WO1992013827A1 - PROCESS FOR PRODUCING α-AMINO-β,δ-DIOL DERIVATIVE - Google Patents

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Saizo Shibata
Eiji Shirakawa
Yasuki Yamada
Koji Ando
Itsuo Uchida
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Japan Tobacco Inc.
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a human renin inhibitory activity and useful as a drug for treating hypertension, for example, the following general formulas [I] and [II]
  • R 2 is a lower alkyl group which may be branched
  • R 1 is a protecting group for an amino group
  • R 4 is a cyclohexyl group or a phenyl group.
  • R 2 is the same as described above.
  • amino ⁇ -hydroxy-15-ketone derivative (hereinafter simply referred to as an amino hydroxyketone derivative) represented by the above general formula ⁇ ] and a monoamino derivative represented by the general formula ⁇ ] All -8, ⁇ -diol derivatives (hereinafter simply referred to as amino diol derivatives) are known, and amino diol derivatives [IV] are produced by reducing amino hydroxy ketone derivatives [ ⁇ ].
  • Lithium diisopropyl derivative [V] and a ketone derivative such as isopropyl methyl ketone are combined with lithium diisopropyl
  • a method of performing a condensation reaction in the presence of a base such as an amide (EPO 396065 A1).
  • THP represents a tetrahydrovinylyl group.
  • amino-hydroxyketone derivative ⁇ ⁇ ] is a type of (a) in which the configuration related to the hydroxyl group is shown below,
  • the conventional method (1) is not satisfactory in terms of stereoselectivity for hydroxyl groups.
  • the method (2) involved many steps, such as introduction of a dithioheterocyclic group and ring opening of an oxazolidin ring, and was complicated, so that it could not be put into practical use.
  • the method (3) described above is also a practically complicated method, since many steps are required to produce the raw material lactam derivative.
  • stereoselectivity tends to decrease at high temperatures, and the yield of the target compound tends to deteriorate.
  • acetic acid, acetonitril / acetic acid, etc. have been used as solvents, but acetic acid freezes below 16 ° C.
  • Acetonitrile Z acetic acid can be reduced to 16 or less, but has a disadvantage that stereoselectivity is not sufficient.
  • the amino hydroxyketone derivative represented by the above general formula (1) and the amino diol derivative represented by the general formula (IV) can be produced according to the following reaction steps.
  • R 1 is a protecting group for an amino group, and any protecting group can be employed as long as it protects the amino group from various reactions.
  • a substituted or unsubstituted lower alkanol group such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, and a trifluoroacetyl group
  • a tert-butoxycarbonyl group Boc
  • a tert-amyloxycarbonyl group a tert-amyloxycarbonyl group
  • Substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group (Z), p-nitrobenzyloxycarbonyl group; substituted or unsubstituted such as tosyl group; Unsubstituted arylsulfonyl groups; aralkyl groups such as trityl group, benzyl group and the like.
  • R 2 and R J are lower alkyl groups which may be branched, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 2,2-dimethylpropyl and the like.
  • R 3 are a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a teM-butyl group and the like.
  • R 4 is a cyclohexyl group or a phenyl group.
  • the amino alcohol derivative represented by the general formula [VIII] is oxidized to form the amino acid derivative represented by the general formula [V]. This is to obtain a noaldehyde derivative.
  • the ⁇ -amino alcohol derivative [VIII] in which R 4 is a cyclohexyl group or a phenyl group is known per se, and any of them can be easily produced according to a known method using fuguralanine as a starting material. it can.
  • the oxidation reaction may be performed according to a known method (for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-65095).
  • an organic solvent such as dichloromethane or getyl ether can be used, but dichloromethane is particularly preferred.
  • dichloromethane is particularly preferred.
  • the na-aminoaldehyde derivative [V] can be used as is in the dichloromethane solution in the next step without a conventional vacuum concentration step or a purification step such as silica gel chromatography. Therefore, in this case, the ⁇ -aminoaldehyde derivative [V] having the desired configuration can be efficiently supplied to the next step while preventing racemization caused by the vacuum concentration step and the purification step in the conventional method. it can.
  • a weak aqueous solution of an aqueous solution preferably, for example, an aqueous solution of carbonated sodium carbonate
  • an aqueous solution of a weak acid preferably, an aqueous solution of 5-citric acid
  • magnesium sulfate is used.
  • a desiccant such as calcium sulfate or calcium sulfate
  • racemization can be further prevented.
  • the aldehyde derivative [V] may be purified by filtering the solution of the aldehyde derivative [V] using florisil. In this purification method, racemization is prevented. it can.
  • This step is carried out by using a non-alumina represented by the general formula [V].
  • the derivative represented by the general formula [III] is reacted by reacting the derivative with the silyl enol ether derivative represented by the general formula [IX] using a boric acid trifluoride ether complex or tin tetrachloride as a catalyst.
  • a boric acid trifluoride ether complex or tin tetrachloride as a catalyst.
  • This reaction is performed in a solvent.
  • any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • a non-protonic solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and toluene is used.
  • the reaction temperature is not higher than room temperature, preferably from 180 to 0. According to this reaction, stereoselectivity is high,
  • the boron trifluoride ether complex means a complex of boron trifluoride (BF,) and an ether.
  • Preferred ethers in this case include, in particular, getyl ether and di-n-butyl ether, but are not necessarily limited thereto.
  • the hydroxyketone derivative represented by the above general formula [111] is converted to a tetramethylammonium borohydride.
  • an aminodiol derivative represented by the general formula [IV] is obtained.
  • a reaction intermediate between a lower alkylcarboxylic acid used as a solvent and tetramethylammonium borohydride that is, Me 4 NH B (00C-R 5 ) J (R 5 is a lower (Representing an alkyl group)), U, CS110, 3560-3578 (1988)).
  • the lower alkyl carboxylic acid used as solvent is preferably propionic acid.
  • the reaction temperature is preferably room temperature or lower, preferably 5 or lower, particularly preferably 10 to 0.
  • the first 2 R 4 obtained in step is Fuweniru group A Mi Roh human Dorokishike tons derivatives [111] and A Mi Roh diol derivative R 4 obtained in the third step is Fuweniru group [ IV] itself can be used not only as an A4 particle of the renin-inhibiting compounds [1] and [11] as described above, but also, these derivatives [III] and [IV] can be used in the reduction reaction.
  • R 4 can be used as A4 Part a raw material Ru cyclohexyl group der cyclohexylene.
  • reaction mixture was raised to one 1 0 e C ⁇ 0, cooled to at - one 65 one 70 again.
  • trimethylsilane 105.5 ml, 0.831 mol
  • the reaction mixture was concentrated under normal pressure, and ethyl ether (50 ml) and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 ml) were added to the concentrate, and the mixture was extracted.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and subjected to atmospheric distillation again. In this distillation, a fraction having a boiling point of 130 or more was collected, and a colorless and transparent silinoleenol ether derivative of 3-methyl-2-butanone i]
  • the port-form layer was washed with a 2N aqueous solution of sodium hydroxide (200 B1 x 5 times) and a saturated saline solution (300 ml x 2 times), dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. (9.66 g) was obtained. This solid was dissolved by heating in ethyl acetate (50 ml), hexane (500 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes to precipitate crystals.
  • the amino diol derivative [IV] is a stereoisomer of the type (A) described above, and includes three types of stereoisomers (B), (C) and (D) relating to a hydroxyl group.
  • the stereoisomer of type A could be obtained with a very high selectivity. Therefore, without purification steps such as silica gel chromatography, crystallization alone (A)
  • the stereoisomers [vi] of the type could be isolated. Further, the total yield from the compound [i ii] was 25%.
  • the reaction solution was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred until gas generation stopped. This was extracted with a black mouth form (80 ml x 3 times). Combine the chromatographic form layers, and add 1N sodium hydroxide aqueous solution (100 L x 3 times), saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution (100 ml x 2 times), saturated sodium chloride aqueous solution (10 G ml X Once), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a pale yellow solid (2.2 g).
  • the amino alcohol derivative represented by the general formula [V111] can be obtained by oxidation. Since the aminoaldehyde derivative [V] is used for the next reaction (step 2) without being concentrated or purified and isolated while being extracted with dichloromethane, the racemic ⁇ -aminoaldehyde derivative [V] is used. In addition to preventing contamination, the process can be greatly simplified.
  • the craminoaldehyde derivative [V] is reacted with the silyl enol ether derivative represented by the above general formula [IX] using a catalyst such as a trifluoride ether ether complex as a catalyst, the desired compound is obtained.
  • the stereoselectivity (85-90% or more) and the chemical yield of the amino-hydroxyketon derivative [ ⁇ ] are extremely good.
  • the amino-hydroxyketon derivative [I ⁇ ] is reduced with tetramethylammonium borohydride using a lower alkyl carboxylic acid as a solvent, the final target compound, amino diol, is obtained.
  • Derivative ⁇ ] can be produced stereoselectively (80% or more) and in good chemical yield.
  • the reaction can be stereoselectively proceeded in a high yield consistently from the first step to the third step, so that chromatographic separation or the like is not required, and crystallization is easy.
  • Amino diol derivative [IV] can be isolated.

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Description

明 細 一ア ミ ノ ー ， 5—ジオール誘導体の製造方法
〔技術分野〕
本発明はヒ ト レニン阻害活性を有し、 且つ高血圧治療薬剤 として有用な化合物、 例えば下記一般式 [I ] 、 [II]
Figure imgf000003_0001
(式中、 R2 は分枝してもよい低級アルキル基 である）
で表されるア ミ ノ酸誘導体 （E P 0396065 A 1参照） の製造原料、 より詳しく は A4パー ト原料化合物と して有用 な下記一般式 [111】 、 [IV】で示される化合物の新規製造方法 に関する。
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1 はァミ ノ基の保護基であり、 R4 はシク 口へキシル基又はフヱニル基である。 R2 は前記と 同じである）
〔背景技術〕
上記一般式 ΠΠ】 で表されるな一アミ ノ ー ^ーヒ ドロキシ 一 5—ケ トン誘導体 （以下、 単にア ミ ノ ヒ ドロキシケ トン誘 導体という） 及び一般式 πν】で表される 一アミ ノ ー 8, δ ージオール誘導体 （以下、 単にア ミ ノ ジオール誘導体という） はいずれも公知であり、 ァミ ノジオール誘導体 [IV]はァミ ノ ヒ ドロキシケ ト ン誘導体 [ΠΙ] を還元することにより製造す ることができる。
上記アミ ノ ヒ ドロキシケ トン誘導体 [ΗΠ の製造方法とし ては、 例えば、 下記のごとき製造方法が知られている。
①なーァ ミ ノアルデヒ ド誘導体 [V] とイソプロビルメ チルケ ト ン等のケ ト ン誘導体とを、 リチウムジイソプロピル ア ミ ド等の塩基の存在下に縮合反応させる方法 （ E P O 396065 A 1) 。
Figure imgf000005_0001
②ジチォヘテロ環基を有するォキサゾリ ジン誘導体 [V!】 を出発物質として、 該誘導体のジチォヘテロ部をォキソ化す るとともに、 ォキサゾリ ジン環を開環して対応するァ ミ ノ ヒ ドロキシケ ト ン [HI] を誘導する方法 （E P O 396065
A 1 ) e
Figure imgf000005_0002
③ tert—ブトキシカルボニル基でァ ミ ノ基を保護したラ クタム誘導体 [VI!] を、 グリニャール試薬と反応させて該ラ クタム環を開環するこ とによって、 ア ミ ノ ヒ ドロキシケ ト ン 誘導体 [1H】 を合成する方法 （WO 9 0Z0752 1 ) 。
Figure imgf000006_0001
(式中、 T H Pはテ トラ ヒ ドロビラ二ル基を表す） しかしながら、 アミ ノ ヒ ドロキシケ ト ン誘導体 Π〖Ι] は水 酸基に関する立体配置が下記に示す （a ) のタイプであり、
Figure imgf000006_0002
(a) (b)
水酸基に関する立体異性体 （b) が存在する。 上記①の従来 法は、 水酸基に関する立体選択性の点で満足できるものでは ない。 ②の方法は、 ジチォヘテロ環基の導入及びォキサゾリ ジン環の開環など工程数が多く、 かつ複雑であるため、 実用 化に耐え得るものではなかった。 また、 上記③の方法も、 原 料化合物であるラクタム誘導体を製造する上で数多くの工程 を要するなど、 実用的には煩雑な方法であった。
—方、 上記アミ ノ ヒ ドロキシケ トン誘導体 Π;1] を還元し て了 ミ ノジオール誘導体 [IV]を製造する方法も知られている (E P O 396065 A 1, WO 90Z07521 ) 。 しか し、 このアミ ノ ジオール誘導体 [IV]の立体配置は下記 （A) のタイプであり、
Figure imgf000007_0001
(B) (C) (D) これ以外にも、 水酸基に関する立体異性体 （B ) 、 （ C ) 、
( D ) の 3つのタイプが存在するため、 この中から所望の立 体構造を有する （A ) を選択的に製造することは極めて困難 なことであった。
また、 一般にテトラメチルアンモニゥムボロヒ ドリ ドを用 いる α—ヒ ドロキシー 5—ケ ト ン誘導体の還元反応は、 高温 では立体選択性が低下し、 目的化合物の収率が悪化する傾向 があった。 従来は溶媒として酢酸、 ァセ トニ ト リル/酢酸等 を用いてきたが、 酢酸は 1 6 °C以下で凍結してしまい。 また ァセ トニ ト リル Z酢酸は 1 6で以下にすることはできるが立 体選択性が十分でないという欠点があつた。
他方、 本発明において出発原料と して用いる な一ア ミ ノア ルデヒ ド誘導体 〖V】 の製造方法も知られている （特開平 2 - 6 0 5 9 5 ) o この方法は、 2—ア ミ ノ ー 1 ーシクロへキ シルプロパノールを溶媒中で酸化して α—アミ ノアルデヒ ド 誘導体となし、 これをジェチルエーテルで抽出し、 洗浄した 後に減圧濃縮してシリカゲルク ロマ トグラフィ 一で精製する ものであった。 しかしながら、 この方法は減圧濃縮工程、 ク 口マ トグラフィ 一による精製工程を経るものであるため、 ェ 程が煩雑であるばかりでなく 、 該工程中にラセ ミ化を誘発し たり して、 実用化に耐え得るものではなかった。 収率よく、 目的とするアミ ノジオール誘導体 [I V]を製造でき ることを見い出し、 本発明を完成するに到った。
以下、 本発明の詳細を説明する。
前記一般式 ίΙ Π】 で表されるアミ ノ ヒ ドロキシケ ト ン誘導 体及び前記一般式 [I V]で表きれるァミ ノ ジオール誘導体は、 下記反応工程に従つて製造できる。
第 1工程
Figure imgf000009_0001
第 X]
Figure imgf000009_0002
なお、 ここで R 1 はァ ミ ノ基の保護基であり、 アミ ノ基を 諸反応から保護するものであれば如何なる保護基も採用し得 る。 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ト リフルォロアセチル基等のような置換又は非置換の低級アル カノィル基 ； tert—ブトキシカルボニル基 （ B o c ) 、 tert —アミルォキシカルボニル基等のような低級アルコキシカル ボニル基 ；ベンジルォキシカルボニル基 （ Z ) 、 p—二トロ ベンジルォキシカルボニル基等のような置換又は非置換のァ リールォキシカルボニル基 ； トシル基等のような置換又は非 置換のァリ一ルスルホニル基 ； ト リチル基、 ベンジル基等の ようなァラルキル基等があげられる。 また、 R2 及び RJ は 分枝してもよい低級アルキル基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロビル基、 イソプロビル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 sec 一ブチル基、 tert—プチル基、 n—ペン チル基、 1一メチルブチル基、 2, 2 —ジメチルブチル基、 n 一へキシル基、 2—メチルペンチル基、 2, 2 —ジメチルプロ ピル基等があげられる。 なお、 R3 として特に好ま しいもの はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロビル基、 n— ブチル基、 イソブチル基、 sec —プチル基、 teM—プチル基 等である。 R4 はシクロへキシル基又はフヱニル基である。 上記第 1工程、 第 2工程及び第 3工程を更に 3έ明すると、 以下のとおりである。
く第 1工程〉
本工程は、 前記一般式 [VIII]で表されるな一アミ ノアル コール誘導体を酸化して、 一般式 [V] で示されるな一ア ミ ノアルデヒ ド誘導体を得るものである。 R 4 がシクロへキシ ル基またはフヱニル基である α —ァ ミ ノ アルコール誘導体 [V I I I ]はそれ自体公知であり、 いずれもフ ユ二ルァラニンを 出発物質として公知の方法に従って容易に製造することがで きる。 酸化反応は既知の方法 （例えば特開平 2 - 6 0 5 9 5 ) に従えばよい。 α —ァ ミ ノアルデヒ ド誘導体 [V ] の抽出に 当っては、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル等の有機溶媒 を使用できるが、 特に好ま しく はジクロロメ タンである。 ジ クロロメタンを用いた場合、 従来法における減圧濃縮工程や シリカゲルクロマ トグラフィ 一等の精製工程なしに、 なーァ ミ ノアルデヒ ド誘導体 【V】 をジクロロメ タン溶液のまま次 工程に使用することができる。 従って、 この場合は従来法に おける減圧濃縮工程や精製工程に起因するラセミ化を防止し つつ、 効率よく希望の立体配置を有する α —ア ミ ノアルデヒ ド誘導体 [V ] を次工程に供することができる。 更に、 洗浄 工程において弱アル力 リ水溶液 （好適には例えば炭酸水索ナ ト リ ゥム水溶液） 及び弱酸水溶液 （好適には例えば 5 Μ - クェン酸水溶液） 等を用い、 乾燥工程において硫酸マグネシ ゥム、 硫酸カルシウム等の乾燥剤を用いるならば、 ラセミ化 をより一層防止することができる。 また、 必要に応じてフロ リ ジルを用いて、 アルデヒ ド誘導体 〖V】 の溶液をろ過する ことによりアルデヒ ド誘導体 [V ] を精製してもよく、 この 精製法においてはラセミ化を防ぐことができる。
く第 2工程〉
本工程は、 前記一般式 [V ] で示されるな ーァ ミ ノアル デヒ ド.誘導体と一般式 [I X]で示されるシリルェノールエーテ ル誘導体とを、 三フッ化ホウ索エーテル錯体又は四塩化スズ を触媒として反応させることによって、 前記一般式 [ Π Ι ] で 示されるヒ ドロキジケ トン誘導体を得るものである。 特に、 三フッ化ホウ索エーテル錯体を用いた場合は、 他のルイス酸 を用いた場合より も副反応が起こり難ぐ、 収率もよい。 本反 応は溶媒中で行われる。 使用する溶媒としては、 反応に関与 しないものであれば如何なる溶媒も使用できるが、 好適には ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭索、 トルエン等の 非プロ トン性溶媒が用いられる。 反応温度は室温以下である が、 好適には一 8 0で〜 0でである。 本反応に従えば、 立体 選択性が高く、
Figure imgf000012_0001
が 9 ： 1の高比率で得られる。 なお、 ここで三フッ化ホウ索 エーテル錯体とは、 三フッ化ホウ素 ( B F , ) とエーテルと の錯体を意味する。 その場合の好ま しいエーテルと しては特 にジェチルエーテル、 ジ n—ブチルエーテル等を挙げること ができるが、 必ずしもこれに限定されるものではない。
く第 3工程 >
本工程は、 前記一般式【1 1 1〗 で示されるヒ ドロキシケ ト ン誘導体をテ トラメチルアンモニゥムボロヒ ドリ ドを用いて 立体選択的に還元するこ とによって、 一般式 [IV]で示される ァ ミ ノ ジオール誘導体を得るものである。 本反応は、 溶媒と して用いる低級アルキルカルボン酸とテ トラメ チルアンモニ ゥムボロヒ ドリ ドの反応中間体、 即ち M e 4 NH B ( 00 C 一 R5 ) J (R5 は分枝してもよい低級アルキル基を表す） による立体選択的還元 U, C. S.110, 3560 -3578 (1988))であ る。 溶媒として用いる低級アルキルカルボン酸は、 好適には プロピオン酸である。 この反応は高温では立体選択性が低下 し、 目的化合物の収率が悪いため、 反応温度は室温以下、 好 ま しく は 5で以下、 特に一 1 0で〜 0でとするのが望ま しい。 なお、 上記第 2工程で得られた R4 がフヱニル基であるア ミ ノ ヒ ドロキシケ ト ン誘導体 [111] 及び同第 3工程で得られた R4 がフヱニル基であるア ミ ノ ジオール誘導体 [IV]は、 それ 自体前記の如き レニン阻害性化合物 〖1 ] ， [11】の A4パ 一 ト と して使用可能であるのみならず、 更にこれら誘導体 [III] , [IV]を還元反応に付することによって R4 をシク ロ へキシル基に変換したものは、 R4 がシクロへキシル基であ る A4パー ト構成原料として使用可能である。
〔実施の最良の形態〕
以下、 実施例及び参考例により本発明を詳細に説明する力 本発明はこれらに限定されるものではない。 なお、 実施例及 び参考例で用いた略号は以下の意味を有する。
N R ； 核磁気共鳴スぺク トル （ — N MR)
T L C ； 薄層ク口マ トグラフィ ー
R f 値 ； メルク社のプレコー ト T L Cプレー ト シリ カゲ 2
ル （Pre-Coated TLC Plates SILICA GEL) 60F' 254 (厚さ ： 0.25mni) を用いた結果である。 参考例 e3
Figure imgf000014_0001
[i] [ii] 窒索棼囲気下に、 乾燥ジィ ソプロビルァミ ン （116.5ml , 0.831ιοΙ) を乾燥テトラヒ ドロフラ ン （ 300 ml) に加えて撹 拌した。 この溶液を一 20でに冷却し、 n—ブチルリチウム /へキサン溶液 （1.57M) (529.3π1, 0.831mol) を滴下し 30 分間撹拌した。 次に、 この溶液を一 70で〜一 65でまで冷 却し、 3—メチルー 2—ブタノ ン [i ] (80.8ml, 0.755moI) を乾燥テトラヒ ドロフラン （300 ml) に溶解した溶液を滴下 し、 30分間撹拌した。 その後、 反応混合物を一 1 0 eC〜0 でまで昇温し、 再び一 70で〜一 65でまで冷却した。 この 反応混合物にク口ロ ト リメチルシラン （105.5ml, 0.831mol) を滴下し、 終夜撹拌した。 次いで、 反応混合物を常圧で濃縮 し、 濃縮物にジェチルエーテル （50ϋ ml) と飽 炭酸水索ナ ト リ ウム水溶液 （ 200 ml) を加えて抽出した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 再び常圧蒸留を行った。 この蒸 留において沸点 130で以上の留分を集め、 無色透明の 3— メチルー 2—ブタノ ンのシリノレエノールエーテル誘導体 i] 3
(62g) を得
実施例 1
Figure imgf000015_0001
窒索棼囲気下において、 （ 2 S ) — 2— （N - rtーブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ一 3—シク ロへキシルプロパノー ル Π] (10.0 g , 39nmoI) に乾燥ベンゼン （15ral) と乾燥 ジメチルスルホキシ ド （28ml) とを加えて撹拌し、 懸蜀液と した後、 温度を 1 5で （内温） と した。 これに乾燥ト リェチ ルァミ ン （27.1 g， 195mniol ) を加えた。 これを撹拌し且つ 内温 1 5〜2 5。Cを保ちながら、 三酸化ィォウーピリ ジン錯 体 （31.0g , 195 ο1 ) を加え、 そのまま 1時間撹拌すると, 褐色の透明溶液となった。 この溶液を氷水 （200 ml) に氷冷 下で加え、 5〜 1 5分攬拌した。 この混合物を分液ロー トに 移し、 ジクロロメタン （200 ιπΐ χ 2回） で抽出した。 ジクロ ロメ タン層を合わせ、 飽和炭酸水索ナ ト リ ゥム水溶液 （150 ml x 2回） 、 0. 5 M—クェン酸水溶液 （ 200 ml x 4回） 、 純 水 （200 Dil x 2回） で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 これを、 フロ リ ジルを敷いたロー トを用いて吸引 ろ過することにより、 （ 2 S ) — 2— （N— tert—ブ トキシ カルボニル） ア ミ ノ ー 3—シク ロへキシルプロノ ナーノレ [i y] の無色透明溶液 （約 200 ml) を得た。
実施例 2
Figure imgf000016_0001
実施例 1で得た （2 S) — 2— （N— tert—ブトキシカ ルボニル） ア ミ ノ ー 3—シクロへキシルプロノヽ'ナール v】 のジク ロロメ タン溶液 （約 200 ΒΠ) を、 ドライアイス Ζァセ トン冷媒で冷却して液温を一 78でとした。 この溶液に、 三 フ ' y化ホウ索ジェチルエーテル錯体 （5.3ml , 43mniol) を乾 燥ジクロロメタン （50mi) 中に溶解した溶液を滴下し、 1 5 分撹拌した。 更に、 これに参考例 1で得られた 3—メチルー 2—ブタノ ンのシリルエノールエーテル誘導体 (12.3 g , 78ml) を乾燥ジクロロメタン （50ml) に溶解した溶液を 滴下し、 30分間撹拌した。 この反応液を氷 （300 g) と炭 酸水素ナト リ ウム （30 g) との混合物に加え、 水が溶けるま で撹拌した。 この混合物を分液ロー トに移し、 ジェチルェ一 テル （ 500 mix l回， 200 mlx l回） で抽出した。 有機層を 合わせて飽和食塩水 （25G ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 これを吸引ろ過および減圧濃縮することに より、 （ 5 S , 6 S ) 一 6 — （N— tert—ブトキシカルボ二 ル） ア ミ ノ ー 7—シクロへキシルー 5—ヒ ドロキシー 2—メ チルー 3—へプタノ ン [ V ] と、 その水酸基に関する立体異 性体である （ 5 R, 6 S ) 体との比が約 9 ： 1 (T L C ) で ある混合物を、 淡黄色油状物 （9. 62g ) として得た。
なお、 触媒と して四塩化スズ （3. 66ml， 31. 24minol)を用い、 それ以外は上記実施例 2と同様に反応させたところ、 （ 2 S ) 一 2— （N— rt—ブトキシカルボニル） ア ミ ノ ー 3—シク 口へキシルプロノヽ'ノール [i i i] (7.3 g , 28.4mnio 1) から上記 と同様に淡黄色油状物 （4. 52g ) を得た。 このとき、 （ 5 S , 6 S ) 一 6— （N— tert—ブトキシカルボニル） ア ミ ノ ー 7 ーシクロへキシルー 5—ヒ ドロキシー 2—メチルー 3—ヘプ タノ ン [ V ] と、 その水酸基に関する立体異性体である （ 5 R, 6 S ) 体の比は、 8. 5 ： 1. 5 ( !H NMR, T L C ) で あった。 この黄色油状物 （4. 52g ) をシリ カゲルカラムク ロ マ トグラフィ 一で分離精製し、 （ 5 S , 6 S ) 一 ら一 (N - tert—プトキシカルボニル） ァ ミ ノ一 7—シクロへキシルー 5—ヒ ドロキシー 2—メチルー 3—へプタノ ン [v】 （2. 05 g , 6. ODIDO 1)を得た。
l NMR 5 ( C D C 1 ， ） ：
4. 73 (IB, br d, 10Hz) , 4. 02 (1H, m) , 3. 62 (1H, m) , 3.43 (IB, s) , 2. 50〜2. 70 (3H, m) , 1.45 (9B, s) ,
1. 00 (6H, d, J = 7Hz)
T L C : R f = 0.45
(展開溶媒 酢酸ェチル Z n—へキサン - 3 7 ) 実施例 3
Figure imgf000018_0001
5 0 Omlのフラスコにプロピオン酸 （ 200 ml) を入れて 氷冷し、 テ トラメチルアンモニゥムボロ ヒ ドリ ド （10. Og, 112.7nmol)を少量ずつ加え、 1時間撹拌した。 実施例 2で三 フッ化ホウ索ジェチルエーテル錯体を用いて得た淡黄色油状 物 （9.62g) をプロビオン酸 5 Omlに溶かし、 氷冷下で滴下 し、 そのまま 2時間撹拌した。 反応液を氷冷下で水一飽和塩 化アンモニゥム水溶液混合物に加え、 ガスの発生がおさまる まで撹拌した。 これをクロ口ホルム （500 mix 1回） で抽出 した。 クロ口ホルム層を 2 N水酸化ナト リ ゥム水溶液 （200 B1 X 5回） 、 飽和食塩水 （300ml X 2回） で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮したところ、 黄白色の個 体 （9.66g) を得た。 この個体を酢酸ェチル （50ml) に加熱 溶解し、 へキサン （ 5 0 0 ml) を加え、 室温で丄時間 30分 撹拌すると結晶が析出した。 結晶を吸引ろ過した後、 真空乾 燥し、 白色結晶の （2 S , 3 S , 5 S ) 一 2— (tert- ブト キシカルボニル） ア ミ ノ ー 1 ーシクロへキシルー 6—メチル - 3, 5—ヘプタンジオール [vi] (3.3 g) を得た。 なお、 7
ア ミ ノ ジオール誘導体 【IV】 は前記の （A) タイプの立体 異性体であり、 水酸基に関する 3種の立体異性体 （ B ) ， ( C ) , (D) が存在する。 しかし、 本実施例によれば Aタ ィブの立体異性体を非常に高い選択率で得ることができたの で、 シリカゲルクロマ トグラフィ 一等の精製行程なしに、 結 晶化のみで （A) タイプの立体異性体【vi]を単離できた。 ま た、 化合物【i ii】 からの全収率は 2 5 %であった。
l NUR δ ( C D C 1 3 ) ：
4.64 (lH. br d, J = 9Hz) , 3. 82 (1H, m) , 3. 70 (IB, ID) , 3. 58 (IB, m), 2. 66 (IB, br d, J=4Hz) ,
2.46 (1H, br d, J = 5Bz) , 1. 5 (9H, s) ,
0. 94 (3H, d, J«7Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 7Bz)
L a ] D 一 5 2。 （ c 0. 99 , M e O H)
光学純度 ： 9 6 % e. e
T L C ： R f = 0.48
(展開溶媒 酢酸ェチル n—へキサン / 1 ) 実施例 4
Figure imgf000019_0001
[vii] [ ηι ] [ix]
( 2 S ) - 2 - (N—べンジルォキシカルボニル） ァ ノー 3—シクロへキシルプロパノール [vi i] (5. 0 g , 17.2 emol) を実施例 1 と同様に酸化して、 （2 S ) — 2 - (N - ベンジルォキシカルボニル） ア ミ ノ ー 3—シクロへキシルプ 口パナール [vi ii] のジクロロメタン溶液 （ 500 ml) を得た。 この溶液 3 0 O mlを一 2 0でに冷却し、 触媒として三フッ化 ホウ素ジェチルエーテル錯体を用い、 実施例 2と同様に反応 を行った。 これにより、 （5 S， 6 S ) - 6— （N—べンジ ルォキシカルボニル） ア ミ ノ ー 7—シクロへキシルー 5—ヒ ドロキシー 2—メチルー 3—へブタノ ン Πι] と、 その水酸 基に関する立体異性体である （ 5 R, 6 S ) 体との比が約 9 ： 1 (T L C ) である混合物を、 黄色油状物 U, 86g) と して得た。 この黄色油状物 （1. 86g ) をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィーで分離精製し、 （5 S , 6 S ) 一 6 — ( N—べンジルォキシカルボニル） ア ミ ノ— 7—シクロへキ シルー 5—ヒ ドロキシー 2—メチルー 3—ヘプタノ ン [ii】 (1. 03g, 2.74imol) を得た。
AH NMR δ (C D C 1 3 ) ：
7.25〜7.45 (5B, a), 5. 12 (2B, s) ,
4· 97 (IH. br d, J-lOHi), 4. 02 (1H, o) , 3. 68 (1H, ) ,
3.38 (IB, s), 2.40〜2.70 (3H, in), 1. 08 (3H, d, J-7Hz),
1.07 (3H, d, J = 7Bz)
T L C ： R f = 0. 50
(展開溶媒 酢酸ェチル Zn—へキサン = 3 / 7 ) なお、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ ーにより精製単 離した ーァミ ノアルデヒ ド誘導体 [viii] (0. 5g, 1.73iiol) 9
(この場合ラセミ化している） を用い、 実施例 4 と同様に反 応を行うと、 アミ ノ ヒ ドロキシケ ト ン誘導体を含む無色透明 油状物（0.635 g) が得られた。 この無色透明油状物（0, l g) をシリカゲル分取薄層クロマ トグラフィ ー （展開溶媒 酢酸 ェチル Ζπ —へキサン = 2 8) にて精製し、 ア ミ ノ ヒ ドロ キシケ ト ン誘導体 【ii] (0.099 g ) (この場合ラセ ミ化して いる） を得た。
実施例 5
Figure imgf000021_0001
[X] [xi] 窒索棼囲気下で、 （ 2 S ) — 2 — （ N—べンジルォキ シカルボニル） ア ミ ノ ー 3 —フ ヱニルプロパノ 一ノレ [ X ] (2.2g, 7.7nmol)に乾燥ベンゼン （ 5ml) とジメ チルスルホ キシ ド （ 5ιπ1) を加えて撹拌し、 懸濁液とした後に氷冷した, これに ト リェチルァ ミ ン （5.4ml, 38.5πιιηο1) を加えた。 これ を撹抟し、 内温を 1 5で以下に保ちながら、 三酸化ィォウー ビリ ジン錯体（6. l g, 38.5mmol) を加え、 そのまま 3 0分間 撹拌すると褐色の透明溶液となった。 この溶液を氷冷下で氷 水 （ 5 Oml) 中に加え、 5〜 1 5分撹拌した。 この混合物を 分液ロー トに移し、 ジクロロメ タ ン （80ml x 2回） で抽出し た。 ジク ロロメ タ ン層を合わせ、 1 0 %—クェン酸水溶液 (100 mix 2回） 、 飽和炭酸水索ナ ト リ ゥム水溶液 （100 ml
X 2回） 、 飽和塩化ナ ト リゥム水溶液 （100 ml x l回） で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 これを吸引ろ遏し、 (2 S ) 一 2— （N—べンジルォキシカルボニル） ア ミ ノ ー
3—フユニルプロパナールの無色透明溶液 [ιΠ (約 200 ml) を得た。
実施例 6
Figure imgf000022_0001
実施例 5で得た （2 S) — 2— （N—ベンジルォキシカ ルボニル） ア ミ ノ ー 3—フエニルプロパナール i] のジク ロロメタン溶液 （約 200 oi) に、 少量のモレキュラシ一ブス を加え室温で 30分間撹拌後、 ドライアイス Zアセ ト ン冷媒 で冷却し、 一 20でとした。 この溶液に三フッ化ホウ索ジェ チルエーテル錯体 （1.05mし 8.48ιππιο 1) をジシ ロロメ タン
( 1 0 ml) に溶解した溶液を滴下し、 1 5分間撹拌した。 更に、 これに 3—メチルー 2—ブタノ ンのシリルエノールェ 一テル誘導体 (1.63 g , 1 0 mmo!) をジクロロメタン
(1 Oral) に溶解した溶液を滴下し、 30分間撹拌した。 こ の反応液を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 （200 ml) に加え、 氷が溶けるまで撹拌した。 この混合液を分液ロー 卜に移し、 ジク ロロメ タ ン （200 ml) で抽出した。 ジク ロロメ タ ン層を 飽和炭酸水索ナ ト リ ウム （ 300 mix 1回） 、 飽和塩化ナ ト リ ゥム水溶液 （ 300 mix 1回） で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 これを吸引ろ過および減圧濃縮し、 （5 S, 6 S ) — 6— （ N—べンジルォキシカルボニル） ア ミ ノ ー 5 ー ヒ ドロキシ ー 2—メ チルー 7 —フ ヱニルー 3—ヘプタノ ン [xii]と、 その水酸基に関する立体異性体である （5 R, 6 S ) 体の比が 9 ： 1 ( ^ NMR) である混合物を、 淡 黄色油状物（2.5g) として得た。 これを酢酸ェチル UOml) に加熱溶解し、 へキサン （200 ml) を加え、 室温で 1 0分間 撹拌すると結晶が析出した。 結晶を吸引ろ過し、 立体異性体 を結晶として除いた。 母液を減圧濃縮し、 （5 S, 6 S) 一 6— （ N—べンジルォキシカルボニル） ア ミ ノ ー 5— ヒ ド 口キシー 2—メ チノレー 7—フエニノレー 3—ヘプタノ ン [∑ii】
(2. 3 s ) を淡黄色油状物と して得た。
lE NMR δ ( C D C 13 ) ：
7.19〜7.37 (10H, m) , 5.19〜5.22 (1H, d) ,
5.08 (IB, s), 3.99〜4.02 (IB, d), 3.70〜 3.80 (IB, ID) , 3.53 (1H, s), 2.50〜2.94 (5H, m) , 1.02〜 1.06 (6H, m) T L C ： R f = 0.39
(展開溶媒 酢酸ェチル Zn—へキサン =4 6) 実施例 7
Figure imgf000024_0001
l O Offilのフラスコにプロピオン酸 （60ml) を入れて氷 冷し、 テ トラメチルアンモニゥムボロヒ ドリ ド（1.9g , 21.7 ΒΙΠΟΙ) を少量ずつ加えて氷冷のまま 1時間撹拌した。 実施例 6で得た （ 5 S , 6 S ) - 6 - ( N—ベンジルォキシカルボ ニル） アミ ノー 5—ヒ ドロキシー 2—メチルー 7—フエニル 一 3—へプタノ ン [xii] (2.25 g , 6.09mniol) をプロビオン 酸 （20ml) に溶解した溶液を反応液に氷冷下で滴下した後、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を氷冷下で飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 （100 ml) に加え、 ガスの発生がおさまるま で撹拌した。 これをク ロ口ホルム （80ml x 3回） で抽出し た。 クロ口ホルム層を合わせ、 1 N水酸化ナト リ ウム水溶液 (lOOral X 3回） 、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 （100 ml X 2回） 、 飽和塩化ナ ト リ ウム水溶液 （10G ml X 1回） で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 弒圧濃縮して淡黄色 固体（2.2g) を得た。 これを酢酸ェチル （10ml) 中に加熱溶 解し、 へキサン （200 nil) を加え、 室温で 3時間撹拌すると 結晶が析出した。 結晶をろ取した後、 真空乾燥し、 白色結晶 として （ 2 S , 3 S , 5 S ) 一 2— (N—ベンジルォキシカ ルポニル） ア ミ ノ ー 6—メチルー 1 一フエ二ルー 3 , 5—ぺ ンタンジオール [xi i i] (1. 5 g ) を得た。
E NMR 5 ( C D C 1 3 ) ：
7. 20〜7. 40 (10H, m) , 5. 07 (3H, m) , 3. 90 (2Η, m)，
3. 56 (1H, m) , 2. 90〜 2. 92 (2H, d)， 0. 89〜 0. 91 (3H, d) , 0. 82〜 85 (3H, d)
[ な ] D : - 5 5。 （ c 1. 05 , M e 0 H)
光学純度 ： 9 6 % e. e
T L C : R f = 0. 35
(展開溶媒 齚酸ェチル —へキサン - 5 Z 5 ) 以上詳述したように、 本発明によれば、 前記一般式 [V111] で示されるな —ァ ミ ノアルコール誘導体を酸化して得られる 一ァ ミ ノアルデヒ ド誘導体 [V] を、 ジクロロメ タンで抽 出したまま濃縮または精製単離することなく次反応 （第 2ェ 程） に用いるので、 α—ァ ミ ノアルデヒ ド誘導体 [V] のラ セ ミ化を防げるだけでなく、 工程も極めて簡略化できる。 ま た、 該 crーァ ミ ノアルデヒ ド誘導体 [V] と前記一般式 [IX] で示されるシリルエノールエーテル誘導体とを、 三フッ化ホ ゥ索エーテル錯体等を触媒として反応させるので、 目的化合 物であるア ミ ノ ヒ ドロキシケ ト ン誘導体 [ΠΙ] の立体選択性 ( 8 5〜9 0 %以上） 及び化学収率が極めて良好である。 更 に、 該ア ミ ノ ヒ ドロキシケ ト ン誘導体 [I Η] をテ トラメチル アンモニゥムボロヒ ドリ ドで低級アルキルカルボン酸を溶媒 として還元するので、 最終目的化合物であるァ ミ ノ ジオール 誘導体 Πν】を立体選択的 （80%以上） に、 かつ化学収率よ く製造できる。 しかも、 本発明によれば第 1工程から第 3ェ 程まで一貫して、 収率よく立体選択的に反応を進めることが できるので、 クロマ ト分離等を必要とせず、 結晶化により容 易にア ミ ノ ジオール誘導体 [IV]を単離することができる。

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請 求 の 範 囲
1 . 下記一般式で表されるな一ア ミ ノ ー 3—ヒ ドロキシ 5 -ケ ト ン誘導体の立体選択的製造方法であって、
Figure imgf000027_0001
(式中、 R 1 はア ミ ノ基の保護基であり、 R 2 は分枝 してもよいアルキル基であり、 はシク ロへキシ ル基又はフュニル基である）
下記一般式で表される α—ァ ミ ノアルデヒ ド誘導体と、
Figure imgf000027_0002
Η
( R 1 及び R 4 は前記と同じである）
下記一般式で表されるシリルエノールエーテル誘導体とを
Figure imgf000027_0003
(式中、 R 2 は前記と同じであり、 R 3 は分枝しても よい低級アルキル基である）
フッ化ホウ素エーテル錯体又は四塩化スズを触媒と して反 応させることを特徴とする方法。
2. 下記一般式で表される 一アミ ノ ー ^ーヒ ドロキシー <5 -ケ トン誘導体の立体選択的製造方法であって、
Figure imgf000028_0001
(式中、 R1 , 及び R4 は前記と同じである） 下記一般式で表されるなーァミ ノアルコール誘導体を溶媒中 で酸化して、
Figure imgf000028_0002
(式中、 R1 及び R4 は前記と同じである） 下記一般式で表される α—ア ミ ノアルデヒ ド誘導体と し
Figure imgf000028_0003
(式中、 R1 及び R4 は前記と同じである）
これを単離することなく、 三フッ化ホウ素エーテル錯体又は 四塩化スズを触媒として、 そのまま下記一般式で表されるシ リルエノールエーテル誘導体と反応させることを特徴とする 方法。
Figure imgf000029_0001
(式中、 R2 , R3 は前記と同じである）
3. 下記一般式で表される 一ア ミ ノ ー；5， 5 —ジオール 誘導体の立体選択的製造方法であって、
Figure imgf000029_0002
(式中、 R 1 , R 2 及び R4 は前記と同じである） 下記一般式で表されるな一ア ミ ノ ー；3— ヒ ドロキシー 5—ケ ト ン誘導体を、 低級アルキルカルボン酸からなる溶媒中で、 テ トラメチルアンモニゥムボロ ヒ ドリ ドを用いて還元するこ とを特徴とする方法。
Figure imgf000029_0003
(式中、 R 1 ， R 2 及び R4 は前記と同じである） 4. 下記一般式で表される cr一ア ミ ノ ー 5 , <5 —ジオール 誘導体の立体選択的製造方法であって、
Figure imgf000029_0004
(式中、 R1 ， R2 及び R4 は前記と同じである） 下記一般式で表される "一ア ミ ノアルデヒ ド誘導体と、
Figure imgf000030_0001
(式中、 R1 及び R4 は前記と同じである） 下記一般式で表されるシリルエノ一ルエーテル誘導体とを、
Figure imgf000030_0002
(式中、 R2 ， R3 は前記と同じである）
三フッ化ホウ素エーテル錯体又は四塩化スズを触媒と して反 応させることにより、 下記一般式で表されるな一アミ ノ ー ^ ーヒ ドロキシー 5—ケ ト ン誘導体を立体選択的に製造し、
Figure imgf000030_0003
(式中、 R1 , R2 及び R4 は前記と同じである） これを低級アルキルカルボン酸からなる溶媒中で、 テトラメ チルアンモニゥムボロヒ ドリ ドを用いて還元することを特徴 とする方法。
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