KR101745533B1 - 올로파타딘 및 중간체들의 수득공정 - Google Patents

올로파타딘 및 중간체들의 수득공정 Download PDF

Info

Publication number
KR101745533B1
KR101745533B1 KR1020117003552A KR20117003552A KR101745533B1 KR 101745533 B1 KR101745533 B1 KR 101745533B1 KR 1020117003552 A KR1020117003552 A KR 1020117003552A KR 20117003552 A KR20117003552 A KR 20117003552A KR 101745533 B1 KR101745533 B1 KR 101745533B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
solvent
reaction
base
Prior art date
Application number
KR1020117003552A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110041525A (ko
Inventor
루이스 옥타비오 실바 기사솔라
리디아 마테오즈 부론
안토니오 로렌테 본데-라르센
루이스 헤라르도 구티에레즈 후엔테스
Original Assignee
크리스탈 파마 에스.에이.유.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 크리스탈 파마 에스.에이.유. filed Critical 크리스탈 파마 에스.에이.유.
Publication of KR20110041525A publication Critical patent/KR20110041525A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101745533B1 publication Critical patent/KR101745533B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

하기 화학식 (II)의 화합물의 가수분해를 포함하는 공정을 통하여 올로파타딘을 수득할 수 있으며, 식 중 Y는 OR1이고, 여기에서 R1은 C1~C7 알킬, C3~C7 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로사이클; 또는 NR2R3이고, 여기에서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 C1~C7 알킬, 아릴, 아릴알킬이거나 또는 R2와 R3은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
유기용매를 포함하는 반응 매질 중에서 염기 존재 하에, 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 대응 에스테르 또는 아미드를 적당한 위팅 시약과 반응시키는 것을 포함하는 공정을 통하여 수득된다.
[화학식 (II)]

Description

올로파타딘 및 중간체들의 수득공정{PROCESS FOR OBTAINING OLOPATADINE AND INTERMEDIATES}
본 발명은 올로파타딘 및 그의 염들의 제조에 유용한 올로파타딘의 에스테르들 및 아미드들의 수득공정에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 올로파타딘 및 그의 염들의 제조에 유용한 몇몇 중간체들에도 관한 것이다.
하기 화학식의 올로파타딘 하이드로클로라이드[(Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 하이드로클로라이드]는 히스타민의 H1 수용체들의 선택적 안타고니스트(antagonist)로, 계절성 알러지성 결막염에 전형적인 눈 증상들의 치료에 사용된다.
Figure 112011010954847-pct00001
이는 알러지성 비염 및 알러지성 두드러기의 증상 치료 및 습진 및 피부염의 치료에도 사용된다. 올로파타딘 하이드로클로라이드는 고체 경구 약학 제형으로 또는 점안액으로서 투여될 수 있다.
올로파타딘 및 그의 약학적으로 허용가능한 염들이 특허 EP 214779, US 4871865, EP 235796 및 US 5116863에 기재되어 있다. 특허 EP 214779는, 하나는 위팅 반응(Witting reaction)을 포함하고, 다른 하나는 그리냐르(Grignard) 반응에 이어 탈수 단계를 포함하는 2개의 일반적인 올로파타딘의 생산 공정들을 기재하고 있다.
특허 US 5116863은 몇몇 상이한 공정들에 의한 올로파타딘 하이드로클로라이드의 생산을 기재하고 있으며, 이들 중 2가지 공정은 11위치에 측쇄를 도입하기 위한 그리냐르 반응을 포함하고, 또한 위팅 반응을 통하여 상기 측쇄가 11위치에 도입되는 제 3의 공정(상기 특허에서 "Process C"로 명명됨)을 기재하고 있다. 특정 구체예(실시예 9)에서, 상기 위팅 반응은, 이속제팩(Isoxepac)으로도 알려진, 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 (3) 기질 상에서 수행되며, 이는 n-부틸 리튬 존재 하에서 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 브로마이드 하이드로브로마이드와 반응하여, 인산염들과 함께 올로파타딘의 Z/E 혼합물을 생성하고, 이는 올로파타딘의 메틸 에스테르 (2)의 변환에 의한 정제 및 이후 가수분해 후에, 올로파타딘 하이드로클로라이드 (1)를 제공하며, 이는 반응경로 1에 나타낸 바와 같다.
반응경로 1
Figure 112011010954847-pct00002
반응경로 1에 나타낸 공정에서, 위팅 시약 [(Ph)3P+(CH2)3N(Me)2Br-HBr]을 이속제팩 (3) 1당량 당 5당량 이하의 과량으로 사용되며, 유독성 시약 (n-부틸 리튬)이 사용되고; 상기 공정은 매우 길고 다수의 추출, pH 변화 및 에스테르화 및 이후의 비누화 반응을 포함하므로, 상기 공정은 수율이 매우 낮고 다소 비용이 많이 든다. 상기 공정에서 수득된 Z/E 이성질체 비는 기재되지 않았다.
Ohshima E., 등, J. Med . Chem., 1992, 35:2074~2084 (US 5116863의 지정 발명자들)에는, 측쇄 (3-디메틸아미노프로필리덴)의 도입을 위하여, 일부 경우들에서는 그리냐르 반응을 통하여, 그리고 다른 경우들에서는 위팅 반응을 통하여, 올로파타딘 하이드로클로라이드 및 유사한 구조의 다른 화합물들을 합성하는 몇가지 방법들을 기재하고 있다. 반응경로 1에 나타낸 합성 경로 후, 이들은 자유 카르복실산을 갖는 유형 (3)의 화합물로부터 출발하고, (i) 염기로서, n-부틸 리튬을, 7.5의 염기 당량/유형 (3)의 화합물 당량의 당량비로 사용하고, (ii) 위팅시약으로 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 브로마이드 하이드로브로마이드를, 4.9의 위팅 시약 당량/유형 (3)의 화합물 당량비로 사용한다. 일단 위팅 반응이 실시되면, 생성물을 더 잘 분리할 수 있도록, 이어서 산을 에스테르화시키고; 컬럼 크로마토그래피를 통한 정제 후, 수득된 Z/E 이성질체 비는 2:1이다. 상기 논문에서, 저자들(p. 2077)은, 카르복실산 대신 에스테르기를 갖는 유형 (3)의 화합물로부터 출발하여 동일한 위팅 반응을 수행하고자 하는 경우, 상기 반응이 일어나지 않고 반응없이 출발물질이 회수된다는 것을 인정하고 있다. 이 공정은 위팅 시약 및 염기인 n-부틸 리튬(이미 언급된 바와 같이, 유독성 시약임) 모두를 다량으로 요구하기 때문에, 에스테르화, 컬럼 정제, 비누화 및 재정제를 필요로 하며, 따라서 전체적인 공정이 효율적이지 못하다는 몇가지 단점들이 있다.
특허출원 WO 2006/010459호는 위팅 반응도 수행되기는 하지만 개방된 기질 상에서 최종 환형화하여, 반응경로 2에 알 수 있는 바와 같이 Pd 촉매를 통해 옥세핀을 형성하는 공정에 의한 올로파타딘 하이드로클로라이드의 수득을 기재하고 있다.
반응경로 2
Figure 112014065540403-pct00036
[R은 산 보호기로, 특히 C1~C4 알킬이다]
반응경로 2에 나타낸 상기 공정은 다음과 같은 몇가지 단점들을 갖는다: 다수의 합성 단계들, 공정 비용을 증가시키는 팔라듐 촉매의 사용, 수득된 Z/E 이성질체 비가 단지 2.5:1(Z 이성질체가 많음), 및 마지막으로 리튬 알루미늄 하이드라이드, n-부틸 리튬 또는 존스 시약(Jones reagent)과 같은 유독성 시약들의 이용과 더불어 이온교환수지 및 크로마토그래피 컬럼 사용의 필요성은 공업적 규모에서 상기 공정을 실행하기 어렵게 한다.
특허출원 US2007/0232814호는, 염기로서 나트륨 하이드라이드(NaH)를 사용하여, 이속제팩 (3)과 대응 위팅 시약 [(3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드들 또는 이들의 염]간의 위팅 반응을 포함하는 공정을 통해 올로파타딘 하이드로클로라이드를 수득하는 것을 기재하고 있으며, 상기 위팅 반응에 의해 이후의 부가염의 형성(목적 생성물의 생산 및 단리에 필수) 및 정제 후 올로파타딘 하이드로클로라이드 (1)을 생성하는 올로파타딘 염기가 수득되며, 이는 반응경로 3에 나타낸 바와 같다.
반응경로 3
Figure 112011010954847-pct00004
[X = Cl]
반응경로 3에 나타낸 공정에서, 위팅 시약이 염 형태로 2.7당량 사용되는 경우, 8.1당량의 염기(NaH)가 사용되므로, 사용된 위팅 시약 및 염기의 양은 매우 높으나, 반면 자유 위팅 시약이 2.7당량 사용되는 경우에는 4.0당량의 염기(NaH)가 사용된다. 이러한 조건에서, 상기 반응은 매우 길고(1일 이상 걸릴 수 있음) 수득된 Z/E 이성질체 비율은 단지 2.3:1로, 이는 비교적 낮은 최종 수율이라는 결과를 초래하고, 이후의 정제 과정을 필요로 한다. 또한, 이 공정은 느리고 지루하여, 산업적인 측면에서는 그리 매력적이지 않다.
따라서, 본 기술수준에서 알려진 공정들과 관련된 문제들을 모두 또는 일부 극복하는 올로파타딘 하이드로클로라이드의 대체적인 수득 공정의 개발이 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 올로파타딘 및 그의 염들을 수득하기 위한 대체적인 공정을 제공하는 문제를 해결하고자 하는 것으로, 올로파타딘 및 그의 염들의 다른 합성들에 존재하는, 특히 현 기술수준에서 관련 위팅 반응의 수행을 포함하는 상기 언급된 합성들의 모든 또는 일부 문제들을 극복한다.
본 발명에 의해 제공된 해결책은, (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드 및 그의 염들로부터 선택된 위팅 시약과 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 아미드 또는 에스테르를, 염기, 유기용매 및 임의로 유기 극성 비양성자성 공용매 존재 하에서 위팅 반응을 수행하고, 이어서 수득된 화합물(올로파타딘 에스테르 또는 아미드)을 보호된 카르복실산의 가수분해 반응시켜 그 대응 자유 산(올로파타딘)을 수득하고, 바람직한 경우 상기 화합물을 염으로 전환시키는 것을 포함하는 공정을 통하여, (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 (올로파타딘)을 효과적으로 수득하는 것이 놀랍게도 가능하다는, 본 발명자들이 관찰한 사실에 기초한다.
본 발명에 의해 제공되는 것과 같은 공정은, n-부틸 리튬과 같은 매우 유독성인 시약들의 사용을 필요로 하지 않아 몇가지 장점들을 갖고, 시약들이 이러한 유형의 반응들에서 현 기술수준에서 이전에 설명된 것들에 비해 비교적 적은 양으로 사용되어, 관심대상의 생성물의 단리가 보다 양호하고, 값비싼 정제기술들(예로서, 크로마토그래피)을 사용할 필요 없는 보다 높은 순도로 하며, 이에 따라 산업적 관점에서 보다 유리하게 되는 몇 가지 장점들을 갖게 된다. 나아가, 놀랍게도, 어떤 경우들에서는 4/1에 달하는 높은 Z/E 이성질체 비가 수득되어, 이전에 설명된 공정들에 비해 본 반응의 전체 수율이 증가되며, 또한 목적하는 생성물의 보다 간단한 단리를 가능하게 한다.
추가적으로, 위팅시약으로서 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드 또는 염을 사용하는 위팅 반응들에서, 그 대응 축합 화합물들을 얻기 위한, 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 에스테르들의 사용은 Ohshima 등(J. Med. Chem., 1992, 35:2074-2084)에 명확하게 기재되어 있으며, 이러한 내용에 반대되는 내용이 본 발명에서 개시된다.
따라서, 한 측면에서 본 발명은 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드 또는 그의 염들을 위팅 시약으로서 사용하는 위팅 반응에서, 염기, 하나 이상의 유기 용매들 및 선택적으로 유기 극성 비양성자성 공용매 존재 하에, 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 에스테르 또는 아미드를 위팅 반응시키는 것을 포함하는 올로파타딘의 에스테르 또는 아미드의 제조공정에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 올로파타딘의 에스테르 또는 아미드를 가수분해하는 것을 포함하는, 올로파타딘, 그의 용매화물들 또는 염들의 수득공정에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 유기 용매를 포함하는 산 반응 매질 중에서 이소프로필 알코올과 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산을 반응시키고, 이어서 수득된 중간체를, 염기 존재 하에, 유기 용매 및 선택적으로 유기 극성 비양성자성 공용매를 포함하는 반응 매질 중에서 (3-디메틸-아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드 또는 그의 염을 사용하는 위팅 반응에 투입시키는 것을 포함하는, (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 이소프로필 에스테르의 수득 공정에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 디메틸아미드, (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 이소프로필 에스테르 및 (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 벤질 에스테르로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물들은 올로파타딘의 합성에서 중간체들로서 유용하다.
발명의 상세한 설명
한 측면에서, 본 발명은 하기 단계 a) 및 b)를 포함하는, 하기 화학식 (II)의 화합물, 그의 용매화물들 또는 염들의 수득공정(이하 본 발명의 공정이라 함)에 관한 것이다:
[화학식 (II)]
Figure 112011010954847-pct00005
식 중,
Y는 OR1, 식 중, R1은 C1~C7 알킬, C3~C7 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로사이클이고; 또는
NR2R3, 식 중, R2 및 R3은 서로 독립적으로, C1~C7 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 R2와 R3은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 수득하기 위하여, 하기 화학식 (III)의 화합물을 (3-디메틸아미노프로필)트리페닐포스포늄 할라이드 및 그의 염들로 이루어지는 군으로부터 선택된 위팅 시약과, 유기용매를 포함하는 반응 매질 중에서 염기 존재 하에, 위팅반응 조건 하에서 반응시키는 단계; 및
[ 화학식 (III)]
Figure 112011010954847-pct00006
식 중, Y는 상기 기재된 의미를 갖고;
b) 바람직한 경우, 화학식 (II)의 화합물을 그의 용매화물 또는 염으로 전환시키는 단계.
여기 사용된 것과 같은, "C1~C7 알킬"이라는 용어는, 할로겐, 히드록실, C1~C3 할로알킬, C1~C3 알킬 및 C2~C3 알케닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지된, 1 내지 7개의 탄소수의 알칸으로부터 유래된 라디칼, 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 터트부틸 등을 의미한다.
여기 사용된 것과 같은, "C1~C3 알킬"이라는 용어는, 할로겐, 히드록실, C1~C3 할로알킬, C1~C3 알킬 및 C2~C3 알케닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지된, 1 내지 3개의 탄소수의 알칸으로부터 유래된 라디칼, 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 터트부틸 등을 의미한다.
여기 사용된 것과 같은, "C2~C3 알케닐"이라는 용어는, 할로겐, 히드록실, C1~C3 할로알킬, C1~C3 알킬 및 C2~C3 알케닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환된, 2 또는 3개의 탄소수의 알칸으로부터 유래된 라디칼, 예로서 에테닐(비닐), n-프로페닐, 이소프로페닐 등을 의미한다.
여기 사용된 것과 같은, "아릴"이라는 용어는, 할로겐, C1~C7 알킬, 히드록실, C1~C3 할로알킬 및 C2~C3 알케닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환된, 방향족 탄화수소로부터 유래된 라디칼, 예로서 페닐, 톨릴, 자일릴 등을 의미하며, 이들은 하나 이상의 상기 치환기들에 의해 치환 또는 비치환된다. 바람직하게는, 상기 "아릴"이라는 용어는 6 내지 10개의 탄소 원자들을 갖는 기를 의미한다("C6~C10 아릴").
여기 사용된 것과 같은 "아릴알킬"이라는 용어는, 할로겐, C1~C7 알킬, 히드록실, C1~C3 할로알킬 및 C2~C3 알케닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환된, 아릴기로 치환된 알킬기, 예로서 벤질 등을 의미하며, 이들은 하나 이상의 상기 치환기들에 의해 치환 또는 비치환된다. 바람직하게는, 상기 "아릴알킬"이라는 용어는 7 내지 17개의 탄소 원자들을 갖는 기를 의미한다("C7~C17 아릴알킬").
여기 사용된 것과 같은 "C3~C7 시클로알킬"이라는 용어는, 할로겐, 히드록실, C1~C3 할로알킬, C1~C3 알킬 및 C2~C3 알케닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환된, 3 내지 7 개의 탄소수의 시클로알칸으로부터 유래된 라디칼, 예로서 시클로프로필, 시클로부틸 등을 의미한다.
여기 사용된 것과 같은 "C1~C3 할로알킬"이라는 용어는, 히드록실, C1~C3 알킬 및 C2~C3 알케닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환된, 1 내지 3개의 탄소수의 선형 또는 분지형 알칸으로부터 유래되고, 그 안의 하나 이상의 수소들이 할로겐(예로서, 불소, 염소, 브롬 등)에 의해 치환된 라디칼, 예로서 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등을 의미한다. 할로알킬 라디칼에 존재하는 할로겐들은 유사하거나 또는 상이할 수 있다.
여기 사용된 것과 같은 "헤테로사이클"이라는 용어는, 할로겐, C1~C7 알킬, 히드록실, C2~C3 알케닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 시클릭 구조의 일부로 탄소와 다른 적어도 하나의 원자(헤테로원자), 예로서 산소, 질소, 황 등을 포함하는 3 내지 7개 원자들의 시클릭 화합물로부터 유래된 라디칼, 예로서 아졸, 피리딘, 푸란, 피롤, 옥시란, 이미다졸, 벤조푸란, 인돌, 피리미딘, 티아졸 등을 의미하며, 이들은 상기 하나 이상의 치환기들에 의해 치환 또는 비치환된다.
본 발명의 공정과 같은 공정은 몇 가지 장점들을 갖는데, 한편으로는 (i) 본 발명의 공정을 실시하는데 필요한 위팅시약 및 염기의 양이 현 기술수준에서 기재된 유사한 공정들을 실시하는데 요구되는 것보다 현저히 낮으며, 이는 여러 이유들 중, 화학식 (III)의 화합물의 카르복실기가 보호되어(에스테르 또는 아미드 형태로), 위팅 시약에 대한 염기의 작용에 의해 생성되는 인 일리드(ylide)의 일부가 중화되지 않는다는(산-염기 반응을 통해) 사실에 인한 것으로; 그 결과, 보다 적은 양의 위팅 시약 및 염기를 필요로하기 때문에, 본 발명의 공정은 보다 저렴하다는 장점; 및 (ii) 보다 적은 양의 위팅 시약이 사용되기 때문에, 트리페닐 포스핀 옥사이드와 같이, 공정으로부터 제거하기 어려운 염들 및 중간체들이 보다 적게 생성되어, 목적하는 생성물의 이후의 처리 및 단리를 용이하게 한다.
본 발명의 공정에 따르면, 상기 위팅 반응은 화학식 (III)의 화합물과 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드 및 그의 염들로 이루어지는 군으로부터 선택된 위팅 시약간에 실시되며, 위팅 반응 조건 하에서, 염기 존재 하에, 유기 용매를 포함하는 반응 매질 중에서 실시된다. 상기 위팅 시약은, 적절한 염기, 예로서 강염기 존재 하에서, 인 원자에 인접한 양성자의 추출(abstraction)을 통한 중간체 시약(인 일리드)를 형성하며, 이는 화학식 (II)의 화합물이 형성될 때까지 화학식 (III)의 화합물의 카르보닐기를 공격하여, 그 결과 그 자체로서 매우 안정하여 반응을 향상시키는 트리페닐포스핀 옥사이드를 수득한다.
본 발명의 공정에서 출발 물질로서 사용된 화학식 ( III )의 화합물은 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 (이속제팩)의 에스테르 또는 아미드로, 당업자에 의해 알려진 통상의 방법들에 의해 수득될 수 있으며, 이는 몇몇 책들 또는 참고논문들에 기재된 바와 같으며, 예로서 "Protective groups in Organic Chemistry", Greene T.W., Wuts P.G. Wiley-Interscience, Third edition, 1999; "Advanced Organic Synthesis: Method and Techniques", Richard S. Monson, Academic Press, 1971; "Advanced Organic Chemistry", Francis A. Carey, Richard J. Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publishers, Fourth edition, 2000이 있다.
특정 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 에스테르[화학식 (III)의 화합물, 식 중 Y는 OR1, 식 중 R1은 C1~C7 알킬, C3~C7 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로사이클]로, 이는 에스테르화 반응을 통해 이속제팩으로부터, 예로서 산 매질 중에서 적당한 알코올과의 반응을 통해(피셔 에스테르화) 수득될 수 있으며; 예시적으로 Y가 이소프로필인 경우, 상기 이소프로필 에스테르는 p-톨루엔술폰산 존재 하에서 이속제팩을 이소프로판올과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
또다른 특정 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 아미드[화학식 (III)의 화합물, 식 중 Y는 NR2R3, 식 중, R2 및 R3은 서로 독립적으로 C1~C7 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 R2와 R3은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]로, 상기 기재된 것과 같이, 산 클로라이드 또는 에스테르로 변형, 및 이어서 그를 아민과 반응시킨 후, 이속제펙으로부터 수득될 수 있다.
화학식 (III)의 특히 바람직한 화합물들은 다음과 같다: 식 중,
a) Y는 OR1, 식 중, R1은 C1~C7 알킬, 바람직하게는 에틸 또는 이소프로필; 또는 선택적으로,
b) Y는 OR1, 식 중, R1은 아릴 또는 아릴알킬, 바람직하게는 벤질; 또는 선택적으로,
c) Y는 NR2R3, 식 중, R2 및 R3은, 서로 독립적으로, C1~C7 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 바람직하게는, R2 및 R3은 메틸이다.
따라서, 특정 및 바람직한 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIa)의 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 디메틸아미드이다.
화학식 (IIIa)
Figure 112011010954847-pct00007
상기 화학식(IIIa)의 화합물은 특정 구체예에서 에스테르, 예컨대 화학식(III)의 화합물, 식 중 Y는 OR1, 식 중, R1은 C1~C7 알킬, C3~C7 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로사이클, 예로서 하기 화학식 (IIIb)의 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 이소프로필 에스테르로부터, 디메틸아민을 첨가하고 유기 용매 중에서 또는 몇가지 유기용매들의 혼합물 중에서 가열함에 의해 수득될 수 있고, 상기 유기용매들의 구체적인 예들은 방향족 용매들(예로서, 톨루엔, 자일렌, 등)을 포함한다.
[화학식 (IIIb)]
Figure 112011010954847-pct00008
상기 화학식 (IIIa)의 아미드는 올로파타딘 및 그의 염들의 합성에서 중간체로서 사용될 수 있으며 본 발명의 추가적인 측면을 구성한다.
본 발명의 공정의 실시에 사용되는 위팅 시약은 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드 및 이의 염들로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 상기 위팅 시약은 하기 화학식의 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드로,
(Ph)3P+(CH2)3N(Me)2.X-
식 중, Ph는 페닐이고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드이다. 특정 구체예에서, 상기 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드는 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 브로마이드이다.
또다른 특정 구체예에서, 상기 위팅 시약은 하기 화학식 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드의 염으로,
(Ph)3P+(CH2)3N(Me)2.X-.ZH
식 중, Ph는 페닐이고, X 및 Z는 서로 독립적으로, 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 특정 구체예에서, (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드의 상기 염은 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 브로마이드 하이드로브로마이드이다.
위팅 시약과 화학식 (III)의 화합물 간의 비(당량)는 넓은 범위 내에서 변화가능하며, 특정 구체예에서, 위팅 시약과 화학식 (III)의 화합물간의 비는 화학식 (III)의 화합물 1당량 당 위팅 시약 1 내지 2당량이다.
본 발명의 공정에 사용된 염기는 화학식 (III)의 화합물을 탈양성자화할 수 있는 임의의 염기일 수 있으며, 바람직하게는 매우 친핵성은 아닌 염기, 예로서 금속 하이드라이드, 금속 알콕사이드, 금속 아미드, 큰 입체 부피를 갖는 아미드 등, 및 이들의 혼합물들이다. 여기 사용된 "큰 입체 부피를 갖는 아미드"라는 표현은, 현저한(marked) 염기 성질을 갖고, 큰(bulky) 크기로 인하여 매우 친핵성은 아닌 아미드를 의미한다; 따라서 이는 기질들에 원하지 않는 첨가 문제들을 갖지 않는다. 특정 구체예에서, 상기 염기는 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리-토금속 하이드라이드, 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리-토금속 알콕사이드, 알칼리 금속 아미드, 알칼리-토금속 아미드, 큰 입체부피를 갖는 아미드 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택된다; 상기 염기들의 예시적이며, 비제한적인 예들은 리튬 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 칼슘 하이드라이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 터트-부톡사이드, 칼륨 터트-부톡사이드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 이들의 혼합물들, 바람직하게는 나트륨 하이드라이드, 칼륨 에톡사이드, 칼륨 터트-부톡사이드 및 이들의 혼합물들을 포함한다.
염기와 화학식 (III)의 화합물간의 비(당량)는 넓은 범위 내에서 변화될 수 있으나; 특정 구체예에서, 염기와 화학식 (III)의 화합물간의 비는 화학식 (III)의 화합물 1당량 당 염기 1 내지 2당량이다.
위팅 시약과 화학식 (III)의 화합물간의 위팅 반응은 염기 존재하에서, 적당한 유기용매를 포함하는 반응 매질 중에서 실시된다. 특정 구체예에서, 비양성자성 유기용매들이 사용되며, 예로서 방향족 용매들(예로서, 톨루엔, 자일렌, 등), 할로겐화 용매들(예로서, 염화 메틸렌, 등), 에테르, 예로서 지방족 에테르 (예로서, 디이소프로필 에테르, 디-터트-부틸 에테르, 등), 시클릭 에테르 (예로서, 테트라하이드로푸란 (THF), 메틸-테트라하이드로푸란 (Me-THF)), 디옥산 (예로서, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산 및 이들의 유도체들) 등, 극성 비양성자성 용매들(예로서, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), 등) 및 이들의 혼합물들이 있다. 특정 구체예에서, 상기 용매는 방향족 용매 (예로서, 톨루엔, 자일렌, 등), 지방족 에테르 (예로서, 디이소프로필 에테르, 등), 시클릭 에테르 (예로서, THF, 디옥산, 등) 및 이들의 혼합물들, 바람직하게는 THF, 톨루엔 및 이들의 혼합물들로부터 선택된다.
위팅 시약과 화학식 (III)의 화합물간의 위팅 반응은 0℃ 내지 사용된 용매의 환류온도 사이의 온도에서, 15분 이상의 시간, 전형적으로 30분 내지 12시간 사이, 대개 3 내지 6시간 동안 실시될 수 있다.
특정 구체예에서, 위팅 반응은, 용매로서 THF를 포함하는 반응 매질 중에서 염기로서 금속 알콕사이드(예로서, 칼륨 에톡사이드, 칼륨 터트-부톡사이드 등)를 사용하여 실시된다.
바람직한 구체예에서, 위팅 반응은, 용매로서 톨루엔을 포함하는 반응 매질 중에서 염기로서 금속 알콕사이드(예로서, 칼륨 에톡사이드, 칼륨 터트-부톡사이드, 등)를 사용하여 실시된다.
염기가 금속 하이드라이드 (예로서, 나트륨 하이드라이드 (NaH))인 경우, 유기용매에 추가적으로, 매질이 유기 극성 비양성자성 공용매를 포함하는 경우 놀랍게도 위팅 반응이 매우 잘 일어난다는 것이 추가적으로 관찰되었으며; 거의 모든 유기 극성 비양성자성 용매가 본 발명의 공정의 공용매로서 사용될 수 있으나, 특정 구체예에서, 상기 유기 극성 비양성자성 공용매는 디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), N-메틸모르폴린 (NMM), 및 이들의 혼합물들, 바람직하게는 DMA, DMF 및 이들의 혼합물들, 더욱 바람직하게는 DMA로부터 선택된다.
상기 유기 극성 비양성자성 공용매는, 용매로서 THF 또는 톨루엔을 포함하는 반응 매질 중에서 정상적으로 불용성인 염기(예로서, 나트륨 하이드라이드 또는 유사물)의 용해도를 좋게하고(증가시키고), 따라서 보다 빠르고 효율적으로 반응하여 짧은 반응 시간 내에 인 일리드를 형성하며, 이는 보다 양호한 수율을 수득가능하게 한다.
반응 매질 중에 최종적으로 존재하는 상기 유기 극성 비양성자성 공용매의 양은 넓은 범위 내에서 변할 수 있으나; 특정 구체예에서, 반응 매질 중 존재하는 상기 유기 극성 비양성자성 공용매의 양은 2부피% 내지 50부피%이고, 바람직하게는 반응 매질 중 존재하는 용매 양에 대한 공용매의 양은 5부피% 내지 20부피%이다.
염기로서 금속 하이드라이드(예로서, NaH), 및 유기용매에 추가로 유기 극성 비양성자성 공용매(예로서, DMA)를 포함하는 반응매질을 사용하여, 몇몇 이속제팩 에스테르들(예로서, 에틸, 이소프로필, 벤질, 등)을 시험하였으며, 이속제팩 에스테르가 이소프로필 에스테르인 경우 최선의 결과들이 수득됨이 관찰되었다. 따라서, 특정 구체예에서, 위팅 반응은 화학식 (III)의 화합물(식 중, Y는 OR1, 식 중 R1은 에틸, 이소프로필, 또는 벤질, 바람직하게는 이소프로필)을 사용하여, NaH 존재하에서, 유기 극성 비양성자성 공용매로서 DMA를 포함하는 반응매질 중에서, 바람직하게는 유기용매로서 THF를 포함하고 유기 극성 비양성자성 공용매로서 DMA를 포함하는 반응매질 중에서 실시된다. 이들 조건에서, 위팅 반응은 고수율로 매우 잘 일어나서, 매우 소량의 위팅시약, 전형적으로 화학식 (III)의 화합물 1당량 당약 1~1.6당량의 위팅 시약을 사용하며, 이는 산업적 수준에서 올로파타딘 및 그의 염들의 가공 및 생산을 모두 촉진시킨다.
본 발명의 공정은 현 기술수준의 참고문헌들에 따라 예측될 수 있는 것보다 더 높은 Z/E 이성질체 비를 수득하는 것을 가능하게 한다. Z/E 이성질체 비는 위팅 반응에 대한 출발 물질[화학식 (III)의 화합물]에 존재하는 Y 치환기에 따라 약간 변화될 수 있다. 특정 구체예에서, 출발물질이 화학식 (III)의 화합물(식 중, Y는 OR1, 식 중 R1은 C1~C7 알킬기)인 경우, Z/E 이성질체 비는 3.5/1, 또는 이 이상일 수 있으며, Z 이성질체가 선호되며, 즉, 이속제팩을 사용하여 수득되는 것(전형적으로 수득되는 Z/E 이성질체 비는 2.5/1)보다 Z 이성질체가 더 많다. 이 Z/E 이성질체 비는 염기로서 NaH를 사용하고, 용매로서 THF를 포함하고 공용매로서 DMA를 포함하는 반응 매질을 사용하여 수득되었다. 특정 및 바람직한 구체예에서, 출발물질은 이속제팩의 이소프로필 에스테르[화학식 (III)의 화합물, 식 중 Y는 OR1, 식 중 R1은 이소프로필]로, 이는 약 4/1의 Z/E 이성질체 비의 수득을 가능하게 한다.
본 발명의 공정은 화학식 (II)의 화합물들, 그들의 용매화물들(수화물 포함) 및 염들을 수득가능하게 한다.
바람직한 화학식 (II)의 화합물들은 다음과 같다: 식 중,
a) Y는 OR1, 식 중, R1은 C1~C7 알킬이고, 바람직하게는 에틸 또는 이소프로필; 또는 선택적으로,
b) Y는 OR1, 식 중, R1은 아릴 또는 아릴알킬이고, 바람직하게는 벤질; 또는 선택적으로,
c) Y는 NR2R3이고, 식 중, R2 및 R3는, 서로 독립적으로 C1~C7 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 바람직하게는, R2 및 R3은 메틸이다.
화학식 (II)의 특히 바람직한 화합물들은 다음을 포함한다:
- 화학식 (IIa)의 (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 이소프로필 에스테르 ;
[화학식 (IIa)]
Figure 112011010954847-pct00009
- 화학식 (IIb)의 (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 벤질 에스테르;
[화학식 (IIb)]
Figure 112011010954847-pct00010
.
상기 화학식 (IIa) 및 화학식 (IIb)의 에스테르들은 올로파타딘 및 그의 염들의 합성에서 중간체로서 사용될 수 있으며, 본 발명의 추가적인 측면들을 구성한다.
화학식 (II)의 화합물은 아민으로, 물 중에서, 유기용매 중에서 또는 물과 유기용매의 혼합물 중에서, 화학양론적 양의 적당한 산과 반응시키는 경우 유기산들 또는 무기산들과 함께 부가염들을 형성할 수 있다. 바람직한 비수성 매질은 일반적으로 디이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴을 포함한다. 산 부가염들 중에는, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 술페이트, 니트레이트 및 포스페이트와 같은 무기산(mineral acid) 부가염들, 및 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산 부가염들이 포함된다. 상기 염들은 자유 아민을 해당 산과 반응시킴으로써 통상의 방법들에 의해 수득될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염, 예로서 하이드로클로라이드이다. 상기 염은 자유 아민을 염산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 원하는 경우, 상기 부가염은, 선택적으로 통상의 방법들, 예로서 자유 아민을 수득하기 위하여 상기 염을 포함하는 용액의 pH를 변화시킴으로써, 대응 자유 아민으로 변형될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 자유 염기 또는 염의 형태로 수득될 수 있다. 두 경우 모두에서 이는, 본 발명의 범주에 모두 포함되는 자유 화합물 및 용매화물(예로서 수화물) 형태로서, 바람직하게는 결정형태로 수득된다. 용매화 방법은 당 기술분야에 일반적으로 알려져 있다.
화학식 (II)의 화합물들은 올로파타딘 및 그의 염들을 생산하는데 사용될 수 있다.
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 다음 단계들 a) 내지 d)를 포함하는, 화학식 (I)의 올로파타딘 및 그의 용매화물들 및 염들의 수득공정에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure 112011010954847-pct00011
a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 수득하기 위하여, 유기용매를 포함하는 반응 매질 중에서 염기 존재 하에, 위팅 반응 조건 하에서, 하기 화학식 (III)의 화합물을 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드 및 그의 염들로 이루어지는 군으로부터 선택된 위팅 시약과 함께 반응시키는 단계;
[화학식 (III)]
Figure 112011010954847-pct00012
식 중, Y는 OR1, 식 중 R1는 C1~C7 알킬, C3~C7 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로사이클; 또는 NR2R3, 식 중 R2 및 R3는 서로 독립적으로 C1~C7 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
[화학식 (II)]
Figure 112011010954847-pct00013
식 중, Y는 상기 기재된 의미를 갖고,
b) 바람직한 경우, 화학식 (II)의 화합물을 그의 용매화물 또는 염으로 전환시키는 단계;
c) 화학식 (II)의 화합물을 가수분해시키는 단계; 및, 바람직한 경우,
d) 상기 화학식 (I)의 화합물을 그의 염 또는 용매화물로 전환시키는 단계.
화학식 (II)의 화합물은 본 발명의 공정에 대해 상기 기재된 것과 관련하여 언급된 상기 반응 조건들에 따라 수득될 수 있다. 대응 카르복실산을 제공하기 위한, 화학식 (II)의 화합물에 존재하는 에스테르 또는 아미드기의 가수분해는 통상의 방법들, 예로서 화학 참고도서, 예컨대 "Protective groups in Organic Chemistry", Greene T.W., Wuts P.G. Wiley-Interscience, Third edition, 1999; "Comprehensive Organic Transformation", Richard C. Larock, VCH, Second edition, 1999에 일반적으로 기재된 임의의 탈보호화 방법에 의하여 수행될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물의 가수분해는 염기 또는 산일 수 있다.
특정 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 염기와의 반응에 의해 염기 가수분해되며; 사용될 수 있는 염기들의 비제한적인 예시적인 예들은 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 포함한다.
또다른 특정 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 예컨대 유기산(예로서, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등) 또는 무기산(예로서, 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산, 등) 및 이들의 혼합물들과 같은 산과 반응시킴으로써 산가수분해된다.
특정 및 바람직한 구체예에서, 산가수분해는, 원하는 경우 염산염(hydrochloride)으로서 올로파타딘의 단리를 가능하게 하므로, 염산을 이용하여 수행된다.
화학식 (II)의 화합물의 가수분해는, 알코올(예로서, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 등), 케톤(예로서, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 등), 니트릴(예로서, 아세토니트릴, 등) 또는 이들의 혼합물들과 같은 유기 용매, 또는 선택적으로, 상기 유기용매와 물, 바람직하게는, 물과 임의 혼합된, 아세톤, 이소프로판올 또는 아세토니트릴을 포함하는 반응 매질 중에서 실시된다. 특정 구체예에서, 상기 반응 매질은 아세톤을 포함하며, 한편 또다른 특정 구체예에서, 상기 반응 매질은 아세톤과 물을 포함한다.
화학식 (II)의 화합물의 가수분해는, 탈보호화가 완료될 때까지 또는 평형점에 도달할 때까지, 넓은 온도범위에서 실시될 수 있다; 그러나, 특정 구체예에서, 상기 가수분해는 실온(18~22℃) 내지 사용된 용매의 환류 온도사이의 온도에서, 15분 이상, 전형적으로 30분 내지 18시간동안 실시된다. 일반적으로, 화학식 (II)의 화합물의 가수분해는 반응 혼합물을 가열함으로써 가속화될 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 가열은 아세톤의 환류 온도에서 수행된다.
탈보호화된 카르복실산을 갖는 화학식 (I)의 화합물 [올로파타딘]은 통상의 방법들에 의해 단리될 수 있으며, 예로서 반응 혼합물 중 산의 존재는 아민의 대응 산 부가염을 형성시킬 수 있으며, 이는 고체 형태로 침전되어, 당업자에게 알려진 통상의 기술들을 사용하여 단리될 수 있다. 예시로써, 바람직한 경우, 화학식 (II)의 화합물을, 물과 부분적으로 또는 완전히 혼화성인 하나 이상의 유기 용매, 예로서 알코올(예로서, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 등), 케톤(예로서, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 등), 니트릴(예로서, 아세토니트릴, 등) 또는 이의 혼합물들, 또는 선택적으로 상기 유기용매와 물의 혼합물을 포함하는 반응 매질 중에서 산가수분해시켜 올로파타딘의 산부가염의 침전을 일으킬 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 [올로파타딘]은 아민이며, 물 중에서, 유기용매 중에서 또는 물과 유기용매의 혼합물 중에서, 화학양론적 양의 적당한 산과 반응시키는 경우 유기 또는 무기산과 부가염들을 형성할 수 있다. 바람직한 비수성 매질은 일반적으로 디이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이다. 산 부가염들은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 술페이트, 니트레이트 및 포스페이트와 같은 무기산 부가염들, 및 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산 부가염들을 포함한다. 상기 염들은 자유 아민을 해당 산과 반응시키므로써 통상의 방법들에 의해 수득될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염으로, 예로서 하이드로클로라이드이다. 상기 염은 자유 아민을 염산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 선택적으로, 바람직한 경우, 상기 염은, 예로서 자유 아민을 수득하기 위하여 상기 염을 포함하는 용액의 pH를 변화시키는 통상의 방법들에 의해 대응 자유 아민으로 변형될 수 있다. 또다른 특정 구체예에서, 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염이 아니며, 따라서 이는 약학 제형의 제조에 사용될 수 없다; 그럼에도 불구하고 이는 원하는 최종 생성물, 예로서 올로파타딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염들 중 하나의 분리 및/또는 정제 목적을 위해 상기 염들을 생산할 수 있다. 추가적으로, 올로파타딘은 염기 부가염들 및 금속염들을 형성할 수 있다. 염기 부가 염들은 올로파타딘을 적당한 용매(예로서, 물, 유기용매, 또는 이의 혼합물들) 중에서, 화학양론적 양의 적당한 염기, 정상적으로 유기 염기와 반응시켜 수득될 수 있다. 염기 부가염들은 유기 아민들의 부가염들, 예컨대 트리에틸아민, 모르폴린 등을 포함한다. 상기 염들은 자유 산을 해당 염기와 반응시킴으로써 통상의 방법들에 의해 수득될 수 있다. 올로파타딘의 금속염들은 올로파타딘을 적당한 염기와 반응시켜 수득될 수 있으며; 올로파타딘의 금속 염들의 비제한적이며 예시적인 예들은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 아연염 등을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물[올로파타딘]은 자유 염기 형태 또는 염 형태로 수득될 수 있다. 두 경우들 모두에서, 이는 바람직하게는 모두 본 발명의 범주에 포함되는, 자유 화합물들로서 및 용매화물들(예로서, 수화물)로서, 결정 형태로 수득된다. 용매화 방법들은 본 기술분야에서 일반적으로 알려져 있다.
특정 구체예에서, 상기 부가염은 약학적으로 허용가능한 염, 예로서 염산염이다. 상기 염은 화학식 (I)의 화합물 [올로파타딘]에 존재하는 자유 아민을, 적당한 용매, 바람직하게는 아세톤을 사용하여, 염산과 반응시켜 수득될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 수득은, 화학식 (II)의 화합물로부터 출발하여, 단리할 필요 없이, 실시될 수 있으며; 선택적으로 상기 화합물은 단리될 수 있으며, 바람직한 경우, 통상의 방법들에 의해 정제될 수 있다. 따라서, 특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 공정을 통하여, 단리될 필요없이, 직접 화학식 (II)의 화합물로부터 수득된다. 또다른 선택적인 특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 공정을 통하여 화학식 (II)의 화합물로부터 수득되고, 분리되고, 선택적으로 정제된다. 임의의 경우에서, 상기 화학식 (II)의 화합물을 가수분해시켜 상기 화학식 (I)의 화합물을 수득하고, 바람직한 경우 상기 화학식 (I)의 화합물을 그의 염 또는 용매화물로 전환시키는 것을 포함하는 공정을 통하여, 화학식 (II)의 화합물을 올로파타딘 (I) 또는 그의 용매화물 또는 염으로 변형시킬 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계들 a) 내지 c)를 포함하는, 화학식 (IIa)의 (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 이소프로필 에스테르 및 이의 염들의 제조공정에 관한 것이다:
[화학식 (IIa)]
Figure 112011010954847-pct00014
a) 하기 화학식 (IIIb)의 화합물을 수득하기 위하여, 하기 화학식 (III)의 화합물을 적어도 유기용매를 포함하는 산성 반응 매질 중에서 이소프로필 알코올과 반응시키는 단계;
[화학식 (III)]
Figure 112011010954847-pct00015
[화학식 (IIIb)]
Figure 112011010954847-pct00016
b) 상기 화학식 (IIa)의 화합물을 수득하기 위하여, 상기 화학식 (IIIb)의 화합물을, (3-디메틸-아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드 및 그의 염들로 이루어지는 군으로부터 선택된 위팅 시약을 이용하여, 위팅 반응 조건에서, 염기 존재 하, 유기용매를 포함하는 매질 중에서, 위팅 반응시키는 단계; 선택적으로,
c) 화학식 (IIa)의 화합물을 그의 염으로 전환시키는 단계.
본 공정에 따라, 이속제팩 (III)의 카르복실기가, 이소프로필 에스테르의 형성을 통하여 보호되며[단계 a)], 이는 이속제팩을, 이소프로판올 및 하나 이상의 유기산들 또는 무기산들, 예로서 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등을 포함하는 반응 매질 중에서, 반응시키는 것을 포함하는 에스테르화 반응을 통한 것이다.
상기 반응 매질은 이소프로판올 또는 이소프로판올과 유기용매를 포함하는 혼합물을 포함한다. 거의 모든 유기용매가 이소프로판올과 함께 사용될 수 있으나; 특정 구체예에서, 상기 유기 용매는 반응에서 형성되는 물을 없앨 수 있는 용매로, 예컨대 톨루엔, 자일렌 등이고; 한 바람직한 구체예에서, 사용된 용매는 단지 이소프로판올이며, 이는 증류에 의하여, 반응 중 형성된 물을 없앨 수 있고, 추가적으로 이는 온도 저하에 따라 불용성이 되어 형성된 생성물의 여과에 의한 분리를 가능하게 한다.
그 후, 단계 b)에서, 화학식 (IIIb)의 화합물을, 상기 화학식 (IIa)의 화합물을 수득하기 위하여, 위팅 반응 조건 하에서, 염기 존재 하에, 유기 용매를 포함하는 매질 중에서, (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드 및 그의 염들로 이루어지는 군으로부터 선택된 위팅 시약을 이용하여, 위팅 반응시킨다. 반응 조건들은 본 발명의 공정과 관련되어 상기 언급된 것과 동일하며, 따라서 위팅 반응의 수행과 관련된 상기 공정에서 언급된 것을 본 공정에 적용할 수 있다.
따라서, 특정 구체예에서, 상기 위팅 시약은 하기 화학식의 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드로,
(Ph)3P+(CH2)3N(Me)2.X-
식 중, Ph는 페닐이고, X는 할로겐, 바람직하게는, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 특정 구체예에서, 상기 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드는 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 브로마이드이다.
또다른 특정 구체예에서, 상기 위팅 시약은 하기 화학식의 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드로,
(Ph)3P+(CH2)3N(Me)2.X-.ZH
식 중, Ph는 페닐이고, X 및 Z는 서로 독립적으로, 할로겐, 바람직하게는, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 특이적 구체예에서, 상기 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드의 염은 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스포늄 브로마이드 하이드로브로마이드이다.
특정 구체예에서, 위팅 시약과 화학식 (IIIb)의 화합물간의 비는 화학식 (IIIb)의 화합물 1당량 당 위팅 시약 1 내지 2당량이다.
화학식 (IIIb)의 화합물을 탈양성자화할 수 있는 실질적으로 모든 염기가 염기로서 사용될 수 있으며, 예로서 금속 하이드라이드, 금속 알콕사이드, 금속 아미드, 큰 입체부피를 갖는 아미드, 등 및 이들의 혼합물들이 있다. 특정 구체예에서, 상기 염기는 금속 하이드라이드, 알칼리-토금속 하이드라이드, 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리-토금속 알콕사이드, 알칼리 금속 아미드, 알칼리-토금속 아미드, 큰 입체부피를 갖는 아미드, 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 상기 염기들의 비제한적이며, 예시적인 예들은 리튬 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 칼슘 하이드라이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 터트-부톡사이드, 칼륨 터트-부톡사이드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 이들의 혼합물, 바람직하게는, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 에톡사이드, 칼륨 터트-부톡사이드 및 이들의 혼합물들을 포함한다. 특정 구체예에서, 염기와 화학식 (IIIb)의 화합물간의 비는 화학식 (IIIb)의 화합물 1당량 당 염기 1 내지 2당량이다.
위팅 시약과 화학식 (IIIb)의 화합물간의 위팅 반응은 염기 존재 하에, 적당한 유기용매 중, 예로서 방향족 용매(예로서, 톨루엔, 자일렌, 등), 할로겐화 용매(예로서, 염화 메틸렌, 등), 에테르, 예로서 지방족 에테르(예로서, 디이소프로필 에테르, 디-터트-부틸 에테르, 등), 시클릭 에테르(예로서, 테트라하이드로푸란(THF), 메틸-테트라하이드로푸란(Me-THF)), 디옥산(예로서, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산 및 이들의 유도체들, 등), 극성 비양성자성 용매(예로서, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 등), 및 이들의 혼합물들 중에서 실시된다. 특정 구체예에서, 상기 용매는 방향족 용매(예로서, 톨루엔, 자일렌, 등), 지방족 에테르(예로서, 디이소프로필 에테르, 등), 시클릭 에테르(예로서, THF, Me-THF, 디옥산, 등), 및 이들의 혼합물들, 바람직하게는, THF, 톨루엔 또는 이들의 혼합물들로부터 선택되고; 0℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도의 온도에서, 15분 이상, 전형적으로 30분 내지 12시간, 대개 3 내지 6시간의 시간동안 실시된다.
특정 구체예에서, 위팅 반응은 THF를 용매로서 포함하는 반응 매질 중에서 염기로서 금속 알콕사이드 (예로서, 칼륨 에톡사이드, 칼륨 터트-부톡사이드, 등)를 사용하여 실시된다.
바람직한 구체예에서, 위팅 반응은 용매로서 톨루엔을 포함하는 반응 매질 중에서 염기로서 금속 알콕사이드(예로서, 칼륨 에톡사이드, 칼륨 터트-부톡사이드, 등)를 사용하여 실시된다.
추가적으로, 염기가 금속 하이드라이드(예로서, 나트륨하이드라이드(NaH))인 경우, 유기용매에 추가적으로 상기 매질이 유기 극성 비양성자성 공용매를 포함할 때 놀랍게도 위팅 반응이 매우 잘 일어난다는 것이 관찰되었다; 특정 구체예에서, 상기 극성 비양성자성 공용매는 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), N-메틸모르폴린(NMM) 및 이들의 혼합물들로부터 선택되고, 바람직하게는, DMA, DMF와 이들의 혼합물들, 더욱 바람직하게는, DMA이다. 특정 구체예에서, 반응 매질 중에 존재하는 상기 유기 극성 비양성자성 공용매의 양은, 반응 매질 중에 존재하는 용매 양에 대해 공용매 2부피% 내지 50부피%, 바람직하게는, 5부피% 내지 20부피%이다.
염기들 및 용매들의 몇몇 조합들을 시험하였으며, 금속 알콕사이드(예로서, 칼륨 에톡사이드, 칼륨 터트-부톡사이드, 등)를 염기로서, THF 또는 톨루엔을 용매로서 사용하는 경우 양호한 결과들이 수득된다는 것이 관찰되었다; 선택적으로, 염기로서 금속 하이드라이드(예로서, NaH, 등)을 이용하고, 용매로서 THF를 포함하고 유기 극성 비양성자성 공용매로서 DMA를 포함하는 반응 매질을 이용할 때도 양호한 결과들이 수득되었으며, 이는 이들 조건에서 매우 적은 양의 위팅 시약, 전형적으로 화학식 (IIIa)의 화합물 1당량 당 약 1~1.6당량의 위팅 시약을 사용하여도 위팅 반응이 매우 잘일어나기 때문이며, 이는 산업적 수준에서 올로파타딘 및 이의 염들의 가공 및 생산 모두를 용이하게 한다.
최종적으로, 원하는 경우, 화학식 (IIa)의 화합물은, 화학식 (II)의 화합물과 관련하여 상기 언급된 것과 같은 통상의 방법에 의해 염으로 전환될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것이지 본 발명의 범주를 한정하는 것으로서 고려되어서는 안된다.
실시예 1
에틸 6,11- 디하이드로 -11- 옥소디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-일 아세테이트
10g(0.037몰)의 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산을 에탄올(EtOH) 50ml에 용해시키고, 이 용액에 1g(0.005몰)의 p-톨루엔술폰산(p-TsOH)을 첨가하였다. 결과의 용액을 환류하에 가열하여, EtOH(10ml)를 상압에서 증류시켰으며, 이는 반응 매질 내로 즉시 되돌아왔다. 이 조작을 90분 동안 수회 반복하였다. 이 기간 동안, 반응물을 20~25℃로 냉각시키고 0.54g(0.005몰)의 칼륨 아세테이트를 첨가하였다. 그 후, 잔여물이 수득될 때까지 감압 하에 농축하였으며, 잔여물에 40ml의 CH2Cl2 및 10ml의 H2O를 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, 따라내어(decanted), 유기상을 수상으로부터 분리시켰다. 잔여물이 수득될 때까지 유기상을 감압하에 농축하고, 잔여물에 20ml의 에틸 아세테이트(AcOEt)를 첨가하였다. 결과의 현탁액을 상온(18~22℃)에서 30분 동안 교반하였다. 이 기간 후, 현탁액을 0~5℃에서 30분 동안 냉각시키고, 이를 여과하고, 수득된 고체를 0~5℃에서 AcOEt로 세척하였으며, 이를 50~55℃에서 공기 순환하며 오븐 내에서 건조시켜, 표제의 화합물로서 확인된 10.2g(0.034몰, 93%)의 백색 고체를 수득하였으며, 이의 분광학적 성질은 다음과 같았다:
Figure 112011010954847-pct00017

실시예 2
이소프로필 6,11- 디하이드로 -11- 옥소디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-일 아세테이트
10g(0.037몰)의 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산을 150ml의 이소프로판올(iPrOH) 중에 용해시키고, 2g(0.01몰)의 p-톨루엔술폰산(p-TsOH)을 이 용액에 첨가하였다. 결과의 용액을 환류하에 가열하여, 반응 매질로부터 100ml의 iPrOH를 수득하였다. 반응을 40~45℃로 냉각하고 1ml(0.007ml)의 Et3N을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 방치하여 20~25℃로 냉각시키고, 이 온도에서 30분 동안 교반을 유지하였다. 그 후, 현탁액을 5~10℃로 냉각시키고, 이를 여과하고, 결과의 생성물을 iPrOH로 세척하였다. 표제의 화합물로 확인된 백색 고체 11g(0.035몰, 96%)을 수득하였으며, 이의 분광학적 성질은 다음과 같았다:
Figure 112011010954847-pct00018

실시예 3
벤질 6,11- 디하이드로 -11- 옥소디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-일 아세테이트
10g(0.037몰)의 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산을 톨루엔 100ml 중에 용해시키고, 이 용액에 2g(0.01몰)의 p-톨루엔술폰산(p-TsOH) 및 17.5ml(0.169몰)의 벤질 알코올을 첨가하였다. 반응은 Dean-Stark를 장치하여, 물/톨루엔 혼합물을 증류시켰다. 0.7ml의 물이 수집될 때까지 이 반응을 유지하였다. 반응물을 방치하여 20~25℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1.5ml(0.011몰)의 Et3N을 첨가하였다. 잔여물이 수득될 때까지 결과의 용액을 감압하에 농축하고, 이를 이소프로판올(50ml) 중에 용해시켜 현탁액을 생성하였다. 수득된 현탁액을 20~25℃에서 30분 동안 교반한 후, 0~5℃에서 냉각시켰다. 이 온도에서 30분 동안 교반을 유지하였다. 그 후, 현탁액을 여과 및 세척하여, 표제의 화합물로서 확인된 백색 고체 12.5g(0.036몰, 98%)을 수득하였으며, 이의 분광학적 성질은 다음과 같았다:
Figure 112011010954847-pct00019
Figure 112011010954847-pct00020

실시예 4
(Z)-11-(3- 디메틸아미노프로필리덴 )-6,11- 디하이드로디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-아세트산
파트 A: (Z)-11-(3- 디메틸아미노프로필리덴 )-6,11- 디하이드로디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-아세트산 에틸 에스테르
21.49g(0.050몰)의 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스핀 브로마이드를, N2 흐름 하에서 반응 플라스크 중 테트라하이드로푸란(THF) 80ml에 현탁시켰다. 1.86g(0.046몰)의 60% NaH를 조심스럽게 첨가하고, 수득된 현탁액을 20~25℃에서 유지시켰다. 그 후, 10ml의 디메틸아세트아미드를 상기 현탁액에 서서히 첨가하였다. 결과의 혼합물을 35~40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 기간 종료시, 30ml THF 중에 용해된 10g(0.031몰)의 에틸 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일 아세테이트를 상기 용액에 적하하여 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 35~40℃에서 2시간 동안 유지하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 10℃ 미만의 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물 상에 150ml의 물을 첨가하였다. 수성 잔여물이 수득될 때까지 감압 하에 증류시켜 용매를 제거하고, 잔여물에 톨루엔 100ml를 첨가하였다. 이어서, 유기상 및 수성상을 따라내어 분리하였다. 유기상을 진한 HCl로 세척하였다(2×50ml). 그 후, 유기상 및 수성상들을 따라내어 분리하였다. 수득된 수성상들을 합하고, 톨루엔 100ml 및 20% Na2CO3 용액 2×10ml를 첨가하였다. 유기상 및 수성상을 따라내어 분리하고, 잔여물이 수득될 때까지 유기상을 감압하에 농축하였으며, 상기 잔여물은 정제없이 파트 B에 사용되었다.
수득된 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제된 후, 확인될 수 있었다. 표제의 화합물을 디클로로메탄/메탄올/암모니아(95/5/1) 혼합물로 용리시켰으며(eluted), 이 화합물의 분광학적 성질은 다음과 같았다:
Figure 112011010954847-pct00021
파트 B: (Z)-11-(3- 디메틸아미노프로필리덴 )-6,11- 디하이드로디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-아세트산
화합물 (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 에틸 에스테르(파트 A로부터 수득된 잔여물)를 반응 플라스크 중 100ml의 아세톤에 용해시켰다. 3.4ml(0.040몰)의 HCl을 이 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 환류하에 10시간 동안 가열하였으며, 이 기간 후 상기 반응물은 용액에서 현탁액으로 되었다. 이 기간 후, 20~25℃에 도달할때까지 반응물을 냉각시켰다. 고형물을 여과, 세척하고, 결과의 생성물을 50~55℃에서 공기 순환시키면서 오븐 내에서 건조하여, (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산으로 확인된, 하이드로클로라이드로서 단리된, 5.2g(0.015몰, 50%)의 백색 고체를 수득하였으며, 이 화합물의 분광학적 성질은 다음과 같았다:
Figure 112011010954847-pct00022

실시예 5
(Z)-11-(3- 디메틸아미노프로필리덴 )-6,11- 디하이드로디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-아세트산
파트 A: (Z)-11-(3- 디메틸아미노프로필리덴 )-6,11- 디하이드로디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-아세트산 이소프로필 에스테르
에틸 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일 아세테이트 대신 이소프로필 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일 아세테이트를 이용한 것을 제외하고, 실시예 4의 파트 A에 설명된 공정을 반복하였다. 수득된 잔여물을 파트 B에서 정제없이 사용하였다.
수득된 생성물은, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제한 후 확인될 수 있었다. 이를 위하여, (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 이소프로필 에스테르로서 확인된 표제의 화합물을 헵탄/에틸 아세테이트/트리에틸아민(20/10/0.5) 혼합물로 용리시켰으며, 그 화합물의 분광학적 성질들은 다음과 같았다:
Figure 112011010954847-pct00023
파트 B: (Z)-11-(3- 디메틸아미노프로필리덴 )-6,11- 디하이드로디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-아세트산
하이드로클로라이드로서 단리된, (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산으로 확인된 백색 고체 6.6g(0.02몰, 67%)을, 파트 A에서 수득된 잔여물로부터, 이어서 실시예 4의 파트 B에서와 동일한 공정에 따라 수득하였으며, 고체의 분광학적 성질들은 상기 실시예 4에 기재되었다.
실시예 6
(Z)-11-(3- 디메틸아미노프로필리덴 )-6,11- 디하이드로디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-아세트산
파트 A: (Z)-11-(3- 디메틸아미노프로필리덴 )-6,11- 디하이드로디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-아세트산 벤질 에스테르
에틸 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일 아세테이트 대신 벤질 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일 아세테이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4의 파트 A에 기재된 공정을 반복하였다. 수득된 잔여물은 파트 B에 정제없이 사용되었다.
수득된 생성물은, 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제된 후 확인될 수 있었다. 이를 위하여, (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 벤질 에스테르로서 확인된 표제의 화합물을 헵탄/에틸 아세테이트/트리에틸아민(50/10/1) 혼합물로 용리하였으며, 이 화합물의 분광학적 성질은 다음과 같았다:
Figure 112011010954847-pct00024
파트 B: (Z)-11-(3- 디메틸아미노프로필리덴 )-6,11- 디하이드로디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-아세트산
하이드로클로라이드로서 단리된, (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산으로서 확인된 백색 고체 12.8g(0.03몰, 61%)를 파트 A에서 수득된 잔여물로부터, 이후 실시예 4의 파트 B와 동일한 공정에 따라 수득하였으며, 이 고체의 분광학적 성질은 실시예 4에서 이미 기재되었다.
실시예 7
6,11- 디하이드로 -11- 옥소디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-아세트산 디메틸아미드
8g(0.029몰)의 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산을 30ml의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 0.15ml의 DMF를 이 용액에 첨가하였다. 2.3ml(0.032몰)의 염화티오닐을 결과의 용액에 20~25℃에서 첨가하였다. 일단 반응이 종료되면, 이 반응 혼합물을 0~5℃에서 냉각된 40% Me2NH(14.4g, 0.32 ml)의 수용액 위에 서서히 붓고, 이 온도에서 30분동안 교반을 유지하였다. 이어서, 유기 부분을 감압하에 증류시키고 80ml의 염화 메틸렌을 첨가하였다. 상들을 따라내어, 유기상을 분리하였다. 용매를 증류시켜 표제의 생성물을 갖는 오일을 60% 수율로 수율로 수득하였다.
실시예 8
(Z)-11-(3- 디메틸아미노프로필리덴 )-6,11- 디하이드로디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-아세트산
표제의 생성물을, 출발물질로서 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 디메틸아미드 [실시예 7]를 사용한 것을 제외하고, 실시예 6에 기재된 공정에 따라 수득하였다.
실시예 9
(Z)-11-(3- 디메틸아미노프로필리덴 )-6,11- 디하이드로디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-아세트산
3.98g(0.009몰)의 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스핀 브로마이드 및 2.0g(0.006몰)의 에틸 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일 아세테이트를 N2 흐름 하에서 반응 플라스크 내의 10ml의 테트라하이드로푸란(THF) 중에 현탁시켰다. 0.98g(0.009몰)의 칼륨 터트-부톡사이드를 조심스럽게 첨가하고, 수득된 현탁액을 30~35℃에서 유지하였다. 결과의 혼합물을 35~40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 10℃ 미만의 온도에서 방치하여 냉각시킨 후, 50ml의 물을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 잔여물이 수득될 때까지 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 이 수성 잔여물에 톨루엔 50ml를 첨가하였다. 이어서, 유기상 및 수성상들을 따라내어 분리하였다. 유기상을 진한 HCl로 세척하였다(2×20ml). 그 후, 유기상 및 수성상을 따라내어 분리하였다. 수득된 수상들을 모으고, 40ml의 톨루엔 및 2×5ml의 20% Na2CO3 용액을 첨가하였다. 유기상 및 수성상들을 따라내어 분리하고, 잔여물이 수득될 때까지 유기상을 감압하에 농축하였다. 상기 잔여물은 정제없이 사용하였으며, 실시예 4의 파트 B에 기재된 것과 유사하게 처리하였다.
하이드로클로라이드로서 분리된, 0.88g(0.003몰)의 표제의 생성물을 44%의 수율로 수득하였으며, 이 생성물의 분광학적 성질들은 상기 실시예 4에서 기재되었다.
실시예 10
(Z)-11-(3- 디메틸아미노프로필리덴 )-6,11- 디하이드로디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-아세트산
3.96g(0.009몰)의 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스핀 브로마이드를 N2 흐름 하에서 반응 플라스크 내의 30ml 테트라하이드로푸란(THF) 중에 현탁시켰다. 0.73g(0.009몰)의 칼륨 에톡사이드(EtOK)를 첨가하고 이 현탁액을 20~25℃에서 유지하였다. 결과의 혼합물을 50~60℃에서 1시간 동안 가열하였다.
이 기간 종료시, 2.0g(0.006몰)의 THF 10ml 중에 용해된 에틸 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일 아세테이트를 상기 용액에 적하하여 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 50~60℃에서 2시간 동안 유지하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 10℃ 미만의 온도에서 방치하여 냉각시킨 후, 50ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 잔여물이 수득될 때까지 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고, 수성 잔여물에 50ml의 톨루엔을 첨가하였다. 이어서, 유기상 및 수성상을 따라내어 분리하였다. 유기상을 진한 HCl로 세척하였다(2×20ml). 그 후, 상기 유기상 및 수성상을 따라내어 분리하였다. 수득된 수성상들을 모으고, 40ml의 톨루엔 및 2×5ml의 20% Na2CO3 용액을 첨가하였다. 유기상 및 수성상들을 따라내어 분리하고, 잔여물이 수득될 때까지 유기상을 감압 하에 농축하였다. 상기 잔여물은 정제없이 사용되었으며, 실시예 4의 파트 B에 기재된 것과 유사하게 처리하였다.
하이드로클로라이드로서 분리된 표제의 화합물 0.62g(0.002몰)을 32%의 수율로 수득하였으며, 이 생성물의 분광학적 성질은 상기 실시예 4에 기재되었다.
실시예 11
(Z)-11-(3- 디메틸아미노프로필리덴 )-6,11- 디하이드로디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-아세트산
16.12g(0.037몰)의 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스핀 브로마이드를, N2 흐름 하에서 반응 플라스크 중의 테트라하이드로푸란(THF) 60ml에 현탁하였다. 1.51g(0.035몰)의 60% NaH를 조심스럽게 첨가하고, 수득된 현탁액을 20~25℃에서 유지하였다. 결과의 혼합물을 35~40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 기간 종료시, 22ml의 THF 중에 용해된 7.4g(0.023몰)의 에틸 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일 아세테이트를 상기 용액에 적하하여 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 35~40℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 이 시점 후, 반응 혼합물을 10℃ 미만의 온도에 방치하여 냉각시킨 후, 결과의 반응 혼합물에 물 110ml를 첨가하였다. 수성 잔여물이 수득될 때까지 감압 하에 증류시켜 용매를 제거하였으며, 상기 수성 잔여물에 75ml의 톨루엔을 첨가하였다. 이어서, 유기상 및 수성상들을 따라내어 분리하였다. 유기상을 진한 HCl로 세척하였다(2×40ml). 그 후, 유기상 및 수성상을 따라내어 분리하였다. 수득된 수성상들을 모으고, 톨루엔 100ml 및 20% Na2CO3 용액 2×8ml를 첨가하였다. 유기상 및 수성상들을 따라내어 분리하고, 잔여물이 수득될 때까지 유기상을 감압하에 농축하였다. 상기 잔여물은 정제없이 사용되었으며, 실시예 4의 파트 B에 기재된 것과 유사하게 처리하였다.
하이드로클로라이드로서 분리된 표제의 생성물 2.96g(0.008몰)을 41%의 수율로 수득하였으며, 이의 분광학적 성질은 상기 실시예 4에서 기재된 바와 같다.
실시예 12
(Z)-11-(3- 디메틸아미노프로필리덴 )-6,11- 디하이드로디벤즈[ b,e ]옥세핀 -2-아세트산
9,02g(0,020몰)의 (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐포스핀 브로마이드를 N2 흐름 하에서 반응 플라스크 내의 톨루엔 30ml에 첨가하고, 온도를 20~25℃에서 유지하였다. 이 온도에서, 2,19g(0,020몰)의 칼륨 터트부톡사이드를 조심스럽게 첨가하고, 35℃ 미만의 온도에서 유지하였다. 9ml의 톨루엔 중에 용해된 3,0g(0,009몰)의 에틸 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일 아세테이트를 1시간 동안 첨가하고, 온도를 35~40℃에서 유지하였다.
결과의 혼합물을 35~40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 10℃ 미만의 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물 상에 15ml의 물을 첨가하고 이어서 16ml의 톨루엔을 첨가하였다. 이어서, 유기상 및 수성상들을 따라내어 분리하였다. 유기상을 진한 HCl(2x20 ml)로 세척하였다. 그 후, 유기상 및 수성상을 따라내어 분리하였다. 수득된 수성상들을 모아, 톨루엔 30ml 및 20% Na2CO3 용액 2×5ml를 이들에 첨가하였다. 유기상 및 수성상들을 따라내어 분리하고, 유기상을 감압 하에 농축하고, 아세톤(21ml) 및 염산(1.5ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류에서 6시간동안 가열한 후, 20~25℃로 냉각시키고, 수득된 고체를 여과하였다.
표제의 혼합물 1.91g(0.006몰, 64% 수율)이 수득되었으며, 하이드로클로라이드로서 단리되었고, 이의 분광학적 성질은 상기 실시예4에서 기재되었다.

Claims (19)

  1. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (II)의 화합물, 그의 용매화물들 또는 염들의 수득공정:
    [화학식 (II)]
    Figure 112017010054192-pct00025

    식 중,
    Y는 OR1, 여기에서, R1은 C1~C7 알킬, 또는 C7~C17 아릴알킬이고,
    화학식 (II)의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 (III)의 화합물을 (3-디메틸아미노프로필)트리페닐포스포늄 할라이드로부터 선택된 위티그 시약과, 유기용매인 반응 매질 중에서, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리-토금속 하이드라이드, 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리-토금속 알콕사이드, 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기가 있을 때에, 위티그 반응 조건 하에서 반응시키는 단계;
    [화학식 (III)]
    Figure 112017010054192-pct00026

    식 중, Y는 상기 기재된 의미를 가짐.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 C1~C7 알킬 또는 벤질인 공정.
  3. 제 1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물을 그의 용매화물 또는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 공정.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 위티그 시약이 (3-디메틸아미노프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드인 것을 특징으로 하는 공정.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 위티그 시약과 상기 화학식 (III)의 화합물의 비가, 화학식 (III)의 화합물 1당량 당 1 내지 2 당량의 위티그 시약인 것을 특징으로 하는 공정.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 염기는 리튬 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 칼슘 하이드라이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 터트-부톡사이드, 칼륨 터트-부톡사이드, 및 이들의 혼합물들로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공정.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 유기 용매는 방향족 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르, 극성 비양성자성 아미드 용매, 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공정.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 유기 용매는 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드, 디이소프로필 에테르, 디-터트-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 메틸-테트라하이드로푸란(Me-THF), 디옥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공정.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 위티그 반응은 용매로서 THF 또는 톨루엔 중에서, 알칼리 금속 알콕사이드 또는 알칼리-토금속 알콕사이드를 염기로서 사용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 공정.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 위티그 반응은 용매로서 톨루엔 중에서, 염기로서 칼륨 터트부톡사이드를 사용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 공정.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 반응 매질은 유기 용매 및 공용매로서 유기 극성 비양성자성 용매의 혼합물인 것을 특징으로 하는 공정.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 공용매로서 유기 극성 비양성자성 용매는 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), N-메틸모르폴린(NMM) 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공정.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 염기는 나트륨 하이드라이드이고 상기 반응 매질은 용매 및 공용매로서 유기 극성 비양성자성 용매의 혼합물인 것을 특징으로 하는 공정.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 위티그 반응은 용매로서 THF 및 공용매로서 유기 극성 비양성자성 용매인 DMA 중에서, 염기로서 알칼리 금속 하이드라이드 또는 알칼리-토금속 하이드라이드를 사용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 공정.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 수득된 화학식 (II)의 화합물은, 하기 화학식 (II)의 화합물을 가수분해시키는 단계를 포함하는 공정을 통하여, 화학식 (I)의 올로파타딘, 그의 용매화물들 또는 염들로 변환되는 것을 특징으로 하는 공정:
    [화학식 (I)]
    Figure 112016059287215-pct00037

    [화학식 (II)]
    Figure 112016059287215-pct00038

    식 중, Y 는 OR1, 여기에서 R1은 C1~C7 알킬, 또는 C7~C17 아릴알킬임.
  16. 제 15항에 있어서, 화학식(I)의 화합물을 그들의 염들 또는 용매화물들로 변환시키는 단계를 포함하는 공정.
  17. 하기 단계들 a) 및 b)를 포함하는, 하기 화학식 (IIa)의 (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 이소프로필 에스테르 또는 그의 염들의 수득 공정:
    [화학식 (IIa)]
    Figure 112017010054192-pct00039

    a) 하기 화학식 (IIIb)의 화합물을 수득하기 위하여, 하기 화학식 (III)의 화합물을, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택되는 산 및 톨루엔 및 크실렌으로부터 선택되는 적어도 하나의 유기용매의 혼합물인 반응 매질 중에서, 이소프로필 알코올과 반응시키는 단계:
    [화학식 (III)]
    Figure 112017010054192-pct00040

    [화학식 (IIIb)]
    Figure 112017010054192-pct00041

    b) 상기 화학식 (IIa)의 화합물을 수득하기 위하여, 상기 화학식 (IIIb)의 화합물을, (3-디메틸-아미노프로필)-트리페닐포스포늄 할라이드로부터 선택되는 위티그 시약을 사용하여, 위티그 반응 조건 하에서, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리-토금속 하이드라이드, 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리-토금속 알콕사이드, 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기가 있을 때에, 유기 용매인 매질 중에서, 위티그 반응시키는 단계.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 화학식 (IIa)의 화합물을 그의 염으로 변환시키는 단계를 포함하는 공정.
  19. 하기의 화합물:
    b) 화학식(IIb)의 (11Z)-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 벤질 에스테르.
    Figure 112017010054192-pct00043
KR1020117003552A 2008-07-16 2009-07-14 올로파타딘 및 중간체들의 수득공정 KR101745533B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08380218.1A EP2145882B1 (en) 2008-07-16 2008-07-16 Process for obtaining olopatadine and intermediates
EP08380218.1 2008-07-16
PCT/EP2009/058974 WO2010007056A1 (en) 2008-07-16 2009-07-14 Process for obtaining olopatadine and intermediates

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177015175A Division KR101921155B1 (ko) 2008-07-16 2009-07-14 올로파타딘 및 중간체들의 수득공정

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110041525A KR20110041525A (ko) 2011-04-21
KR101745533B1 true KR101745533B1 (ko) 2017-06-09

Family

ID=39882504

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177015175A KR101921155B1 (ko) 2008-07-16 2009-07-14 올로파타딘 및 중간체들의 수득공정
KR1020117003552A KR101745533B1 (ko) 2008-07-16 2009-07-14 올로파타딘 및 중간체들의 수득공정

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177015175A KR101921155B1 (ko) 2008-07-16 2009-07-14 올로파타딘 및 중간체들의 수득공정

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9000195B2 (ko)
EP (2) EP2145882B1 (ko)
JP (2) JP5696043B2 (ko)
KR (2) KR101921155B1 (ko)
CN (2) CN102149701A (ko)
CA (1) CA2730955C (ko)
ES (1) ES2433715T3 (ko)
WO (1) WO2010007056A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101921155B1 (ko) * 2008-07-16 2018-11-22 크리스탈 파마 에스.에이.유. 올로파타딘 및 중간체들의 수득공정

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6506607B1 (en) * 1997-12-24 2003-01-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the identification and assessment of prostate cancer therapies and the diagnosis of prostate cancer
IT1397503B1 (it) * 2009-04-21 2013-01-16 F S I Fabbrica Italiana Sint Processo per la preparazione di olopatadina
WO2014147647A1 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Council Of Scientific & Industrial Research A process for the synthesis of olopatadine
KR102098058B1 (ko) * 2013-06-07 2020-04-07 삼성전자 주식회사 뷰 모드에서 정보 제공 방법 및 장치
ITMI20131820A1 (it) * 2013-11-04 2015-05-05 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di olopatadina
CN106045961A (zh) * 2016-06-02 2016-10-26 北京京卫燕康药物研究所有限公司 一种奥洛他定的制备方法
CN110343086A (zh) * 2019-08-07 2019-10-18 重庆西南制药二厂有限责任公司 一种盐酸奥洛他定的制备方法
CN113620920A (zh) * 2021-08-26 2021-11-09 四川子仁制药有限公司 一种盐酸奥洛他定的制备方法
CN114276384A (zh) * 2022-01-07 2022-04-05 重庆西南制药二厂有限责任公司 去甲基奥洛他定及其中间体的合成方法
CN115417753B (zh) * 2022-09-23 2024-01-30 重庆西南制药二厂有限责任公司 一种美利曲辛及其中间体的合成方法
CN115403473A (zh) * 2022-09-23 2022-11-29 重庆西南制药二厂有限责任公司 化合物的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4585788A (en) * 1973-09-06 1986-04-29 American Hoechst Corporation 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives
GB8520662D0 (en) 1985-08-17 1985-09-25 Wellcome Found Tricyclic aromatic compounds
JPS6310784A (ja) 1986-03-03 1988-01-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗アレルギー剤
ES2253996B1 (es) 2004-07-28 2007-08-16 Urquima, S.A. Procedimiento para la preparacion del acido 11-((z)-3-(dimetilamino)propiliden)-6,11-dihidrodibenz(b,e)oxepinacetico.
US7687646B2 (en) 2006-03-28 2010-03-30 Azad Pharmaceutical Ingredients, Ag Polymorphic forms of olopatadine hydrochloride and methods for producing olopatadine and salts thereof
WO2009081417A2 (en) 2007-11-21 2009-07-02 Indoco Remedies Limited Process for preparation of olopat adine hydrochloride
EP2145882B1 (en) * 2008-07-16 2013-08-21 Crystal Pharma, S.A.U. Process for obtaining olopatadine and intermediates

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101921155B1 (ko) * 2008-07-16 2018-11-22 크리스탈 파마 에스.에이.유. 올로파타딘 및 중간체들의 수득공정

Also Published As

Publication number Publication date
CA2730955C (en) 2013-10-29
US9000195B2 (en) 2015-04-07
JP5696043B2 (ja) 2015-04-08
EP2666770A1 (en) 2013-11-27
EP2145882B1 (en) 2013-08-21
EP2145882A1 (en) 2010-01-20
ES2433715T3 (es) 2013-12-12
WO2010007056A1 (en) 2010-01-21
CN104211676B (zh) 2017-07-11
KR101921155B1 (ko) 2018-11-22
CN102149701A (zh) 2011-08-10
CN104211676A (zh) 2014-12-17
US20120004426A1 (en) 2012-01-05
KR20170065691A (ko) 2017-06-13
KR20110041525A (ko) 2011-04-21
JP2011528017A (ja) 2011-11-10
JP2015017126A (ja) 2015-01-29
CA2730955A1 (en) 2010-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101745533B1 (ko) 올로파타딘 및 중간체들의 수득공정
JP6693859B2 (ja) プロスタグランジンアミドの新規製造方法
JP7426412B2 (ja) カンナビジオール系化合物の製造方法
WO2006076452A2 (en) An exo-selective synthesis of himbacine analogs
KR101810717B1 (ko) 아세나핀을 제조하는 신규한 방법
WO2001010814A1 (en) Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters
FI90423B (fi) Menetelmä (+)-biotiinin valmistamiseksi
CA2708141C (en) Intermediates and methods for making zearalenone macrolide analogs
JP5099830B2 (ja) ジベンズオキセピン誘導体の製造方法
EP2004644A1 (en) Process for the preparation of tadalafil
Lorente Bonde-Larsen et al. LLLLLLL GG GGGGGGG LLLLL GGGGGGGG

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
A107 Divisional application of patent
GRNT Written decision to grant