JP2011528017A

JP2011528017A - オロパタジンの製造方法および中間体

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Publication number: JP2011528017A
Application number: JP2011517904A
Authority: JP
Inventors: ギサソラ、ルイスオクタビオシルバ; ビュロン、リディアマテオス; ボンデ−ラルセン、アントニオロレンテ; フエンテス、ルイスヘラルドグティエレス
Original assignee: Ragactives SL
Current assignee: Ragactives SL
Priority date: 2008-07-16
Filing date: 2009-07-14
Publication date: 2011-11-10
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Abstract

オロパタジンを、６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸のエステルまたはアミドを適切なウィッティヒ試薬を用いて、塩基の存在下、有機溶媒を含んでなる反応媒体中で、反応させる工程を有する方法によって得られる、一般式（ＩＩ）（Ｙは、ＯＲ_１（Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_７アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基若しくはヘテロ環を示す）またはＮＲ_２Ｒ_３（Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_７アルキル基、アリール基若しくはアリールアルキル基を示し、あるいはＲ_２およびＲ_３はそれらが結合している窒素原子とともに３〜７員のヘテロ環を形成する）を示す）で表される化合物を加水分解する工程を有する方法によって得る。
【化１】

Description

本発明は、オロパタジンおよびその塩の製造に有用な、オロパタジンのエステルおよびアミドの製造方法に関する。また、本発明は、オロパタジンおよびその塩の製造に有用な中間体に関する。

下記式

で表されるオロパタジン塩酸塩［（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸塩酸塩］は、ヒスタミンＨ１受容体の選択的アンタゴニストであり、季節性のアレルギー性結膜炎に代表される眼の症状の治療に用いられている。また、オロパタジン塩酸塩は、湿疹や皮膚炎だけでなく、アレルギー性鼻炎や蕁麻疹の対症療法においても用いられている。オロパタジン塩酸塩は、固体の経口剤形で、または点眼剤として投与され得る。

オロパタジンおよびその医薬的に許容される塩については、欧州特許第２１４７７９号および米国特許第４８７１８６５号、欧州特許第２３５７９６号および米国特許第５１１６８６３号に記載されている。欧州特許第２１４７７９号には、オロパタジンの一般的な製造方法が２通り記載されており、その一つはウィッティヒ反応を含み、他の一つはグリニャール反応を含み、引き続き脱水される。

米国特許第５１１６８６３号には、幾つかの異なる製造方法により得られたオロパタジン塩酸塩が記載されており、これらのうち２つの方法は、１１位に側鎖を導入するためにグリニャール反応を含んでおり、３番目の方法（当該特許では“方法Ｃ”と呼ばれている。）では、ウィッティヒ反応によって当該側鎖が１１位に導入されている。特定の実施形態（実施例９）では、ウィッティヒ反応は、“イソキセパック（Ｉｓｏｘｅｐａｃ）”としても知られている、６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（３）（基質）に対して行われ、これがｎ−ブチルリチウムの存在下で、（３−ジメチルアミノプロピル）−トリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩と反応し、オロパタジンのＺ／Ｅ異性体混合物およびリン塩を生じさせる。その後、オロパタジンのメチルエステル（２）に変換することによって精製し、次いで加水分解し、オロパタジン塩酸塩（１）を提供する。以上を、反応スキーム１に示す。
反応スキーム１

反応スキーム１に示されたプロセスでは、イソキセパック（３）１当量に対してウィッティヒ試薬［（Ｐｈ）_３Ｐ^＋（ＣＨ_２）_３Ｎ（Ｍｅ）_２Ｂｒ⁻ＨＢｒ］が５倍当量までの過剰量用いられ、危険性のある試薬（ｎ−ブチルリチウム）が用いられている。このプロセスはとても長く、たくさんの抽出、ｐＨの変化、くわえてエステル化その後のケン化を含む。したがって、このプロセスは反応収率がかなり低く、またかなり高価となる。このプロセスで得られるＺ／Ｅ異性体比率については記載されていない。

ＯｈｓｈｉｍａＥ．，ｅｔａｌ．，ｉｎＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５：２０７４−２０８４（米国特許第５１１６８６３号の発明者）には、オロパタジン塩酸塩および構造類似の化合物を、いくつかの場合にはグリニャール反応によって、また他の場合にはウィッティヒ反応によって、側鎖（３−ジメチルアミノプロピリデン）を導入し、合成する方法が記載されている。反応スキーム１において示される合成スキームに続いて、彼らは遊離カルボン酸を有する化合物（３）から出発して、（ｉ）塩基としてｎ−ブチルリチウムを、塩基／遊離のカルボン酸を有する化合物（３）比で７．５当量用い、（ｉｉ）ウィッティヒ試薬として（３−ジメチルアミノプロピル）−トリフェニルホスホニウムブロミド・臭化水素酸塩を、ウィッティヒ試薬／遊離のカルボン酸を有する化合物（３）比で４．９当量用いている。ウィッティヒ反応を実施したならば、反応生成物をよりよく単離するために、酸を次いでエステル化する。その結果、カラムクロマトグラフィーにより精製して得られたＺ／Ｅ異性体比率は２：１である。この論文（２０７７頁）で、著者等はカルボン酸の換わりにエステル基を有する化合物（３）から出発してウィッティヒ反応を同様に行ったところ、反応は起こらず、出発原料は反応せずに回収されたことを認めている。このプロセスには幾つかの欠点がある。なぜなら、このプロセスは、ウィッティヒ試薬および塩基：ｎ−ブチルリチウム（既に述べたとおり危険な試薬である）双方を大量に必要とするからであり、また、このプロセスはエステル化、カラム精製、ケン化、再度の精製を必要とし、プロセス全体として効率的でない。

ＷＯ２００６／０１０４５９号には、反応スキーム２に示すように、ウィッティヒ反応は同様に行われるが、開環した基質に対して行われ、最終的に環化して、パラジウム触媒で、オキセピンを形成するプロセスによって、オロパタジン塩酸塩を得ることが記載されている。
反応スキーム２

［Ｒは酸保護基、特にＣ_１〜Ｃ_４のアルキル基である］

反応スキーム２に示されるプロセスはいくつかの欠点を有する。すなわち、多数の合成工程、プロセスのコストを増大させるパラジウム触媒の使用、得られるＺ／Ｅ異性体比率（Ｚ異性体が好ましい）はわずか２．５／１であること、さらには水酸化アルミニウムリチウム、ｎ−ブチルリチウムまたはＪｏｎｅｓ試薬等危険な試薬の使用とともに、イオン交換樹脂、クロマトグラフィーカラムの使用を必要とすることは、工業的規模でのプロセスを実現不可能にさせる。

米国公開公報ＵＳ２００７／０２３８１４には、反応スキーム３に示すように、塩基として水酸化ナトリウムを用いて、イソキセパック（３）と、対応するウィッティヒ試薬［（３−ジメチルアミノプロピル）−トリフェニルホスホニウムハロゲン化物またはその塩］とをウィッティヒ反応させ、これによりオロパタジン塩基を得て、次いで付加塩（有益な生産物の生産および単離のために不可欠である）を形成させ、オロパタジン塩酸塩（１）を精製、回収するプロセスによってオロパタジン塩酸塩を得ることが記載されている。
反応スキーム３

スキーム３に示されるプロセスでは、使用されるウィッティヒ試薬および塩基の量が非常に多く、ウィッティヒ試薬が塩の形で２．７当量使用される場合、塩基（ＮａＨ）は８．１当量使用され、遊離のウィッティヒ試薬が２．７当量使用される場合、塩基（ＮａＨ）は４．０当量使用される。これらの条件下では、反応はとても長く（１日以上続く可能性がある。）、得られるＺ／Ｅ異性体の比率はわずか２．３：１である。このことは、相対的に最終収率が低く、引き続き精製が必要であるという結果となる。さらに、このプロセスは、遅く、うんざりするほどであるから、工業的観点からすると、あまり魅力がない。

そこで、これら従来技術として知られた方法に関連する問題の全部または一部を克服する、オロパタジン塩酸塩を得るための代替的な方法を開発する必要がある。

本発明は、オロパタジンおよびその塩を製造する代替的方法を提供するという課題に対してなされたものであり、これにより、オロパタジンおよびその塩の別の合成方法、特に従来技術に関連してウィッティヒ反応の実施を含む先に述べた合成方法に存在する問題の全部または一部を克服するものである。

本発明により提供される解決手段は、次の事実に基づくものである。すなわち、本発明者等は、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物およびその塩からなる群から選ばれるウィッティヒ試薬と、エステルまたは６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸アミドとを、塩基、有機溶媒、および場合によって極性非プロトン性有機共溶媒の存在下で、ウィッティヒ反応させ、その後、得られた化合物（オロパタジンのエステルまたはアミド）を加水分解反応し、保護されたカルボン酸を対応する遊離酸（オロパタジン）とし、その後必要な場合は、その化合物を塩に変換する、というプロセスによって、驚くべきことに効率的に（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（オロパタジン）およびその塩を得ることが可能であることを見出した。

本発明によって提供される方法は、いくつかの利点を有する。すなわち、ｎ−ブチルリチウム等の非常に危険な試薬の使用を必要とせず、試薬の使用量は、この種の反応のために先述した従来技術で用いられたよりも相対的に少なくてすみ、コストのかかる精製技術（たとえば、クロマトグラフィー）を使用する必要なしに、有益な生成物をより高度に単離、精製することを可能とし、このプロセスを工業的な観点でより利益のあるものにする。さらに、驚くべきことに、ある場合には、Ｚ／Ｅ異性体をその比率が４／１におよぶ高さで得られ、前記したプロセスと比較して反応全体の収率を増大させることができ、有益な生成物を簡単に単離することができる。

さらに、ウィッティヒ反応で、ウィッティヒ試薬として（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物またはその塩を使用し、６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルを使用して、対応する縮合生産物を得ることはＯｈｓｈｉｍａＥ．，ｅｔａｌ．，ｉｎＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５：２０７４−２０８４では明確に放棄されているが、本発明では反対にこれを開示していることを強調しておく。

以上より、ひとつの側面において、本発明は、６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸のエステルまたはアミドを、ウィッティヒ試薬として（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物またはその塩を用いて、塩基、一または二以上の有機溶媒、および任意に極性非プロトン性有機共溶媒の存在下で、ウィッティヒ反応させる工程を含んでなる、オロパタジンのエステルまたはアミドを製造するための方法に関する。

また、別の側面において、本発明は、前記オロパタジンのエステルまたはアミドを加水分解する工程を含んでなる、オロパタジンの溶媒和物またはその塩を製造するための方法に関する。

また、別の側面において、本発明は、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸イソプロピルエステルを製造方法であって、６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸とイソプロピルアルコールとを、有機溶媒を含む酸性の反応媒体中で反応させ、その後、得られた中間体を、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物またはその塩を用いて、塩基の存在下で、有機溶媒および任意に極性非プロトン性有機共溶媒を含む反応媒体中で、ウィッティヒ反応させる工程を含んでなる方法に関する。

また、別の側面において、本発明は、６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ジメチルアミド、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸イソプロピルエステル、および（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ベンジルエステルから選ばれる化合物に関する。これらの化合物はオロパタジンの合成において有用な中間体である。

ひとつの側面において、本発明は一般式（ＩＩ）で表される化合物の溶媒和物またはその塩の製造方法であって：

（式中、
Ｙは、
ＯＲ_１（ここで、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_７アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、またはヘテロ環を表す）、または
ＮＲ_２Ｒ_３（ここで、Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル基、アリール基、アリールアルキル基を示し、あるいはＲ_２およびＲ_３は、それらが結合している窒素原子とともに３〜７員のヘテロ環を形成する）を表す）
ａ）一般式（ＩＩＩ）

（式中、Ｙは上記と同じである）
で表される化合物と、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物およびその塩からなる群から選ばれるウィッティヒ試薬とを、塩基の存在下、有機溶媒を含んでなる反応媒体中で反応させて、一般式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程、そして
ｂ）場合によって、一般式（ＩＩ）で表される化合物をその溶媒和物または塩に変換する工程
を含んでなる製造方法（以下「本発明の製造方法」という。）に関する。

本明細書において、「Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル」という用語は、炭素原子数が１〜７の直鎖のまたは分岐のアルカン、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル若しくはｔ−ブチル等、またはこれらが場合によって、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基およびＣ_２〜Ｃ_３アルケニル基から選ばれる１または２以上の置換基によって独立して置換されたもの、に由来するラジカルを意味する。

本明細書において、「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル」という用語は、炭素原子数が１〜３の直鎖のまたは分岐のアルカン、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはこれらが場合によって、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基およびＣ_２〜Ｃ_３アルケニル基から選ばれる１または２以上の置換基によって独立して置換されたもの、に由来するラジカルを意味する。

本明細書において、「Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル」という用語は、炭素原子数が２または３のアルケン、たとえば、エチニル（ビニル）、ｎ−プロペニル、イソプロペニル等、またはこれらが場合によって、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基およびＣ_２〜Ｃ_３アルケニル基から選ばれる１または２以上の置換基によって独立して置換されたもの、に由来するラジカルを意味する。

本明細書において、「アリール」という用語は、芳香族炭化水素、またはこれが場合によって、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル基およびＣ_２〜Ｃ_３アルケニル基から選ばれる１または２以上の置換基によって独立して置換されたもの、たとえば、フェニル、トリル、キシリル等、またはこれらが置換されていないか若しくは前記置換基の１または２以上によって置換されたもの、に由来するラジカルを意味する。好ましくは、「アリール」という用語は、炭素原子数６〜１０の基（Ｃ_６〜Ｃ₁₀アリール基）を意味する。

本明細書において、「アリールアルキル」という用語は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル基およびＣ_２〜Ｃ_３アルケニル基から選ばれる１または２以上の置換基によって独立して置換されたアリール基、たとえば、ベンジル基等またはこれが置換されていないか若しくは前記置換基の１または２以上によって置換されたものを意味する。好ましくは、「アリールアルキル」という用語は、炭素原子数７〜１７の基（Ｃ_７〜Ｃ_１７アリールアルキル基）を意味する。

本明細書において、「Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル」という用語は、炭素原子数が３〜７の直鎖のまたは分岐のシクロアルカン、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル等、またはこれらが場合によって、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基およびＣ_２〜Ｃ_３アルケニル基から選ばれる１または２以上の置換基によって独立して置換されたもの、に由来するラジカルを意味する。

本明細書において、「Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル」という用語は、炭素原子数が１〜３の直鎖のまたは分岐のアルカンの１または２以上の水素原子がハロゲン（たとえば、フッ素、塩素、臭素等）によって置換されたもの、たとえば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチレン等、またはこれらが場合によって、ヒドロキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル基から選ばれる１または２以上の置換基によって独立して置換されたもの、に由来するラジカルを意味する。ハロアルキルラジカル基上のハロゲンは同じであっても異なってしてもよい。

本明細書において、「ヘテロ環」という用語は、炭素原子数が３〜７の環状化合物であって、その環構造の一部に、炭素以外の少なくとも１つの原子（ヘテロ原子、たとえば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等）を有するもの、またはこれが場合によって、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル基から選ばれる１または２以上の置換基によって独立して置換されたもの、たとえば、アゾール、ピリジン、フラン、ピロール、オキシラン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、ピリミジン、チアゾール等、またはこれらが置換されていないか、若しくは前記置換基の一または二以上によって置換されているもの、に由来するラジカルを意味する。

本発明の方法はいくつかの利点を有する。まず、（ｉ）本発明の方法を行うために必要なウィッティヒ試薬および塩基の量は、先行技術で開示されている類似のプロセスを行うために必要なこれらの量に比べてかなり少なく、それは、いくつかの理由の中で、式（ＩＩＩ）で表される化合物のカルボキシル基が（エステルまたはアミドの形で）保護されているので、ウィッティヒ試薬に対する塩基の作用によって発生するリンイリドの一部が中和（酸塩基反応による）されていないという事実による。その結果、必要なウィッティヒ試薬および塩基の量はより少なくてよいので、本発明の方法は高価ではない。さらに、（ｉｉ）より少量のウィッティヒ試薬が使用されるので、プロセスから取り除くことが困難な塩や中間体、たとえばトリフェニルホスフィンオキシド、の発生も少なくなり、その後の処理や有益な生成物の単離が容易になる。

本発明の製造方法によれば、ウィッティヒ反応は、式（ＩＩＩ）で表される化合物と、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物およびその塩からなる群から選ばれるウィッティヒ試薬とを、ウィッティヒ反応条件の下、塩基の存在下で、有機溶媒を含んでなる反応媒体中で、行われる。前記ウィッティヒ試薬は、適切な塩基、たとえば強塩基、の存在下で、リン原子に隣接したプロトンを引き抜くことによって、中間体（リンイリド）を形成し、これが式（ＩＩＩ）で表される化合物のカルボニル基を攻撃し、その結果一般式（ＩＩ）で表される化合物を形成し、その一方で、反応を非常に安定させるのを促進させるトリフェニルホスフィンオキシドを得る。

本発明の製造方法で出発物質として使用される一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（イソキセパック）のエステルまたはアミドであり、これは、複数の書籍または学術論文、たとえば“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ＧｒｅｅｎｅＴ．Ｗ．，ＷｕｔｓＰ．Ｇ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｔｈｉｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９、“ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ：ＭｅｔｈｏｓａｎｄＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”，ＲｉｃｈａｒｄＳ．Ｍｏｎｓｏｎ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，１９７１、“ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ＦｒａｎｃｉｓＡ．Ｃａｒｅｙ，ＲｉｃｈａｒｄＪ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＫｌｕｗｅｒＡｃａｄｅｍｉｃ／ＰｌｅｎｕｍＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｆｏｕｒｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，２０００に記載されているとおり、当業者に公知の慣習的な方法で製造され得る。

一つの特定の実施形態において、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物［式中、Ｙは、ＯＲ_１（ここで、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_７アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基またはヘテロ環を示す。）］はエステルであり、イソキセパックからエステル化反応、たとえば酸性媒体中での適切なアルコールとの反応（フィッシャーエステル合成反応）によって得られる。例を挙げれば、Ｙがイソプロピルのとき、イソプロピルエステルはイソキセパックがイソプロパノールとｐ−トルエンスルホン酸の存在下で反応することによって得ることができる。

別の特定の実施形態において、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物［式中、Ｙは、ＮＲ_２Ｒ_３（ここで、Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_７アルキル基、アリール基、アリールアルキル基を示し、あるいはＲ_２およびＲ_３はそれらが結合している窒素原子とともに３〜７員のヘテロ環を形成する）］はアミドであり、イソキセパックを酸塩化物または先述したエステルに変換し、その後これをアミンと反応させることにより得られる。

式（ＩＩＩ）で表される特に好ましい化合物は、
ａ）ＹがＯＲ_１（ここで、Ｒ_１がＣ_１〜Ｃ_７アルキル基、好ましくはエチル基、イソプロピル基を表す）である場合、または、
ｂ）ＹがＯＲ_１（ここで、Ｒ_１がアリール基またはアルキルアリール基、好ましくはベンジル基を表す）である場合、または、
ｃ）ＹがＮＲ_２Ｒ_３（ここで、Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_７アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、またはそれらが結合している窒素原子とともに３〜７員のヘテロ環を表し、好ましくはＲ_２およびＲ_３がメチル基を表す）である場合である。

したがって、特定の好ましい実施態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩａ）

で表される６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ジメチルアミドである。

前記式（ＩＩＩａ）で表されるアミドは、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物［式中、Ｙは、ＯＲ_１（ここで、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_７アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基またはヘテロ環を示す）］等のエステルから特定の実施形態で得ることができ、たとえば、式（ＩＩＩｂ）

で表される６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸イソプロピルエステルに、ジメチルアミンを加え、有機溶媒中で、または複数の有機溶媒の混合溶媒中で、加熱して得ることができ、上記有機溶媒の例としては芳香族溶媒（たとえば、トルエン、キシレン等）が挙げられる。

前記式（ＩＩＩａ）で表されるアミドは、オロパタジンおよびその塩の合成において中間体として用いられ得るとともに、本発明の別の側面を構成する。

本発明の製造方法を実行するための用いられるウィッティヒ試薬は、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物およびその塩から選ばれるものである。

特定の実施形態では、上記ウィッティヒ試薬は、一般式

（式中、Ｐｈはフェニル基、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、を示す。）
で表される（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物である。さらに特定の実施態様では、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物は、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミドである。

別の特定の実施形態では、ウィッティヒ試薬は、一般式

（式中、Ｐｈはフェニル基、ＸおよびＺはそれぞれ独立してハロゲン、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、を示す。）
で表される（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物の塩である。より特定の実施態様では、前記（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物の塩は、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物の臭化水素酸塩である。

ウィッティヒ試薬と式（ＩＩＩ）で表される化合物との比率（当量比）は広範な範囲内で変動し得るが、特定の実施形態において、ウィッティヒ試薬と式（ＩＩＩ）で表される化合物との比率は、式（ＩＩＩ）で表される化合物に対してウィッティヒ試薬１〜２当量である。

本発明の製造方法で用いられる塩基は、式（ＩＩＩ）で表される化合物を脱プロトン化させる能力を有するほとんどすべての塩基であることができ、好ましくは、あまり求核性が高くない塩基、たとえば、金属水素化物、金属アルコキシド、金属アミド、立体体積の大きいアミド等、およびこれらの混合物が挙げられる。本明細書において「立体体積の大きいアミド」という用語は、極めて強い塩基性を有しながらも、その嵩高い構造によりあまり求核性が高くないアミドを意味し、したがって、このような塩基は、物質に対する望ましくない付加という問題を生じさせない。特定の実施形態において、上記塩基は、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、アルカリ金属アミド、アルカリ土類金属アミド、立体体積の大きいアミド、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。これらの塩の非制限的な例としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびこれらの組み合わせが挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウム、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドおよびこれらの組み合わせである。

塩基と式（ＩＩＩ）で表される化合物との比率（当量比）は広範な範囲内で変動し得るが、特定の実施形態において、塩基と式（ＩＩＩ）で表される化合物との比率は、式（ＩＩＩ）で表される化合物１等量に対して塩基１〜２当量である。

塩基の存在下での、ウィッティヒ試薬と式（ＩＩＩ）で表される化合物とのウィッティヒ反応は、適切な有機溶媒を含む反応媒体中で行われる。一つの特定の実施形態において非プロトン性の有機溶媒が用いられ、たとえば、芳香族溶媒（たとえば、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化溶媒（たとえば、塩化メチレン等）、脂肪族エーテル（たとえば、ジイソプロピレンエーテル、ジ−ｔ−ブチルエーテル等）、環状エーテル（たとえば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（Ｍｅ−ＴＨＦ））、ジオキサン（たとえば、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、これらの誘導体）その他のエーテル、極性非プロトン性溶媒（たとえば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等）、およびこれらの混合物が挙げられる。一つの特定の実施態様において、上記非プロトン性の有機溶媒は、芳香族溶媒（たとえば、トルエン、キシレン等）、脂肪族エーテル（たとえば、ジイソプロピレンエーテル等）、環状エーテル（たとえば、ＴＨＦ、ジオキサン等）、およびこれらの混合物であり、好ましくは、ＴＨＦ、トルエンおよびこれらの混合物である。

ウィッティヒ試薬と式（ＩＩＩ）で表される化合物とのウィッティヒ反応は、０℃乃至用いる溶媒の還流温度の範囲内の温度で、１５分以上、一般的には３０分〜１２時間、通常は３〜６時間、行われる。

特定の実施形態では、ウィッティヒ反応は、塩基として金属アルコキシド（たとえば、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等）を用いて、溶媒としてＴＨＦを含んでなる反応媒体中で行われる。

好ましい実施形態では、ウィッティヒ反応は、塩基として金属アルコキシド（たとえば、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等）を用いて、溶媒としてトルエンを含んでなる反応媒体中で行われる。

さらに、塩基が金属水素化物（たとえば、水素化ナトリウム（ＮａＨ））の場合、反応媒体が有機溶媒に加えてさらに極性非プロトン性有機共溶媒を含む場合、驚くべきことに、ウィッティヒ反応が非常によく起こることが観察された。本発明の製造方法では、ほとんどすべての極性非プロトン性有機溶媒を共溶媒として用いることができ、特定の実施形態においては、上記極性非プロトン性有機共溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）およびこれらの混合物から選択され、好ましくは、ＤＭＡ、ＤＭＦおよびこれらの混合物から選択され、より好ましくはＤＭＡである。

上記極性非プロトン性有機共溶媒の存在は、溶媒としてＴＨＦまたはトルエンを含む反応媒体中で通常は溶解しない塩基（たとえば、水素化ナトリウムまたは類似化合物）の溶解性を増大させ、これにより反応が非常に速く、効率的になり、短い反応時間でリンイリドが形成され、結果よりよい収率を得ることが可能となる。

反応媒体中に最終的に存在する上記極性非プロトン性有機共溶媒の量は、広範な範囲で変動し得るが、特定の実施形態では、反応媒体中に存在する上記極性非プロトン性有機共溶媒の量は２〜５０体積％（反応媒体中に存在する溶媒の量に対する共溶媒の量）、好ましくは５〜２０体積％である。

塩基としての金属水素化物（たとえば、ＮａＨ）、および有機溶媒に加えて極性非プロトン性有機共溶媒（たとえば、ＤＭＡ）を含んでなる反応媒体を用いて、いくつかのイソキセパックエステル（たとえば、エチル、イソプロピル、ベンジル等のエステル）を試験し、イソキセパックエステルがイソプロピルエステルであるとき最良の結果が得られるということを知得した。したがって、特定の実施形態において、ウィッティヒ反応は、式（ＩＩＩ）で表される化合物（式中、Ｙは、ＯＲ_１（Ｒ_１はエチル、イソプロピルまたはベンジルであり、好ましくはイソプロピル）を用いて、ＮａＨの存在下で、極性非プロトン性有機共溶媒としてＤＭＡを含んでなる反応媒体中で、好ましくは有機溶媒としてＴＨＦを、および極性非プロトン性有機共溶媒としてＤＭＡを含んでなる反応媒体中で行われる。このような条件下では、ウィッティヒ反応は、非常によく起こり、高い反応収率を伴い、非常に少量のウィッティヒ試薬、概ね式（ＩＩＩ）で表される化合物１当量に対して１〜１．６当量のウィッティヒ試薬、を用いるだけでよく、これらのことはオロパタジンおよびその塩の工業レベルでのプロセス化や製造を促進する。

本発明の製造方法は、得られるＺ／Ｅ異性体比率を、先行技術文献により期待されるであろうＺ／Ｅ異性体比率よりも高くすることが可能である。Ｚ／Ｅ異性体比率はウィッティヒ反応の出発物質（原料）［式（ＩＩＩ）の化合物］のＹ基に依存して複数のバリエーションをとり得る。特定の実施形態において、出発物質が、ＹがＯＲ_１で、Ｒ_１がＣ_１〜Ｃ_７アルキル基である式（ＩＩＩ）の化合物の場合、Ｚ／Ｅ異性体比率は３．５／１であり、所望のＺ異性体が高く、すなわちイソキセパックを出発物質として用いて得られるＺ／Ｅ異性体比率（概ね２．５／１）よりはるかに高い。このＺ／Ｅ異性体比率は、塩基としてＮａＨ、並びに有機溶媒としてＴＨＦおよび極性非プロトン性有機共溶媒としてＤＭＡを含む反応媒体を用いて得られた。特定の好ましい実施形態では、出発物質はイソキセパックのイソプロピルエステル［式（ＩＩＩ）で表される化合物（式中、Ｙは、ＯＲ_１（Ｒ_１はイソプロピル））］であり、この場合、得られるＺ／Ｅ異性体比率は４／１である。

本発明の製造方法によれば、式（ＩＩ）で表される化合物の溶媒和物（水和物を含む）およびその塩を得ることができる。

好ましい式（ＩＩ）で表される化合物は以下のとおりである。
ａ）Ｙは、ＯＲ_１（ここで、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_７アルキル基、好ましくはエチル基、イソプロピル基である）であり、または
ｂ）Ｙは、ＯＲ_１（ここで、Ｒ_１はアリール基、アリールアルキル基、好ましくはベンジル基である）であり、または
ｃ）Ｙは、ＮＲ_２Ｒ_３（ここで、Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_７アルキル基、アリール基、アリールアルキル基を示し、あるいはＲ_２およびＲ_３はそれらが結合している窒素原子とともに３〜７員のヘテロ環を形成し、好ましくはＲ_２およびＲ_３はメチル基である）

特に好ましい式（ＩＩ）で表される化合物は以下のものを含む。
式（ＩＩａ）

で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸イソプロピルエステル
式（ＩＩｂ）

で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ベンジルエステル。

式（ＩＩａ）および式（ＩＩｂ）で表されるエステルはオロパタジンおよびその塩の合成における中間体として使用され得るとともに、本発明の別の側面を構成する。

式（ＩＩ）で表される化合物はアミンであり、水中で、有機溶媒中で、または両者の混合液中で、適切な酸と化学量論量で反応した場合、有機酸または無機酸付加塩を形成し得る。好ましい非水系媒体は通常ジイソプロピルエーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルである。酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、およびリン酸塩などの鉱酸付加塩、並びに酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が含まれる。これらの塩は遊離のアミンと目的の酸とを反応させる公知の方法により得ることができる。特定の実施形態において、前記塩は医学的に許容され得る塩、たとえば塩酸塩であり、遊離のアミンと塩酸とを反応させることにより得ることができる。必要な場合は、前記付加塩は、公知の方法、たとえば当該塩を含む溶液のｐＨを遊離アミンを得るために調整する方法、により、任意に対応する遊離アミンに変換され得る。

一般式（ＩＩ）で表される化合物は遊離の塩基または塩の形で得ることができる。双方いずれの場合も結晶形で得られるのが好ましい。遊離の化合物および溶媒和物（たとえば、水和物）双方いずれの場合も結晶形で、本発明の範囲に含まれる遊離の塩基および塩双方いずれの場合も結晶形で得られるのが好ましい。溶媒和の方法は当業者に一般に知られている。

一般式（ＩＩ）で表される化合物は、オロパタジンおよびその塩を製造するために使用され得る。

ゆえに、別の側面において、本発明は式（Ｉ）で表されるオロパタジンの溶媒和物またはその塩を得るための製造方法であって：

以下の工程ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）を含んでなる方法に関する：
ａ）一般式（ＩＩＩ）

（式中、Ｙは、
ＯＲ_１（ここで、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_７アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基または若しくはヘテロ環を示す）、または
ＮＲ_２Ｒ_３（ここで、Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_７アルキル基、アリール基若しくはアリールアルキル基を示し、あるいはＲ_２およびＲ_３はそれらが結合している窒素原子とともに３〜７員のヘテロ環を形成する。）
を示す。）
で表される化合物と、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物およびその塩からなる群から選ばれるウィッティヒ試薬とを、ウィッティヒ反応条件下で、塩基の存在下、有機溶媒を含んでなる反応媒体中で、反応させて一般式（ＩＩ）

（式中、Ｙは上記と同じ）
で表される化合物を得る工程、および
ｂ）必要ならば、一般式（ＩＩ）で表される化合物をその溶媒和物またはその塩に変換する工程、および
ｃ）一般式（ＩＩ）で表される化合物を加水分解する工程、および
ｄ）必要ならば、前記式（Ｉ）で表される化合物をその塩または溶媒和物に変換する工程。

一般式（ＩＩ）で表される化合物は、先に記載した本発明の製造方法に関連する上記した反応条件に従い得ることができる。一般式（ＩＩ）で表される化合物のエステル基またはアミド基をこれに対応するカルボン酸にするための加水分解は、慣習的な方法、たとえば“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ＧｒｅｅｎｅＴ．Ｗ．，ＷｕｔｓＰ．Ｇ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｔｈｉｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９］、［“ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ”，ＲｉｃｈａｒｄＣ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，Ｓｅｃｏｎｄｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９などの化学書籍に一般的に記載されているすべての脱保護方法、によって行わられ得る。

一般式（ＩＩ）で表される化合物の加水分解は塩基または酸加水分解である。

一つの特定の実施形態において、一般式（ＩＩ）で表される化合物は塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が例示できるがこれらに制限されない。）を用いた反応によって塩基加水分解される。

別の特定の実施形態において、一般式（ＩＩ）で表される化合物は酸、たとえば有機酸（たとえば、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸等）、無機酸（たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等）またはこれらの組み合わせ、を用いた反応によって酸加水分解される。

特定のより好ましい実施形態において、酸加水分解は塩酸を使用して行う。望まれるならば、塩酸塩としてのオロパタジンの単離ができるからである。

一般式（ＩＩ）で表される化合物の加水分解は、有機溶媒、たとえばアルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル（アセトニトリル等）若しくはこれらの混合物、または前記有機溶媒と水との混合液、好ましくは、アセトン、イソプロパノール、アセトニトリル、またはこれらと水との混合液、を含んでなる反応媒体中で行われる。特定の実施形態では、上記反応媒体はアセトンを含んでなり、別の実施形態では、上記反応媒体はアセトンおよび水（混合液）を含んでなる。

一般式（ＩＩ）で表される化合物の加水分解は、脱保護が完了するまで、または平衡点に達するまで、広範な温度範囲で行われるが、特定の実施形態においては、加水分解は室温（１８〜２２℃）乃至用いる溶媒の還流温度の範囲内の温度で、１５分以上、一般的には３０分〜１８時間行われる。一般的には、一般式（ＩＩ）で表される化合物の加水分解は反応混合液を加熱することにより加速され得る。特定の実施形態では、当該加熱はアセトンの還流温度で行われる。

カルボン酸が脱保護された式（Ｉ）で表される化合物［オロパタジン］は、慣習的な方法、たとえば反応混合液中に存在する酸が、対応する酸付加塩つまりアミンを、固体の形で沈殿させ、生じさせる方法によって単離され得る。また、当業者に知られている慣用的な技術を用いることによっても単離され得る。例としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物を、一若しくは二以上の有機溶媒またはこれらが部分的に若しくは全体的に水と混合した混合液、たとえばアルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル（アセトニトリル等）若しくはこれらの混合物または前記有機溶媒と水との混合液、を含んでなる反応媒体中で、酸加水分解させることにより、オロパタジンの酸付加塩の沈殿を生じさせ得る。

式（Ｉ）で表される化合物［オロパタジン］はアミンであり、水中で、有機溶媒中で、または両者の混合液中で、適切な酸と化学量論量で反応した場合、有機酸または無機酸付加塩を形成し得る。一般的には、好ましい非水系媒体は、ジイソプロピルエーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルである。酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、およびリン酸塩などの鉱酸付加塩、並びに酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が含まれる。これらの塩は遊離のアミンと目的の酸とを反応させる公知の方法により得ることができる。特定の実施形態において、前記塩は医学的に許容され得る塩、たとえば塩酸塩であり、遊離のアミンと塩酸とを反応させることにより得ることができる。必要な場合には、前記付加塩は、公知の方法、たとえば当該塩を含む溶液のｐＨを遊離アミンを得るために調整する方法により、任意に対応する遊離アミンに変換され得る。別の特定の実施形態では、前記塩は医学的に許容されない塩であり、それゆえ医薬品の製造には用いることができないが、オロパタジンまたはその医薬的に許容され得る塩などの所望の最終生成物の単離および／または精製を目的として当該塩を生成することは興味あることであり得る。さらに、オロパタジンは塩基付加塩または金属塩を形成することができる。塩基付加塩は、オロパタジンを適切な溶媒（たとえば水、有機溶媒、または両者の混合液）中で、適切な塩基、通常は有機塩基とその化学量論量で反応させることにより得ることができる。塩基付加塩は有機アミン（たとえば、トリエチルアミン、モルホリン等）付加塩を含む。この塩は、遊離の酸を目的の塩基と反応させることによる慣習的な方法によって得ることができる。オロパタジンの金属塩はオロパタジンを適切な塩基と反応させて得ることができ、非制限的な例としてはオロパタジンのナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等を挙げることができる。

式（Ｉ）で表される化合物［オロパタジン］は遊離の塩基または塩の形で得ることができる。双方いずれの場合も結晶形で得られるのが好ましい。遊離の化合物および溶媒和物（たとえば、水和物）双方いずれの場合も結晶形で、本発明の範囲に含まれる遊離の塩基および塩双方いずれの場合も結晶形で得られるのが好ましい。溶媒和の方法は当業者に一般に知られている。

一つの特定の実施形態において、上記付加塩は医薬的に許容され得る塩、たとえば塩酸塩である。上記塩は、式（Ｉ）で表される化合物［オロパタジン］に存在する遊離アミンと塩酸とを、適切な溶媒、好ましくはアセトンを用いて、反応させることにより得ることができる。

式（Ｉ）で表される化合物を得るためには、一般式（ＩＩ）で表される化合物を出発材料として、これを単離することなしに、または単離し、必要な場合は精製して行う。特定の実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物は、本発明の製造方法によって、単離される必要なしに、直接的に得られる式（ＩＩ）で表される化合物から得られる。別の特定の実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物は、本発明の製造方法によって、単離され、必要な場合は精製され、得られる式（ＩＩ）で表される化合物から得られる。いずれの場合も、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される化合物、および必要な場合は式（Ｉ）で表される化合物をその塩または溶媒和物に変換させたもの、を得るために加水分解させる肯定を含んでなるプロセスを通じて、オロパタジン（Ｉ）、その溶媒和物、またはその塩に変換され得る。

別の側面において、本発明は、式（ＩＩａ）で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸イソプロピルエステルおよびその塩の製造方法であって：

ａ）式（ＩＩＩ）

で表される化合物を少なくとも有機溶媒を含んでなる酸性の反応媒体中でイソプロピルアルコールと反応させて、式（ＩＩＩｂ）

で表される化合物を得る工程、および
ｂ）前記式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物およびその塩からなる群から選ばれるウィッティヒ試薬を用いて、塩基の存在下、有機溶媒を含んでなる反応媒体中で、ウィッティヒ反応させて、前記式（ＩＩａ）で表される化合物を得る工程、および
ｃ）場合によって、式（ＩＩａ）で表される化合物をその塩に変換する工程
を含んでなる製造方法に関する。

この製造方法によれば、イソキセパック（ＩＩＩ）のカルボキシル基は、イソプロピルエステル［工程ａ）］の形成によって保護され、これはイソキセパックとイソプロパノールとが一または二以上の有機酸または無機酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等、を含んでなる酸性の反応媒体中で反応させる工程を有するエステル化反応によりなされる。

上記反応媒体は、イソプロパノールまたはイソプロパノールと有機溶媒とを含む混合液を含んでなる。ほとんどすべての有機溶媒がイソプロパノールとともに使用できるが、一つの特定の実施形態においては、上記有機溶媒は反応で生成される水を取り除くことができる、たとえばトルエン、キシレン等の溶媒である。より好ましい実施形態においては、使用される溶媒はイソプロパノールのみである。イソプロパノールも、蒸留により、同様に反応で生成される水を取り除くことができ、さらに温度が低下すると溶解しなくなって形成される生成物のろ過による単離を可能にする。

工程ｂ）では、式（ＩＩＩｂ）で表される化合物が、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物およびその塩からなる群から選ばれるウィッティヒ試薬と、ウィッティヒ反応条件下で、塩基の存在下、有機溶媒を含んでなる反応媒体中で、ウィッティヒ反応し、前記式（ＩＩａ）で表される化合物が得られる。反応条件は、本発明の製造方法に関して先に述べた反応条件と同じであり、このプロセスにも、ウィッティヒ反応を行うことに関する先に述べた別のプロセスが適用可能である。

特定の実施形態において、ウィッティヒ試薬は一般式

別の特定の実施形態では、ウィッティヒ試薬は、一般式

（式中、Ｐｈはフェニル基、ＸおよびＺはそれぞれ独立してハロゲン、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、を示す。）
で表される（３−ジメチルアミノプロピル）−トリフェニルホスホニウムハロゲン化物の塩である。一つの特定の実施態様では、前記（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物の塩は、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミドの臭化水素酸塩である。

一つの特定の実施形態において、ウィッティヒ試薬と式（ＩＩＩｂ）で表される化合物との比率は、式（ＩＩＩｂ）で表される化合物１当量に対してウィッティヒ試薬１〜２当量である。

実際上は、式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を脱プロトン化させる能力を有するすべての塩基を本発明の塩基として用いることができ、好ましくは、あまり求核性が高くない塩基、たとえば、金属水素化物、金属アルコキシド、金属アミド、立体体積の大きいアミド等、およびこれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態において、上記塩基は、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、アルカリ金属アミド、アルカリ土類金属アミド、立体体積の大きいアミド、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。これらの塩の非制限的な例としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびこれらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウム、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドおよびこれらの組み合わせである。特定の実施形態において、塩基と式（ＩＩＩｂ）で表される化合物との比率は、式（ＩＩＩｂ）で表される化合物１当量に対して塩基１〜２当量である。

塩基の存在下での、ウィッティヒ試薬と式（ＩＩＩｂ）で表される化合物とのウィッティヒ反応は、適切な有機溶媒を含む反応媒体中で行われる。上記適切な有機溶媒としては、たとえば、芳香族溶媒（たとえば、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化溶媒（たとえば、塩化メチレン等）、脂肪族エーテル（たとえば、ジイソプロピレンエーテル、ジ−ｔ−ブチルエーテル等）、環状エーテル（たとえば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（Ｍｅ−ＴＨＦ））、ジオキサン（たとえば、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、これらの誘導体）その他のエーテル、極性非プロトン性溶媒（たとえば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等）、およびこれらの混合物が挙げられる。特定の実施態様において、上記有機溶媒は、芳香族溶媒（たとえば、トルエン、キシレン等）、脂肪族エーテル（たとえば、ジイソプロピレンエーテル等）、環状エーテル（たとえば、ＴＨＦ、Ｍｅ−ＴＨＦ、ジオキサン等）、およびこれらの混合物であり、好ましくは、ＴＨＦ、トルエンおよびこれらの混合物である。上記ウィッティヒ反応は、０℃〜用いる溶媒の還流温度の範囲内の温度で、１５分以上、一般的には３０分〜１２時間、通常は３〜６時間、行われる。

一つの特定の実施形態では、ウィッティヒ反応は、塩基として金属アルコキシド（たとえば、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等）を用いて、溶媒としてＴＨＦを含んでなる反応媒体中で行われる。

さらに、塩基が金属水素化物（たとえば、水素化ナトリウム（ＮａＨ））の場合、反応媒体が有機溶媒に加えてさらに極性非プロトン性有機共溶媒を含む場合、驚くべきことに、ウィッティヒ反応が非常によく起こることが観察された。特定の実施形態においては、上記極性非プロトン性有機共溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）およびこれらの混合物から選択される。好ましくは、ＤＭＡ、ＤＭＦおよびこれらの混合物から選択され、より好ましくは、ＤＭＡである。特定の実施形態では、反応媒体中の上記極性非プロトン性有機共溶媒の量は、２〜５０体積％であり、好ましくは反応媒体中の溶媒の量に対して５〜２０体積％である。

塩基と溶媒との組合せをいくつか試験し、塩基として金属アルコキシド（カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等）、および溶媒としてＴＨＦまたはトルエンを用いた場合に良い結果が得られたことが観察された。また、塩基として金属水素化物（ＮａＨ等）、並びに溶媒としてＴＨＦおよび極性非プロトン性有機共溶媒としてＤＭＡを用いた場合も良い結果が得られた。このような条件下では、ウィッティヒ反応は、非常によく起こり、高い反応収率を伴い、非常に少量のウィッティヒ試薬、概ね式（ＩＩＩａ）で表される化合物１当量に対して１〜１．６当量のウィッティヒ試薬、を用いるだけでよく、これらのことはオロパタジンおよびその塩の工業レベルでのプロセス化や製造を促進する。

最後に、必要な場合は、式（ＩＩａ）で表される化合物が、一般式（ＩＩ）で表される化合物に関して先に述べたような慣習的な方法で、その塩に変換され得る。

以下の実施例で本発明を説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものとしてされるべきではない。

実施例１
エチル６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルアセテート
６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸１０ｇをエタノール（ＥｔＯＨ）５０ｍｌに溶解し、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）１ｇ（０．００５モル）を加えた。得られた溶液を大気圧下で加熱還流しながら、ＥｔＯＨを蒸留し、このＥｔＯＨはすぐさま反応媒体に戻した。この操作を９０分間複数回繰り返した。その後、反応を２０〜２５℃まで冷却し、酢酸カリウム０．５４ｇ（０．００５モル）を加えた。その後、残留物（残渣）が得られるまで減圧下で濃縮し、これに４０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２および１０ｍｌのＨ_２Ｏを加えた。この混合液を５分間撹拌し、デカントし（相を分け）有機相を水相と分離した。この有機相を残留物が得られるまで減圧下で濃縮し、これに２０ｍｌの酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）を加えた。得られた懸濁液を３０分間室温（１８〜２２℃）で撹拌した。その後、懸濁液を冷却し、０〜５℃に３０分置いた後、濾過し、得られた固体を０〜５℃でＡｃＯＥｔで洗浄し、空気循環式の乾燥機内で５０〜５５℃で乾燥させ、白色の固体１０．２ｇ（０．０３４モル，９３％）を得た。この白色の固体は、以下のスペクトル特性を有し上記タイトルに示した化合物として同定された。

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 1.24 (t, 3H); 3.61 (s, 2H); 4.14 (q, 2H); 5.15 (m, 2H), 7.00 (d, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.42 (m, 2H); 7.52 (m, 1H); 7.86 (d,1H); 8.09 (d, 1H) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 14.28; 40.33; 61.04; 73.68; 121.09; 125.20; 127.87; 128.02;129.30;129.54; 132.49; 132.82; 135.64; 136.41; 140.52; 160.50; 171.49; 190.88 ppm.
MS, M⁺+1:297.10.

実施例２
イソプロピル６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルアセテート
６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸１０ｇ（０．０３７モル）をイソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）１５０ｍｌに溶解し、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）２ｇ（０．０１モル）を加えた。得られた溶液を大気圧下で加熱還流しながら、１００ｍｌのｉＰｒＯＨを反応溶媒から蒸留した。反応を４０〜４５℃まで冷却し、１ｍｌ（０．００７モル）のＥｔ_３Ｎを加えた。その後、この反応混合液を静置、冷却して、２０〜２５℃とし、３０分間この温度で攪拌した。その後、この懸濁液を静置、冷却して、５〜１０℃とし、濾過して、濾過物をｉＰｒＯＨで洗浄した。そして、白色の固体１１ｇ（０．０３５モル，９６％）を得た。この白色の固体は、以下のスペクトル特性を有し上記タイトルに示した化合物として同定された。

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 1.21 (d, 6H); 3.59 (s, 2H); 4.12 (m, 1H); 5.11 (s, 2H), 6.97 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.38 (m, 2H); 7.47 (m, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.08 (d, 1H) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 21.78 (2); 40.22; 68.35; 73.55; 120.95; 125.10; 127.93; 129.18; 129.42; 132.34; 132.72; 135.55; 136.31; 140.39; 160.40; 170.90; 171.37; 190.71 ppm.
MS, M⁺+1:311.12

実施例３
ベンジル６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルアセテート
６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸１０ｇ（０．０３７モル）をトルエン１００ｍｌに溶解し、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）２ｇ（０．０１モル）およびベンジルアルコール１７．５ｍｌ（０．１６９モル）を加えた。反応は、ディーン・スターク装置を用いて行い、水／トルエンの混合液を蒸留した。反応は水が０．７ｍｌ採取されるまで続けた。反応を２０〜２５℃まで冷却し、１．５ｍｌ（０．０１１モル）のＥｔ_３Ｎを加えた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、これをイソプロパノール（５０ｍｌ）に溶解し、懸濁液を得た。得られた懸濁液を２０〜２５℃で３０分間攪拌し、その後０〜５℃に冷却した。攪拌は、この温度で３０分間続けた。その後、懸濁液を濾過、洗浄し、白色の固体１２．５ｇ（０．０３６モル，９８％）を得た。この白色の固体は、以下のスペクトル特性を有し上記タイトルに示した化合物として同定された。

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 3.70 (s, 2H); 5.14 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 7.33 (m, 1H); 7.41-7.46 (m, 4H), 7.52 (m, 3H); 7.88 (m, 2H); 8.15 (d, 1H) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 39.95; 66.56; 73.37; 120.88; 124.92; 127.48; 127.64; 128.04 (2); 128.10; 128.39 (2); 129.05; 129.25; 132.32; 132.58; 135.33;135.53; 136.20; 140.60; 160.72; 171.48; 191.01.
MS, M⁺+1:358.12.

実施例４
（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸
パートＡ：（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エチルエステル
フラスコ中、（３−ジメチルアミノプロピル）−トリフェニルホスフィンブロミド２１．４９ｇ（０．０５０モル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）８０ｍｌに混合し、窒素気流下で反応させた。１．８６ｇ（０．０４６モル）の６０％ＮａＨを慎重に加えながら、懸濁液を２０〜２５℃に維持した。その後、この懸濁液に１０ｍｌのジメチルアセトアミドをゆっくり加えた。得られた混合液を３５〜４０℃で１時間加熱した。この１時間の終わりに、この溶液に、３０ｍｌのＴＨＦに溶解させた１０ｇ（０．０３１モル）のエチル６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル酢酸塩を滴下した。この混合液を静置し１０℃未満まで冷却し、その後混合液に１５０ｍｌの水を加えた。溶剤は減圧下で蒸留することによって除去され、水性残留物に１００ｍｌのトルエンを加えた。その後、有機相と水相をデカントし分離した。その有機相を濃塩酸（２×５０ｍｌ）で洗浄した。その後、有機相と水相をデカントし分離した。得られた水相を集め、これに１００ｍｌのトルエンおよび２×１０ｍｌの２０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を加えた。有機相と水相をデカントし分離し、その有機相を減圧下で濃縮し、残留物を得た。この残留物はパートＢで精製しないで用いた。

得られた生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製された後同定された。上記タイトルの化合物がジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９５／５／１）混合液で溶離された。この化合物のスペクトル特性は以下のとおりであった。

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz), δ: 1.24 (t, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.89 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 5.15 (bs, 2H), 5.63 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.25 (m,4H) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, 400MHz), δ: 14.41; 25.03; 40.12; 43.14; 57.33; 61.16; 70.93; 120.34; 123.95: 125.44; 126.34; 126.63; 127.72; 128.27; 129.33; 130.85; 131.64; 133.66; 143.74; 144.12; 154.96; 163.34; 172.27 ppm.
MS, M⁺+1:366.06.

パートＢ：（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸
（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エチルエステル（パートＡで得られた残留物）を反応フラスコ中のアセトン１００ｍｌに溶解した。この溶液に３．４ｍｌ（０．０４０モル）のＨＣｌを加えた。１０分間加熱還流しながら反応させた。反応中、溶液は懸濁液に変化する。その後、反応は２０〜２５℃になるまで冷却された。固体は濾過され、洗浄され、５０〜５５℃の空気循環式の乾燥器内で乾燥され、その結果、５．２ｇ（０．０１５モル，５０％）の白色の固体を得た。この白色の固体は、以下のスペクトル特性を有する、塩酸塩として単離された、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸として同定された。

¹H-NMR (DMSO, 400MHz), δ: 2.69 (s, 6H); 2.77 (m, 2H); 3.24 (m, 2H);3.56 (s, 2H); 5.15 (bs, 2H); 5.62 (t, 1H); 6.76 (d, 1H); 7.06 (m, 2H); 7.30 (m,4H) ppm.
¹³C-NMR (DMSO, 400MHz), δ: 25.12;40.13; 42.44(2); 56.02; 70.26; 119.95; 123.43; 126.62; 127.64; 128.03;128.47(2); 129.85; 131.34; 132.57; 134.12; 141.63; 145.25; 154.52; 173.67 ppm.
MS, M⁺+1:338.17

実施例５
（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸
パートＡ：（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸イソプロピルエステル
エチル６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル酢酸塩の換わりにイソプロピル６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル酢酸塩を用いること以外は実施例４のパートＡに記載したプロセスと同一のプロセスを繰り返した。得られた残留物はパートＢで精製しないで用いた。

得られた生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製された後同定された。（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸イソプロピルエステルとして同定された上記タイトルの化合物がヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン（２０／１０／０．５）混合液で溶離された。この化合物のスペクトル特性は以下のとおりであった。

¹H-NMR (DMSO, 400MHz), δ: 1.13(d, 6H); 2.06 (s, 6H); 2.34 (m, 2H); 2.46 (m, 2H); 3.50 (s, 2H); 4.85 (m, 1H);5.15 (bs, 2H); 5.64 (t, 1H); 6.74 (d, 1H); 7.05 (m, 2H); 7.32 (m, 4H) ppm.
¹³C-NMR (DMSO, 400MHz), δ: 22.21;28.13; 40.32; 45.65; 59.34; 68.11; 70.14; 119.86; 123.85; 126.43; 126.94;128.14; 128.48; 129.86; 130.74; 131.94; 132.63; 134.14; 139.38; 146.05; 154.53;171.42 ppm.
MS, M⁺+1:380.21

パートＢ：（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸
（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（塩酸塩として単離）として同定された６．６ｇ（０．０２モル，６７％）の白色の固体が、上記パートＡの残留物から、実施例４のパートＢと同一のプロセスによって得られ、この固体のスペクトル特性は実施例４に記載されたとおりであった。

実施例６
（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸
パートＡ：（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ベンジルエステル
エチル６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル酢酸塩の換わりにベンジル６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル酢酸塩を用いること以外は実施例４のパートＡに記載したプロセスと同一のプロセスを繰り返した。得られた残留物はパートＢで精製しないで用いた。

得られた生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製された後同定された。（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ベンジルエステルとして同定された上記タイトルの化合物が、ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン（５０／１０／１）混合液で溶離された。この化合物のスペクトル特性は以下のとおりであった。

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ2.08 (m, 2H); 2.25 (s, 6H); 2.42 (m, 2H); 3.53 (s, 2H); 5.24 (s, 2H);5.34 (m, 2H); 5.98 (t, 1H); 6.63 (m, 1H); 6.85 (m, 1H); 6.99 (s, 1H); 7.08 (m,1H); 7.16 (m, 2H); 7.24 (d, 1H); 7.32-7.38 (m, 5H) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ24.28; 45.93(2); 48.36; 68.41; 75.71; 113.28; 114.78; 115.33; 126.94;127.08; 127.18(2); 127.72; 127.82; 128.27; 128.82; 128.93; 129.06(2); 135.21;137.03; 140.10; 158.45, 171.24 ppm.
MS, M⁺+1:428.21

パートＢ：（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸
（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（塩酸塩として単離）として同定された１２．８ｇ（０．０３モル，６１％）の白色の固体が、上記パートＡ残留物から、実施例４のパートＢと同一のプロセスによって得られた。この固体のスペクトル特性は実施例４に記載されたとおりであった。

実施例７
６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ジメチルアミド
８ｇ（０．０２９モル）の６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸を３０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、この溶液に０．１５ｍｌのＤＭＦを加えた。２０〜２５℃で、この溶液に２．３ｍｌ（０．０３２モル）の塩化チオニルを加えた。この反応が一旦終了した後、反応混合液はゆっくり４０％Ｍｅ_２ＮＨ（１４．４ｇ，０．３２モル）水溶液に注がれ、０〜５℃に冷却され、この温度を維持したまま３０分間攪拌された。次いで、減圧下で有機成分を蒸留し、８０ｍｌの塩化メチレンを加えた。相をデカントし、有機相を分離した。溶媒を蒸留し、収率６０％の上記タイトルの化合物を含む油を得た。

実施例８
（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸
出発物質として、６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ジメチルアミド［実施例７］を用いる以外は実施例６に記載されたプロセスと同一のプロセスによって、上記タイトルの生成物を得た。

実施例９
（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸
反応フラスコ中で、（３−ジメチルアミノプロピル）−トリフェニルホスフィンブロミド３．９８ｇ（０．００９モル）およびエチル６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル酢酸２．０ｇ（０．００６モル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌに懸濁し、窒素気流下で反応させた。得られた懸濁液を３０〜３５℃に維持しながら、０．９８ｇ（０．００９モル）のカリウムｔ−ブトキシドを慎重に加えた。得られた混合液を３５〜４０℃で３時間加熱した。この３時間の終わりに、この混合液を静置し１０℃未満まで冷却し、その後混合液に５０ｍｌの水を加えた。溶剤を減圧下での蒸留により除去し、得られた水性残留物に５０ｍｌのトルエンを加えた。その後、有機相と水相をデカントし分離した。その有機相を濃塩酸（２×２０ｍｌ）で洗浄した。その後、有機相と水相をデカントし分離した。得られた水相を集め、これに４０ｍｌのトルエンおよび２×５ｍｌの２０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を加えた。有機相と水相をデカントし分離し、その有機相を減圧下で濃縮し、残留物を得た。この残留物は、精製しないで用いられ、実施例４のパートＢに記載された処理と類似の処理を受けた。

塩酸塩として単離された、上記タイトルの生成物を０．８８ｇ（０．００３モル）、収率４４％で得た。スペクトル特性は実施例４に記載したとおりであった。

実施例１０
（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸
反応フラスコ中で、（３−ジメチルアミノプロピル）−トリフェニルホスフィンブロミド３．９６ｇ（０．００９モル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌに懸濁し、窒素気流下で反応させた。得られた懸濁液を２０〜２５℃に保ちながら、０．７３ｇ（０．００９モル）のカリウムエトキシド（ＥｔＯＫ）を加えた。得られた混合液を５０〜６０℃で１時間加熱した。

この１時間の終わりに、この混合液に１０ｍｌのＴＨＦに溶解させた２．０ｇ（０．００６モル）のエチル６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル酢酸塩を滴下した。得られた反応混合液を２時間５０〜６０℃に保った。この２時間の終わりに、この反応混合液を静置し１０℃未満まで冷却し、その後混合液に５０ｍｌの水を加えた。溶剤を減圧下で蒸留により除去し、得られた水性残留物に５０ｍｌのトルエンを加えた。その後、有機相と水相をデカントし分離した。その有機相を濃塩酸（２×２０ｍｌ）で洗浄した。その後、有機相と水相をデカントし分離した。得られた水相を集め、これに４０ｍｌのトルエンおよび２×５ｍｌの２０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を加えた。有機相と水相をデカントし分離し、その有機相を減圧下で濃縮し、残留物を得た。この残留物は、精製しないで用いられ、実施例４のパートＢに記載された処理と類似の処理を受けた。

塩酸塩として単離された、上記タイトルの生成物を０．６２ｇ（０．００２モル）、収率３２％で得た。スペクトル特性は実施例４に記載したとおりであった。

実施例１１
（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸
フラスコ中、（３−ジメチルアミノプロピル）−トリフェニルホスフィンブロミド１６．１２ｇ（０．０３７モル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍｌに混合し、窒素気流下で反応させた。１．５１ｇ（０．０３５モル）の６０％ＮａＨを慎重に加えながら、懸濁液を２０〜２５℃に維持した。得られた混合液を３５〜４０℃で１時間加熱した。この１時間の終わりに、この溶液に、２２ｍｌのＴＨＦに溶解させた７．４ｇ（０．０２３モル）のエチル６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル酢酸塩を滴下した。得られた反応混合液を２時間、３５〜４０℃に保った。この２時間の終わりに、この反応混合液を１０℃未満まで冷却し、その後混合液に１１０ｍｌの水を加えた。溶剤を減圧下での蒸留により除去し、得られた水性残留物に７５ｍｌのトルエンを加えた。その後、有機相と水相をデカントし分離した。その有機相を濃塩酸（２×４０ｍｌ）で洗浄した。その後、有機相と水相をデカントし分離した。得られた水相を集め、これに１００ｍｌのトルエンおよび２×８ｍｌの２０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を加えた。有機相と水相をデカントし分離し、その有機相を減圧下で濃縮し、残留物を得た。この残留物は、精製しないで用いられ、実施例４のパートＢに記載された処理と類似の処理を受けた。

塩酸塩として単離された、上記タイトルの生成物を２．９６ｇ（０．００８モル）、収率４１％で得た。スペクトル特性は実施例４に記載したとおりであった。

実施例１２
（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸
フラスコ中、（３−ジメチルアミノプロピル）−トリフェニルホスフィンブロミド９．０２ｇ（０．０２０モル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌに混合し、窒素気流下で、温度を２０〜２５℃に維持して、反応させた。この温度で、２．１９ｇ（０．０２０モル）のカリウムｔ−ブトキシドを慎重に加え、さらに温度を３５℃以下に保って９ｍｌのＴＨＦに溶解させた３．０ｇ（０．００９モル）のエチル６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル酢酸塩を滴下し、３５〜４０℃で１時間静置した。

得られた混合液を３５〜４０℃で３時間加熱した。３時間経過後、この反応混合液を１０℃未満まで冷却し、その後混合液に１５ｍｌの水を加え、引き続き１６ｍｌのトルエンを加えた。その後、有機相と水相をデカントし分離した。その有機相を濃塩酸（２×２０ｍｌ）で洗浄した。その後、有機相と水相をデカントし分離した。得られた水相を集め、これに３０ｍｌのトルエンおよび２×５ｍｌの２０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を加えた。有機相と水相をデカントし分離し、その有機相を減圧下で濃縮し、アセトン（２１ｍｌ）および塩酸（１．５ｍｌ）を加え、６時間加熱還流した。その後、混合液を２０〜２５℃に冷却し、得られた固体を濾過した。

塩酸塩として単離された、上記タイトルの生成物を１．９１ｇ（０．００６モル）、収率６４％で得た。スペクトル特性は実施例４に記載したとおりである。

Claims

一般式（ＩＩ）で表される化合物の溶媒和物またはその塩の製造方法であって：

（式中、Ｙは、
ＯＲ_１（ここで、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_７アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基またはヘテロ環を示す）、または
ＮＲ_２Ｒ_３（ここで、Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_７アルキル基、アリール基、アリールアルキル基を示し、あるいはＲ_２およびＲ_３はそれらが結合している窒素原子とともに３〜７員のヘテロ環を形成する）
を示す。）
ａ）一般式（ＩＩＩ）

（式中、Ｙは上記と同じである）
で表される化合物と、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物およびその塩からなる群から選ばれるウィッティヒ試薬とを、ウィッティヒ反応条件の下、塩基の存在下、有機溶媒を含んでなる反応媒体中で、反応させて一般式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程、および
ｂ）必要な場合には、一般式（ＩＩ）で表される化合物をその溶媒和物または塩に変換する工程
を含んでなる、製造方法。
前記ウィッティヒ試薬が（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミドまたはその塩である、請求項１に記載の製造方法。
前記ウィッティヒ試薬と前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物との比が、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物１等量あたり、ウィッティヒ試薬１乃至２等量の間にある、請求項１に記載の製造方法。
前記塩基が、金属水素化物、金属アルコキシド、金属アミド、立体体積の大きいアミドおよびそれらの混合物からなる群から選ばれるものである、請求項１に記載の製造方法。
前記塩基が、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、およびそれらの混合物からなる群から選ばれるものである、請求項４に記載の製造方法。
前記有機溶媒が、芳香族溶剤、ハロゲン化溶剤、エーテル、極性非プロトン性溶媒、およびそれらの混合物からなる群から選ばれるものである、請求項１に記載の製造方法。
前記有機溶媒が、トルエン、キシレン、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル−テトラヒドロフラン（Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、およびそれらの混合物からなる群から選ばれるものである、請求項６に記載の製造方法。
前記ウィッティヒ反応が、金属アルコキシドを塩基として用い、溶媒としてＴＨＦを含んでなる反応媒体中で行われるか、または、金属アルコキシドを塩基として用い、溶媒としてトルエンを含んでなる反応媒体中で行われる、請求項１に記載の製造方法。
前記ウィッティヒ反応が、カリウムｔ−ブトキシドを塩基として用い、溶媒としてトルエンを含んでなる反応媒体中で行われる、請求項８に記載の製造方法。
前記反応媒体が、さらに極性非プロトン性有機共溶媒を含んでなる、請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
前記極性非プロトン性有機共溶媒が、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、およびそれらの混合物からなる群から選ばれるものである、請求項１０に記載の製造方法。
前記塩基が水素化ナトリウムであり、前記反応媒体が溶媒と極性非プロトン性有機共溶媒とを含んでなる、請求項１に記載の製造方法。
前記ウィッティヒ反応が、金属水素化物を塩基として用い、溶媒としてＴＨＦを、極性非プロトン性有機共溶媒としてＤＭＡを含んでなる反応媒体中で行われる、請求項１に記載の製造方法。
得られた式（ＩＩ）で表される化合物を、式（Ｉ）

で表されるオロパタジンの溶媒和物またはその塩に変換され、そのプロセスが
ａ）一般式（ＩＩ）

（式中、Ｙは、
ＯＲ_１（ここで、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_７アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基またはヘテロ環を示す）、または
ＮＲ_２Ｒ_３（Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_７アルキル基、アリール基、アリールアルキル基を示し、あるいはＲ_２およびＲ_３はそれらが結合している窒素原子とともに３〜７員のヘテロ環を形成する）
を示す）で表される化合物を加水分解する工程、そして場合によって、
ｂ）一般式（Ｉ）で表される化合物をその塩または溶媒和物に変換する工程を含んでなる方法によって行われる、請求項１〜１３のいずれかに記載の製造方法。
式（ＩＩａ）で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸イソプロピルエステルおよびその塩の製造方法であって：

ａ）式（ＩＩＩ）

で表される化合物を少なくとも有機溶媒を含んでなる酸性の反応媒体中でイソプロピルアルコールと反応させ、式（ＩＩＩｂ）

で表される化合物を得る工程、
ｂ）前記式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムハロゲン化物およびその塩からなる群から選ばれるウィッティヒ試薬を用いて、ウィッティヒ反応条件の下、塩基の存在下、有機溶媒を含んでなる反応媒体中で、ウィッティヒ反応させて、前記式（ＩＩａ）で表される化合物を得る工程、そして場合によって
ｃ）式（ＩＩａ）で表される化合物をその塩に変換する工程
を含んでなる、製造方法。
以下のａ）、ｂ）およびｃ）からなる群から選ばれる化合物：
ａ）式（ＩＩＩａ）

で表される６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ジメチルアミド、
ｂ）式（ＩＩａ）

で表される（１１Ｚ）−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸イソプロピルエステル、および
ｃ）式（ＩＩｂ）

で表される（１１Ｚ）−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ベンジルエステル。