi Wittig-reagenssin muodostamisessa yhdisteestå II ovat alkyylialkalimetallit, kuten esimerkiksi butyylilitium, alkalimetallihydridit, kuten esimerkiksi natrium- ja kaliumhydridi, yhdisteet, 15 jotka vastaavat kaavaa 0
I ø ø CH3-S-CH2 Y
20 jossa Y tarkoittaa alkalimetalliatomia, kuten esimerkiksi natriumdimetyylisulfinyylikarbanioni, alkalimetallialkok-sidit, kuten esimerkiksi natriummetoksidi ja kaliumt-bu-toksidi, alkalimetallialkyyliamidit, kuten esimerkiksi litiumdi-isopropyyliamidi, alkalimetalliamidit, kuten esi-25 merkiksi natriumamidi, alkalimetallihydroksidit, kuten esimerkiksi natriumhydroksidi, karbonaatit, kuten esimerkiksi natriumkarbonaatti ja piiyhdisteet, kuten alkalime-talliheksametyylidisilatsidit.
Liuottimen valinnassa on kiinnitettava huomiota 30 siihen, etta liuotin ei reagoi muiden reaktiokomponenttien kanssa. Sopivia liuottimia tahan tarkoitukseen ovat eette-rit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksietaani ja dietyylieetteri, aromaattiset hiilivedyt, kuten toluee-ni ja bentseeni, klooratut hiilivedyt, kuten dikloorime-35 taani, seka myos dimetyylisulfoksidi.
12 90 423
ReaktiolåmpBtilan tulisi tarkoituksenmukaisuussyis-tå olla -50 °C:n ja +100 °C:n valilla, edullisesti 0 -+80 °C.
Reaktion mentyS loppuun reaktioseos tehdåån edul-5 lisesti happamaksi ja tuote eristetåån tavanomaisella ta-valla. Sen jalkeen seuraava yhdisteen IV pelkistys on tarkoituksenmukaista toteuttaa EP-julkaisun 0 084 377 mukai-sesti vedylla katalysaattorin ollessa mukana.
Katalysaattorina on tarkoituksenmukaista kayttåa 10 palladiumia, platinaa, ruteniumia tai rodiumia tavanomai-silla kantoaineilla, kuten hiilellå, savella tms. Myos Raney-nikkeli soveltuu. Katalysaattorin maara voi vaihdel-la 1 mol-%:sta 20 mol-%:iin yhdisteen IV maarasta lasket-tuna.
15 Hydraus toteutetaan edullisesti aromaattisessa hii- livedysså, kuten tolueenissa, alifaattisessa alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, n-propanolissa tai isopro-panolissa, karboksyylihappoesterisså, kuten etikkahappo-esterissa, eetterissa, kuten tetrahydrofuraanissa tai di-20 oksaanissa, tai myos vedessa tai etikkahapossa.
Vedyn paineen on tarkoituksenmukaista olla 5 - 60 bar, edullisesti 10 - 60 bar. Myos normaalipaine on mah-dollinen.
Hydrauslampotilan on tarkoituksenmukaista olla 25 20 °C:n ja 150 °C:n valilla, edullisesti 40 - 80 °C.
Tuotteen eristys tapahtuu tavanomaisella tavalla erottamalla katalysaattori ja poistamalla liuotin.
Tuloksena oleva tuote, jonka kaava on 30 ?
A
RlN NR2 V
-f^H
Xs s* (CH2) 4"COOR3 13 90 423 vastaa biotiinin optisesti aktiivista esiastetta. Halutun tuotteen vapauttamiseksi voidaan suojausryhmåt poistaa JP-patenttijulkaisujen 31 669/1970 ja 27 279/1978 seka US-patenttijulkaisun 4 537 793 mukaisesti metaanisulfonihap-5 pokåsittelyllå samalla låmmittåen.
R3:n ollessa kaavassa V funktionaalinen esteriryhmå tama sailyy suojausryhmån lohkaisussa muuttumattomana, jo-ten biotiinin aikaansaamiseksi mukaan pitåisi liittaa ka-sittely emaksellå, kuten natriumhydroksidilla tai kalium-10 hydroksidilla. Erååsså toisessa menetelmåsså yhdiste V kå-sitellåån mineraalihapon, edullisesti HBr:n, vesiliuoksel-la 30 - 90 °C:ssa. Suojausryhmien lohkaiseminen ja esterin hydrolysoituminen voidaan silloin saavuttaa samanaikaises-ti.
15 Suojausryhmien poiston tuloksena voidaan tavanomai- sen tuotteen eristysmenettelyn jålkeen saada (+)biotiinia, joka vastaa kaavaa Λ
HN NH
tfe^-COOH
ZD
Esimerkit a 1) (3aS, 6aR) -l-[ (R) -(l-fenyylietyyli) ]dihydro-lH-furo- [3,4-d]imidatsoli-2/4(3H,3aH)-dionin valmistus 30 250 ml:n autoklaaviin laitettiin liuos, joka sisål- si 8,98 g (36,8 mmol) l-[(R)-(l-fenyylietyyli)]-lH-furo-[3,4-d]imidatsoli-2,4(3H,6H)-dionia 90 ml:ssa dimetyyli-formamidia, ja siihen lisåttiin 0,90 g katalysaattoria, joka sisålsi 5 % Rh:a Al203-kantoaineella. Autoklaavi huu-35 hdottiin siten kahdesti peråkkåin vedyllå ja tåytettiin 14 90423 vedylla niin, etta vedyn paineeksi tuli 40 bar. Seosta sekoitettiin 10 tuntia. Katalysaattori erotettiin suodat-tamalla. Liuotin haihdutettiin pois 13,3 mbar:n paineessa ja jaannos kiteytettiin uudelleen 10 ml:sta etyyliasetaat-5 tia. Saatlin 4,89 g (saanto 54 %) (3aS,,6aR)-1-((R)-(1- fenyy1ietyy1i)]dihydro-lH-furo[3,4-d]imidatsoli-2,4(3H,6H)-dionia valkoisena kiteisena tuotteena. Sulamispiste: 153 - 154 °C.
'H-NMR: (CDCIj, 300 MHz) δ 1,61, d, J = 7 Hz, 3H 10 3,45, dd, J = 10,5 Hz, 1,4 Hz, 1H
3,95, dd, J = 10,5 Hz, 5 Hz, 1H
4,21, d, J = 9,5 Hz, 1H
4,57, ddd, J = 10,5 HZ, 9,5 Hz,
1,4 Hz, 1H
15 5,24, levea s, 1 H);
5,31, q, J = 7 Hz, 1H
7,4, m, 5H
MS (E.I. 70 eV) m/e 246 (30%) M+, 231 (45%), 161 (28%), 105 (100%).
20 IR (KBr) cm'1 3388, 1771 (s) , 1669 (s) , 1422, 1255, 699. UV (MeOH) max. 372 nm, = 119 256 nm, = 764
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C,3H14N203 (246,27) laskettu C 63,1% H 5,7% N 11,3% 25 todettu C 63,4% H 5,7% N 11,4%
[“Id0 [c=1 CHCIj] +211,7 °C
a 2) (3aS,6aR)-l-[(S)-(l-fenyylietyyli)[dihydro-lH-furo-[3,4-d]imidatsoli-2,4(3H,3aH)-dionin valmistus 30 250 ml:n autoklaaviin laitettiin liuos, joka si- salsi 3,7 g (15,6 mmol)l-[(S)-(1-fenyylietyyli]-lH-furo-[3,4-d]imidatsoli-2,4(3H,6H)-dionia 100 ml:ssa etikkahap-poa, ja siihen lisattiin 0,4 g katalysaattoria, joka si-sålsi 5 % palladiumia aktiivihiilelia. Autoklaavi huuhdot-35 tiin sitten kahdesti perMkkain vedylla ja tåytettiin ve- is 90 423
dyllå niin, etta vedyn paineeksi tuli 50 bar. Seosta se-koitettiin huoneen lampotilassa 15 tuntia. Sen jalkeen ka-talysaattori erotettiin suodattamalla. Liuotin haihdutet-tiin pois 20 mbar:n paineessa, ja jaSnnos kåsiteltiin kro-5 matografisesti kMyttaen adsorbenttinasilikageeliå ja elu-enttina etyyliasetaattia. Saatiin eluoiduksi 2,0 g (saanto 54 %) otsikon mukaista tuotetta. Uudelleenkiteytys meta-nolista tuotti tulokseksi valkoisia neulasmaisia kiteita. Sulamispiste: 123 - 125 °C
10 'H-NMR: (CDClj, 300 MHz)<S 1,65, d, J = 7,4 Hz, 3H
4,08, d, J = 8,6 Hz, IH 4,12, m, IH
4,37, dd, J = 10,3 HZ, 4,8 Hz, IH
4.48, dd, J = 10,2 Hz, 1,3 Hz, IH 15 5,36, q, J = 7,3 Hz, IH
5.48, s, IH
MS (E.I. 70 eV m/e 246 (30%) M+, 231 (45%), 161 (28%), 105 (100%) [<*]£“ [ c=0,5 CHC13] -6,7° 20 Sen jalkeen saatiin eluoiduksi (3aR,6aS)-isomeeri 1,05 g:n (28 %) saannolla.
·: b 1) (3aS, 6aR) -1-[ (R) -(1-fenyylietyyli]-3-bentsyylidihyd- ro-lH-furo[3,4-d]imidatsoli-2,4-(3H,3aH)-dionin 25 valmistus
Kolmikaulaiseen 100 ml:n pulloon, joka oli varus-tettu magneettisekoittajalla laitettiin argonin alla ja tåysin kosteudelta suljetuissa olosuhteissa 48 ml dime-toksietaania ja 0,39 g (16,2 mmol) natriumhydridia. Sen 30 jalkeen siihen lisattiin 3,24 g (13,2 mmol) (3aS,6aR)- l-[(R)-(1-fenyylietyyli)]dihydro-lH-furo[3,4-d]imidatsoli-2 , 4 (3H, 3aH) -dionia. 10 minuutin sekoituksen jålkeen lisattiin 2,76 g (16,2 mmol) bentsyylibromidia ja suspen-siota sekoitettiin 30 minuuttia. Sen jalkeen reaktioseos 35 haihdutettiin. Jaannos liuotettiin 25 mlraan dikloori- 16 90 423 metaania ja 25 ml:aan vettå. Faasit erotettiin,ja vesi-faasi pestiin kolmella 15 ml:n eralla dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin 5 g:11a mag-nesiumsulfaattia ja våkevditiin. Pystyttiin saamaan 3,56 g 5 (saanto 80,5 %) (3aS,6aR)-1-[(R))-)l-fenyylietyyli]-3- bentsyylidihydro-lH-furot 3,4-d]imidatsoli-2,4(3H,3aH)-di-onia beigenvåriseinå tuotteena.
Sulamispiste: 163 - 164,5 °C
‘H-NMR: (CDC13, 300 MHz) δ 1,58, d, J = 7 Hz, 3H
10 3,38, dd, J = 10 Hz, 3 Hz, IH
3,82, dd, J = 10 HZ, 5 Hz, IH 3,89, d, J = 9 HZ, IH
4,32, d, J = 15 Hz, IH 4,44, ddd, J = 9 Hz, 5 Hz,
15 3 Hz, IH
5,05, d, J = 15 Hz, IH 5,36, q, J = 7 Hz, IH
7,30 - 7,41, m, 10H
MS (E.I. 70 eV) m/e 336 (26%) M+, 321 (9%), 231 (22%), 20 187 (16%), 174 (14%), 105 (56%), 91 (100%)
Allkuaineanalyysi yhdisteelle C20H20N2O3 (336,39) laskettu C 71,4% H 6,0% N 8,3% todettu C 71,3% H 6,2% N 8,3%
25 [a]jj° [c=0,5 CHClj] +122,3 °C
b 2) (3aS, 6aR)-l-[ (R) -(1-fenyylietyyli) ]-3-(4-metoksi- bentsyyli)bentsyylidihydro-lH-furo[3,4-d]imidatsoli-2 ,4(3H,3aH)-dionin valmistus 30 Liuokseen, joka sisålsi 50,0 g (0,2 mol) (3aS,6aR)- l-[ (R) -(1-fenyylietyyli) ]dihydro-lH-furo[3,4-d] imidatsoli-2,4(3H,3aH)-dionia ja 39,8 g (0,25 mol) 4-metoksibentsyy-likloridia 500 ml:ssa kuivattua N,N-dimetyyliformaroidia, lisåttiin -10 °C:ssa ja argonin alla 10 eråsså 2 tunnin 35 aikana 9,75 g (0,22 mol) natriumhydridia (55 % valkooljys- 17 9 0 423 så) . Reaktioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa 2 tuntia ja sen jålkeen huoneen låmpbtilassa toiset 2 tuntia. Sen jålkeen lisåttiin 8 ml etikkahappoa. Seos haihdutettiin sitten kuiviin. Jåånnos sekoitettiin tåmån jålkeen 100 ml:aan 5 vettå ja 200 mlraan dikloorimetaania, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 100 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haih-dutettin. Palautusjååhdyttåjån al la kiehuvaan etanoliin liettåmisen, jååhdytyksen ja suodatuksen jålkeen saatiin 10 53,5 g (72 %) otsikon mukaista tuotetta valkoisten neulas- maisten kiteiden muodossa.
Sulamispiste: 146,1 - 146,4 °C
‘H-NMR: (CDC13, 300 Hz) S 1,58, d, J = 7 Hz, 3H
3,37, dd, J = 10 Hz, 3 Hz, 3H 15 3,82, s, 3H
3,82, dd, J = 10 HZ, 5,5 Hz, IH
3.88, d, J = 8,5 Hz, IH 4,25, d, J = 14,5 Hz, IH
4.34, ddd, J = 8,5 Hz, 5,5 Hz, 3H
20 4,97, d, J = 14,5 Hz, IH
5.34, q, J = 7 Hz, IH
6.88, d, J = 8,5 Hz, 2H 7,32-7,38, m, 7H
[a]£° [c=l CHClj] +104,7° 25 b 3) (3aS,6aR)-[(R)-(1-fenyylietyyli)]-3-t-butoksikarbo- nyylidihydro-lH-furo[3,4-d]imidatsoli-2,4(3H,3aH)-dionin valmistus
Liuokseen, joka sisålsi 20,0 g (81 mmol) (3aS,6aR)-3 0 [ (R) -(1-fenyylietyyli]dihydro-lH-furo[3,4-d]imidatsoli- 2,4(3H,3aH)-dionia ja 21,3 g (7 mmol) di(t-butyyli)dikar-bonaattia 200 ml:ssa kuivattua dimetyyliformamidia, lisåttiin -10 °C:ssa ja argonin alla 10 eråsså 2 tunnin aikana 3,83 g natriumhydridiå (55 % valkooljysså). Reaktioseosta 35 sekoitettiin 5 °C:ssa 2 tuntia ja sen jålkeen huoneenlåm- is 9 0 4 2 3 potilassa toiset 2 tuntia. Sen jalkeen lisattiin 1 ml etikkahappoa. Seos haihdutettiin sitten kuiviin. Jaannos sekoitettiin tåmån jalkeen 50 ml:aan vetta ja 100 ml:aan dikloorimetaania, faasit erotettiin, ja vesifaasi uutet-5 tiin kahdesti 100 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Pa-lautusjaåhdyttajan alla kiehuvaan etanoliin liettåmisen, jååhdytyksen ja suodatuksen jalkeen saatiin 25,8 g (92 %) otsikon mukaista tuotetta valkoisten neulasmaisten kitei-10 den muodossa
Sulamispiste: 177,4 - 178,1 °C ‘H-NMR (CDCLj, 300 MHz) S 1,59, s, 9H
1,63, d, J = 7,5 Hz, 3H
3,51, d, J = 11 Hz, IH
15 3,97, dd, J = 11 HZ, 5 Hz, IH
4,50, dd, J = 8 Hz, 5 Hz, IH 4,90, d, J 0 8 Hz, IH
5,39, q, J = 7,5 Hz, IH
7,3 - 7,4, m, 5H
20 [ct]£° [C=l CHC13] +55,8 °C
b 4) (3aS, 6aR) -[ (R) -(1-fenyylietyyli) ]-3-metoksimetyyli- hydro-lH-furo[3,4-d] imidatsoli-2,4 (3H, 3aH) -dionin valmistus 25 Liuokseen, joka sisalsi 19 g (77 mmol) (3aS,6aR)- (1-fenyylietyyli)]dihydro-lH-furo[3,4-d]imidatsoli-2,4-(3H,3aH)-dionia ja 9,42 g (120 mmol) kloorimetyylimetyy-lieetteriå 200 mlrssa kuivattua Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisSttiin -10 eC:ssa ja argonin alla 10 eråsså 2 tunnin 30 aikana 4,0 g (93 mmol) natriumhydridia (55 % valkooljys-sa). Reaktioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa 2 tuntia ja sen jalkeen huoneen lampotilassa toiset 2 tuntia. Sen jalkeen lisattiin 2 ml etikkahappoa. Seos haihdutettiin sitten kuiviin. Jaannos sekoitettiin taman jalkeen 50 ml:aan vet-35 tå ja 100 ml:aan dikloorimetaania, faasit erotettiin ja 19 90 423 vesifaasi uutettiin kahdesti 100 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haih-dutettiin. Sen jalkeen kun oljymåinen jåånnos oli kåsitel-ty kromatografisesti kayttaen adsorbenttina silikageeliå 5 ja eluenttina 500 ml dikloorimetaani-metyyliasetaattiseos-ta ja jakeet oli våkevoity, saatiin 4,0 g (18 %) otsikon mukaista tuotetta valkoisena jauheena.
Sulamispiste 96 - 98 °C
'H-NMR: (CDCIj, 300 MHz) S 1,61, d, J = 7,5 Hz , 3H
10 3,36, s, 3H
3,41, dd, J = 10 Hz, 3 Hz, IH
3,89, dd, J = 10 Hz, 6 Hz, IH 4,36, d, J = 9 Hz, IH
4,52, ddd, J = 9 Hz, 6 Hz,
15 3 Hz, IH
4,87, d, J = 11 HZ, IH
4,97, d, J = 11 Hz, IH
5,34, q, J = 7,5 Hz, IH
7,35 - 7,4, m, 5H
20 c) (3aS,6aR)-l-[(R)-(1-fenyylietyyli)]-3-bentsyylidi- hydro-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli-2,4(3H,3aH)-dionin -· valmistus 25 ml:n pulloon, joka oli varustettu magneettise- 25 koittajalla ja pallojåahdyttajalla, laitettiin 2,03 g (6,03 mmol) (3aS,6aR)-l-[(R)-(1-fenyylietyyli)]-3-bentsyy-lidihydro-lH-furo-[3,4-d]imidatsoli-2,4-(3H,3aH)-dionia liuotettuna 2 ml:aan dimetyyliasetamidia. Liuos kuumennet-tiin 150 °C:seen ja siihen lisattiin 0,81 g (7,14 mmol) 30 kaliumtioasetaattia. 45 minuutin kuluttua reaktioseoksen annettiin jååhtyå, ja siihen lisattiin 40 ml tolueenia ja 40 ml vettå. Faasit erotettiin, tolueenifaasi pestiin kol-mesti 20 ml:11a vettå ja yhdistetyt vesifaasit pestiin . . kolmesti 30 ml :11a tolueenia. Tolueenifaasit yhdistettiin, 35 kuivattiin ja haihdutettiin. Siten saatu ruskea kiinteå 20 90 42 3 aine pestiin 5 ml:11a eetteriM. Beigenvårinen tuote (3aS, 6aR) -1- [ (R) - (l-fenyylietyyli) ] -3-bentsyylidihydro-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli-2,4(3H,3aH)dioni erotettiin sitten suodattamalla ja kuivattiin.
5 Saanto: 1,82 g (= 85 %)
'H-NMR: (CDC13, 300 MHz) «5 1,67, d, J = 7 Hz, 3H
2,71, dd, J = 12,5 HZ, 2,5 Hz, 1H
3.03, dd, J = 12,5 Hz, 5 Hz, 1H
3,81, d, J = 8 Hz, 1H
10 4,34, d, J = 15 Hz, 1H
4.40, ddd, J = 8 Hz, 5 Hz,
2,5 Hz, 1H
5.04, d, J = 15 Hz, 1H
5.41, q, J = 7 Hz, 1H
15 7,30 - 7,50, m, lOH
MS (E.I. 70 eV) m/e 352 (1%) M+, 324 (30%), 278 (35%), 174 (80%), 146 (30%), 105 (70%), 91 (100%) Alkuaineanalyysi yhdisteelle C20H20N2O2S (352,46) laskettu C 68,2% H 5,7% N 7,9% S 9,1% 20 todettu C 67,9% H 5,9% N 8,0% [a],2,0 [c=0,5 CHClj] +128,5° d 1) (3aS,6aR)-heksahydro-l-[(R)-(1-fenyylietyyli)]-2- okso-3-bentsyylitieno[3,4-d] imidatsol-4-ylideeni-- 25 pentaanihapon valmistus
Pydreåån 25 ml:n oulloon laitettiin 159,8 mg (3,66 mmol) natriumhydridia ja 1,7 ml dimetyylisulfoksidia. Sus-pensio kuumennettiin argonin alia ja samalla sekoittaen 70 °C:seen. Sita sekoitettiin vielå 40 minuuttia, jolloin 30 vedyn kehitysta ei enaa havaittu. Liuos jååhdytettiin huo-neen låmpotilaan, ja siihen lisattiin toinen liuos, joka sisalsi 801,5 mg (1,8 mmol) (4-karboksibutyylitrifenyyli-fosfoniumbromidia 1 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Tumman-punaista reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia, ja sen 35 jålkeen se lisattiin pisaroittain liuokseen, joka sisalsi
2i y n 42S
271 mg (0,77 mmol) (3aS,6aR)-1-[(R)-(1-fenyylietyyli)]-3-bentsyylidihydro-lH-tieno-[3,4-d] imidatsoli-2,4 (3H, 3aH) -dionia 2 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja 0,2 ml:ssa toluee-nia. Reaktioseosta sekoitttiin huoneen lampotilassa 2 tun-5 tia. Sen jalkeen siihen lisattiin 1 g jaåtå, 1 ml vakevaa suolahappoa ja viela 9 g jaata. 5 minuutin kuluttua seok-seen lisattiin 5 ml vetta, 20 ml bentseenia ja 5 ml etyy-liasetaattia. Seosta sekoitettiin taman jalkeen 60 °C:ssa 1 tunti. Faasit erotettiin. Ruskea orgaaninen faasi kui-10 vattiin 5 g:11a magnesiumsulfaattia ja jaettiin neljålla preparatiivisella silikageeliohutkerroslevylla (1 mm) etyyliasetaatin avulla. Pystyttiin saamaan 38,2 mg (saanto 12 %) tuotetta, (3aS,6aR)-heksahydro-1-[(R)-(1-fenyylietyyli )]-2-okso-3-bentsotieno-[3,4-d]imidatsol-l-4-yli-15 deenipentaanihappoa, varittomåna oljynå.
'H-NMR: (CDCIj, 300 MHz) i 1,58, d, J = 7 Hz, 3H
1,59, q, J = 7 HZ, 2H
1,98, m, 2H
2,22, t, J = 7,5 Hz, 2H
20 2,29, dd, J = 11,5 Hz, 4 Hz, IH
2,41, dd, J = 11,5 Hz, 5 Hz, IH 3,97, d J = 15 Hz, IH 4,18, m, 2H
‘ 4,84, d, J = 15 Hz, IH
25 5,30, q, J = 7 Hz, IH
5,31, t, J = 7 HZ, IH
7,10 - 7,40, m, 10H
MS (E.I. 70 eV) m/e 436 (55%) M+, 331 (55%), 252 (32%), 237 (60%), 120 (40%), 106 (100%).
30 d 2) (3aS,6aR)-heksahydro-1-[ (R)-(l-fenyylietyyli) ]-2- okso-3-bentsyylitieno[3,4-d] imidatsol-4-ylideeni-pentaanihapon valmistus 5 ml:aan tetrahydrofuraania laitettiin valmiiksi 35 0,802 g (33 mmol) magnesiumlastuja. Sen jalkeen lisattiin 22 90 423 1 tunnin aikana 2,37 g (22 mmol) dibromibutaania 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annettiin kiehua palau-tusjSahdyttajan alia 2 tuntia, ja sen jalkeen lisattiin 2,55 g (22 mmol) tetrametyylietvleenidiamiinia ja refluk-5 sointia jatkettiin viela 1 tunti. 0 °C:seen jåahdytettyyn suspensioon lisattiin taman jalkeen 3,52 g (10 mmol) (3aS, 6aR) -1-( (R) -(1-fenyylietyyli) ]-3-bentsyylidihydro-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli-2,4(3H,3aH)-dionia 50 ml:ssa tetrahydrof uraania. Reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneen 10 lampotilassa 2 tuntia, jonka jalkeen se jaahdytettiin 0 °C-:seen. Siihen johdettiin hiilidioksidikaasua, samalla kun sepidettiin 0 °C:ssa 1 tunti ja huoneen lampotilassa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin seokseen, joka sisalsi 85 g jaata ja 11,5 ml vakevaa suolahappoa. Yhdistetyt orgaani-15 set faasit pestiin vedellS ja kyllSstetyllå natriumklori-diliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja vakevoi-tiin lopuksi. Jaånnokseen, joka oli sekoitettu 170 ml:aan tolueenia, lisattiin 50 mg p-tolueenisulfonihappoa. Seos kuumennettiin palautusjåahdyttajan alia kiehuvaksi ja tis-20 lattiin kayttåen apuna vedenerotinta reaktiossa muodostu-neen veden poistamiseksi. Jaljelle jaanyt tolueeniliuos vakevoitiin, ja saatu oljy kasiteltiin kromatografisesti kayttaen adsorbenttina silikageelia ja eluenttina etyyli-asetaatti-tolueeniseosta. Saatiin 1,22 g (28 %) otsikon - 25 mukaista tuotetta lievasti kellertavana oljyna.
e) (3aS,6aR)-heksahydro-l[(R)-(l-fenyylietyyli)]-2- okso-3-bentsyylitieno[3,4-d]imidatsolyylipentaani-hapon valmistus 30 100 ml autoklaaviin laitettiin liuos, joka sisalsi 78,6 mg (3aS,6aR)-heksahydro-l-[(R)-(l-fenyylietyyli)]-2-okso-3-bentsyylitieno[3,4-d]imidatsol-4-ylideenipentaani-happoa 5 ml:ssa isopropanolia ja siihen lisattiin 39 mg katalysaattoria, joka sisalsi 5 % palladiumia hiilikanto-35 aineella. Autoklaavi huuhdottiin kahdesti vedylla, ja se- 23 9 0 425
osta sekoitettiin 50 bar:n vetypaineessa 50 °C:ssa 24 tun-tia. Sen jalkeen katalysaattori erotettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin pois. Saatiin 56,1 mg (saanto 72 %) tuotetta. (3aS,6aR)-heksahydro-1-[(R)-(1-fenyylietyy-5 li) ]-2-okso-3-bentsyylitieno-[3,4-d]-imidatsol-4-ylideeni-pentaanihappoa, vårittomånå oljyna. lH-NMR: (CDClj, 300 MHz) S 1,57, m, 6H
1,61, d, J = 7 Hz, 3H 2,13, m, IH
10 2,33, m, 2H
3,03, m, IH
3,90, dd, J = 10 Hz, 5 Hz, IH 3,94, d, J = 15 Hz, IH
4,22, m, IH
15 5,06, d, J = 15 Hz, IH
5,28, q, J = 7 Hz, IH 7,20-7,40, m, 10H
MS (E.I. 70 eV) rn/e 438 (13%), 423 (6%), 333 (16%), 187 (30%) 174 (15%), 105 (63%), 91 (100%).
20 f) D-biotiinin valmistus
Liuosta, joka sisalsi 100 mg (3aS,6aR)-heksahydro-1-[(R)-(1-fenyylietyyli)]-2-okso-3-bentsyylitieno-[3,4- d]imidatsol-4-yylipentaanihappoa 4 ml:ssa bromivetyhappoa 25 (48-%:ista), kuumennettiin pyoreåssa 25 ml:n pullossa 120- °C:ssa ja 400 mbar:n paineessa 3 tuntia. Sen jålkeen re-aktioseos jaahdytettiin ja uutettiin 5 ml:11a tolueenia. Vesifaasi haihdutettiin sitten alipaineessa. Jaannos liu-otettiin veteen ja liuos uutettiin 10 ml:11a kloroformia 30 60 °C:ssa. Vesifaasi vakevoitiin 1 ml:n tilavuuteen ja jaahdytettiin. D-(+)-biotiini saostui beigenvarisina ki-teina saannon ollessa 40 mg (72 %) .
Sulamispiste: 227 - 229 °C.
[a]£° [c=0,1 IN NaOH] +84,5°.
24 9 0 423 d 3) (3aS,6aR)-heksahydro-l-[(R)-(l-fenyylietyyli)]-2-okso-3-bentsyylitieno[3,4-d]imidatsol-4-ylideeni-pentaanihapon valmistus 8,6 g magnesiumlastuja pantiin 75 ml:aan tetra-5 hydrofuraania. Sen jålkeen lisåttiin 15 minuutin kulues-sa seos, jonka muodostivat 3,2 g 1,2-dibromietaania ja 2.5 g 1,4-diklooributaania 35 ml:ssa tetrahydrofuraania, siten, ettå låmpotila voitiin pitaa alueella 30 - 35 °C. Sen jalkeen lisåttiin vielå 20,5 g 1,4-diklooributaania 10 75 ml:ssa tetrahydrofuraania 30 minuutin kuluessa. Reak- tioseosta sekoitettiin 3 tuntia tåsså låmpotilassa ja sen jalkeen siihen lisåttiin 9 g tetrametyylietyleenidi-amiinia ja 180 ml tetrahydrofuraania. Reaktioliuos jååh-dytettiin -40 °C:n ja -45 °C:n våliseen låmpotilaan, minis kå jalkeen siihen lisåttiin 20 minuutin kuluessa 30 g (3aS, 6aR) -1— [ (R) - (1-fenyylietyyli) ] -3-bentsyylidihydro-lH-tieno-[3,4-g]imidatsol-2,4-(3H,3aH)onia liuotettuna 180 mlraan tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin tåsså låmpotilassa tunnin ajan ja sen jålkeen siihen johdet-20 tiin 30 minuutin ajan C02-kaasua. Reaktioseos kaadettiin 400 ml:aan 10-%:ista rikkihapon vesiliuosta ja uutettiin useita kertoja tolueenilla. Tolueenifaasiin lisåttiin 0,8 g våkevåå rikkihappoa, pestiin vedellå ja haihdutet-tiin kiertohaihduttimella. Jåånnokseen lisåttiin 400 ml 25 10-%:ista kaliumkarbonaattiliuosta ja uutettiin etikka- hapon etyyliesterillå. Orgaaninen faasi pestiin uudel-leen 10-%:isella kaliumkarbonaattiliuoksella. Yhdistet-tyjen vesifaasien pH såådettiin rikkihapon vesiliuoksel-la arvoon 7,3 ja pestiin useita kertoja etikkahapon etyy-30 liesterillå. Orgaaninen faasi kuivattiin lopuksi magne-siumsulfaatilla ja haihdutettiin. Tuote saostettiin li-sååmållå heksaania, suodatettiin ja kuivattiin. Saatiin 32.5 g (saanto 89,3 %) otsikon mukaista tuotetta lumival-koisena jauheena, jonka pitoisuus (HPLC) oli yli 99 %.
35 Sulamispiste: 101,0 - 102,0 °C.
[a],2,0 (c = 1,0, metanoli): +253,8°
Claims (8)
1. Menetelma (+)-biotiinin valmistamiseksi, t unnet t u siita, etta yhdiste, jolla on kaava 5 O sK RiN NR2 ti· ' jossa R: tarkoittaa (R)- tai (S)-1-fenyylietyylia ja R2 tarkoittaa vetya, substituoitua tai substituoimatonta 15 bentsyyliryhmaa, CM-alkanoyyliryhmaa, C^-alkoksikarbonyy-liryhmaa, CM-alkoksialempialkyyliryhmaa; hydrataan kata-lyyttisesti vedylla, haluttu diastereomeeri, jolla on kaava Λ NR2 —.Lmn ii : -. 25 erotetaan, R2:n ollessa H siihen liitetaan suojausryhma antamalla sen reagoida alifaattisen tai aromaattisen hap-30 pokloridin, alifaattisen tai aromaattisen karboksyylihap-poanhydridin, halogeenimuurahaishapon alkyyliesterin, ben-tsyylihalogenidin, 1-alkoksialkyylihalogenidin, enolieet-terin, aromaattisen tai alifaattisen sulfonihappohalogeni-din, diaryylifosfiinihappohalogenidin, fosforihappodial-35 kyyliesterikloridin, trialkyylisilyylihalogenidin tai 2« 90 423 trialkyylisilyyliasetamidin kanssa, se muunnetaan edelleen vastaavaksi tiolaktoniksi reaktiolla tiokarboksyylihapon suolajohdannaisen kanssa, tiolaktoni muunnetaan yhdistee-ksi, jolla on kaava 5 O A R^M NR2 h —Lm* iv 10 ^==CH-(CH2)3-COOR3 joko Grignard-reaktion ja sitS seuraavan veden lohkaisun avulla tai yhdisteen, jolla on kaava 15 () 3P® ( CH2 ) 4COOR3. χθ III jossa R3 tarkoittaa vetyå tai C,-4~a lkyyliryhmaå ja X tarkoittaa halogeeniatomia, avulla emaksen ollessa mukana, 20 yhdiste IV hydrataan seuraavassa vaiheessa katalyyttisesti vedylla ja muunnetaan viimein lopulliseksi tuotteeksi poistamalla suojausryhma.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta yhdisteen I hydrauksessa yh- - 25 disteeksi II kaytetaan hydrauskatalysaattorina alumiiniok-sidikantoaineella olevaa rodiumia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta yhdisteella II on (3aS)- ja (6aR)-konfiguraatio.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me- netelmM, tunnettu siita, etta tiokarboksyylihapon suolajohdannaisena kaytetaan alkalimetallitioasetaattia.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta Grignard-reaktio 35 toteutetaan Grignard-yhdisteella, joka vastaa kaavaa 27 90423 XHG-tCHjl.-MgX jossa X tarkoittaa klooria tai bromia, sen jalkeinen ka-sittely C02:lla ja sitå seuraava veden lohkaisu hapon ol-, 5 lessa mukana.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen me-netelma, tunnettu siita, ettM yhdiste III muunne-taan yhdisteeksi IV a lkyylialka linietal lin, alkalimetalli-hydridin, yhdisteen, joka vastaa kaavaa 10 O CH3-S-CH30Y® jossa Y tarkoittaa alkalimetalliatomia, alkalimetallial-15 koksidin, alkalimetallialkyyliamidin, alkalimetalliamidin, alkalimetallihydroksidin tai myOs karbonaatin ollessa mu-kana.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menete lma, tunnettu siita, etta suojausryhmien loh- 20 kaisu pois toteutetaan happokåsittelyllå.
8. ΙΗ-furo[3,4-d]imidatsoli-2,4-(3H,3aH)-dioni, tunnettu siita, etta se vastaa kaavaa 0 A *1*? JR2 h ii 30 jossa R,:lla ja R2:lla on edellå mainittu merkitys. 28 90 423 9. (3aS,6aR)-[(R)-(1-fenyylietyyli)]-3-bentsyyli- dihydro-lH-furo[3,4-d]imidatsoli-2,4-(3H,3aH)-dioni, tunnettu siita, etta se vastaa kaavaa 5 ch3 0 f Jv Hwv- C — N ri CH2 - Ph VI1 I Η M- ph u=° 29 90 4 2 3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH5051/86A CH670644A5 (fi) | 1986-12-18 | 1986-12-18 | |
| CH505186 | 1986-12-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875371A0 FI875371A0 (fi) | 1987-12-07 |
| FI875371A FI875371A (fi) | 1988-06-19 |
| FI90423B FI90423B (fi) | 1993-10-29 |
| FI90423C true FI90423C (fi) | 1994-02-10 |
Family
ID=4287129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875371A FI90423C (fi) | 1986-12-18 | 1987-12-07 | Menetelmä (+)-biotiinin valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4876350A (fi) |
| EP (1) | EP0273270B1 (fi) |
| JP (2) | JP2560360B2 (fi) |
| AT (1) | ATE74606T1 (fi) |
| CA (1) | CA1322757C (fi) |
| CH (1) | CH670644A5 (fi) |
| DD (1) | DD264920A5 (fi) |
| DE (1) | DE3778135D1 (fi) |
| DK (1) | DK638287A (fi) |
| ES (1) | ES2032428T3 (fi) |
| FI (1) | FI90423C (fi) |
| GE (1) | GEP19960473B (fi) |
| HU (1) | HU199475B (fi) |
| IE (1) | IE60518B1 (fi) |
| IL (1) | IL84770A (fi) |
| NO (1) | NO166941C (fi) |
| PT (1) | PT86401B (fi) |
| SU (1) | SU1600631A3 (fi) |
| YU (1) | YU46432B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8720394D0 (en) * | 1987-08-28 | 1987-10-07 | Ici Plc | Nucleotide probes |
| FI95034C (fi) * | 1989-03-15 | 1995-12-11 | Lonza Ag | Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi |
| DE4107121C1 (fi) * | 1991-03-06 | 1992-06-11 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt, De | |
| FI935609A (fi) * | 1992-12-18 | 1994-06-19 | Lonza Ag | Dihydrofuroimidatsolijohdannaisten asymmetrinen hydraus |
| ATE139779T1 (de) * | 1993-04-20 | 1996-07-15 | Lonza Ag | Asymmetrische hydrierung von furoimidazol- derivate |
| CA2122511A1 (en) * | 1993-05-14 | 1994-11-15 | John Mcgarrity | Asymmetric hydrogenation of furoimidazole derivatives |
| DE4411101C2 (de) * | 1994-03-30 | 1996-02-01 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines D-(+)-Biotin-Zwischenproduktes |
| AU4944397A (en) * | 1996-10-09 | 1998-05-05 | Lonza A.G. | Method for the manufacture of biotine (+) |
| WO2003033526A2 (en) * | 2001-10-19 | 2003-04-24 | Isotechnika Inc. | Synthesis of cyclosporin analogs |
| EP1816138A1 (en) * | 2001-10-19 | 2007-08-08 | Isotechnika,Inc. | Cyclosporine analogue mixtures and their use as immunomodulating agents |
| CN103936759B (zh) * | 2014-03-11 | 2016-01-13 | 新发药业有限公司 | （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法 |
| CN104530076B (zh) * | 2014-12-17 | 2016-08-17 | 新发药业有限公司 | （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法 |
| CN107686488B (zh) * | 2016-08-05 | 2020-04-28 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种生物素中间体的合成方法 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2784191A (en) * | 1957-03-05 | Process for the production of lactams | ||
| DE154225C (fi) * | ||||
| US2489235A (en) * | 1947-07-24 | 1949-11-22 | Hoffmann La Roche | Synthesis of biotin |
| US2535010A (en) * | 1948-10-02 | 1950-12-19 | Rohm & Haas | Transetherification of beta-ethersubstituted esters |
| DE850007C (de) * | 1950-12-22 | 1952-09-22 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-ª‡-pyrrolidonen |
| JPS463580Y1 (fi) * | 1967-06-13 | 1971-02-06 | ||
| BE759512A (fr) * | 1969-11-29 | 1971-05-27 | Hoffmann La Roche | Lactone |
| DD111577A5 (fi) * | 1972-06-22 | 1975-02-20 | ||
| JPS5315074B2 (fi) * | 1973-06-14 | 1978-05-22 | ||
| JPS5067627A (fi) * | 1973-10-17 | 1975-06-06 | ||
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| JPS603387B2 (ja) * | 1980-07-10 | 1985-01-28 | 住友化学工業株式会社 | 新規光学活性イミダゾリジン−２−オン誘導体およびその製法 |
| DD154225A1 (de) * | 1980-11-10 | 1982-03-03 | Horst Seiferth | Verfahren zur herstellung beschichteter textiler flaechengebilde |
| JPS5812272B2 (ja) * | 1981-04-28 | 1983-03-07 | 電気化学工業株式会社 | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造法 |
| DE3268046D1 (en) * | 1981-12-07 | 1986-01-30 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of an optically active lactone, and starting products for the process |
| JPS58124791A (ja) * | 1982-01-19 | 1983-07-25 | Sumitomo Chem Co Ltd | ビオチンの製造法 |
| DK43985A (da) * | 1984-03-09 | 1985-09-10 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser |
| DE3580390D1 (de) * | 1984-05-18 | 1990-12-13 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung eines lactons. |
| EP0173185B1 (de) * | 1984-08-25 | 1990-01-31 | MERCK PATENT GmbH | Verfahren zur Herstellung von (3a5,6aR)-und/oder(3aR,6a5)-1,3-Dibenzyl-hexahydro-1H-furo(3,4-d)imidazol-2,4-dion |
| FI83510C (fi) * | 1985-02-22 | 1991-07-25 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bi-2h- pyrroli(di)ndioner. |
| CH671227A5 (fi) * | 1986-12-02 | 1989-08-15 | Lonza Ag |
-
1986
- 1986-12-18 CH CH5051/86A patent/CH670644A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-04 DK DK638287A patent/DK638287A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-04 IE IE330787A patent/IE60518B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-07 FI FI875371A patent/FI90423C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-09 IL IL84770A patent/IL84770A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-10 DE DE8787118342T patent/DE3778135D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-10 AT AT87118342T patent/ATE74606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-10 EP EP87118342A patent/EP0273270B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-10 ES ES198787118342T patent/ES2032428T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-15 SU SU874203838A patent/SU1600631A3/ru active
- 1987-12-15 JP JP62317297A patent/JP2560360B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-16 US US07/134,210 patent/US4876350A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-16 YU YU229487A patent/YU46432B/sh unknown
- 1987-12-17 HU HU875756A patent/HU199475B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 CA CA000554630A patent/CA1322757C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-17 PT PT86401A patent/PT86401B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 NO NO875279A patent/NO166941C/no unknown
- 1987-12-18 DD DD87310744A patent/DD264920A5/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-10 US US07/271,180 patent/US5117003A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-07-12 GE GEAP1993998A patent/GEP19960473B/en unknown
-
1996
- 1996-04-25 JP JP8105162A patent/JPH08319290A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0273270B1 (de) | 1992-04-08 |
| JPH08319290A (ja) | 1996-12-03 |
| FI875371A0 (fi) | 1987-12-07 |
| CA1322757C (en) | 1993-10-05 |
| DK638287A (da) | 1988-06-19 |
| IE60518B1 (en) | 1994-07-27 |
| US4876350A (en) | 1989-10-24 |
| IL84770A0 (en) | 1988-05-31 |
| JP2560360B2 (ja) | 1996-12-04 |
| YU46432B (sh) | 1993-10-20 |
| HU199475B (en) | 1990-02-28 |
| US5117003A (en) | 1992-05-26 |
| NO875279L (no) | 1988-06-20 |
| NO875279D0 (no) | 1987-12-17 |
| GEP19960473B (en) | 1996-06-26 |
| ATE74606T1 (de) | 1992-04-15 |
| JPS63165387A (ja) | 1988-07-08 |
| DD264920A5 (de) | 1989-02-15 |
| IE873307L (en) | 1988-06-18 |
| EP0273270A1 (de) | 1988-07-06 |
| DK638287D0 (da) | 1987-12-04 |
| NO166941B (no) | 1991-06-10 |
| SU1600631A3 (ru) | 1990-10-15 |
| IL84770A (en) | 1993-05-13 |
| FI90423B (fi) | 1993-10-29 |
| CH670644A5 (fi) | 1989-06-30 |
| DE3778135D1 (de) | 1992-05-14 |
| HUT47290A (en) | 1989-02-28 |
| YU229487A (en) | 1988-10-31 |
| ES2032428T3 (es) | 1993-02-16 |
| PT86401B (pt) | 1990-11-20 |
| NO166941C (no) | 1991-09-18 |
| FI875371A (fi) | 1988-06-19 |
| PT86401A (de) | 1988-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90423C (fi) | Menetelmä (+)-biotiinin valmistamiseksi | |
| EP2240492B1 (en) | Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process | |
| RU2397164C2 (ru) | ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-5-ХЛОР-2-МЕТИЛ-2,3,3f,12b-ТЕТРАГИДРО-1Н-ДИБЕНЗ[2,3:6,7]-ОКСЕПИНО[4,5-c]ПИРРОЛА | |
| KR101745533B1 (ko) | 올로파타딘 및 중간체들의 수득공정 | |
| Davies et al. | Scope and stereochemistry of the tandem intramolecular cyclopropanation/Cope rearrangement sequence | |
| KR970005308B1 (ko) | 푸로[3,4-c]피리딘 에난티오머의 입체특이적 제조방법, 이와 같이 제조된 화합물 및 그의 제약 조성물 | |
| CN109265386B (zh) | 一种通过c-h活化合成3-酰基化吲哚衍生物的新方法 | |
| US4851540A (en) | Process for the production of biotin precursors | |
| FI75156C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 2,3,4-trinor-m-inter-fenylen-prosta-cyklinderivat med blodplatteaggregationshaemmande effekt. | |
| JP5099830B2 (ja) | ジベンズオキセピン誘導体の製造方法 | |
| US4434296A (en) | Process for preparing intermediates for antiatherosclerotic compounds | |
| JPH051071A (ja) | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン | |
| US5162540A (en) | Process for the production of (+) biotin | |
| Sudo et al. | The chiral amino alcohol, cis-2-amino-1-acenaphthenol: Synthesis, resolution, and application to the diastereoselective [2, 3]-Wittig rearrangement | |
| JPH0631240B2 (ja) | ラクトンの製造方法 | |
| US5354871A (en) | Pyrroline N-oxide derivatives | |
| KR950006894B1 (ko) | α-아미노-β, δ-디올 유도체의 제조방법 | |
| JP3017338B2 (ja) | インドールアルカロイド誘導体製造用の新規中間体化合物 | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-β-carboline derivatives as hepatoprotective agents. IV. Positional isomers of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-methylthiothiocarbonyl-β-carboline-3-carboxylic acid and its 1-alkylated derivatives | |
| CA1329936C (en) | Intermediates for the production of (+) biotin | |
| KR100645371B1 (ko) | 두 고리형 테트라하이드로퓨란 화합물과 이의 제조방법 | |
| JP2022529064A (ja) | チオ―ルまたはジスルフィド含有メイタンシノイドエステルおよびその中間体の調製のためのジアステロ選択的方法 | |
| WO2009112077A1 (en) | Process for the preparation of epothilone precursor compounds | |
| White III | Synthetic transformations of shikimic acid | |
| Lorente Bonde-Larsen et al. | LLLLLLL GG GGGGGGG LLLLL GGGGGGGG |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LONZA A.G. |