JPS632264B2 - - Google Patents
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- JPS632264B2 JPS632264B2 JP55075875A JP7587580A JPS632264B2 JP S632264 B2 JPS632264 B2 JP S632264B2 JP 55075875 A JP55075875 A JP 55075875A JP 7587580 A JP7587580 A JP 7587580A JP S632264 B2 JPS632264 B2 JP S632264B2
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- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
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Description
本発明は新規な2−アミノ−4−ニコチノイル
アミノ−6−ハロゲノフエニル−s−トリアジン
類およびそれらの酸付加塩類に関する。 本発明者らは、かねてより種々のs−トリアジ
ン誘導体について化学的および薬理的な研究を続
けてきたが、その結果、2−アミノ−4−ニコチ
ノイルアミノ−6−フエニル−s−トリアジン類
に優れた薬理作用のあることを見出し、特許出願
した〔特開昭52−118483号公報(特願昭51−
34949号)〕。本発明者らはその後研究を重ねた結
果、フエニル基に種々のハロゲン置換基を有する
誘導体に、強い消炎作用のある事を見出し、更に
それらの誘導体の工業的にも有利な合成法を確立
し、本発明を完成するに至つた。本発明に含まれ
る新規なN−ニコチノイルハロゲノベンゾグアナ
ミン類の具体的な例を挙げれば、以下に示す化合
物が挙げられる。
アミノ−6−ハロゲノフエニル−s−トリアジン
類およびそれらの酸付加塩類に関する。 本発明者らは、かねてより種々のs−トリアジ
ン誘導体について化学的および薬理的な研究を続
けてきたが、その結果、2−アミノ−4−ニコチ
ノイルアミノ−6−フエニル−s−トリアジン類
に優れた薬理作用のあることを見出し、特許出願
した〔特開昭52−118483号公報(特願昭51−
34949号)〕。本発明者らはその後研究を重ねた結
果、フエニル基に種々のハロゲン置換基を有する
誘導体に、強い消炎作用のある事を見出し、更に
それらの誘導体の工業的にも有利な合成法を確立
し、本発明を完成するに至つた。本発明に含まれ
る新規なN−ニコチノイルハロゲノベンゾグアナ
ミン類の具体的な例を挙げれば、以下に示す化合
物が挙げられる。
【表】
【表】
これらの化合物はいずれも酸と塩を形成する
が、医薬品として使用し得る塩としては例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、マロ
ン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、
フマール酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、桂皮
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、ニコチン酸塩などが
挙げられる。 本発明に含まれる化合物はいずれも強い消炎作
用を有しているが、第2表に本発明に含まれる代
表的化合物についてそれらのラツトにおけるカラ
ゲニン浮腫抑制活性を示す。
が、医薬品として使用し得る塩としては例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、マロ
ン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、
フマール酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、桂皮
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、ニコチン酸塩などが
挙げられる。 本発明に含まれる化合物はいずれも強い消炎作
用を有しているが、第2表に本発明に含まれる代
表的化合物についてそれらのラツトにおけるカラ
ゲニン浮腫抑制活性を示す。
【表】
なお、一般式〔〕におけるX=Y=水素の化
合物は、50mg/Kgで28.3%、100mg/Kgで40.3%
の活性を有している。 本発明に含まれる化合物は種々の方法により合
成可能であるが最も容易に実施し得るのは各種の
ハロゲン置換ベンゾグアナミン類をニコチン酸の
活性化誘導体と反応して合成する方法である。ニ
コチン酸の活性化誘導体としては、最も一般的な
酸無水物、酸クロライドをはじめ、各種のスルホ
ン酸無水物、ジクロルリン酸無水物、アルキル炭
酸無水物等が使用される。又これらの活性化誘導
体を、過剰のニコチン酸と反応してまずニコチン
酸無水物とし、しかる後にベンゾグアナミン類と
反応する方法も採用される。 ベンゾグアナミン類は2個のアミノ基を有して
いるが略等モルの活性化ニコチン酸を使用して反
応すれば主としてモノニコチノイル体を得る事が
できる。もし過剰のニコチン酸試薬を使用して反
応すれば高収量でジニコチノイル体が得られる。
このジニコチノイル化合物はアンモニアあるいは
各種の1級又は2級アミンと処理することにより
容易にモノニコチノイル体に戻すことができ、こ
の方法によつて本発明化合物を合成する事もでき
る。又、2−アミノ−4−クロロ−6−ハロゲノ
フエニル−s−トリアジン類をニコチンアミドの
アルカリ金属塩と反応させる方法も有利に採用さ
れ得る。この場合2・4−ジクロロ−6−ハロゲ
ノフエニル−s−トリアジンを2モルのニコチン
アミドのアルカリ塩と反応してジニコチノイル体
を製し、これを上述の方法でアミノリシスする事
によつて本発明化合物を得る事もできる。 以下実施例により、本発明に含まれる化合物の
代表的な例につきその合成法を述べる。 実施例 1 化合物(1)の合成 2・4−ジアミノ−6−p−クロロフエニル−
s−トリアジン(融点249〜252℃)2.0gおよび
ニコチン酸無水物2.2gをジオキサン40ml中2時
間、撹拌下加熱還流、反応液を冷却後不溶の結晶
を取し、メタノール、次いで熱ジオキサンで洗
滌する。融点266〜268℃、収量2.11g。以下に示
すハロゲノベンゾグアナミンを原料とすれば、上
と同一の操作によりそれぞれ対応するN−モノニ
コチノイル誘導体を得る事ができる。
合物は、50mg/Kgで28.3%、100mg/Kgで40.3%
の活性を有している。 本発明に含まれる化合物は種々の方法により合
成可能であるが最も容易に実施し得るのは各種の
ハロゲン置換ベンゾグアナミン類をニコチン酸の
活性化誘導体と反応して合成する方法である。ニ
コチン酸の活性化誘導体としては、最も一般的な
酸無水物、酸クロライドをはじめ、各種のスルホ
ン酸無水物、ジクロルリン酸無水物、アルキル炭
酸無水物等が使用される。又これらの活性化誘導
体を、過剰のニコチン酸と反応してまずニコチン
酸無水物とし、しかる後にベンゾグアナミン類と
反応する方法も採用される。 ベンゾグアナミン類は2個のアミノ基を有して
いるが略等モルの活性化ニコチン酸を使用して反
応すれば主としてモノニコチノイル体を得る事が
できる。もし過剰のニコチン酸試薬を使用して反
応すれば高収量でジニコチノイル体が得られる。
このジニコチノイル化合物はアンモニアあるいは
各種の1級又は2級アミンと処理することにより
容易にモノニコチノイル体に戻すことができ、こ
の方法によつて本発明化合物を合成する事もでき
る。又、2−アミノ−4−クロロ−6−ハロゲノ
フエニル−s−トリアジン類をニコチンアミドの
アルカリ金属塩と反応させる方法も有利に採用さ
れ得る。この場合2・4−ジクロロ−6−ハロゲ
ノフエニル−s−トリアジンを2モルのニコチン
アミドのアルカリ塩と反応してジニコチノイル体
を製し、これを上述の方法でアミノリシスする事
によつて本発明化合物を得る事もできる。 以下実施例により、本発明に含まれる化合物の
代表的な例につきその合成法を述べる。 実施例 1 化合物(1)の合成 2・4−ジアミノ−6−p−クロロフエニル−
s−トリアジン(融点249〜252℃)2.0gおよび
ニコチン酸無水物2.2gをジオキサン40ml中2時
間、撹拌下加熱還流、反応液を冷却後不溶の結晶
を取し、メタノール、次いで熱ジオキサンで洗
滌する。融点266〜268℃、収量2.11g。以下に示
すハロゲノベンゾグアナミンを原料とすれば、上
と同一の操作によりそれぞれ対応するN−モノニ
コチノイル誘導体を得る事ができる。
【表】
【表】
【表】
実施例 2
化合物(1)の合成(別法)
ニコチンアミド1.5gを無水ジオキサン50mlに
溶解し、水素化ナトリウム0.6gを加えて30分間
撹拌還流。反応液を室温まで冷却した後、2−ア
ミノ−4−クロロ−6−p−クロロフエニル−s
−トリアジン(融点273〜275℃)2.4gを加えて
30〜40℃で4時間加温撹拌。反応液を冷却して不
溶物を取し、水、次いでメタノールで洗滌後ジ
オキサンより再結晶。融点265〜268℃、収量2.51
g原料として2−アミノ−4−クロロ−6−m−
クロロフエニル−s−トリアジン(融点:192〜
194℃)又は2−アミノ−4−クロロ−6−(3・
4−ジクロロフエニル)−s−トリアジン(融
点:249〜250℃)、又は2−アミノ−4−クロロ
−6−(2・5−ジクロロフエニル)−s−トリア
ジン(融点:194〜195℃)を使用して実施例2と
同一の操作を行なえば化合物(2)、(13)、(15)が
それぞれ得られる。 実施例 3 化合物(1)の合成(別法) 2・4−ジアミノ−6−p−クロロフエニル−
s−トリアジン2.21gおよびニコチン酸1.5gを
ピリジン30ml中に加え、氷冷却撹拌下オキシ塩化
燐2.0gを1度に加える。後70〜80℃に1時間加
温撹拌し、反応物を減圧下乾固し、残留物に水を
加えて不溶物を取し、メタノールで洗滌後ジオ
キサン−イソプロパノール1:1混液より再結
晶。 融点:267〜268℃、収量1.98g。 実施例 4 化合物(10)の合成 ニコチン酸7.0gをピリジン150mlに溶解し、メ
タンスルホン酸クロライド3.5gを加えて30分間
加熱還流する。後、2・4−ジアミノ−6−p−
フルオロフエニル−s−トリアジン(融点:280
〜283℃)4.9gを加えて更に3時間加熱撹拌還流
する。反応後反応液を減圧下濃縮し、水を加えて
不溶物を取し、メタノール300mlに溶解して2
時間加熱還流し、後濃縮して析出する結晶を
取。融点:257〜260℃、収量4.13g。 実施例 5 化合物(2)の合成 2・4−ジアミノ−6−m−クロロフエニル−
s−トリアジン2.2gおよびニコチン酸3.0gをピ
リジン100ml中に加え、撹拌還流下メタンスルホ
ニルクロライド2.6gを10分間で滴下。滴下後更
に4時間撹拌還流し、後、反応液を減圧下濃縮乾
固し、残留物に水を加えて不溶物を取し、水、
メタノール、次いで熱ジオキサンで洗滌。2・4
−ビスニコチノイルアミノ−6−m−クロロフエ
ニル−s−トリアジンを得る。融点:253〜256
℃、収量3.81g。 ここに得られたビスニコチノイル体3.80gをジ
オキサン100mlに懸濁し、28%アンモニア水30ml
を加えて20〜25℃で4時間撹拌。反応後40℃以下
で反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加えて不溶
物を取し、ジオキサン−メタノール1:1混液
より再結晶。融点:260〜262℃、収量1.75g。
溶解し、水素化ナトリウム0.6gを加えて30分間
撹拌還流。反応液を室温まで冷却した後、2−ア
ミノ−4−クロロ−6−p−クロロフエニル−s
−トリアジン(融点273〜275℃)2.4gを加えて
30〜40℃で4時間加温撹拌。反応液を冷却して不
溶物を取し、水、次いでメタノールで洗滌後ジ
オキサンより再結晶。融点265〜268℃、収量2.51
g原料として2−アミノ−4−クロロ−6−m−
クロロフエニル−s−トリアジン(融点:192〜
194℃)又は2−アミノ−4−クロロ−6−(3・
4−ジクロロフエニル)−s−トリアジン(融
点:249〜250℃)、又は2−アミノ−4−クロロ
−6−(2・5−ジクロロフエニル)−s−トリア
ジン(融点:194〜195℃)を使用して実施例2と
同一の操作を行なえば化合物(2)、(13)、(15)が
それぞれ得られる。 実施例 3 化合物(1)の合成(別法) 2・4−ジアミノ−6−p−クロロフエニル−
s−トリアジン2.21gおよびニコチン酸1.5gを
ピリジン30ml中に加え、氷冷却撹拌下オキシ塩化
燐2.0gを1度に加える。後70〜80℃に1時間加
温撹拌し、反応物を減圧下乾固し、残留物に水を
加えて不溶物を取し、メタノールで洗滌後ジオ
キサン−イソプロパノール1:1混液より再結
晶。 融点:267〜268℃、収量1.98g。 実施例 4 化合物(10)の合成 ニコチン酸7.0gをピリジン150mlに溶解し、メ
タンスルホン酸クロライド3.5gを加えて30分間
加熱還流する。後、2・4−ジアミノ−6−p−
フルオロフエニル−s−トリアジン(融点:280
〜283℃)4.9gを加えて更に3時間加熱撹拌還流
する。反応後反応液を減圧下濃縮し、水を加えて
不溶物を取し、メタノール300mlに溶解して2
時間加熱還流し、後濃縮して析出する結晶を
取。融点:257〜260℃、収量4.13g。 実施例 5 化合物(2)の合成 2・4−ジアミノ−6−m−クロロフエニル−
s−トリアジン2.2gおよびニコチン酸3.0gをピ
リジン100ml中に加え、撹拌還流下メタンスルホ
ニルクロライド2.6gを10分間で滴下。滴下後更
に4時間撹拌還流し、後、反応液を減圧下濃縮乾
固し、残留物に水を加えて不溶物を取し、水、
メタノール、次いで熱ジオキサンで洗滌。2・4
−ビスニコチノイルアミノ−6−m−クロロフエ
ニル−s−トリアジンを得る。融点:253〜256
℃、収量3.81g。 ここに得られたビスニコチノイル体3.80gをジ
オキサン100mlに懸濁し、28%アンモニア水30ml
を加えて20〜25℃で4時間撹拌。反応後40℃以下
で反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加えて不溶
物を取し、ジオキサン−メタノール1:1混液
より再結晶。融点:260〜262℃、収量1.75g。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次の一般式〔〕で表わされるニコチノイル
ベンゾグアナミン誘導体およびその酸付加塩類。
ただし、式中X、Yは 同一又は異なつて水素又はハロゲンを表わす
(ただし同時に水素である場合をのぞく)。 2 Xが水素、YがFである特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 3 Xが水素、YがClである特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 4 Xが水素、YがBrである特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 5 Xが水素、YがIである特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 6 XがF、YがClである特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 7 XがCl、YがBrである特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 8 XがF、YがBrである特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 9 X、YがいずれもFである特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 10 X、YがいずれもClである特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 11 X、YがいずれもBrである特許請求の範
囲第1項記載の化合物。
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7587580A JPS5735587A (en) | 1980-06-04 | 1980-06-04 | Benzoguanamine derivative |
KR1019800004342A KR840001939B1 (ko) | 1980-06-04 | 1980-11-13 | 벤조구아나민 유도체의 제조방법 |
GB8114585A GB2078214B (en) | 1980-06-04 | 1981-05-13 | Benzoguanamine derivatives |
US06/266,483 US4333933A (en) | 1980-06-04 | 1981-05-22 | Benzoguanamine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing the same |
IT48567/81A IT1171258B (it) | 1980-06-04 | 1981-05-28 | Derivati della benzoguanammina procedimento per la loro produzione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
CH3576/81A CH648033A5 (de) | 1980-06-04 | 1981-06-01 | Benzoguanamin-derivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, welche diese verbindungen enthalten. |
DE3121922A DE3121922C2 (de) | 1980-06-04 | 1981-06-02 | 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-halogenphenyl-s-triazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
FR8111008A FR2483919A1 (fr) | 1980-06-04 | 1981-06-03 | Procede de production de derives de benzoguanamine, nouveaux produits ainsi obtenus et compositions pharmaceutiques a action anti-inflammatoire les contenant |
KR1019840004723A KR840001953B1 (ko) | 1980-06-04 | 1984-08-08 | 벤조구아나민 유도체의 제조법 |
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---|---|---|---|
JP7587580A JPS5735587A (en) | 1980-06-04 | 1980-06-04 | Benzoguanamine derivative |
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---|---|
JPS5735587A JPS5735587A (en) | 1982-02-26 |
JPS632264B2 true JPS632264B2 (ja) | 1988-01-18 |
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ID=13588878
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
JP7587580A Granted JPS5735587A (en) | 1980-06-04 | 1980-06-04 | Benzoguanamine derivative |
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---|---|
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JP (1) | JPS5735587A (ja) |
KR (2) | KR840001939B1 (ja) |
CH (1) | CH648033A5 (ja) |
DE (1) | DE3121922C2 (ja) |
FR (1) | FR2483919A1 (ja) |
GB (1) | GB2078214B (ja) |
IT (1) | IT1171258B (ja) |
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JPS59106473A (ja) * | 1982-12-10 | 1984-06-20 | Nippon Shinyaku Co Ltd | トリアジン誘導体 |
GB2204791B (en) * | 1987-05-20 | 1990-09-26 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Nootropic agent |
JPH0759264B2 (ja) * | 1991-08-15 | 1995-06-28 | 株式会社貝印刃物開発センター | 二枚刃安全かみそり |
WO1996004914A1 (fr) * | 1994-08-08 | 1996-02-22 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derive de triazine et medicament |
AU4890196A (en) * | 1995-03-09 | 1996-10-02 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Remedy for pancreatitis |
WO1996032945A1 (fr) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Inhibiteur de neovascularisation |
US5962453A (en) * | 1995-08-08 | 1999-10-05 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Triazine derivative and medicine |
WO1999001442A1 (en) * | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Zeneca Limited | Triazine derivatives and their use as antibacterial agents |
WO2005030735A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Triazines derivatives as cell adhesion inhibitors |
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---|---|---|---|---|
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US4291162A (en) * | 1979-07-25 | 1981-09-22 | Ciba-Geigy Corporation | Aminotriazinepolycarboxylic acids and partial esters thereof |
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- 1980-11-13 KR KR1019800004342A patent/KR840001939B1/ko active
-
1981
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- 1981-05-22 US US06/266,483 patent/US4333933A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-05-28 IT IT48567/81A patent/IT1171258B/it active
- 1981-06-01 CH CH3576/81A patent/CH648033A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-02 DE DE3121922A patent/DE3121922C2/de not_active Expired
- 1981-06-03 FR FR8111008A patent/FR2483919A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-08-08 KR KR1019840004723A patent/KR840001953B1/ko not_active IP Right Cessation
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GB2078214B (en) | 1984-04-11 |
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IT8148567A0 (it) | 1981-05-28 |
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GB2078214A (en) | 1982-01-06 |
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FR2483919A1 (fr) | 1981-12-11 |
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KR840001953B1 (ko) | 1984-10-26 |
FR2483919B1 (ja) | 1984-11-30 |
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DE3121922A1 (de) | 1982-02-25 |
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