KR950006894B1 - α-아미노-β, δ-디올 유도체의 제조방법 - Google Patents

α-아미노-β, δ-디올 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
α-아미노-β, δ-디올 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 히토레닌 조해활성을 갖고 또한 고혈압 치료약제로써 유용한 화합물, 예를 들어 하기 일반식[I],[II]
(식중 R2는 분지가능한 저급기이다)에서 표시되는 아미노산 유도체(EP0396065A1 참조)의 제조원료, 더욱 상세하게로는 A4파트 원료화합물로서 유용한 하기 일반식[III],[IV]에서 나타낸 화합물의 신규 제조방법에 관한 것이다.
(식중, R1은 아미노기의 보호기이고, R4는 시클로헥실기 또는 페닐기이다. R2는 전기한 바와 같다.)
[배경기술]
상기 일반식으로 나타낸 α-아미노-β-히드록시-δ-케톤 유도체(이하, 간단히 “아미노히드록시케톤 유도체”라 함) 및 일반식[IV]로 나타낸 α-아미노-β-, δ-디올 유도체(이하, 간단히 “아미노디올”유도체라 함)는 모두 공지된 것이며, 아미노-디올 유도체[IV]는 아미노히드록시케톤 유도체[III]를 환원함으로써 제조할 수 있다. 상기 아미노히드록시케톤 유도체[III]의 제조방법으로는 예를 들어 하기와 같은 제조방법이 알려져 있다.
① α-아미노알데히드 유도체[V]와 이소프로필메틸케톤 등의 케톤 유도체를 리튬이소프로필 아미드 등의 염기의 존재하에 축합반응시키는 방법(EP0396065A1).
② 디티오헤테로염기를 갖는 옥사졸린 유도체[VI]를 출발물질로 하고 해당 유도체의 디티오헤테로부를 옥소화하면서, 옥사졸린환을 개환해 이에 대응하는 아미노히드록시케톤[III]을 유도하는 방법(EP0396065A1).
③ tert-부록시 카르보닐기에서 아미노기를 보호한 락탐 유도체[VII]를 그리나드시약과 반응시켜서 해당 락탐환을 개환하는 것에 의해 아미노히드록시케톤 유도체[III]를 합성하는 방법(W090/07521).
(식중, THP는 테트라히드로피라닐기를 나타냄.) 그러나, 아미노히드록시케톤 유도체[III]는 수산기에 관한 입체배치가 하기에 표시한 (a)의 타입이며,
수산기에 관한 입체이성체(b)가 존재한다. 상기 ①의 종래 방법은 수산기에 관한 입체선택성의 면에서 만족스럽지 못하였다.
②의 방법은 디티오헤테로환기의 도입 및 옥사졸린환의 개환등 공정수가 많고, 또한 복잡하기 때문에 실용화할 수는 없었다.
또한 상기 ③의 방법도 원료화합물인 락탐 유도체를 제조함에 있어 수많은 공정을 요하는 등 실용적인 방법이라고는 할 수 없었다.
한편 상기 아미노히드록시케톤 유도체[III]를 환원해 아미노디올 유도체[IV]를제조하는 방법도 알려져 있다(EP0396065A1, WO90/07521).
그러나 이 아미노디올 유도체[IV]의 입체배치는 하기 (A)의 타입이며,
이외에도 수산기에 관한 입체 이성체(B), (C), (D)의 3개의 타입이 존재하므로 이중에서 소망하는 입체구조를 갖는 (A)를 선택적으로 제조하는 것은 극히 어려운 일이었다.
또한, 일반적으로 테트라메틸암모늄보로하이드라이드를 사용하는 α-히드록시-δ-케톤 유도체의 환원반응은, 고온에서는 입체선택성이 저하되며, 목적화합물의 수율이 악화되는 경향이 있었다.
종래에는 용매로써 초산, 아세토니트릴/초산등을 사용해왔으나 초산은 16℃ 이하에서 동렬되었다.
또한 아세토니트릴/초산은 16℃ 이하로 할 수는 있지만 입체선택성이 충분치 못하다는 결점이 있었다.
다른 한편으로, 본 발명에 있어서의 출발원료로써 사용하는 α-아미노알데히드 유도체[V]의 제조방법도 알려져 있다(특개평 2-60595).
이 방법은 2-아미노-1-시클로헥실프로판올을 용매중에서 산화시켜 α-아미노알데히드 유도체로 하고, 이것을 디에틸에테르에서 축출하고 세정한 후에 감압농축해 실리카겔 크로마토그래피로 정제하는 것이었다.
그러나 이 방법은 감압농축공정, 크로마토그래피에 의한 정제공정을 경과하는 것이므로 공정이 번잡할 뿐 아니라 해당 공정중에 라세미화를 유발하기도 하며, 실용화될 수는 없었다.
수율이 좋고 목적하는 아미노디올 유도체[IV]를 제조할 수 있는 것을 발견해 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
전기 일반식[III]으로 나타낸 아미노히드록시케톤 유도체 및 전기 일반식[IV]으로 나타낸 아미노디올 유도체는 하기 반응공정에 따라 제조될 수 있다.
더우기, 여기에서 R1은 아미노기의 보호기이며, 아미노기를 제반응시켜 보호하는 것이라면 여하한 보호기라도 채용할 수가 있다.
예를 들어 포밀기 아세틸기, 프로피오닐기, 트리플루오르아세틸기 등과 같은 치환 또는 비치환의 저급알카노밀기, 3차-부톡시카르보닐기(Boc), 3차-아밀옥시카르보닐기 등과 같은 저급알콕시카르보닐기 ; 벤질옥시카르보닐기(Z), P-니트로벤질옥시카르보닐기등과 같은 치환 또는 비치환의 아릴옥시카르보닐기 ; 토실기등과 같은 치환 또는 비치환의 아릴술포닐기 ; 트리틸기, 질기등과 같은 아르알킬기등이 있다.
또한 R2또는 R3는 분지가능한 저급알킬기이며, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-푸로필기, 이소푸로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 2차-부틸기, 3차-부틸기, n-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기등이 있다.
더우기, R3로서 특히 바람직한 것은 메틸기, 에틸기, 푸로필기, 이소푸로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 2차-부틸기, 3차-부틸기등이다.
R4는 시클로헥실기 또는 페닐기이다.
상기 제 1공정, 제 2공정 및 제 3공정을 다시 설명하면, 이하와 같다.
[제 1공정]
본 공정은, 전기 일반식[VIII]에서 나타낸 α-아미노알콜 유도체를 산화하여, 일반식[V]에서 나타낸 α-아미노알데히드 유도체를 얻는 것이다.
R4가 시클로헥실기 또는 페닐기인 α-아미노알콜 유도체[VIII]는 그 자체로 공정되어 있으며, 어느것이든 페닐아라닌을 출발물질로 해 공지의 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
산화반응은 이미 알려져 있는 방법(예를 들면 특개평 2-60595)에 준하면 된다.
α-아미노알데히드 유도체[V]의 추출에 있어서는 디클로로메탄, 디에틸에테르등의 유기용매를 사용할 수 있지만, 특히 바람직하게는 디클로로메탄을 사용한다.
디클로로메탄을 사용하는 경우, 종래의 방법에 있어서의 감압농축공정이나 실리카겔 크로마토그래피등의 정제공정이 없이, α-아미노알데히드 유도체[V]를 디클로로메탄용액을 그대로 다음 공정에 사용할 수가 있다.
따라서, 이 경우에는 종래 방법에 있어서의 감압농축공정이나 정제공정으로 인한 라세미화를 방지하면서 효율이 좋게 희망하는 입체배치를 갖는 α-아미노알데히드 유도체[V]를 다음 공정에서 공급할 수가 있다.
또한, 세정공정에 있어서 약알카리 수용액(바람직하게로는 예를 들면 탄산수소나트륨 수용액) 또는 약산성 수용액(바람직하게로는 예를 들어 0.5M-구연산 수용액)등을 사용하고 건조공정에 있어서 황산마그네슘, 황산칼슘 등의 건조제를 사용하게 되면 라세미화를 한층 더 방지할 수 있다.
또한 필요에 따라 플로리질을 사용해서 알데히드 유도체[V]의 용액을 여과시킴으로써 알데히드 유도체[V]를 정제하여도 좋고, 이 정제법에 있어서는 라세미화를 방지할 수가 있다.
[제 2공정]
본 공정은 전기 일반식[V]에서 나타낸 α-아미노알데히드 유도체와 일반식[IX]에서 나타낸 실일에놀에테르 유도체를 가지고 삼볼화붕소에테르착제 또는 사염화주석을 촉매로 해 반응시키는 것에 의해 전기 일반식[III]에서 나타낸 히드록시케톤 유기체를 얻는 것이다.
특히, 삼불화붕소에테르착제를 사용하는 경우는 다른 루이스산을 사용하는 경우보다 부반응이 일어나기 어렵고 수율도 좋다.
본 반응은 용매중에서 행하여진다. 사용하는 용매로는 반응에 관여하지 않는 것이라면 여과한 용매라도 사용할 수 있지만, 바람직하게로는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 톨루엔등의 비푸로톤성 용매가 사용된다.
반응온도는 실온 이하이지만 바람직하게로는 80℃-0℃이다.
본 발명에 따르면 입체선택성이 높고,
가 9 : 1의 높은 비율로 얻어진다.
더우기 여기서 삼불화붕소에테르착제는 삼불화붕소(BF3)와 에테르와의 착제를 의미한다.
이 경우에 바람직한 에테르로서는 특히 디에틸에테르, 디 n-부틸에테르 등을 거론할 수 있지만, 반드시 여기에 한정되는 것은 아니다.
[제 3공정]
본 공정은 전기 일반식[III]에서 나타낸 히드록시케톤 유도체를 테트라메틸암모늄보로하이드라이드를 사용해 입체선택적으로 환원하는 것에 의해서, 일반식(IV)에서 나타낸 아미노디올 유도체를 얻는 것이다. 본 반응은 용매로서 사용하는 저급알칼카르본산과 테트라메틸암모늄보로하이드라이드의 반응 중간체, 즉 Me4NHB(OOC-R5)3(R5는 분지가능한 저급알킬기를 나타냄)에 의한 입체선택적 환원(J. A. C. S. 110, 3560-3578(1988)이다. 용매로서 사용하는 저급알킬카르본산은, 바람직하게로는 프로피온산이다. 이 반응은 고온에서는 입체선택성이 저하되고 목적화합물의 수율이 악화되므로 반응온도는 실온 이하, 바람직하게로는 5℃ 이하, 특히 -10℃∼0℃로 하는 것이 바람직하다. 더우기 상기 제 2공정에서 얻어진 R4가 페닐기인 아미노히드록시케톤 유도체(III) 또는 같은 제 3공정에서 얻어진 R4가 페닐기인 아미노디올 유도체(IV)는, 그 자체로 전기의 레닝 조해성 화합물(I), (II)의 A4 파트로서 사용가능할 뿐 아니라, 더욱 여기서 유도체(III), (IV)를 환원반응시키는 것에 의해서 R4를 시클로헥실기로 변환시키는 것은, R4가 시클로헥실기인 A4 파트 구성원료로서 사용가능하다.
[실시의 최량의 형태]
이하, 실시예 및 참고예에 의해 본 발명에 상세히 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 실시예 및 참고예에서 사용된 약호는 다음과 같은 의미로 사용되었다.
NMR : 핵자기공명 스펙트럼(1H-NMR)
TLC : 박층 크로마토그래피
Rf치 : 머크사의 코팅된 판 실리카겔(Pre-Coated TLC Plates SILICA GEL) 60F-25A(두께 : 0.25mm)를 사용한 결과이다.
[참고예 1]
질소분위기하에 건조디이소프로필아미노(116.5ml, 0.83mol)를 건조테트라히드로(300ml)에 가하여 교반한다. 이 용액을 -20℃에서 냉각하고, n-부틸리튬헥산용액(1.57M)(529.3ml, 0.831mol)을 적하하여 30분간 교반한다. 그후 이 용액을 -70℃∼-65℃까지 냉각하여 3-메틸-2-부탄온[i](80.8ml, 0.755mol)을 건조테트라히드로(300ml)에 용해한 용액을 적하하여 30분간 교반하였다. 그후, 반응혼합물을 -10℃∼0℃까지 승온하고, 재차 -70℃∼-65℃까지 냉각하였다. 이 반응혼합물에 클로로톨리메틸실란(105.5ml, 0.831mol)을 적하하고, 일일밤 동안 교반하였다. 다음에 반응혼합물을 상압에 농축하여 농축물에 디에틸에테르(500ml)와 포화탄산수소나트륨 수용액(200ml)을 가해서 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여, 재차 상압증유를 행하였다. 이 증유에 있어서 비점 130℃ 이상의 유분을 모아서 무색투명의 3-메틸-2-부탄온의 실일에놀에테르 유도체[ii](62g)를 얻었다.
[실시예 1]
질소분위기하에서 (2S)-2-(N-3차-부톡시카르보닐)아미노-3-시클로헥실프로파놀[iii](10.0g, 39mmol)에 건조벤젠(15ml)과 건조디메틸술폭사이드(28ml)를 가하여 교반하며, 현탁액으로 하고 난 후 온도를 15℃(내온)로 하였다. 여기서 건조톨리에틸아민(27.1g, 195mmol)을 가한다. 이것을 교반하고 또 내온15∼25℃를 유지하면서 삼산화항-피리딘착체(31.0g, 195mmol)를 가하여 그대로 1시간 교반하면 갈색의 투명용액이 되었다. 이 용액을 빙수(200ml)에 빙냉하에 가하여 5∼15분 교반하였다. 이 혼합물을 분액로터(rotor)에 옮겨 디콜로로메탄(200ml×2회)으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 합하여 포화탄산수소나트륨 수용액(150ml×2회), 0.5M-구연산 수용액(200ml×4회), 순수한 물(200ml×2회)로 순차세정하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이것을 플로리질이 깔려있는 로터를 사용하여 흡인여과하는 것으로써, (2S)-2-(N-3차-부톡시카르보닐)아미노-3-시클로헥실프로파날[iv]의 무색투명용액(약 200ml)를 얻었다.
[실시예 2]
실시예 1에서 얻은 (2S)-2-(N-3차-부톡시카르보닐)아미노-3-시클로헥실프로파놀[iv]의 디클로로메탄용액(약 200ml)를 드라이아이스/아세톤 냉매로 냉각한 액온을 -78℃로 하였다. 이 용액에 삼불화붕소디에틸에테르착제(5.3ml, 43mmol)를 건조디클로로메탄(50ml)중에 용해한 용액을 적하하고 15분간 교반하였다. 여기에 참고예 1에서 얻은 3-메틸-2-부탄온의 실일에놀에테르 유도체[ii](12.3g, 78ml)를 건조디클로로메탄(50ml)에 용해한 용액을 적하하여, 30분간 교반하였다. 이 반응액을 얼음(300g)과 탄산수소나트륨(30g)과의 혼합물에 가하여 얼음이 녹을때까지 교반하였다. 이 혼합물을 분액로터에 옮겨, 디에틸에테르(500ml×1회, 200ml×1회)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화식염수(250ml)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다.
이것을 흡인여과 및 감압농축하는 것에 의해 (5S,6S)-6-(N-3차-부톡시카르보닐)아미노-7-시클로헥실-5-히드록시-2-메틸-3-헵타논[v]과, 그 수산기에 관한 입체 이성체인 (5R,6S)체와의 비가 약9 : 1(TLC)인 혼합물을 담황색 유상물(9.62g)로서 얻는다. 또 촉매로서 사염화주석(3.66ml, 31.24mmol)을 사용하고 그 이외에는 상기 실시예 2와 마찬가지로 반응시켜 (2S)-2-(N-3차-부톡시카르보닐)아미노-3-시클로헥실프로파놀[iii](7.3g, 28.4mmol)으로부터 상기와 마찬가지로 담황색 유상물(4.52g)을 얻었다. 이 경우 (5S,6S)-6-(N-3차-부톡시카르보닐)아미노-7-시클로헥실-5-히드록시-2-메틸-3-헵타논[v]과, 그 수산기에 관한 입체 이성체인 (5S,6S)체의 비는 8.5:1.5(1H NMR, TLC)이었다. 이 황색 유상물(4.52g)을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리정제하여 (5S,6S)-6-(N-3차-부톡시카르보닐)아미노-7-시클로헥실-5-히드록시-2-메틸-3-헵타논[v](2.05g, 6.0mmol)을 얻는다.
1H NMRδ(CDCl3) : 4.73(1H,br d, J=10Hz), 4.02(1H,m), 3.62(1H,m), 3.43(1H,s), 2.50∼2.70(3H,m), 1.45(9H,s), 1.00(6H,d,J=7Hz).
TLC : Rf=0.45
(전개용매 초산에틸/n-헥산=3/7)
[실시예 3]
500ml의 플라스크에 프로피온산(200ml)을 넣어 빙냉하고 테트라메틸암모늄보로하이드라이드(10.0g, 112.7mmol)를 소량씩 가하여 1시간 교반했다. 실시예 2에서 삼불화붕소디에틸에테르착제를 사용하여 얻은 담황색 유상물(9.62g)을 프로피온산 50ml에 용해하여 빙냉하에서 적하하고, 이 상태로 2시간 교반했다. 반응액을 빙냉하에서 얼음-포화염화암모늄 수용액 혼합물에 가해 가스발생이 그칠때까지 교반했다. 이것을 클로로포름(500ml×1회)에서 추출했다. 클로로포름층을 2N 수산화나트륨 수용액(200ml×5회), 포화식염수(300ml×2회)에서 세정하고 무수황산마그네슘에서 건조하여 감압농축한 바, 황백색의 고체(9.66g)를 얻었다. 이 고체를 초산에틸(50ml)에 가열용해하고 헥산(500ml)을 가해 실온에서 1시가 30분 교반하면 결정이 석출된다. 결정을 흡인여과한 후 진공건조하여 백색결정의 (2S,3S,35)-2-(3차-부톡시카르보닐)아미노-1-시클로헥실-6-메틸-3,5-헵탄디올[iv](3.3g)을 얻었다. 또 아미노디올 유도체[IV]는 상기 (A)타입의 입체 이성체로서 수산기에 관한 3종의 입체 이성체(B), (C), (D)가 존재한다. 그러나 이 실시예에 의하면 A타입의 입체 이성체를 대단히 높은 선택률로 얻을 수 있으므로 실리카겔 크로마토그래피 등의 정제과정없이 결정화만으로 (A)타입의 입체 이성체[vi]를 단리할 수 있었다. 또 화합물[iii]으로부터의 전 수율은 25%였다.
1H NMRδ(CDCl3) : 4.64(1H,br d, J=9Hz), 3.82(1H,m), 3.70(1H,m), 3.58(1H,m), 2.66(1H,br d, J=4Hz), 2.46(1H,br d, J=5Hz), 1.45(9H,s), 0.94(3H,d, J=7Hz), 0.90(3H,d, J=7Hz),
[α]D: -52°(c 0.99,MeOH)
광학순도 : 96% e.e
(전개용매 초산에틸/n-헥산=1/1)
[실시예 4]
(2S)-2-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-3-시클로헥실프로파놀[vii](5.0g, 17.2mmol)을 실시예 1과 같이 산화시켜 (2S)-2-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-3-시클로헥실프로파날[viii]의 디클로로메탄용액(500ml)을 얻었다. 이 용액 300ml를 -20℃로 냉각하고 촉매로서 삼불화붕소디에틸에테르착제를 사용하여 실시예 2와 같이 반응을 행했다. 이에 의해 (5S,6S)-6-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-7-시클로헥실-5-히드록시-2-메틸-3-헵타논[ix]과, 그 수산기에 관한 입체 이성체인 (5S,6S)체와 비가 약 9 : 1(TLC)인 혼합물을 황색 유상물(1.86g)로 얻었다. 이 황색 유상물(1.86g)을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여 (5S,6S)-6-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-7-시클로헥실-5-히드록시-2-메틸-3-헵타논[ix](1.03g, 2.74mmol)을 얻었다.
1H NMRδ(CDCl3) : 7.25∼7.45(5H,m), 5.12(2H,s), 4.97(1H,br d,J=10Hz), 4.02(1H,m), 3.68(1H,m), 3.38(1H,s), 2.40∼2.70(3H,m), 1.08(3H,d, J=7Hz), 1.07(3H,d, J=7Hz).
TLC : Rf=0.50
(전개용매 초산에틸/n-헥산=3/7)
또 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제단리된 α-아미노알데히드 유도체[viii](0.5g, 1.73mmol)(이 경우 라세미화되어 있다.)를 써서 실시예 4와 같이 반응을 행하면 아미노히드록시케톤 유도체를 포함하는 무색투명유상물(0.656g)이 얻어진다.
이 무색투명유상물(0.1g)을 실리카겔 분취(分取) 박층(薄層) 크로마토그래피(전개용매 초산에틸/n-헥산=2/8)로 정제해 아미노히드록시케톤 유도체[ix](0.099g)(이 경우 라세미화되어 있다.)
[실시예 5]
질소분위기하에서 (2S)-2-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-3-페닐프로파놀[X](2.2g, 7.7mmol)에 건조벤젠(5ml) 디메틸술폭시드(5ml)를 가해 교반해 현탁액으로 한뒤 빙냉한다.
여기에 트리에틸아민(5.4ml,38.5mmol)을 가한다.
이것을 교반해 내부온도를 15℃ 이하로 유지하면서 삼산화황-피리딘착제(6.1g,38.5mmol)를 가해, 이 상태로 30분간 교반하면 갈색의 투명용액이 된다.
이 용액을 빙냉하에서 빙수(50ml)중에 가해 5-15분간 교반한다.
이 혼합물을 분액로트에 옮겨 디클로로메탄(80ml×2회)으로 추출한다.
디클로로메탄층을 합해 10% 구연산 수용액(100ml×2회), 포화염화나트륨 수용액(100ml×2회), 포화탄산수소나트륨 수용액(100ml×1회)으로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조하였다.
이것을 흡인여과해 (2S)-2-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-3-페닐프로파날의 무색투명용액[XI](약 200ml)을 얻는다.
[실시예 6]
실시예 5에서 얻어진 (2S)-2-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-3-페닐프로파날[XI]의 디클로로메탄용액(약 200ml)에 소량의 분자체(molecular sieves)를 가해 실온에 30분간 교반후 드라이아이스/아세톤 냉매에서 냉각해 -20℃로 한다.
이 용액에 삼불화붕소디에틸에테르착제(1.05ml, 8.48mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 용해시킨 용액을 적하해 15분간 교반한다.
다음 이에 3-메틸-2-부타논의 시릴에놀에테르 유도체[ii](1.63g, 10mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 용해시킨 용액을 적하해 30분간 교반한다.
이 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액(200ml)에 가해 얼음이 녹기까지 교반한다.
이 혼합액을 분액로트에 옮겨 디클로로메탄(200ml)으로 추출하였다.
디클로로메탄층을 포화탄산수소나트륨(300ml×1회), 포화염화나트륨 수용액(300ml×1회)으로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조했다.
이것을 흡인여과 및 감압농축해 (5S,6S)-6-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-5-히드록시-2-메틸-7-페닐-3-헵타논[xii]과 그 수산기에 관한 입체 이성체인 (5R,6S)체의 비가 9 : 1(1H NMR)인 혼합물을 담황색 유상물(2.5g)로서 얻는다. 이에 초산에틸(10ml)에 가열용해하고 헥산(200ml)을 가해 실온에서 10분간 교반하면 결정이 석출된다.
결정을 흡인여과해 입체 이성체를 결정으로 제거한다.
모액을 감압농축해 (5S,6S)-6-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-5-히드록시-2-메틸-7-페닐-3-헵타논[xii](2.3g)을 담황색 유상물로서 얻는다.
1H NMRδ(CDCl3) : 7.19∼7.37(10H,m), 5.19-5.22(1H,d), 5.08(1H,s), 3.99-4.02(1H,d), 3.70-3.80(1H,m), 3.53(1H,s), 2.50-2.94(5H,m), 1.02-1.06(6H,m).
TLC : Rf=0.39
(전개용매 초산에틸/n-헥산=4/6)
[실시예 7]
100ml의 플라스크에 프로피온산(60ml)을 넣어 빙냉(氷冷)하고 테트라메틸암모늄보로하이드라이드(1.9g, 21.7mmol)를 소량씩 가해 빙냉한채로 1시간 교반한다.
실시예 6에서 얻은 (5S,6S)-6-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-5-히드록시-2-메틸-7-페닐-3-헵타논[xii](2.25g, 6.09mmol)을 프로피온산(20ml)에 용해한 용액을 반응액으로 해 빙냉하에서 적하한 후, 실온에서 2시간 교반한다.
반응액을 빙냉하에서 포화탄산수소나트륨 수용액(100ml)에 가해 가스의 발생이 그칠때까지 교반한다.
이것을 클로로포름(80ml×3회)으로 추출한다.
클로로포름층을 합해 1N 수산화나트륨 수용액(100×3회), 포화탄산수소나트륨 수용액(100ml×2회), 건조염화나트륨 수용액(100ml×1회)으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조해 감압농축함으로써 담황색고체(2.2g)를 얻는다.
이것을 초산에틸(10ml)중에서 가열용해하고 헥산(200ml)을 가해 실온에서 3시간 교반하면 결정이 석출된다.
결정을 여과제거한 후 진공건조해 백색결정으로서 (2S,3S,5S)-2-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-6-메틸-1-페닐-3,5-펜탄디올[xiii](1.5g)을 얻는다.
1H NMRδ(CDCl3) : 7.20-7.40(10H,m), 5.07(3H,m), 3.90(2H,m), 3.56(1H,m), 2.90-2.92(2H,d), 0.89-0.91(3H,d), 0.82-0.85(3H,d).
[α]D: -55°(c 1.05,MeOH)
광학순도 : 96% e.e
TLC : Rf=0.35
(전개용매 초산에틸/n-헥산=5/5)
이상에서 상세히 설명한 바와 같이 본 발명에 의하면 상기 일반식[VIII]에서 보여진 α-아미노알콜 유도체를 산화하여 얻어진 α-아미노알데히드 유도체[v]를 디클로로메탄으로 추출한채로 농축 또는 정제단리함이 없이 다음 반응(제 2공정)에 사용하므로, α-아미노알데히드 유도체[V]와 상기 일반식[IX]에 보인 시릴에놀에테르 유도체를 삼불화붕소에틸에테르착체등을 촉매로 해 반응시키므로 목적화합물인 아미노히드록시케톤 유도체[III]의 입체선택성(85-90% 이상)및 화학수율이 극히 양호하다.
또 이 아미노히드록시보로하이드라이드에서 저급알킬카르본산을 용매로 환원하므로 최종 목적화합물인 아미노디올 유도체[IV]을 입체선택적(80% 이상)으로 그리고 화학수율좋게 제조할 수 있다.
뿐만 아니라 본 발명에 의하면 제 1공정으로부터 제 3공정까지 일관되어 수율좋게 입체선택적으로 반응을 진행시킬 수 있으므로 크로마토분리등을 필요로 하지 않고 결정화에 의해 용이하게 아미노디올 유도체[IV]를 단리시킬 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식에서 나타낸 α-아미노-β-히드록시-δ-케톤 유도체의 입체선택적 제조방법에 있어서,
    (식중, R1은 아미노기의 보호기이고, R2는 분지가능한 알킬기이며, R4는 시클로헥실기 또는 페닐기이다.)
    하기 일반식에서 나타낸 α-아미노알데히드 유도체와
    (R1및 R4는 전기한 바와 같다.) 하기 일반식에 나타낸 실일에놀에테로 유도체를,
    (식중, R2는 전기한 바와 같으며, R3는 분지가능한 저급알킬기이다.) 삼불화붕소에테르착체 또는 사염화주석을 촉매로 하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 하기 일반식에서 나타낸 α-아미노-β-히드록시-δ-케톤 유도체의 입체선택적 제조방법에 있어서,
    (식중, R1, R2, 및 R4는 전기한 바와 같다.) 하기 일반식에서 나타낸 α-아미노알콜 유도체를 용매중에 산화하여,
    (식중, R1및 R4는 전기한 바와 같다.) 하기 일반식에 나타낸 α-아미노알데히드 유도체로서,
    (식중, R1및 R4는 전기한 바와 같다.) 이것을 단리하지 않고, 삼불화붕소에테르착체 또는 사염화주석을 촉매로 하여, 그대로 하기 일반식에 나타낸 실일에놀에테르 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
    (식중, R2, R3는 전기한 바와 같다.)
  3. 하기 일반식에서 나타낸 α-아미노-β,δ-디올 유도체의 입체선택적 제조방법에 있어서,
    (식중, R1, R2, 및 R4는 전기한 바와 같다.) 하기 일반식에서 나타낸 α-아미노-β-히드록시-δ-케톤 유도체를 저급알킬카르본산에서 되는 용매중에 테트라메틸암모늄보로하이드리드를 사용하여 환원시키는 것을 특징으로 하는 방법.
    (식중, R1, R2및, R4는 전기한 바와 같다.)
  4. 하기 일반식에서 나타낸 α-아미노-β,δ-디올 유도체의 입체선택적 제조방법에 있어서,
    (식중, R1, R2, 및 R4는 전기한 바와 같다.) 하기 일반식에서 나타낸 α-아미노알데히드 유도체와,
    (식중, R1및 R4는 전기한 바와 같다.) 하기 일반식에 나타낸 실일에놀에테르 유도체를,
    (식중, R2, R3는 전기한 바와 같다.) 삼불화붕소에테르착체 또는 사염화주석을 촉매로 하여 반응시키는 것에 의하여, 하기 일반식에 표시되어 있는 α-아미노-β-히드록시-δ-케톤 유도체를 입체선택적으로 제조하여,
    (식중, R1, R2및, R4는 전기한 바와 같다.) 이것을 저급알킬카본사에서 되는 용매중에, 테트라암모늄보로하이드리드를 사용하여 환원시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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