SU1600631A3 - Способ получени (3 @ S,6 @ R)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3,4- @ )-имидазол-2,4(3Н,3 @ Н)-дионов - Google Patents

Способ получени (3 @ S,6 @ R)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3,4- @ )-имидазол-2,4(3Н,3 @ Н)-дионов Download PDF

Info

Publication number
SU1600631A3
SU1600631A3 SU874203838A SU4203838A SU1600631A3 SU 1600631 A3 SU1600631 A3 SU 1600631A3 SU 874203838 A SU874203838 A SU 874203838A SU 4203838 A SU4203838 A SU 4203838A SU 1600631 A3 SU1600631 A3 SU 1600631A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
phenylethyl
hydrogen
imidazol
dihydro
added
Prior art date
Application number
SU874203838A
Other languages
English (en)
Inventor
Мкгэррити Джон
Тенуд Леандер
Original Assignee
Лонца Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лонца Аг (Фирма) filed Critical Лонца Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1600631A3 publication Critical patent/SU1600631A3/ru
Priority to LV930120A priority Critical patent/LV5265A3/xx
Priority to LTRP360A priority patent/LT2103B/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ, в частности получени  (3aS, 6аЕ)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3,4-D)-имидазол-2,4(3Н, 3аН)-дионов общей ф-лы (I), (II) указанные в описании @ где R1 - (R или S-1-фенилэтил
R2 - H, не- или замещенный алкоксигруппой бензил, алкоксикарбонил или алкоксиалкил - полупродуктов дл  синтеза витамина Н-[(+)-биотина]. Цель - создание новых полупродуктов указанного назначени . Синтез ведут гидрированием соединени  ф-лы (II) с помощью водорода в присутствии платинового, родиевого или рутениевого катализатора на угле, окиси алюмини  или карбонате кальци . При этом, если R4- (S)-1-фенилэтил, а R2 -указано выше, то гидрируют водородом в присутствии паллади  на окиси алюмини  или карбонате кальци . Новые вещества получают с выходом до 54%
они позвол ют получать ценный витамин простым и доступным способом. 1 табл.

Description

05 СО
Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений,  вл ющихс  промежуточными в синтезе витамина Н-(+)-биотина .
Цель изобретени  - синтез новых соединений - промежуточных дл  синтеза витамина Н, позвол ющих более простым и доступным способом синтезировать этот ценный продукт, испольI
зуемый не только, как витамин, но и как средство дл  лечени  дерматоза и в качестве стимулирующей рост добавки к корму, в сельском хоз йстве.
Получение (3aS,6aR)-l- (Н)-(1-фе- нилзтил )-дигидро-1Н-фуро-(3,-d)- -имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона.
В автоклав емкостью 250 мл ввод т .раствор 8,98 г (36,8 ммоль)
СМ
(1-фенилэтил) -1 Н-фуро-3,4-d) ти№-- дазол-2,А(Н,бН)диона в 90 мл ДМФ и обавл ют 0,90 г Eh/Alg03 (5%). Затем автоклав два раза подр д промы- g Баетс  водородом и заполн етс  водоодом до давлени  40 бар„ Смесь перемешивают 10 ч, после чего отфильтровывают катализатор. Растворитель от- гйн ют под давлением 13,3 мбар, а ю остаток перекристаллизовывают из 10 мл этилового эфира уксусной кислоты .
В виде белого кристаллического продукта получают (3aS,6aR)-l- t(R)-(l 15 -фенилэтил)3-Дигидро-1Н-фуро-{3,4-(i)- -имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-Дмон с выходом 4,89 г (54%). Тпл 153-154 С.
Н-ЯМР-анализ (CDCl, 300 МГц), 1,61 (д, J 7 Гц, ЗН); 3,45. (дд, 20 J 10,5 и 1,4 Гц, 1Н); 3,95 (дд. J 10,5 и 5 Гц, 1Н); 4,21 (д, J 9,5 Гц, 1Н); 4,57 (ддд. ,5J 9,5 и 1,4 Гц, 1Н); 5,24 (ш с, IH); 5,31 (кв., J 7 Гц, 1Н), 7,4 (м, 5Н).5
МС-анализ (E.I. 70 eV): m/e 246 (30%) М, 231 (45%), 161 (28%), 105 (100%).,
ИК-анагтаз (КВг), см : 3388, 1771 . (с), 1669 (с), 1422, 1255, 6999.30
УФ-анализ (МеОН),Д 372 нм, 119, 256 нм, 764.
Вычислено,%: С 63,1; Н 5,7, N11,3.
( (246,27)35
Накдено,%: С 63,4; Н 5,7;N11,4. i M:JVC J СНС1з/+2П,7 Получение (,6aR)-l -(S)-(l-фe- этил)} -дигидро-1Н-фуро-(3,4-d)- Q -имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона.
В автоклав емкостью 250 мл ввод т раствор 3,7 г tl5,16 ммоль) l-.RS)- -(1-фенилэтил)1-1Н-фуро-(3,4-е)-имидазол-2 ,4(ЗН,6Н)-диона в, 100 мл уксус- 45 ной кислоты и добавл ют 0,4 г паллади  на активном угле (57). Затем автоклав два раза подр д промывают водородом , повыша  давление до 50 бар о Полученную смесь перемешивают
комнатной температуре в течение 15ч. Затем фильтруют катализатор. Потом выпаривают растворитель под давле- нием 20 мбар и полученный остаток хроматографируют силикагелем (элю- ент - уксусньш эфир).
В результате элюировани  получают 2,0 г (выход 54%) целевого продукта .. После перекристаллизации в
етаноле получают белые иглы, f 23-125 С.
Н-ЯМР-анализ (CDClj, 300 МГц ), S: 1,65 (д, J 7,4 Гц, ЗН), 4,08 (д, .J 8,6 Гц, 1Н), 4,12 (м, Ш)Г ,37 (дд, J 10,3 и 4,8 Гц, 1Н), ,48 (дд, J 10,2 и 1,3 Гц, Ш), 5,36 (кв., J 7,ЗГц, 1Н);5,48(с, 1 Н) . V
МС-анализ (E.I. 70 eV): m/e 246 30%) 231 (45%), 161(28%), 105 100%).,
0,5 СНС1з/+6,7 . Элюированием затем получают (3aR, 6аБ)-изомер с выходом 1,05 г (28%).
Получение (3aS, 6aR)(R)-( 1-фе- илэтил)-З-бензил-дигидро-1Н-фуро- (3,4-d)-имидaзoл-2,4(ЗН, ЗаН)-диона.
В трехгорлую колбу ег-псостью ЮО мл, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере аргона и без доступа влаги ввод т 48 мл диметоксиэтана и 0;39 г (16,2 ммоль) гидрида натри . Затем добавл ют 3,24 г (13,2 ммоль) (3aS, 6aR)-1 - (R)- (1 -фенилэтил)1-дигидро- -1Н-фуро-(3,4-d)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН) -дион . После 10 мин перемешивани  смеси добавл ют 2,76 г (16,2 ммоль) бензилбромида и перемешивают взвесь в течение 30 мин. Реакционную массу затем выпаривают. Остаток раствор ют в 25 мл дихлорметана и 25 мл воды. Раствор раздел ют по фазам и водную фазу промывают водой три раза по 15 МП. Органические фазы собирают, высушивают 5 г сульфата магни  и упаривают . В качестве продукта бежевого цвета получают (3aS,6aR)-l- 1(R)-(1- -фенилэтил)1-3-бензил-дигидро-1Н-фу- po(3,4-d)-имидaзoл-2,4(ЗH,ЗaH)-диoн с выходом 3,56 г 80,5%. Tп 163- 164,.
Н-ЯМР-анализ (CDClg, 300 МГц ), : 58 (д, J 7Гц, ЗН); 3,38 (дд, J 10 и 3 Гц, 1Н); 3,82 (дд, J 0 и 5 Гц, 1Н), 3,89 (д,J 9 Гц, 1Н) 4,32 (д; J 15 Гц, Ш), 4,44 (ддд, J 9; 5 и 3 Гц, lH)i 5,05 (д, J 15 Гц, 1Н), 5,36 (КБ, J 7- Гц , 1Н), 7,30-7,41 .(м, ЮН).
КС-а ализ (E.I. 70 eV): m/e 336 (26%) М% 321(9%), 231 (22%), 187. . (16%), 174 (), 105 (56%), 91(100%).
Вычислено,%: С 71,4; Н 6,0; 8,3.
(336,39)
Найдено,% С 71.,З, Н 6,2, N8,3.
o( 0,5 CHCl9/+122,3.
, Получение (3aS,6aP.)-l-(Г(Е)-( Ьфенилэтил )J -3-(4-метоксибензил)-бензил дигидро-1 Н-фуро-(3,4-д)-имидазол-2 ,.4 ( ЗН, ЗаН)-диона.
«
К раствору 50,0 г (0,2 моль) (3aS 6аЕ))-(1-фенилэтил)-дигидро- -lH-фypo-Tз,4-d)-имидaзoл-2,4(ЗH,ЗaH -диона и 39,8 г (0,25 моль) 4-мето- ксибензилхлорида в 500 мл высушенно- го Н,Н-диметш1формамида 10-ю порци ми в течение 2 -ч при -10®С добавл ют 9,75 г (0,22 моль) гидрида натри  (55% в вазелиновом масле) в атмосфере аргона. После этого перемеши- вают полученную реакционную массу в течение 2 ч при , а затем при комнатной температуре в течение еще 2 ч Добавл ют 8 мл уксусной кислоты. Выпаривают смесь досуха. Раствор ют ос- таток в 00 мл воды и 200 мл дихлор- метана. Потом осуществл ют разделе- кие по фазам, после чего полученную водную фазу два раза экстрагируют 100 мл дихлорметана, а органические фазы высушивают сульфатом магни  и концентрируют. После взмучивани  сконцентрированного продукта в этаноле при температуре дефлегмации, охлаждени  и фильтрации получают 53,5 г (72%) конечного продукта в виде белых игл. TtTR, U6,,4 C.
Н-ЯМР-анализ (CDCl, 300 МГц ), сУ : 1,58 (д, J 7Гц, ЗН); 3,37 (дд, J 10 и 3 Гц, ЗН); 3,82 (с, ЗН)} 3,82 (дд, J 10 и 5,5 Гц, 1Н); 3,88 (Д, J 8,5 Гц, IH),- 4,25 (д, J 14,5 Гц, 1Н); 4,34 (ддд, J 8,5 и 5,5 Гц, ЗН);. 4,97 (д, J 14,5 Гц, IH); 5,34 (KB,J 7 Гц, IH); 6,88 (д, J 8,5 Гц, 2Н); 7,32-7,28 (м, 7Н).
т 00
1 СНС1з/-|-104,7.
Получение (3aS,6aR)-(К)-(1-фе- нилэтил)-3-трет-бутоксикарбонил- -дигидро-1Н-фуро-(3,4-d)-имидазол- -2,4(ЗН,ЗаН)-диона.
К раствору 20,0 г (81 ммоль) (3aS, 6aR)- (Е)-(,1-фенилэтил)-дигидро-1Н- -фуро-(3,4-а)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)- -диона и 21,3 г (97 мколь) ди-трет- -бутилдикарбоната в 200 мл высушенного М,И-диметилформамида 10-ю порци ми в течение 2 ч при -10°С в атмосфере аргона добавл ют 3,83 г (88 ммоль) гидрида натри  (55% в вазелиновом масле). Реакционную массу перемешивают 2 ч при 5 с и за
1600631
5
ю 15 20
25
тем еще 2 ч при комнатной температуре . Затем к массе добавл ют 1 мл уксусной кислоты, после чего массу выпаривают досуха. Полученный остаток раствор ют в 50 МП воды и 100мл дихлорметаиа, раздел ют по фазам и водную фазу экстрагируют дихлормета- ном два раза по 100 мл. Органические фазы высушивают сульфатом магни  и концентрируют.
После взмучивани  в этаноле при температуре дефлегмации, охлаждени  и фильтрации получают 25,8 г (92%) указанного продукта в виде белых игл. Тпл 177,4-178,.
МГц ),
7,5 Гц,
ЗН)5 3,5 (/-, J П Гц, 1Н); 3,97 (дд, J 11 и 5 Гц, 1Н); 4,50 (дд, J 8 и 5 Гц, 1Н); 4,90 (д, J 8 Гц, 1Н); 5,39 (кв., J 7,5 Гц, 1Н); 7,3-7,4 (м, 5Н). ;/l| /С - 1 СНС1э/+55,8«.
i пл I //,4-17Ь,.
н-ЯМР-спектр (CDC13, 300 ( 1,59 (с, 9Н), 1,63 (д, J
- ю 15 20 35
40
п
ПолучениеОаЗ ,6aR)- (R)- (1 -фенил- этил)} -3-метоксиметилдигидро-1Н-фуро- -(3,4-а)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона.
К раствору 19 г (77 ммоль) (3aS,
30 6аЕ)-ЦН)-(1-фенилэтил) -дигидро-1Н- -фypo-(3,4-d)-имидaзoл-2,4(ЗH,ЗaH)- -диона и 9,42 г (120 ммоль) простого хлорметилметилового эфира в 200 мл высуп1енного N,N-димeтилфopмaмидa 10-ю порци мг в течение 2 ч при в атмосфере аргона добавл ют 4,0 г (93 ммоль) гидрида натри  (55% в вазелиновом масле). Реакционггую массу перемешивают затем 2 ч при и 2 ч при комнатной температуре, после чего добавл ют 2 мл уксусной кислоты. Полученную смесь упаривают досуха, а остаток раствор ют в 50 мл воды и 100 МП дихлорметана. После разделени  45 раствора по фазам экстрагируют водную фазу дихлорметаном два раза по 100 МП. Органические фазы высушивают сульфатом магни  и концентрируют.
После хроматографии масл нистого остатка силикагелем (элюент - 500 мл смеси дихлорметана и метилового эфира уксусной кислоты) и концентрации фракций получают 4,0 г (18%) указанного продукта в виде белого порошка. 5 Тп,96-98°С.
Н-ЯМР-анализ (CDCT,,, 300 МГц), о : 1,61 (д, J 7,5 Гц, ЗН); 3,36 (с, ЗН); 3,41 (дд, J 10 и 3 Гц, IH); 3,89 (дд, J 10 и 6 Гц, 1Н), ,
4,36 ( . J 9 ГЕ. IH). 4,52 (тас;„ J 9, 6 иЗГц, Ш), 4,37 (д, J- ii Гц, 1Н); 4,57 (д, J 11 Гц, 1H)V 5,34 (KB, J 7,5 Гц, 1Н), 7,35-7,4 (м„ 5Н)
,. Получение (3aS j6aR)-l-.№).-( Ьфе- нилэтил) 2 3 бензил- игидро-1Н-тиеио- -(3,4-d)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона. В колбу емкостью 25 mi, снабженную магнитной мешалкой и холодильником Аллина, ввод т раствор 2,03 г (6,03 ммоль) (3aS,6aR)-l-(Ю-(1-фе нилэтил)3 3-бензил-ди).-цдро-1 Н-фуро- -(3,4-d)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона в 2 мл диметилацетамида. Раствор нагревают до и добавл ют 0,81 г (7,14 ммоль) тиоацетата кали . 45 мин спуст  реакционной смеси дают остыть и обрабатывают ее 40 мл толуола и 40 МП воды. После разделени  по фазам промьгаают толуоловую фазу водой раза по 20 мл, а собранные водные 4 азы - толуолом три раза по 30 мл. Толуоловые фазы собирают,высупивают и концентрируют.Полученное таким образом твердое коричневое ветество промывают 5 мл диэтилового эфира. Затем отфильтровывают бежевый продукт - (3aSj6aR)- -1- .(К)-(1-фенилэ тил)1 -3-бензил-Д14- гидро-1Н- тиано-(3,,4--ё)-имидазрл-2 ,4,
(ЗН,ЗаН)-дион и высушивают его. Выход: 1 ,8,2 г 85%,, Т,,144-145 С. Н-ЯМР-анализ (CDCIg,, 300 МГц),
S : 1,67 (д, J 7 Гц/ЗН); 2,71
(дд, J 12,5 и 2,5 Гц, 1Н); 3,03 . (дд, J 12,5 и 5 Гц, Ш); 3,81, (д,
J 8 Гц, 1Н); 4,34 (д, J 15 Гц, .
1Н); 4,40 (ддд, J 8; 5 и 2,5 Гц,
Ш); 5,04 (д, j 15 Гц, 1Н), 5,41
(KB, J 7 Гц, Ш); 7,30-7,50 (м,,
1 ОН).
МС-анализ (Е,1. 70 eV): m/e 352 324 (30%), 278 (35%), 174
(80%), 146 (30%), 105 (70%), 91
(100%) Вычислено,%:С 68,-2; Н5,7; N7,9; S 9,1
iCgpHto zOiS (352,.46).
Найдено,%:С 67,9; Н ,5,9; N 8,0; 88,
- 0,5 СНС1з/+128,5,
Получение (За5,6аР,.)-гексагидро-1- (К.)(1 Фе1Илэтил)1--2 Оксо-3-бензил Tиeнo-(3,4-d)-имид,aзoл-4-илидeнпeн- тановой кислоты,.
(1%) М
В. круглодонную колбу емкостью 25 мл ввод т 159,8 мг (3,66 ммоль) гидрида натри  и. 1 ,7, мл ДМС. Затем нагревают полученную взвесь с переме
10
15
)
м 20 т-
,
.
1 .
1.
- л-
е
6006318
шиванием в атмосфере аргона до . Продолжают перемешивать в течение 40 мин до прекращени  выделени  водорода . Потом охлаждают раствор до комнатной температуры и добавл ют раствор 801,5 мг (1,8 ммоль) бромида (4-карбоксибутил)-трифенилфосфони  в 1 мл ДМС. Полученную темно-красную реакционную массу перемешивают в течение 15 мин, потом ее по капл м добавл ют к раствору 271 мг (0,77 ммоль) (3aS,6aR)-1-gR)-(1-фенилэтил)3-3-бен- зил-дигидро 1H-тиeнo-(3,4-d)-кмидa- зол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона в 2 мл ДОС и 0,2 мл толуола. Реакционную массу , перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавл ют 1 г льда, 1 t-in конц.сол ной кислоты и еще 9 г льда. Через 5 мин добавл ют 5 мл воды, 10 МП бензола и 5 мл уксусного эфира. Полученную смесь перемешив шот при 60 С в течение 1 ч Потом осуществл ют разделение по 25 фазам. Коричневую органическую фазу высушивают 5 г сульфата магни  и раздел ют с помошью 4 препаративных тонкослойных силикагелевых пластинок (1 мм)5 элюиру  уксусным эфиром.
Полученный продукт - (3aS,6aR)- -гексагидро- - )- (1 -фенил-этил)1- -2-оксо-3-бензилтиено-(3,4-d)-ими- дазол 4-илиденпентанова  кислота представл ет собой бесцветное масло. Выход 38,2 мг (12%),
Н-Я№-анализ (CDClg, 300 МГц), (5: 1,58 (д, J 7 ц, ЗН); 1,59 (KB, J 7 Гц, 2Н); 1 ,98 (м, 2Н) , 2,22 (т, J 7,5 Гц, 2Н), -2,29 (дд, J 11,5 и 4 Гц, 1Н); 2,41 (дд, J П ,5 и 5, Гц, Ш); 3,97,(д,J 15 Гц, IB); 4,18 (м, 2Н) ; 4,84 (д, J 15 Гц, 1Н); 5,30 (КБ, J 7 Гц, 1Н) ; 5,31 (т, J 7 Гц, Н) ; 7,10-7,40 (м, ЮН).
МС-анализ (E.I. 70 eV),: ш/е 436 (55%) M 331 (55%), 252 (32%), 237 (60%), 120 (40%), 106 (100%).
Получение (3aS,6аИ)-гексагидро-1- - (R)-(l-фeнилэтил) -2-оксо-3-бензилтиено- (3,4-d)-и  дaзoл-4-илид ен- пентановой кислоты,, i
0,802 г (33 ммоль) магниевых стру- жек помещают в 5 мп ТГФ. Затем в течение 1 ч к стружкам добавл ют 2,37 г (11 ммоль) дибромбут на в 30 мл ТГФ. Реакционную массу выдерживат более 2 ч при температуре, дефлегмации. Затем к ней добавл ют 2,55 г (22 ммоль)
30
35
40
45
50
55
тетраметилзтилендиамина и выдерживают массу еще 1 ч при температуре дефлегмации . К о шажденной до взвеси в течение 20 мин дозами добавл ют 3,52 г (10 ммоль) (3aS,6aR)-l-(R)- (1-фенилэтил)7-3-бензил-дигидр0-1Н- -тиеноСЗ,4-d)-имйдазол-2,4-(ЗН,ЗаР)- -она в 50 МП ТГФ. Реакционную массу перемешивают 2 ч при комнатной температуре и охлаждают до , В течеISTf /) 1 «v «. - / О
-Л1.С.ПС
1 ч при о°С и 1 ч при комнатной
ние
температуре в массу ввод т углеки ый газ.
160
Реакционную массу вьтивают на 400 m ) водного раствора сер ной кислоты и несколько раз экстра- гируют толуолом. К толуоловой фазе - добавл ют 0,8 г конц.серной кислоты, промывают ее водой и концентрируют е с помощью ротационного испарител . К полученному остатку добавл ют 400 мл ,jj 10%-ного раствора карбоната кали  и экстрагируют уксусным эфиром. Органи ческую фазу вновь промывают. 10%-ным раствором карбоната кали . Собранные водные фазы с помощью вод ной серной
гпгзт- - -.
30
льда и 1,5 МП конц.сол ной кислоты, после чего экстрагируют уксусным эфиром . Собранные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли, высушивают сульфатом , магни  и концентрируют.
Остаток раствор ют в 170.мл толу- сота и к раствору добавл ют 50 мг п-то- луолсульфокислоты. Массу нагревают до температуры дефлегмации и с помо- 25 щью водоотделител  отгон ют реакционную воду. Остающийс  толуоловый раст- вор концентрируют, а полученное масло хроматографируют на силикагеле, элюиру  смесью уксусного эфира и толуола .
Получают I,22 г (28%) указанного продукта в виде желтоватого масла.
Получение (3aS ,6аР.)-гексагидро- - - ЦR)-(1-фенилэтилУ/-2-оксо-З-бензш тиeнo- (3,4-d)-имидaзoл-4-илидeн- -пентановой ки-слоты.
8,6 г магниевых стружек помещают в 75 МП ТГФ. В. течение 15 мин к этой смеси добавл ют смесь 3,2 г 1,2-ди- бромэтана и 2,5 г I,4-дихлорбутана в 35 мл ТГФ с такой скоростью, что- &.1 температур а смеси не превьппала 30- 35 С. Затем в течение 30 мин добавл ют еще 20,5 г 1,4-дихлорбутана в . 75 МП ТГФ. Реакционную массу выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего к ней добавл ют 9 г тетраметилэтилендиамина и 100 мл ТГФ. Реакционный раствор затем охлаждают до (-40)-(-45)С, после чего к нему в течение 20 мин добавл ют раствор 30 г (За5,6аР.)-1-/:(Ю-(1-фе- нилэтил) -З-бензил- щгидро-1 Н-тиено- -(3,4-а)-имидазол-2,4(2Н,ЗаН)-она в 180 мл ТГФ. При этой температуре пере- мешивают массу в течение 1 ч и затем в течение 30 мин ввод т углекислый газ.
затем их неоднократно экстрагируют укс. эфиром. Высушивают органическую фазу с помощью сульфата магни  и концентрир гют ее. После добавки гексана продукт вьшадает в осадок и его отфильтровывают и высушивают
Получают 32,5 г (89,3%) указанного продукта в виде белоснежного порошка концентрацией (по данным ТСХ) ,0-102,.
С метанол/+253,.
35
40
45
50
Получение (3aS,6aR)-гексагидро-1- - L(R) (i -фенилэтил)-2-оксо-3-бензилтаeнo- (3,4-d)-имидaзoл-4-ил-пeнтaнo- вой 1Ш слоты.
в автоклав емкостью 100 мл ввод т раствор 78,6 мг (За8,6аЕ)--гексагидро- -1- 1(К)-(-фенилэтил)2-2-оксо-3-бен- зилтиeнo-(3,4-d)-имидaзoл-4-илидeн- пентановой киспоты в 5 мп изопропа- нола и добавл ют 39 мг паллади  па угле (5). Автоклав промывают два раза водородом и перемепивают массу под водородным давлением в 50 бар при 50 С в течение 24 ч. Затем отфильтровывают катализатор и упаривают растворитель. В качестве продукта получают (За5,-6аН)-гексагидро-1- -1(К)-(1-фенилэтил)-2-оксо-3-бензил- тиено-(3,4-а)-имидазол-4-ил пентановую кислоту в виде бесцветного масла с выходом в 56,1 мг (72%).
Н-ЯМР-анализ (СВСЦ, 300 МГц) , У 1,57 (м, 6Н); 1,61 (д, J 7Гц, -ЗН); 2,13 (м, 1Н)- 2,33 (м, 2Н); 3,03 (м, Н); 3,90 (дд, J 10 и 5 Гц,. 1Н) 3,94 (д, J 15 Гц, 1Н); 4,22, (м, 1Н); 5,06 (д, J 15 Гп, 1Н); 5,28 (KB, J 7 Гц, IK); 7,20-7,40 (м, ЮН).
МС-анализ (E.I. 70 eV) : m/e 48 (13%), 423 (6%), 333 (16%), 187 (30%), 174 (15%), 105 (63%), 91 (100%). Получение а--биотина.
0631,0
Реакционную массу вьтивают на 400 m ) водного раствора серной кислоты и несколько раз экстра- гируют толуолом. К толуоловой фазе - добавл ют 0,8 г конц.серной кислоты, промывают ее водой и концентрируют ее с помощью ротационного испарител . К полученному остатку добавл ют 400 мл jj 10%-ного раствора карбоната кали  и экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу вновь промывают. 10%-ным раствором карбоната кали . Собранные водные фазы с помощью вод ной серной
.
30
м ,
о- 25
затем их неоднократно экстрагируют укс. эфиром. Высушивают органическую фазу с помощью сульфата магни  и концентрир гют ее. После добавки гексана продукт вьшадает в осадок и его отфильтровывают и высушивают
Получают 32,5 г (89,3%) указанного продукта в виде белоснежного порошка концентрацией (по данным ТСХ) ,0-102,.
С метанол/+253,.
35
40
45
0
Получение (3aS,6aR)-гексагидро-1- - L(R) (i -фенилэтил)-2-оксо-3-бензилтаeнo- (3,4-d)-имидaзoл-4-ил-пeнтaнo- вой 1Ш слоты.
в автоклав емкостью 100 мл ввод т раствор 78,6 мг (За8,6аЕ)--гексагидро- -1- 1(К)-(-фенилэтил)2-2-оксо-3-бен- зилтиeнo-(3,4-d)-имидaзoл-4-илидeн- пентановой киспоты в 5 мп изопропа- нола и добавл ют 39 мг паллади  па угле (5). Автоклав промывают два раза водородом и перемепивают массу под водородным давлением в 50 бар при 50 С в течение 24 ч. Затем отфильтровывают катализатор и упаривают растворитель. В качестве продукта получают (За5,-6аН)-гексагидро-1- -1(К)-(1-фенилэтил)-2-оксо-3-бензил- тиено-(3,4-а)-имидазол-4-ил пентановую кислоту в виде бесцветного масла с выходом в 56,1 мг (72%).
Н-ЯМР-анализ (СВСЦ, 300 МГц) , У 1,57 (м, 6Н); 1,61 (д, J 7Гц, -ЗН); 2,13 (м, 1Н)- 2,33 (м, 2Н); 3,03 (м, Н); 3,90 (дд, J 10 и 5 Гц,. 1Н) 3,94 (д, J 15 Гц, 1Н); 4,22, (м, 1Н); 5,06 (д, J 15 Гп, 1Н); 5,28 (KB, J 7 Гц, IK); 7,20-7,40 (м, ЮН).
МС-анализ (E.I. 70 eV) : m/e 48 (13%), 423 (6%), 333 (16%), 187 (30%), 174 (15%), 105 (63%), 91 (100%). Получение а--биотина.
n
в круглодонной колбе емкостью 25 мл нагревают раствор 100 мг .(3aS, 6aR) -гексатидро-1 (Ю (1 -фенипэтил) - -Z-OKCO-3-6ензилтиено-(3,4-d) имида- ЗОЛ-4-ИЛ пентановой кислоты в А мл: 48%-ной бромистоводородной кислоты в течение 3 ч при под вакуумом 400 мбар. После охлаждени  реакционной массы ее экстрагируют 5 мл толуола . Затем выпаривают водную фазу в вакууме. Полученный остаток раствор ют в 10 мл воды и экстрагируют 10 мл хлороформа при . КонцентриО
:
де R - К„ (,R)- или (S) 1-фенилэтил,, водород, замещенный низшей алкоксигруппой или не замещенный бензил, алкокси26
карбо л и ч динен
О RlNrN Ri
где Rt - (R)-l-фeнилэтил;
30
мини  или карбонате кальци  или, если R (5)-1-фенилэтил, RU имеет указанные значени , гидрируют водородом в присутствии палладиевого катализатора на угле, окиси алюмини  или карго катализатора на угле, окиси алю- ,, бонате кальци .
Ко имеет указанные значени , гидрируют водородом в присутствии платинового, родиевого или рутениево
руют водную фазу до 10 мл и охлаждают . Получают 40 мг d-(+)-биотина в виде кристаллов бежевого цвета (выход 72%). Tfin 227-229 с.
0
0,1 н. КаОН/+84,5.
Данные по получению предлагаемых соединений сведены в таблицу. формула изобретени 
Способ получени  t3aS,6aR)-l-(.l -фeнилэтил)-дигидpo-lH-фypo-(3,4-d)- -имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-ДИОноЕ обшей формулы
26
карбонил или алкоксиалкил, о т - л и ч а ю ГЦ и и с   тем, что соединение общей формулы
О
мини R занн в пр тор бон

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения (За8,6аЕ)-1-(.1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3,4-ά)-имидазол-2,4(ЗЕ,ЗэН)-дионое обшей формулы
    10
    о .
    Ρ,,Ν^ΝΠι
    Н-М-»
    V0
    2δ
    где Е< ' Е„
    (К)- или (3)-1-фенилэтил,, водород, замещенный низшей алкоксигруппой или не замещенный бензил, алкоксикарбонил или алкоксиалкил, о т лич ающийся тем, что соединение общей формулы
    1
    где Е< - (Е)-1-фенилэтил;
    К.£ имеет указанные значения, гидрируют водородом в присутствии платинового, родиевого или рутениевого катализатора на угле, окиси алю-
    миния или карбонате кальция или, если Е» - (5)-]-фенилэтил, Н.«2 имеет указанные значения, гидрируют водородом в присутствии палладиевого катализатора на угле, окиси алюминия или карбонате кальция.
    Пример к« Катализатор Количество катализатора, Ζ Выход, 2 Т.пл. °С 1 К-Фенилэтил Водород ЕЬ/А1.еО« 5 54 153-154 2 5-Фенилэтил Водород Р<5/С 5 54 123-125 3 5-Фенилэтил Бензил Р4/А1Х!С9 5 51 163-164,5 4 5-Фенилэтнл Водород Ρό/СаСОэ ' 7 48 122-124 5 К-Фенилэтил Метоксиметил КЬ/С 5 51 96-98 6 К-Фенилэтил 4-Метоксибенэил Рс/С 5 50 146,1-146,4 7 К-Фенилэтил Водород Κυ/ΑΙ^Ο} 5 · 46 154 8 К-Феиилэтил Водород КЬ/<РЬ)$Р/ЭС1 42 153-153,5 9 . К-Феиилэтил трет-Бутокси- КЬ/А1ЙОЭ 5 50 177,4-178,1 карбонил 10 К-Фенилэтил Водород Й1/А1аОл 10 54 153-154 11 8-Фенилэтнл Водород ре/с 1 46 124-125
SU874203838A 1986-12-18 1987-12-15 Способ получени (3 @ S,6 @ R)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3,4- @ )-имидазол-2,4(3Н,3 @ Н)-дионов SU1600631A3 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV930120A LV5265A3 (lv) 1986-12-18 1993-02-16 Panemiens (3as,6ar)-1-(1-feniletil)-dihidro-1h-furo-(3,4-d)-imidazol-2,4(3h,3ah)-dionu iegusanai
LTRP360A LT2103B (lt) 1986-12-18 1993-02-26 (3as,6ar)-1-(1-feniletil)-dihidro-ih-furo-(3,4d)-imidazol-2,4 (3h,3ah)-dionu gavimo budas

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH5051/86A CH670644A5 (ru) 1986-12-18 1986-12-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1600631A3 true SU1600631A3 (ru) 1990-10-15

Family

ID=4287129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874203838A SU1600631A3 (ru) 1986-12-18 1987-12-15 Способ получени (3 @ S,6 @ R)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3,4- @ )-имидазол-2,4(3Н,3 @ Н)-дионов

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4876350A (ru)
EP (1) EP0273270B1 (ru)
JP (2) JP2560360B2 (ru)
AT (1) ATE74606T1 (ru)
CA (1) CA1322757C (ru)
CH (1) CH670644A5 (ru)
DD (1) DD264920A5 (ru)
DE (1) DE3778135D1 (ru)
DK (1) DK638287A (ru)
ES (1) ES2032428T3 (ru)
FI (1) FI90423C (ru)
GE (1) GEP19960473B (ru)
HU (1) HU199475B (ru)
IE (1) IE60518B1 (ru)
IL (1) IL84770A (ru)
NO (1) NO166941C (ru)
PT (1) PT86401B (ru)
SU (1) SU1600631A3 (ru)
YU (1) YU46432B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8720394D0 (en) * 1987-08-28 1987-10-07 Ici Plc Nucleotide probes
FI95034C (fi) * 1989-03-15 1995-12-11 Lonza Ag Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi
DE4107121C1 (ru) * 1991-03-06 1992-06-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt, De
FI935609A (fi) * 1992-12-18 1994-06-19 Lonza Ag Dihydrofuroimidatsolijohdannaisten asymmetrinen hydraus
CA2134441A1 (en) * 1993-04-20 1994-10-27 Martin Eyer Asymmetric hydrogenation of furoimidazole derivatives
CA2122511A1 (en) * 1993-05-14 1994-11-15 John Mcgarrity Asymmetric hydrogenation of furoimidazole derivatives
DE4411101C2 (de) * 1994-03-30 1996-02-01 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines D-(+)-Biotin-Zwischenproduktes
WO1998015557A1 (de) * 1996-10-09 1998-04-16 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von (+)-biotin
ES2326040T3 (es) * 2001-10-19 2009-09-29 Isotechnika Inc. Sintesis de analogos de ciclosporina.
KR100992850B1 (ko) * 2001-10-19 2010-11-09 이소테크니카 인코포레이티드 시클로스포린 유사체 혼합물 및 면역조절제로서 이들의 용도
CN103936759B (zh) * 2014-03-11 2016-01-13 新发药业有限公司 （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法
CN104530076B (zh) * 2014-12-17 2016-08-17 新发药业有限公司 （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法
CN107686488B (zh) * 2016-08-05 2020-04-28 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种生物素中间体的合成方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE154225C (ru) *
US2784191A (en) * 1957-03-05 Process for the production of lactams
US2489235A (en) * 1947-07-24 1949-11-22 Hoffmann La Roche Synthesis of biotin
US2535010A (en) * 1948-10-02 1950-12-19 Rohm & Haas Transetherification of beta-ethersubstituted esters
DE850007C (de) * 1950-12-22 1952-09-22 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-ª‡-pyrrolidonen
JPS463580Y1 (ru) * 1967-06-13 1971-02-06
BE759512A (fr) * 1969-11-29 1971-05-27 Hoffmann La Roche Lactone
DD111577A5 (ru) * 1972-06-22 1975-02-20
JPS5315074B2 (ru) * 1973-06-14 1978-05-22
JPS5067627A (ru) * 1973-10-17 1975-06-06
IT1045043B (it) * 1975-08-13 1980-04-21 Isf Spa Derivati pirrolidinici
IT1075564B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Isf Spa Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici
IT1075280B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Isf Spa Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici
JPS603387B2 (ja) * 1980-07-10 1985-01-28 住友化学工業株式会社 新規光学活性イミダゾリジン−２−オン誘導体およびその製法
DD154225A1 (de) * 1980-11-10 1982-03-03 Horst Seiferth Verfahren zur herstellung beschichteter textiler flaechengebilde
JPS5812272B2 (ja) * 1981-04-28 1983-03-07 電気化学工業株式会社 ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造法
EP0081047B1 (de) * 1981-12-07 1985-12-18 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Lactons und neue Ausgangsprodukte in diesem Verfahren
JPS58124791A (ja) * 1982-01-19 1983-07-25 Sumitomo Chem Co Ltd ビオチンの製造法
DK43985A (da) * 1984-03-09 1985-09-10 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser
EP0161580B1 (de) * 1984-05-18 1990-11-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung eines Lactons
EP0173185B1 (de) * 1984-08-25 1990-01-31 MERCK PATENT GmbH Verfahren zur Herstellung von (3a5,6aR)-und/oder(3aR,6a5)-1,3-Dibenzyl-hexahydro-1H-furo(3,4-d)imidazol-2,4-dion
FI83510C (fi) * 1985-02-22 1991-07-25 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bi-2h- pyrroli(di)ndioner.
CH671227A5 (ru) * 1986-12-02 1989-08-15 Lonza Ag

Also Published As

Publication number Publication date
US4876350A (en) 1989-10-24
US5117003A (en) 1992-05-26
NO875279L (no) 1988-06-20
FI90423B (fi) 1993-10-29
IE60518B1 (en) 1994-07-27
FI875371A (fi) 1988-06-19
HUT47290A (en) 1989-02-28
YU229487A (en) 1988-10-31
JPS63165387A (ja) 1988-07-08
PT86401B (pt) 1990-11-20
FI90423C (fi) 1994-02-10
EP0273270A1 (de) 1988-07-06
IL84770A (en) 1993-05-13
CA1322757C (en) 1993-10-05
NO166941B (no) 1991-06-10
DK638287A (da) 1988-06-19
IL84770A0 (en) 1988-05-31
JPH08319290A (ja) 1996-12-03
ATE74606T1 (de) 1992-04-15
ES2032428T3 (es) 1993-02-16
JP2560360B2 (ja) 1996-12-04
DE3778135D1 (de) 1992-05-14
PT86401A (de) 1988-01-01
YU46432B (sh) 1993-10-20
IE873307L (en) 1988-06-18
GEP19960473B (en) 1996-06-26
FI875371A0 (fi) 1987-12-07
NO166941C (no) 1991-09-18
EP0273270B1 (de) 1992-04-08
HU199475B (en) 1990-02-28
NO875279D0 (no) 1987-12-17
DK638287D0 (da) 1987-12-04
CH670644A5 (ru) 1989-06-30
DD264920A5 (de) 1989-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1600631A3 (ru) Способ получени (3 @ S,6 @ R)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3,4- @ )-имидазол-2,4(3Н,3 @ Н)-дионов
Rebek Jr et al. Synthesis of ergot alkaloids from tryptophan
Seijas et al. Synthesis of pyrrolizidines via copper (I) catalyzed radical atom transfer cyclization
US4423229A (en) Composition of matter and process
US4851540A (en) Process for the production of biotin precursors
Kuehne et al. Three routes to the critical C16'-C14'parf relative stereochemistry of vinblastine. Syntheses of 20'-desethyl-20'-deoxyvinblastine, and 20'-desethyl-20'-deoxyvincovaline
Wenkert et al. A formal total synthesis of kopsinine
Wada et al. A removable functional group in a photochemical macrocyclic synthesis: Remote photocyclization with a pair system of phthalimide and 1, 3-dithiolanyl groups
US4400518A (en) Composition of matter and process
Ma et al. Synthesis of (2S, 1′ R, 2′ R, 3′ R)-2-(2′, 3′-Dicarboxycyclopropyl)-glycine via the Stereochemically Controlled Cyclopropanation of (S)-Glyceraldehyde Acetonide-Derived Enones
JP5099830B2 (ja) ジベンズオキセピン誘導体の製造方法
US4087438A (en) Thieno[3,4-d]furoxan and process for its preparation
US5162540A (en) Process for the production of (+) biotin
Cravotto et al. A library of pyranocoumarin derivatives via a one‐pot three‐component hetero diels‐alder reaction
Sudo et al. The chiral amino alcohol, cis-2-amino-1-acenaphthenol: Synthesis, resolution, and application to the diastereoselective [2, 3]-Wittig rearrangement
Kume et al. Regioselective addition of organocuprates to 2-siloxypyrylium salt: Facile synthesis of substituted 2-siloxy-4H-pyrans and their reactions with electrophiles
Camps et al. Straightforward preparation of enantiopure 3-amino-4, 4-dimethylpyrrolidin-2-one and its derivatives
US4431820A (en) 6-Methoxy indoline acetate and its 5-nitro and 5-amino derivatives
Wu et al. A Concise Synthesis of (−)‐Indolizidines 209D and 209B
Sashida et al. Reactions of 1-benzoselenopyrylium salts with nucleophiles: Formation of functionalised selenochromenes1
Kumar et al. Synthesis of dihydrodiols and diol epoxides of dibenz [a, h] acridine
CA1304386C (en) Process for the production of 4-alkoxy-2(5h) thiophenones
US4496492A (en) Substituted phenylalkyl compounds
GB2124628A (en) 6-oxo-tetrahydropyran derivatives and cyanomethyl-azetidinones
CA1329936C (en) Intermediates for the production of (+) biotin