JPS6191169A - ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents
ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法Info
- Publication number
- JPS6191169A JPS6191169A JP21163384A JP21163384A JPS6191169A JP S6191169 A JPS6191169 A JP S6191169A JP 21163384 A JP21163384 A JP 21163384A JP 21163384 A JP21163384 A JP 21163384A JP S6191169 A JPS6191169 A JP S6191169A
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- pyridine
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- dicarboxylate
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
Ａ、産業上の利用分野
本発明は、一般式
（式中 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一、または異なっ
て低級アルキル基を意味する。）で表わされる新規な１
．４−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
て低級アルキル基を意味する。）で表わされる新規な１
．４−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
本発明化合物（りは、血管拡張、抗高血圧作用などを有
し医薬品として上布されている塩酸ニカルジピン［Ａ’
ｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、 １２６＋２１７２（
１９７６）などを参照。コなとを製造するための中間体
として極めて有用である。
し医薬品として上布されている塩酸ニカルジピン［Ａ’
ｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、 １２６＋２１７２（
１９７６）などを参照。コなとを製造するための中間体
として極めて有用である。
Ｂ、従来の技術と問題点
塩酸ニカルジピンは主に次の様な工程で合成されること
が知られている［特開５０−８４５７６．５０−８４５
７７．５５−８５５６３；Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、８ｕ
１１．．２７．１４２６（１９７９）などを参照。コ。
が知られている［特開５０−８４５７６．５０−８４５
７７．５５−８５５６３；Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、８ｕ
１１．．２７．１４２６（１９７９）などを参照。コ。
（以下余白）
Ｖ へ
しかしながらこれらの工程は、ジヒドロピリジン環を作
る工程が低収率、原料化合物の製造が容易ではない等、
改良の余地を有する。
る工程が低収率、原料化合物の製造が容易ではない等、
改良の余地を有する。
また次の工程も知られている［特開４９−１２７９７９
。
。
５０−１０１３６５；Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ
、、２７．１４２６（１９７９）など々Ｈｚ 門 この工程においても閉環工程は２０％と極めて収率が悪
く９次のアミノ化の工程も６１％の収率に過ぎない。閉
環からの２工程での収率はわずか１２％である。
、、２７．１４２６（１９７９）など々Ｈｚ 門 この工程においても閉環工程は２０％と極めて収率が悪
く９次のアミノ化の工程も６１％の収率に過ぎない。閉
環からの２工程での収率はわずか１２％である。
Ｃ８発明が解決しようとする問題点
前記の如く、塩酸ニカルジピンの製造工程には収率が低
い、原料化合物の製造が容易ではない等の問題点がある
。本発明は、これらの１問題点を解決するために極めて
有用な新規１．４−ジヒドロピリジン誘導体（１）およ
びその製造法を提供することにある。
い、原料化合物の製造が容易ではない等の問題点がある
。本発明は、これらの１問題点を解決するために極めて
有用な新規１．４−ジヒドロピリジン誘導体（１）およ
びその製造法を提供することにある。
Ｄ９問題点を解決するための手段
容易にしかも好収率て製造することができる−（式中、
Ｒは前記と同じ意味。）で表わされる化合物（本発明者
らによる特開５８−２０１７６４などを参照。）に、ト
リエチルアミンなとの塩基存在下。
Ｒは前記と同じ意味。）で表わされる化合物（本発明者
らによる特開５８−２０１７６４などを参照。）に、ト
リエチルアミンなとの塩基存在下。
テトラヒドロフランなどの反応に不活性な溶媒中。
あるいは無溶媒で、一般式
％式％
（表中 Ｒ２は前記と同し意味。）、あるいは一般式
゛ （Ｒ２５（ｈ ）２０ ”
（式中 Ｒ２は前記と同し意味。）で表わされるスルホ
ン酸誘導体を作用させることにより９本発明化合物（Ｔ
）は容易にしかも高収率て製造することができる。
゛ （Ｒ２５（ｈ ）２０ ”
（式中 Ｒ２は前記と同し意味。）で表わされるスルホ
ン酸誘導体を作用させることにより９本発明化合物（Ｔ
）は容易にしかも高収率て製造することができる。
８８作用
トリエチルアミン、ピリジン、ＤＡＢＣＯ，ＤＢＵなと
の塩基存在下、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなとの
反応に不活性な溶媒中、あるいは無溶媒で、化合物（ｎ
）にスルホン酸誘導体（ｍ）あるいは■を作用させるこ
とにより本発明化合物（ｉは容易に高収率で製造するこ
とができる。
の塩基存在下、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなとの
反応に不活性な溶媒中、あるいは無溶媒で、化合物（ｎ
）にスルホン酸誘導体（ｍ）あるいは■を作用させるこ
とにより本発明化合物（ｉは容易に高収率で製造するこ
とができる。
本発明化合物（Ｉ）は反応性に富み、Ｎ−メチルヘンシ
ルアミンと容易に反応し、好収率で塩酸ニカルジピンを
与えた。
ルアミンと容易に反応し、好収率で塩酸ニカルジピンを
与えた。
なを、■と■からのｌの製造において２反応条件が不適
当であるとＩの他に一般式 （式中、Ｒは前記と同じ意味、）で表わされる化合物が
副生ずる。
当であるとＩの他に一般式 （式中、Ｒは前記と同じ意味、）で表わされる化合物が
副生ずる。
Ｆ、実施例
１．２−ヒドロキシエチル メチル １，４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレー）（５ｇ）、）リエチ
ルアミン（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
の混合物に、氷塩浴冷却攪拌下、メタンスルホニル ク
ロリド（３ｇ）。
−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレー）（５ｇ）、）リエチ
ルアミン（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
の混合物に、氷塩浴冷却攪拌下、メタンスルホニル ク
ロリド（３ｇ）。
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の溶液を徐々に滴下。
さらにｌｈ攪拌。ついで水（５ｍｌ）を滴下し。
０．５ｈ攪拌。氷を入れた希塩酸水にあけジクロルメタ
ンで抽出、有Ｗ！層を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥。溶媒
を減圧留去して、２−メタンスルホニルオキシエチル
メチル １，４−ジヒドロ−２゜６−シメチルー４−（
３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシ
レートの淡黄色油状物（６，０ｇ、１００％）を得。
ンで抽出、有Ｗ！層を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥。溶媒
を減圧留去して、２−メタンスルホニルオキシエチル
メチル １，４−ジヒドロ−２゜６−シメチルー４−（
３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシ
レートの淡黄色油状物（６，０ｇ、１００％）を得。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ）δ：２．３０（６Ｈ，ｓ）、２゜９
２（３Ｈ，ｓ）、３．５７（３Ｈ，ｓ）、４．２６（４
Ｈ。
２（３Ｈ，ｓ）、３．５７（３Ｈ，ｓ）、４．２６（４
Ｈ。
ｍｃ） 、 ５．０３（Ｉ Ｈ＋ Ｓ） ＋ ５．８８
（Ｉ Ｈ，ｂ ｒ ｓ）、 ７．３２（Ｉ Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７．７ Ｈｚ） 、 ７．５６（Ｉ Ｈ。
（Ｉ Ｈ，ｂ ｒ ｓ）、 ７．３２（Ｉ Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７．７ Ｈｚ） 、 ７．５６（Ｉ Ｈ。
ｄ ｔ 、 Ｊ ＝７．７，１．６ Ｈｚ） 、 ７．
８２−８．０４ （２Ｈ，ｍ）２、実施例１のトリエ
チルアミン発５１）をＤＡＢＣＯ（５ｇ）に換え、同様
に行ない、２−°メタンスルホニルオキシエチル メチ
ル １，４−ジヒトロ−２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トの淡黄色油状物（６，０ｇ、１００％）を得た。
８２−８．０４ （２Ｈ，ｍ）２、実施例１のトリエ
チルアミン発５１）をＤＡＢＣＯ（５ｇ）に換え、同様
に行ない、２−°メタンスルホニルオキシエチル メチ
ル １，４−ジヒトロ−２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トの淡黄色油状物（６，０ｇ、１００％）を得た。
Ｇ、参考例
１．２−ヒドロキシエチル メチル １，４−ジヒドｌ
ｆｆ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
ピリジン−３，５−ジカルボキシレー）（Ｉｇ）、ピリ
ジン（１０ｎ＋＋）の溶液に撹拌下。
ｆｆ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
ピリジン−３，５−ジカルボキシレー）（Ｉｇ）、ピリ
ジン（１０ｎ＋＋）の溶液に撹拌下。
メタンスルホニル クロリド（０，６ｇ）を滴下。
さらに１ｈ攪拌。ついで水１ｍｌを加え、０．５ｈ攪拌
、水にあけジクロルメタンで抽出、有閾層を希塩酸にて
洗浄し、さらに水洗、ＭｇＳＯ４で乾燥。
、水にあけジクロルメタンで抽出、有閾層を希塩酸にて
洗浄し、さらに水洗、ＭｇＳＯ４で乾燥。
溶媒減圧留去して２−クロロエチル メチル １゜４−
ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレートおよび２−
メタンスルホニルオキシエチルメチル １．４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピ
リジン−３，５−ジカルボキシレートの混合物を得た。
ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレートおよび２−
メタンスルホニルオキシエチルメチル １．４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピ
リジン−３，５−ジカルボキシレートの混合物を得た。
これらはカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸
エチル：ヘキサン＝２：１）にて分離精製し構造を確認
した。
エチル：ヘキサン＝２：１）にて分離精製し構造を確認
した。
２−クロロエチル メチル １，４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３
，５−ジカルボキシレート：淡黄色針状晶（メタノール
−イソプロピルエーテル）。
−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３
，５−ジカルボキシレート：淡黄色針状晶（メタノール
−イソプロピルエーテル）。
ｍｐ１３３−１３５° （Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、［１
ｕ１１．．２７．１４２６（１９７９）などを参照。）
。
ｕ１１．．２７．１４２６（１９７９）などを参照。）
。
２−メタンスルホニルオキシエチル メチル１．４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー４−り３−ニトロフェニル
）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート：淡黄色油状
物、実施例１および２で得たものと一致した。
ヒドロ−２，６−シメチルー４−り３−ニトロフェニル
）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート：淡黄色油状
物、実施例１および２で得たものと一致した。
２．２−メタンスルホニルオキシエチル メチル １．
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（６ｇ
）およびＮ−メチメベンジルアミン（２０ｍｌ）の混合
物を水浴上８ｈ加熱。
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（６ｇ
）およびＮ−メチメベンジルアミン（２０ｍｌ）の混合
物を水浴上８ｈ加熱。
４後ジクロルメタンに溶解し、希塩酸で洗浄、さらに水
洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥。溶媒を減圧留去し得た油状物
をアセトンに溶解し、約５°に一夜放置。析出結晶ろ取
し、メチル ２− （Ｎ−メチルヘンシルアミノ）エチ
ル １，４−ジヒドロ−２゜６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト塩酸塩（塩酸ニカルジピン）、慣ｐ１６Ｂ−１７０°
、４．５ｇ（６６％）を得。
洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥。溶媒を減圧留去し得た油状物
をアセトンに溶解し、約５°に一夜放置。析出結晶ろ取
し、メチル ２− （Ｎ−メチルヘンシルアミノ）エチ
ル １，４−ジヒドロ−２゜６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト塩酸塩（塩酸ニカルジピン）、慣ｐ１６Ｂ−１７０°
、４．５ｇ（６６％）を得。
Ｈ３発明の効果
実施例、参考例より明らかな如く９本発明化合物（１）
は塩酸ニカルジピン製造のための中間体として極めて有
用である。
は塩酸ニカルジピン製造のための中間体として極めて有
用である。
手続補正書く自発）
昭和５９年１２且６日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ同一、または異
なって低級アルキル基を意味する。）で表わされる１，
４−ジヒドロピリジン誘導体 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記と同じ意味。）で表わされる化合
物に、塩基性条件下、一般式 Ｒ＾２ＳＯ＿２Ｃｌ （式中、Ｒ＾２は前記と同じ意味。）、あるいは（Ｒ＾
２ＳＯ＿２）Ｏ （式中、Ｒ＾２は前記と同じ意味。）で表わされる化合
物を作用させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同じ意味。）で表
わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21163384A JPS6191169A (ja) | 1984-10-09 | 1984-10-09 | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21163384A JPS6191169A (ja) | 1984-10-09 | 1984-10-09 | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6191169A true JPS6191169A (ja) | 1986-05-09 |
Family
ID=16609006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21163384A Pending JPS6191169A (ja) | 1984-10-09 | 1984-10-09 | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6191169A (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57175165A (en) * | 1981-04-21 | 1982-10-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic diester derivative and its salt |
| JPS5826882A (ja) * | 1981-08-12 | 1983-02-17 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 新規な１・４−ジヒドロピリジン誘導体 |
-
1984
- 1984-10-09 JP JP21163384A patent/JPS6191169A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57175165A (en) * | 1981-04-21 | 1982-10-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic diester derivative and its salt |
| JPS5826882A (ja) * | 1981-08-12 | 1983-02-17 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 新規な１・４−ジヒドロピリジン誘導体 |
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