SU1600631A3 - Способ получени (3 @ S,6 @ R)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3,4- @ )-имидазол-2,4(3Н,3 @ Н)-дионов - Google Patents
Способ получени (3 @ S,6 @ R)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3,4- @ )-имидазол-2,4(3Н,3 @ Н)-дионов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1600631A3 SU1600631A3 SU874203838A SU4203838A SU1600631A3 SU 1600631 A3 SU1600631 A3 SU 1600631A3 SU 874203838 A SU874203838 A SU 874203838A SU 4203838 A SU4203838 A SU 4203838A SU 1600631 A3 SU1600631 A3 SU 1600631A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- phenylethyl
- hydrogen
- imidazol
- dihydro
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности получени (3aS, 6аЕ)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3,4-D)-имидазол-2,4(3Н, 3аН)-дионов общей ф-лы (I), (II) указанные в описании @ где R1 - (R или S-1-фенилэтил
R2 - H, не- или замещенный алкоксигруппой бензил, алкоксикарбонил или алкоксиалкил - полупродуктов дл синтеза витамина Н-[(+)-биотина]. Цель - создание новых полупродуктов указанного назначени . Синтез ведут гидрированием соединени ф-лы (II) с помощью водорода в присутствии платинового, родиевого или рутениевого катализатора на угле, окиси алюмини или карбонате кальци . При этом, если R4- (S)-1-фенилэтил, а R2 -указано выше, то гидрируют водородом в присутствии паллади на окиси алюмини или карбонате кальци . Новые вещества получают с выходом до 54%
они позвол ют получать ценный витамин простым и доступным способом. 1 табл.
Description
05 СО
Изобретение относитс к способу получени новых соединений, вл ющихс промежуточными в синтезе витамина Н-(+)-биотина .
Цель изобретени - синтез новых соединений - промежуточных дл синтеза витамина Н, позвол ющих более простым и доступным способом синтезировать этот ценный продукт, испольI
зуемый не только, как витамин, но и как средство дл лечени дерматоза и в качестве стимулирующей рост добавки к корму, в сельском хоз йстве.
Получение (3aS,6aR)-l- (Н)-(1-фе- нилзтил )-дигидро-1Н-фуро-(3,-d)- -имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона.
В автоклав емкостью 250 мл ввод т .раствор 8,98 г (36,8 ммоль)
СМ
(1-фенилэтил) -1 Н-фуро-3,4-d) ти№-- дазол-2,А(Н,бН)диона в 90 мл ДМФ и обавл ют 0,90 г Eh/Alg03 (5%). Затем автоклав два раза подр д промы- g Баетс водородом и заполн етс водоодом до давлени 40 бар„ Смесь перемешивают 10 ч, после чего отфильтровывают катализатор. Растворитель от- гйн ют под давлением 13,3 мбар, а ю остаток перекристаллизовывают из 10 мл этилового эфира уксусной кислоты .
В виде белого кристаллического продукта получают (3aS,6aR)-l- t(R)-(l 15 -фенилэтил)3-Дигидро-1Н-фуро-{3,4-(i)- -имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-Дмон с выходом 4,89 г (54%). Тпл 153-154 С.
Н-ЯМР-анализ (CDCl, 300 МГц), 1,61 (д, J 7 Гц, ЗН); 3,45. (дд, 20 J 10,5 и 1,4 Гц, 1Н); 3,95 (дд. J 10,5 и 5 Гц, 1Н); 4,21 (д, J 9,5 Гц, 1Н); 4,57 (ддд. ,5J 9,5 и 1,4 Гц, 1Н); 5,24 (ш с, IH); 5,31 (кв., J 7 Гц, 1Н), 7,4 (м, 5Н).5
МС-анализ (E.I. 70 eV): m/e 246 (30%) М, 231 (45%), 161 (28%), 105 (100%).,
ИК-анагтаз (КВг), см : 3388, 1771 . (с), 1669 (с), 1422, 1255, 6999.30
УФ-анализ (МеОН),Д 372 нм, 119, 256 нм, 764.
Вычислено,%: С 63,1; Н 5,7, N11,3.
( (246,27)35
Накдено,%: С 63,4; Н 5,7;N11,4. i M:JVC J СНС1з/+2П,7 Получение (,6aR)-l -(S)-(l-фe- этил)} -дигидро-1Н-фуро-(3,4-d)- Q -имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона.
В автоклав емкостью 250 мл ввод т раствор 3,7 г tl5,16 ммоль) l-.RS)- -(1-фенилэтил)1-1Н-фуро-(3,4-е)-имидазол-2 ,4(ЗН,6Н)-диона в, 100 мл уксус- 45 ной кислоты и добавл ют 0,4 г паллади на активном угле (57). Затем автоклав два раза подр д промывают водородом , повыша давление до 50 бар о Полученную смесь перемешивают
комнатной температуре в течение 15ч. Затем фильтруют катализатор. Потом выпаривают растворитель под давле- нием 20 мбар и полученный остаток хроматографируют силикагелем (элю- ент - уксусньш эфир).
В результате элюировани получают 2,0 г (выход 54%) целевого продукта .. После перекристаллизации в
етаноле получают белые иглы, f 23-125 С.
Н-ЯМР-анализ (CDClj, 300 МГц ), S: 1,65 (д, J 7,4 Гц, ЗН), 4,08 (д, .J 8,6 Гц, 1Н), 4,12 (м, Ш)Г ,37 (дд, J 10,3 и 4,8 Гц, 1Н), ,48 (дд, J 10,2 и 1,3 Гц, Ш), 5,36 (кв., J 7,ЗГц, 1Н);5,48(с, 1 Н) . V
МС-анализ (E.I. 70 eV): m/e 246 30%) 231 (45%), 161(28%), 105 100%).,
0,5 СНС1з/+6,7 . Элюированием затем получают (3aR, 6аБ)-изомер с выходом 1,05 г (28%).
Получение (3aS, 6aR)(R)-( 1-фе- илэтил)-З-бензил-дигидро-1Н-фуро- (3,4-d)-имидaзoл-2,4(ЗН, ЗаН)-диона.
В трехгорлую колбу ег-псостью ЮО мл, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере аргона и без доступа влаги ввод т 48 мл диметоксиэтана и 0;39 г (16,2 ммоль) гидрида натри . Затем добавл ют 3,24 г (13,2 ммоль) (3aS, 6aR)-1 - (R)- (1 -фенилэтил)1-дигидро- -1Н-фуро-(3,4-d)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН) -дион . После 10 мин перемешивани смеси добавл ют 2,76 г (16,2 ммоль) бензилбромида и перемешивают взвесь в течение 30 мин. Реакционную массу затем выпаривают. Остаток раствор ют в 25 мл дихлорметана и 25 мл воды. Раствор раздел ют по фазам и водную фазу промывают водой три раза по 15 МП. Органические фазы собирают, высушивают 5 г сульфата магни и упаривают . В качестве продукта бежевого цвета получают (3aS,6aR)-l- 1(R)-(1- -фенилэтил)1-3-бензил-дигидро-1Н-фу- po(3,4-d)-имидaзoл-2,4(ЗH,ЗaH)-диoн с выходом 3,56 г 80,5%. Tп 163- 164,.
Н-ЯМР-анализ (CDClg, 300 МГц ), : 58 (д, J 7Гц, ЗН); 3,38 (дд, J 10 и 3 Гц, 1Н); 3,82 (дд, J 0 и 5 Гц, 1Н), 3,89 (д,J 9 Гц, 1Н) 4,32 (д; J 15 Гц, Ш), 4,44 (ддд, J 9; 5 и 3 Гц, lH)i 5,05 (д, J 15 Гц, 1Н), 5,36 (КБ, J 7- Гц , 1Н), 7,30-7,41 .(м, ЮН).
КС-а ализ (E.I. 70 eV): m/e 336 (26%) М% 321(9%), 231 (22%), 187. . (16%), 174 (), 105 (56%), 91(100%).
Вычислено,%: С 71,4; Н 6,0; 8,3.
(336,39)
Найдено,% С 71.,З, Н 6,2, N8,3.
o( 0,5 CHCl9/+122,3.
, Получение (3aS,6aP.)-l-(Г(Е)-( Ьфенилэтил )J -3-(4-метоксибензил)-бензил дигидро-1 Н-фуро-(3,4-д)-имидазол-2 ,.4 ( ЗН, ЗаН)-диона.
«
К раствору 50,0 г (0,2 моль) (3aS 6аЕ))-(1-фенилэтил)-дигидро- -lH-фypo-Tз,4-d)-имидaзoл-2,4(ЗH,ЗaH -диона и 39,8 г (0,25 моль) 4-мето- ксибензилхлорида в 500 мл высушенно- го Н,Н-диметш1формамида 10-ю порци ми в течение 2 -ч при -10®С добавл ют 9,75 г (0,22 моль) гидрида натри (55% в вазелиновом масле) в атмосфере аргона. После этого перемеши- вают полученную реакционную массу в течение 2 ч при , а затем при комнатной температуре в течение еще 2 ч Добавл ют 8 мл уксусной кислоты. Выпаривают смесь досуха. Раствор ют ос- таток в 00 мл воды и 200 мл дихлор- метана. Потом осуществл ют разделе- кие по фазам, после чего полученную водную фазу два раза экстрагируют 100 мл дихлорметана, а органические фазы высушивают сульфатом магни и концентрируют. После взмучивани сконцентрированного продукта в этаноле при температуре дефлегмации, охлаждени и фильтрации получают 53,5 г (72%) конечного продукта в виде белых игл. TtTR, U6,,4 C.
Н-ЯМР-анализ (CDCl, 300 МГц ), сУ : 1,58 (д, J 7Гц, ЗН); 3,37 (дд, J 10 и 3 Гц, ЗН); 3,82 (с, ЗН)} 3,82 (дд, J 10 и 5,5 Гц, 1Н); 3,88 (Д, J 8,5 Гц, IH),- 4,25 (д, J 14,5 Гц, 1Н); 4,34 (ддд, J 8,5 и 5,5 Гц, ЗН);. 4,97 (д, J 14,5 Гц, IH); 5,34 (KB,J 7 Гц, IH); 6,88 (д, J 8,5 Гц, 2Н); 7,32-7,28 (м, 7Н).
т 00
1 СНС1з/-|-104,7.
Получение (3aS,6aR)-(К)-(1-фе- нилэтил)-3-трет-бутоксикарбонил- -дигидро-1Н-фуро-(3,4-d)-имидазол- -2,4(ЗН,ЗаН)-диона.
К раствору 20,0 г (81 ммоль) (3aS, 6aR)- (Е)-(,1-фенилэтил)-дигидро-1Н- -фуро-(3,4-а)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)- -диона и 21,3 г (97 мколь) ди-трет- -бутилдикарбоната в 200 мл высушенного М,И-диметилформамида 10-ю порци ми в течение 2 ч при -10°С в атмосфере аргона добавл ют 3,83 г (88 ммоль) гидрида натри (55% в вазелиновом масле). Реакционную массу перемешивают 2 ч при 5 с и за
1600631
5
ю 15 20
25
тем еще 2 ч при комнатной температуре . Затем к массе добавл ют 1 мл уксусной кислоты, после чего массу выпаривают досуха. Полученный остаток раствор ют в 50 МП воды и 100мл дихлорметаиа, раздел ют по фазам и водную фазу экстрагируют дихлормета- ном два раза по 100 мл. Органические фазы высушивают сульфатом магни и концентрируют.
После взмучивани в этаноле при температуре дефлегмации, охлаждени и фильтрации получают 25,8 г (92%) указанного продукта в виде белых игл. Тпл 177,4-178,.
МГц ),
7,5 Гц,
ЗН)5 3,5 (/-, J П Гц, 1Н); 3,97 (дд, J 11 и 5 Гц, 1Н); 4,50 (дд, J 8 и 5 Гц, 1Н); 4,90 (д, J 8 Гц, 1Н); 5,39 (кв., J 7,5 Гц, 1Н); 7,3-7,4 (м, 5Н). ;/l| /С - 1 СНС1э/+55,8«.
i пл I //,4-17Ь,.
н-ЯМР-спектр (CDC13, 300 ( 1,59 (с, 9Н), 1,63 (д, J
- ю 15 20 35
40
п
ПолучениеОаЗ ,6aR)- (R)- (1 -фенил- этил)} -3-метоксиметилдигидро-1Н-фуро- -(3,4-а)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона.
К раствору 19 г (77 ммоль) (3aS,
30 6аЕ)-ЦН)-(1-фенилэтил) -дигидро-1Н- -фypo-(3,4-d)-имидaзoл-2,4(ЗH,ЗaH)- -диона и 9,42 г (120 ммоль) простого хлорметилметилового эфира в 200 мл высуп1енного N,N-димeтилфopмaмидa 10-ю порци мг в течение 2 ч при в атмосфере аргона добавл ют 4,0 г (93 ммоль) гидрида натри (55% в вазелиновом масле). Реакционггую массу перемешивают затем 2 ч при и 2 ч при комнатной температуре, после чего добавл ют 2 мл уксусной кислоты. Полученную смесь упаривают досуха, а остаток раствор ют в 50 мл воды и 100 МП дихлорметана. После разделени 45 раствора по фазам экстрагируют водную фазу дихлорметаном два раза по 100 МП. Органические фазы высушивают сульфатом магни и концентрируют.
После хроматографии масл нистого остатка силикагелем (элюент - 500 мл смеси дихлорметана и метилового эфира уксусной кислоты) и концентрации фракций получают 4,0 г (18%) указанного продукта в виде белого порошка. 5 Тп,96-98°С.
Н-ЯМР-анализ (CDCT,,, 300 МГц), о : 1,61 (д, J 7,5 Гц, ЗН); 3,36 (с, ЗН); 3,41 (дд, J 10 и 3 Гц, IH); 3,89 (дд, J 10 и 6 Гц, 1Н), ,
4,36 ( . J 9 ГЕ. IH). 4,52 (тас;„ J 9, 6 иЗГц, Ш), 4,37 (д, J- ii Гц, 1Н); 4,57 (д, J 11 Гц, 1H)V 5,34 (KB, J 7,5 Гц, 1Н), 7,35-7,4 (м„ 5Н)
,. Получение (3aS j6aR)-l-.№).-( Ьфе- нилэтил) 2 3 бензил- игидро-1Н-тиеио- -(3,4-d)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона. В колбу емкостью 25 mi, снабженную магнитной мешалкой и холодильником Аллина, ввод т раствор 2,03 г (6,03 ммоль) (3aS,6aR)-l-(Ю-(1-фе нилэтил)3 3-бензил-ди).-цдро-1 Н-фуро- -(3,4-d)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона в 2 мл диметилацетамида. Раствор нагревают до и добавл ют 0,81 г (7,14 ммоль) тиоацетата кали . 45 мин спуст реакционной смеси дают остыть и обрабатывают ее 40 мл толуола и 40 МП воды. После разделени по фазам промьгаают толуоловую фазу водой раза по 20 мл, а собранные водные 4 азы - толуолом три раза по 30 мл. Толуоловые фазы собирают,высупивают и концентрируют.Полученное таким образом твердое коричневое ветество промывают 5 мл диэтилового эфира. Затем отфильтровывают бежевый продукт - (3aSj6aR)- -1- .(К)-(1-фенилэ тил)1 -3-бензил-Д14- гидро-1Н- тиано-(3,,4--ё)-имидазрл-2 ,4,
(ЗН,ЗаН)-дион и высушивают его. Выход: 1 ,8,2 г 85%,, Т,,144-145 С. Н-ЯМР-анализ (CDCIg,, 300 МГц),
S : 1,67 (д, J 7 Гц/ЗН); 2,71
(дд, J 12,5 и 2,5 Гц, 1Н); 3,03 . (дд, J 12,5 и 5 Гц, Ш); 3,81, (д,
J 8 Гц, 1Н); 4,34 (д, J 15 Гц, .
1Н); 4,40 (ддд, J 8; 5 и 2,5 Гц,
Ш); 5,04 (д, j 15 Гц, 1Н), 5,41
(KB, J 7 Гц, Ш); 7,30-7,50 (м,,
1 ОН).
МС-анализ (Е,1. 70 eV): m/e 352 324 (30%), 278 (35%), 174
(80%), 146 (30%), 105 (70%), 91
(100%) Вычислено,%:С 68,-2; Н5,7; N7,9; S 9,1
iCgpHto zOiS (352,.46).
Найдено,%:С 67,9; Н ,5,9; N 8,0; 88,
- 0,5 СНС1з/+128,5,
Получение (За5,6аР,.)-гексагидро-1- (К.)(1 Фе1Илэтил)1--2 Оксо-3-бензил Tиeнo-(3,4-d)-имид,aзoл-4-илидeнпeн- тановой кислоты,.
(1%) М
В. круглодонную колбу емкостью 25 мл ввод т 159,8 мг (3,66 ммоль) гидрида натри и. 1 ,7, мл ДМС. Затем нагревают полученную взвесь с переме
10
15
)
м 20 т-
,
.
1 .
1.
- л-
е
6006318
шиванием в атмосфере аргона до . Продолжают перемешивать в течение 40 мин до прекращени выделени водорода . Потом охлаждают раствор до комнатной температуры и добавл ют раствор 801,5 мг (1,8 ммоль) бромида (4-карбоксибутил)-трифенилфосфони в 1 мл ДМС. Полученную темно-красную реакционную массу перемешивают в течение 15 мин, потом ее по капл м добавл ют к раствору 271 мг (0,77 ммоль) (3aS,6aR)-1-gR)-(1-фенилэтил)3-3-бен- зил-дигидро 1H-тиeнo-(3,4-d)-кмидa- зол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона в 2 мл ДОС и 0,2 мл толуола. Реакционную массу , перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавл ют 1 г льда, 1 t-in конц.сол ной кислоты и еще 9 г льда. Через 5 мин добавл ют 5 мл воды, 10 МП бензола и 5 мл уксусного эфира. Полученную смесь перемешив шот при 60 С в течение 1 ч Потом осуществл ют разделение по 25 фазам. Коричневую органическую фазу высушивают 5 г сульфата магни и раздел ют с помошью 4 препаративных тонкослойных силикагелевых пластинок (1 мм)5 элюиру уксусным эфиром.
Полученный продукт - (3aS,6aR)- -гексагидро- - )- (1 -фенил-этил)1- -2-оксо-3-бензилтиено-(3,4-d)-ими- дазол 4-илиденпентанова кислота представл ет собой бесцветное масло. Выход 38,2 мг (12%),
Н-Я№-анализ (CDClg, 300 МГц), (5: 1,58 (д, J 7 ц, ЗН); 1,59 (KB, J 7 Гц, 2Н); 1 ,98 (м, 2Н) , 2,22 (т, J 7,5 Гц, 2Н), -2,29 (дд, J 11,5 и 4 Гц, 1Н); 2,41 (дд, J П ,5 и 5, Гц, Ш); 3,97,(д,J 15 Гц, IB); 4,18 (м, 2Н) ; 4,84 (д, J 15 Гц, 1Н); 5,30 (КБ, J 7 Гц, 1Н) ; 5,31 (т, J 7 Гц, Н) ; 7,10-7,40 (м, ЮН).
МС-анализ (E.I. 70 eV),: ш/е 436 (55%) M 331 (55%), 252 (32%), 237 (60%), 120 (40%), 106 (100%).
Получение (3aS,6аИ)-гексагидро-1- - (R)-(l-фeнилэтил) -2-оксо-3-бензилтиено- (3,4-d)-и дaзoл-4-илид ен- пентановой кислоты,, i
0,802 г (33 ммоль) магниевых стру- жек помещают в 5 мп ТГФ. Затем в течение 1 ч к стружкам добавл ют 2,37 г (11 ммоль) дибромбут на в 30 мл ТГФ. Реакционную массу выдерживат более 2 ч при температуре, дефлегмации. Затем к ней добавл ют 2,55 г (22 ммоль)
30
35
40
45
50
55
тетраметилзтилендиамина и выдерживают массу еще 1 ч при температуре дефлегмации . К о шажденной до взвеси в течение 20 мин дозами добавл ют 3,52 г (10 ммоль) (3aS,6aR)-l-(R)- (1-фенилэтил)7-3-бензил-дигидр0-1Н- -тиеноСЗ,4-d)-имйдазол-2,4-(ЗН,ЗаР)- -она в 50 МП ТГФ. Реакционную массу перемешивают 2 ч при комнатной температуре и охлаждают до , В течеISTf /) 1 «v «. - / О
-Л1.С.ПС
1 ч при о°С и 1 ч при комнатной
ние
температуре в массу ввод т углеки ый газ.
160
Реакционную массу вьтивают на 400 m ) водного раствора сер ной кислоты и несколько раз экстра- гируют толуолом. К толуоловой фазе - добавл ют 0,8 г конц.серной кислоты, промывают ее водой и концентрируют е с помощью ротационного испарител . К полученному остатку добавл ют 400 мл ,jj 10%-ного раствора карбоната кали и экстрагируют уксусным эфиром. Органи ческую фазу вновь промывают. 10%-ным раствором карбоната кали . Собранные водные фазы с помощью вод ной серной
гпгзт- - -.
30
льда и 1,5 МП конц.сол ной кислоты, после чего экстрагируют уксусным эфиром . Собранные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли, высушивают сульфатом , магни и концентрируют.
Остаток раствор ют в 170.мл толу- сота и к раствору добавл ют 50 мг п-то- луолсульфокислоты. Массу нагревают до температуры дефлегмации и с помо- 25 щью водоотделител отгон ют реакционную воду. Остающийс толуоловый раст- вор концентрируют, а полученное масло хроматографируют на силикагеле, элюиру смесью уксусного эфира и толуола .
Получают I,22 г (28%) указанного продукта в виде желтоватого масла.
Получение (3aS ,6аР.)-гексагидро- - - ЦR)-(1-фенилэтилУ/-2-оксо-З-бензш тиeнo- (3,4-d)-имидaзoл-4-илидeн- -пентановой ки-слоты.
8,6 г магниевых стружек помещают в 75 МП ТГФ. В. течение 15 мин к этой смеси добавл ют смесь 3,2 г 1,2-ди- бромэтана и 2,5 г I,4-дихлорбутана в 35 мл ТГФ с такой скоростью, что- &.1 температур а смеси не превьппала 30- 35 С. Затем в течение 30 мин добавл ют еще 20,5 г 1,4-дихлорбутана в . 75 МП ТГФ. Реакционную массу выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего к ней добавл ют 9 г тетраметилэтилендиамина и 100 мл ТГФ. Реакционный раствор затем охлаждают до (-40)-(-45)С, после чего к нему в течение 20 мин добавл ют раствор 30 г (За5,6аР.)-1-/:(Ю-(1-фе- нилэтил) -З-бензил- щгидро-1 Н-тиено- -(3,4-а)-имидазол-2,4(2Н,ЗаН)-она в 180 мл ТГФ. При этой температуре пере- мешивают массу в течение 1 ч и затем в течение 30 мин ввод т углекислый газ.
затем их неоднократно экстрагируют укс. эфиром. Высушивают органическую фазу с помощью сульфата магни и концентрир гют ее. После добавки гексана продукт вьшадает в осадок и его отфильтровывают и высушивают
Получают 32,5 г (89,3%) указанного продукта в виде белоснежного порошка концентрацией (по данным ТСХ) ,0-102,.
С метанол/+253,.
35
40
45
50
Получение (3aS,6aR)-гексагидро-1- - L(R) (i -фенилэтил)-2-оксо-3-бензилтаeнo- (3,4-d)-имидaзoл-4-ил-пeнтaнo- вой 1Ш слоты.
в автоклав емкостью 100 мл ввод т раствор 78,6 мг (За8,6аЕ)--гексагидро- -1- 1(К)-(-фенилэтил)2-2-оксо-3-бен- зилтиeнo-(3,4-d)-имидaзoл-4-илидeн- пентановой киспоты в 5 мп изопропа- нола и добавл ют 39 мг паллади па угле (5). Автоклав промывают два раза водородом и перемепивают массу под водородным давлением в 50 бар при 50 С в течение 24 ч. Затем отфильтровывают катализатор и упаривают растворитель. В качестве продукта получают (За5,-6аН)-гексагидро-1- -1(К)-(1-фенилэтил)-2-оксо-3-бензил- тиено-(3,4-а)-имидазол-4-ил пентановую кислоту в виде бесцветного масла с выходом в 56,1 мг (72%).
Н-ЯМР-анализ (СВСЦ, 300 МГц) , У 1,57 (м, 6Н); 1,61 (д, J 7Гц, -ЗН); 2,13 (м, 1Н)- 2,33 (м, 2Н); 3,03 (м, Н); 3,90 (дд, J 10 и 5 Гц,. 1Н) 3,94 (д, J 15 Гц, 1Н); 4,22, (м, 1Н); 5,06 (д, J 15 Гп, 1Н); 5,28 (KB, J 7 Гц, IK); 7,20-7,40 (м, ЮН).
МС-анализ (E.I. 70 eV) : m/e 48 (13%), 423 (6%), 333 (16%), 187 (30%), 174 (15%), 105 (63%), 91 (100%). Получение а--биотина.
0631,0
Реакционную массу вьтивают на 400 m ) водного раствора серной кислоты и несколько раз экстра- гируют толуолом. К толуоловой фазе - добавл ют 0,8 г конц.серной кислоты, промывают ее водой и концентрируют ее с помощью ротационного испарител . К полученному остатку добавл ют 400 мл jj 10%-ного раствора карбоната кали и экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу вновь промывают. 10%-ным раствором карбоната кали . Собранные водные фазы с помощью вод ной серной
.
30
м ,
о- 25
затем их неоднократно экстрагируют укс. эфиром. Высушивают органическую фазу с помощью сульфата магни и концентрир гют ее. После добавки гексана продукт вьшадает в осадок и его отфильтровывают и высушивают
Получают 32,5 г (89,3%) указанного продукта в виде белоснежного порошка концентрацией (по данным ТСХ) ,0-102,.
С метанол/+253,.
35
40
45
0
Получение (3aS,6aR)-гексагидро-1- - L(R) (i -фенилэтил)-2-оксо-3-бензилтаeнo- (3,4-d)-имидaзoл-4-ил-пeнтaнo- вой 1Ш слоты.
в автоклав емкостью 100 мл ввод т раствор 78,6 мг (За8,6аЕ)--гексагидро- -1- 1(К)-(-фенилэтил)2-2-оксо-3-бен- зилтиeнo-(3,4-d)-имидaзoл-4-илидeн- пентановой киспоты в 5 мп изопропа- нола и добавл ют 39 мг паллади па угле (5). Автоклав промывают два раза водородом и перемепивают массу под водородным давлением в 50 бар при 50 С в течение 24 ч. Затем отфильтровывают катализатор и упаривают растворитель. В качестве продукта получают (За5,-6аН)-гексагидро-1- -1(К)-(1-фенилэтил)-2-оксо-3-бензил- тиено-(3,4-а)-имидазол-4-ил пентановую кислоту в виде бесцветного масла с выходом в 56,1 мг (72%).
Н-ЯМР-анализ (СВСЦ, 300 МГц) , У 1,57 (м, 6Н); 1,61 (д, J 7Гц, -ЗН); 2,13 (м, 1Н)- 2,33 (м, 2Н); 3,03 (м, Н); 3,90 (дд, J 10 и 5 Гц,. 1Н) 3,94 (д, J 15 Гц, 1Н); 4,22, (м, 1Н); 5,06 (д, J 15 Гп, 1Н); 5,28 (KB, J 7 Гц, IK); 7,20-7,40 (м, ЮН).
МС-анализ (E.I. 70 eV) : m/e 48 (13%), 423 (6%), 333 (16%), 187 (30%), 174 (15%), 105 (63%), 91 (100%). Получение а--биотина.
n
в круглодонной колбе емкостью 25 мл нагревают раствор 100 мг .(3aS, 6aR) -гексатидро-1 (Ю (1 -фенипэтил) - -Z-OKCO-3-6ензилтиено-(3,4-d) имида- ЗОЛ-4-ИЛ пентановой кислоты в А мл: 48%-ной бромистоводородной кислоты в течение 3 ч при под вакуумом 400 мбар. После охлаждени реакционной массы ее экстрагируют 5 мл толуола . Затем выпаривают водную фазу в вакууме. Полученный остаток раствор ют в 10 мл воды и экстрагируют 10 мл хлороформа при . КонцентриО
:
де R - К„ (,R)- или (S) 1-фенилэтил,, водород, замещенный низшей алкоксигруппой или не замещенный бензил, алкокси26
карбо л и ч динен
О RlNrN Ri
где Rt - (R)-l-фeнилэтил;
30
мини или карбонате кальци или, если R (5)-1-фенилэтил, RU имеет указанные значени , гидрируют водородом в присутствии палладиевого катализатора на угле, окиси алюмини или карго катализатора на угле, окиси алю- ,, бонате кальци .
Ко имеет указанные значени , гидрируют водородом в присутствии платинового, родиевого или рутениево
руют водную фазу до 10 мл и охлаждают . Получают 40 мг d-(+)-биотина в виде кристаллов бежевого цвета (выход 72%). Tfin 227-229 с.
0
0,1 н. КаОН/+84,5.
Данные по получению предлагаемых соединений сведены в таблицу. формула изобретени
Способ получени t3aS,6aR)-l-(.l -фeнилэтил)-дигидpo-lH-фypo-(3,4-d)- -имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-ДИОноЕ обшей формулы
26
карбонил или алкоксиалкил, о т - л и ч а ю ГЦ и и с тем, что соединение общей формулы
О
мини R занн в пр тор бон
Claims (1)
- Формула изобретенияСпособ получения (За8,6аЕ)-1-(.1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3,4-ά)-имидазол-2,4(ЗЕ,ЗэН)-дионое обшей формулы10о .Ρ,,Ν^ΝΠιН-М-»V02δгде Е< ' Е„(К)- или (3)-1-фенилэтил,, водород, замещенный низшей алкоксигруппой или не замещенный бензил, алкоксикарбонил или алкоксиалкил, о т лич ающийся тем, что соединение общей формулы1где Е< - (Е)-1-фенилэтил;К.£ имеет указанные значения, гидрируют водородом в присутствии платинового, родиевого или рутениевого катализатора на угле, окиси алю-миния или карбонате кальция или, если Е» - (5)-]-фенилэтил, Н.«2 имеет указанные значения, гидрируют водородом в присутствии палладиевого катализатора на угле, окиси алюминия или карбонате кальция.
Пример к« Катализатор Количество катализатора, Ζ Выход, 2 Т.пл. °С 1 К-Фенилэтил Водород ЕЬ/А1.еО« 5 54 153-154 2 5-Фенилэтил Водород Р<5/С 5 54 123-125 3 5-Фенилэтил Бензил Р4/А1Х!С9 5 51 163-164,5 4 5-Фенилэтнл Водород Ρό/СаСОэ ' 7 48 122-124 5 К-Фенилэтил Метоксиметил КЬ/С 5 51 96-98 6 К-Фенилэтил 4-Метоксибенэил Рс/С 5 50 146,1-146,4 7 К-Фенилэтил Водород Κυ/ΑΙ^Ο} 5 · 46 154 8 К-Феиилэтил Водород КЬ/<РЬ)$Р/ЭС1 42 153-153,5 9 . К-Феиилэтил трет-Бутокси- КЬ/А1ЙОЭ 5 50 177,4-178,1 карбонил 10 К-Фенилэтил Водород Й1/А1аОл 10 54 153-154 11 8-Фенилэтнл Водород ре/с 1 46 124-125
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LV930120A LV5265A3 (lv) | 1986-12-18 | 1993-02-16 | Panemiens (3as,6ar)-1-(1-feniletil)-dihidro-1h-furo-(3,4-d)-imidazol-2,4(3h,3ah)-dionu iegusanai |
| LTRP360A LT2103B (lt) | 1986-12-18 | 1993-02-26 | (3as,6ar)-1-(1-feniletil)-dihidro-ih-furo-(3,4d)-imidazol-2,4 (3h,3ah)-dionu gavimo budas |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH5051/86A CH670644A5 (ru) | 1986-12-18 | 1986-12-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1600631A3 true SU1600631A3 (ru) | 1990-10-15 |
Family
ID=4287129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU874203838A SU1600631A3 (ru) | 1986-12-18 | 1987-12-15 | Способ получени (3 @ S,6 @ R)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3,4- @ )-имидазол-2,4(3Н,3 @ Н)-дионов |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4876350A (ru) |
| EP (1) | EP0273270B1 (ru) |
| JP (2) | JP2560360B2 (ru) |
| AT (1) | ATE74606T1 (ru) |
| CA (1) | CA1322757C (ru) |
| CH (1) | CH670644A5 (ru) |
| DD (1) | DD264920A5 (ru) |
| DE (1) | DE3778135D1 (ru) |
| DK (1) | DK638287A (ru) |
| ES (1) | ES2032428T3 (ru) |
| FI (1) | FI90423C (ru) |
| GE (1) | GEP19960473B (ru) |
| HU (1) | HU199475B (ru) |
| IE (1) | IE60518B1 (ru) |
| IL (1) | IL84770A (ru) |
| NO (1) | NO166941C (ru) |
| PT (1) | PT86401B (ru) |
| SU (1) | SU1600631A3 (ru) |
| YU (1) | YU46432B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8720394D0 (en) * | 1987-08-28 | 1987-10-07 | Ici Plc | Nucleotide probes |
| FI95034C (fi) * | 1989-03-15 | 1995-12-11 | Lonza Ag | Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi |
| DE4107121C1 (ru) * | 1991-03-06 | 1992-06-11 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt, De | |
| FI935609A (fi) * | 1992-12-18 | 1994-06-19 | Lonza Ag | Dihydrofuroimidatsolijohdannaisten asymmetrinen hydraus |
| ATE139779T1 (de) * | 1993-04-20 | 1996-07-15 | Lonza Ag | Asymmetrische hydrierung von furoimidazol- derivate |
| CA2122511A1 (en) * | 1993-05-14 | 1994-11-15 | John Mcgarrity | Asymmetric hydrogenation of furoimidazole derivatives |
| DE4411101C2 (de) * | 1994-03-30 | 1996-02-01 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines D-(+)-Biotin-Zwischenproduktes |
| AU4944397A (en) * | 1996-10-09 | 1998-05-05 | Lonza A.G. | Method for the manufacture of biotine (+) |
| WO2003033526A2 (en) * | 2001-10-19 | 2003-04-24 | Isotechnika Inc. | Synthesis of cyclosporin analogs |
| EP1816138A1 (en) * | 2001-10-19 | 2007-08-08 | Isotechnika,Inc. | Cyclosporine analogue mixtures and their use as immunomodulating agents |
| CN103936759B (zh) * | 2014-03-11 | 2016-01-13 | 新发药业有限公司 | （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法 |
| CN104530076B (zh) * | 2014-12-17 | 2016-08-17 | 新发药业有限公司 | （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法 |
| CN107686488B (zh) * | 2016-08-05 | 2020-04-28 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种生物素中间体的合成方法 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2784191A (en) * | 1957-03-05 | Process for the production of lactams | ||
| DE154225C (ru) * | ||||
| US2489235A (en) * | 1947-07-24 | 1949-11-22 | Hoffmann La Roche | Synthesis of biotin |
| US2535010A (en) * | 1948-10-02 | 1950-12-19 | Rohm & Haas | Transetherification of beta-ethersubstituted esters |
| DE850007C (de) * | 1950-12-22 | 1952-09-22 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-ª‡-pyrrolidonen |
| JPS463580Y1 (ru) * | 1967-06-13 | 1971-02-06 | ||
| BE759512A (fr) * | 1969-11-29 | 1971-05-27 | Hoffmann La Roche | Lactone |
| DD111577A5 (ru) * | 1972-06-22 | 1975-02-20 | ||
| JPS5315074B2 (ru) * | 1973-06-14 | 1978-05-22 | ||
| JPS5067627A (ru) * | 1973-10-17 | 1975-06-06 | ||
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| JPS603387B2 (ja) * | 1980-07-10 | 1985-01-28 | 住友化学工業株式会社 | 新規光学活性イミダゾリジン−２−オン誘導体およびその製法 |
| DD154225A1 (de) * | 1980-11-10 | 1982-03-03 | Horst Seiferth | Verfahren zur herstellung beschichteter textiler flaechengebilde |
| JPS5812272B2 (ja) * | 1981-04-28 | 1983-03-07 | 電気化学工業株式会社 | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造法 |
| DE3268046D1 (en) * | 1981-12-07 | 1986-01-30 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of an optically active lactone, and starting products for the process |
| JPS58124791A (ja) * | 1982-01-19 | 1983-07-25 | Sumitomo Chem Co Ltd | ビオチンの製造法 |
| DK43985A (da) * | 1984-03-09 | 1985-09-10 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser |
| DE3580390D1 (de) * | 1984-05-18 | 1990-12-13 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung eines lactons. |
| EP0173185B1 (de) * | 1984-08-25 | 1990-01-31 | MERCK PATENT GmbH | Verfahren zur Herstellung von (3a5,6aR)-und/oder(3aR,6a5)-1,3-Dibenzyl-hexahydro-1H-furo(3,4-d)imidazol-2,4-dion |
| FI83510C (fi) * | 1985-02-22 | 1991-07-25 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bi-2h- pyrroli(di)ndioner. |
| CH671227A5 (ru) * | 1986-12-02 | 1989-08-15 | Lonza Ag |
-
1986
- 1986-12-18 CH CH5051/86A patent/CH670644A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-04 DK DK638287A patent/DK638287A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-04 IE IE330787A patent/IE60518B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-07 FI FI875371A patent/FI90423C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-09 IL IL84770A patent/IL84770A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-10 DE DE8787118342T patent/DE3778135D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-10 AT AT87118342T patent/ATE74606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-10 EP EP87118342A patent/EP0273270B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-10 ES ES198787118342T patent/ES2032428T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-15 SU SU874203838A patent/SU1600631A3/ru active
- 1987-12-15 JP JP62317297A patent/JP2560360B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-16 US US07/134,210 patent/US4876350A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-16 YU YU229487A patent/YU46432B/sh unknown
- 1987-12-17 HU HU875756A patent/HU199475B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 CA CA000554630A patent/CA1322757C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-17 PT PT86401A patent/PT86401B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 NO NO875279A patent/NO166941C/no unknown
- 1987-12-18 DD DD87310744A patent/DD264920A5/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-10 US US07/271,180 patent/US5117003A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-07-12 GE GEAP1993998A patent/GEP19960473B/en unknown
-
1996
- 1996-04-25 JP JP8105162A patent/JPH08319290A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0273270B1 (de) | 1992-04-08 |
| JPH08319290A (ja) | 1996-12-03 |
| FI875371A0 (fi) | 1987-12-07 |
| CA1322757C (en) | 1993-10-05 |
| DK638287A (da) | 1988-06-19 |
| IE60518B1 (en) | 1994-07-27 |
| US4876350A (en) | 1989-10-24 |
| IL84770A0 (en) | 1988-05-31 |
| JP2560360B2 (ja) | 1996-12-04 |
| YU46432B (sh) | 1993-10-20 |
| HU199475B (en) | 1990-02-28 |
| US5117003A (en) | 1992-05-26 |
| NO875279L (no) | 1988-06-20 |
| NO875279D0 (no) | 1987-12-17 |
| GEP19960473B (en) | 1996-06-26 |
| ATE74606T1 (de) | 1992-04-15 |
| JPS63165387A (ja) | 1988-07-08 |
| DD264920A5 (de) | 1989-02-15 |
| IE873307L (en) | 1988-06-18 |
| EP0273270A1 (de) | 1988-07-06 |
| DK638287D0 (da) | 1987-12-04 |
| NO166941B (no) | 1991-06-10 |
| IL84770A (en) | 1993-05-13 |
| FI90423B (fi) | 1993-10-29 |
| CH670644A5 (ru) | 1989-06-30 |
| DE3778135D1 (de) | 1992-05-14 |
| HUT47290A (en) | 1989-02-28 |
| YU229487A (en) | 1988-10-31 |
| ES2032428T3 (es) | 1993-02-16 |
| PT86401B (pt) | 1990-11-20 |
| NO166941C (no) | 1991-09-18 |
| FI875371A (fi) | 1988-06-19 |
| PT86401A (de) | 1988-01-01 |
| FI90423C (fi) | 1994-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1600631A3 (ru) | Способ получени (3 @ S,6 @ R)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3,4- @ )-имидазол-2,4(3Н,3 @ Н)-дионов | |
| Rebek Jr et al. | Synthesis of ergot alkaloids from tryptophan | |
| Seijas et al. | Synthesis of pyrrolizidines via copper (I) catalyzed radical atom transfer cyclization | |
| AU627255B2 (en) | Intermediates in synthesis of optically active aryloxypropanolamines & arylethanolamines | |
| US4423229A (en) | Composition of matter and process | |
| US4851540A (en) | Process for the production of biotin precursors | |
| Kuehne et al. | Three routes to the critical C16'-C14'parf relative stereochemistry of vinblastine. Syntheses of 20'-desethyl-20'-deoxyvinblastine, and 20'-desethyl-20'-deoxyvincovaline | |
| Wenkert et al. | A formal total synthesis of kopsinine | |
| US4400518A (en) | Composition of matter and process | |
| Ma et al. | Synthesis of (2S, 1′ R, 2′ R, 3′ R)-2-(2′, 3′-Dicarboxycyclopropyl)-glycine via the Stereochemically Controlled Cyclopropanation of (S)-Glyceraldehyde Acetonide-Derived Enones | |
| JP5099830B2 (ja) | ジベンズオキセピン誘導体の製造方法 | |
| US5162540A (en) | Process for the production of (+) biotin | |
| Cravotto et al. | A library of pyranocoumarin derivatives via a one‐pot three‐component hetero diels‐alder reaction | |
| US4087438A (en) | Thieno[3,4-d]furoxan and process for its preparation | |
| Sudo et al. | The chiral amino alcohol, cis-2-amino-1-acenaphthenol: Synthesis, resolution, and application to the diastereoselective [2, 3]-Wittig rearrangement | |
| Kume et al. | Regioselective addition of organocuprates to 2-siloxypyrylium salt: Facile synthesis of substituted 2-siloxy-4H-pyrans and their reactions with electrophiles | |
| Camps et al. | Straightforward preparation of enantiopure 3-amino-4, 4-dimethylpyrrolidin-2-one and its derivatives | |
| US4431820A (en) | 6-Methoxy indoline acetate and its 5-nitro and 5-amino derivatives | |
| Wu et al. | A Concise Synthesis of (−)‐Indolizidines 209D and 209B | |
| Kumar et al. | Synthesis of dihydrodiols and diol epoxides of dibenz [a, h] acridine | |
| Sashida et al. | Reactions of 1-benzoselenopyrylium salts with nucleophiles: Formation of functionalised selenochromenes1 | |
| US4496492A (en) | Substituted phenylalkyl compounds | |
| GB2124628A (en) | 6-oxo-tetrahydropyran derivatives and cyanomethyl-azetidinones | |
| KR810000657B1 (ko) | 피롤리돈 화합물의 제조방법 | |
| Thomson | Semi-synthesis of Unnatural Narciclasine Derivatives |