NO177495B

NO177495B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive glyserinderivater

Info

Publication number: NO177495B
Application number: NO892743A
Authority: NO
Inventors: Kazuo Okano; Osamu Asano; Naoyuki Shimomura; Tetsuya Kawahara; Shinya Abe; Shuhei Miyazawa; Mitsuaki Miyamoto; Hiroyuki Yoshimura; Koukichi Harada; Junsaku Nagaoka; Tsutomu Kawata; Tsutomu Yoshimura; Hiromasa Suzuki; Shigeru Souda; Yoshimasa Machida; Kouichi Katayama; Isao Yamatsu
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1988-07-04
Filing date: 1989-07-03
Publication date: 1995-06-19
Also published as: PT91051B; NO892743D0; KR910006127B1; EP0353474A2; DK329189A; US5037827A; HU208119B; CN1041920C; PT91051A; EP0353474B1; KR900001654A; FI893099A; NO892743L; AU621634B2; RU2040521C1; JPH02131467A; DD297814A5; ES2070148T3; DK329189D0; CN1039414A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive glyserinderivater og farmakologisk tålbare salter derav.

Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravene.

Plateaktiveringsfaktoren (heretter omtalt som PAF) har i det siste tiltrukket seg oppmerksomhet og sammenhengen mellom denne og forskjellige sykdommer er nå belyst. Det er særlig antatt at PAF utøver innvirkning på inflammasjon, DIC, endotoksinsjokk, astma, gastrointestinal ulcus, nefritt, hepatitt og avstøtningsreaksjoner i forbindelse med trans-plantasjon av organer.

Under disse omstendigheter, er undersøkelser nå i gang for det formål å finne forbindelser med en PAF-inhiberende virkning. Glyserinderivater som f.eks. er beskrevet i JP patentskrifter nr. 158172/1985, 293954/1986 og 243047/1985 er blant dem. Ingen tilfredsstillende PAF-inhibitorer er imidlertid ennå utviklet.

I denne forbindelse har man lenge gjort intensive under-søkelser for å finne glyserinderivater som ikke bare har en utmerket PAF-inhiberende virkning som er vedvarende, men hvor forbindelsene også har utmerket stabilitet.

Foreliggende oppfinnelse vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive glyserinderivater med formel (I) eller (I') og farmakologisk tålbare salter derav:

eller hvori A i formelen (I) representerer: (1) en gruppe med formel: hvori m representerer et helt tall fra 0 til 6, og R<2>, R<3> og R<4> som er like eller forskjellige representerer en lavere alkoksygruppe, (2) en gruppe med formel: hvori p representerer et helt tall fra 0 til 6 og R<5 >representerer et hydrogenatom, en C12-C2o alkyl-gruppe eller en cykloheksyl C1-C4 alkylgruppe. (3) en gruppe med formel: hvori ringen R er piperazin eller piperidin, R<6 >representerer en gruppe med formel: -COR<7> (hvori R<7> er en C12-C20 alkylgruppe eller en C12-C20 alkoksygruppe) eller en gruppe med formel:

(hvori R<8> er en C12-C20 alkylgruppe) ,

(4) en gruppe med formel: -NH-(CH2) q-R9

hvori q representerer et helt tall fra 0 til 6 og R<9 >representerer fluoren,

(5) en gruppe med formel: -NH- (CH2) r-OR<10>

hvori r representerer et helt tall fra 0 til 6 og R<10> representerer en C12-C20 alkylgruppe,

(6) en gruppe med formel: hvori s representerer et helt tall fra 0 til 20, og R<11> og R<12> som er like eller forskjellig representerer hver en lavere alkylgruppe, (7) en gruppe med formel: hvori t representerer et helt tall fra 0 til 6 og R<13 >representerer en lavere alkoksykarbonyl-gruppe, (8) en gruppe med formel: hvori u representerer et helt tall fra 0 til 6 og R<14 >og R<15> kan være kombinert til å danne en morfolinring, (9) en gruppe med formel: -NH- (CH2) v-0- (CH2) w-0-(CH2)X-H hvori v, w og x hver representerer et helt tall fra 1 til 10,

(10) en gruppe med formel:

hvori y representerer et helt tall fra 0 til 6 og R<16 >representerer en C12-C20 alkylgruppe, eller (11) en gruppe med formel:

hvori z representerer et helt tall fra 0 til 6, og ringen er tetrahydrofuranyl,

B representerer en lavere alkylgruppe,

R<1> representerer acetyl eller benzoyl substituert med lavere alkoksy,

n representerer et helt tall fra 0 til 3, og

G representerer gruppen med formel: og hvori A i formelen (I') representerer: en gruppe med formel (1) :

(hvori n er 0 eller et helt tall fra 1 til 6, og R<1>, R<2> og R<3> refererer til like eller forskjellige C^ C^ alkoksygrupper),

eller en gruppe med formel (3):

(hvori p er 0 eller et helt tall fra 1 til 6),

B representerer en Cx-C6 alkylgruppe,

D representerer en gruppe med med formel -Y-(CH2)q-G, [hvori Y representerer en gruppe med formel:

(hvori R<*> representerer en acylgruppe), en gruppe med formel (hvori r representerer et helt tall fra 1 til 3 og R<7 >representerer acetyl), eller gruppen med formel:

q representerer 0 eller et helt tall fra 1 til 3,

G representerer gruppen med formel: eller en gruppe med formel:

(hvori R9, R10 og R1<1> representerer like eller forskjellige lavere alkylgrupper, og X representerer et farmakologisk tålbart

anion)], som er kjennetegnet av at

a) en forbindelse med formel (II)

acyleres til å gi en forbindelse med formel (III) som deretter kan kvaterniseres til å gi forbindelsen med formel (IV)

og hvori A, B, n, R<1> og X i de ovennevnte formler er som angitt i det foregående og R<17> er en lavere alkylgruppe, eller

b) en forbindelse med formel (XX)

omsettes med et amin H2N-A' til å gi forbindelsen med

formel (XXI)

som deretter kan kvaterniseres til å gi forbindelsen med formel (XXII) og hvori B, n, R<1>, X og R<17> i de ovennevnte formler er som angitt i det foregående og A' representerer en gruppe som angitt over for A, men hvor -NH- er fjernet, eller c) for fremstilling av en tilsiktet forbindelse med formel (I) hvori A er en gruppe med formel acyleres en forbindelse med formel (XXVI) til å gi forbindelsen med formel (XXVII) som deretter kan kvaterniseres til å gi forbindelsen med formel (XXVIII) og hvori R<1>, R5, B, R<17>, X, n og p i de ovennevnte formler er som angitt i det foregående, eller d) for fremstilling av en tilsiktet forbindelse med formel (I) hvori A er en gruppe med formel acyleres en forbindelse med formel (XXXIII) til å gi forbindelsen med formel (XXXIV) som deretter kan kvaterniseres til å gi forbindelsen med formel (XXXV) og hvori R1, R16, R<17>, B, X, n og y i de ovennevnte formler er som angitt i det foregående, eller e) for fremstilling av en tilsiktet forbindelse med formel (I) hvori A er en gruppe med formel acyleres en forbindelse med formel (XXXXI) til å gi forbindelsen med formel (XXXXII) som deretter kan kvaterniseres til å gi forbindelsen med formel (XXXXIII) og hvori R<1>, R<6>, R<8>, R17, X, B, n og ring R i de ovennevnte formler er som angitt i det foregående, eller f) for fremstilling av en tilsiktet forbindelse med formel (!') hvor Y i definisjonen av gruppen D er acyleres en forbindelse med formel (II) til å gi forbindelsen med formel (III) og hvori A, B, G, R4 og q i de ovennevnte formler er som angitt i det foregående, eller g) for fremstilling av en tilsiktet forbindelse med formel (!') hvor Y i definisjonen av gruppen D er acyleres en forbindelse med formel (IV) til å gi forbindelsen med formel (V) og hvori A, B, G, R<7>, r og q i de ovennevnte formler er som angitt i det foregående, eller h) for fremstilling av en tilsiktet forbindelse med formel (I') hvor Y i definisjonen av gruppen D har formel utføres en substitusjonsreaksjon på kjent måte ved å anvende en forbindelse med formel (VI) for å oppnå forbindelsen med formel (IX) og hvori U er den ovennevnte gruppen

og A, B, q og G i de ovennevnte formler er som angitt i det foregående, og om ønsket omdannes de oppnådde forbindelser til farmakologisk tålbare salter derav.

Glyserinderivatet med formelen (I) og et farmakologisk tålbart salt derav er foretrukket. Saltet er særlig foretrukket og pyridinsaltet er mest foretrukket.

Det er også foretrukket at glyserinderivatet har formelen (I) hvor A er (3), B er lavere alkyl, R<1> er en acetylgruppe, n er 1 og G er 2-pyridyl.

Glyserinderivatet og et farmakologisk tålbart salt derav er foretrukket når formelen er (I) og G er et pyridinsalt hvori nitrogenet i pyridyl for G i formelen (I) er kvaternisert.

G er da et pyridinsalt med formelen:

hvori R17 er lavere alkyl og X er et farmakologisk tålbart anion slik som et halogen. Klor og brom er mest foretrukne.

I glyserinderivatet med formelen (I) og et farmakologisk tålbart salt derav, er det foretrukket at (A) er (3), hvori ringen Ri (3) er piperidin, R<6> er -OCO-NHR<8>, hvori R<8> er C12<->C20 alkyl, B er lavere alkyl, R<1> er en acetylgruppe og n er 1. Alkylet for R<8> kan ha 12 til 20, mere foretrukket 16 til 20, og særlig 18 karbonatomer. Mest foretrukket er R<1> o-metoksybenzoyl.

Når glyserinderivatet har formelen (I) og A er (2), er det foretrukket at p er 1 og R<5> er et alkyl med 12 til 20 karbonatomer. Det er også foretrukket at p er 1, R<5> er et alkyl med 12 til 20 karbonatomer, B er metyl, R<1> er o-, mr eller p-metoksybenzoyl og n er 1.

Når glyserinderivatet har formelen (I) og A er (10), er det foretrukket at B er metyl, R<1> er o-, m- eller p-metoksybenzoyl og n er 1.

Den mest foretrukne forbindelse med formelen (I) er valgt fra følgende fem forbindelser:

Saltet av glyserinderivatet er mer effektivt og særlig pyridinsaltet som angitt over.

I formelen (I') er det foretrukket at A er (1), R<1> og R3 er hver metoksy, R<2> er alkoksy med 14 til 22 karbonatomer, B er metyl, D er -OCO-NR<4->(CH2)q-G hvori R<4> er o-, m- eller p-metoksybenzoyl, q er 1, G er pyridin med formelen:

hvori R<8> er lavere alkyl og X er et halogen.

Glyserinderivat ( I)

Glyserinderivater med ovennevnte generelle formel (I) er kjennetegnet ved at de har en utmerket PAF-inhiberende virkning og at denne virkning og stabiliteten for selve forbindelsene er vedvarende.

Et formål med den foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av nye glyserinderivater og farmakologisk tålbare salt derav med utmerket PAF-inhiberende virkning.

Med betegnelsen "lavere alkyl-grupper" som anvendt heri menes rettkjedete eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, n-heptyl, 1-etylpropyl, isoamyl og n-heksyl-grupper.

Med betegnelsen "lavere alkoksygrupper" som anvendt heri menes lavere alkoksygrupper avledet fra de ovennevnte lavere alkylgrupper, nemlig dem med fra 1 til 6 karbonatomer. De lavere alkoksygrupper av "lavere alkoksykarbonyl-grupper" i definisjonen av R<13> er de med fra 1 til 6 karbonatomer som beskrevet over.

Gruppen A omfatter dem i kategoriene (1) til (11). Blant disse, er en forbindelse med en gruppe av kategori (3) mest foretrukket, og forbindelsene med en gruppe av kategori (2) og kategori (10) er deretter foretrukket.

Blant gruppene av kategori (3), er dem hvori R<6> er en gruppe

med formelen:

hvori R<8> som angitt over,

særlig foretrukne.

R<8->alkyl-gruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 12 til 20 karbonatomer som beskrevet over, og særlig fra 16 til 20 karbonatomer.

Foretrukne eksempler på ringen R omfatter følgende grupper:

Blant disse er (1) den mest foretrukne.

Forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse er glyserinderivater med ovennevnte formel (I) og farmakologisk tålbare salt derav, slik som hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfater og fosfater. Blant disse er de kvaternære salter av den ovennevnte generelle formel hvori G representerer

foretrukne.

, de.mest

R<17> er en lavere alkylgruppe som beskrevet over. Den har foretrukket 1 til 3 karbonatomer og er mest foretrukket er den en etylgruppe.

X" er et farmakologisk tålbart anion. Anionene er ikke spesielt begrenset og typiske eksempler på disse er sure anioner slik som klorid, bromid, jodid, sulfat, nitrat, fosfat og acetationer såvel som et hydroksydion.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har hver et asymmetrisk karbonatom i molekylet slik at de omfatter forskjellige stereoisomerer. Alle stereoisomerene og blan-dinger av disse betraktes å være innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse.

De ovennevnte fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene skal nå beskrives mere detaljert i det etterfølgende.

Fremstillinqsprosess 1:

hvori A, B, n, R<1>, R<17> og X er som angitt over.

(Trinn 1)

I dette trinn, acyleres en forbindelse med generell formel (II) ved hjelp av en vanlig anvendt prosess for oppnåelse av en forbindelse med generell formel (III) .

I dette acyleringstrinn, omsettes et reaktivt derivat av en karboksylsyre med formelen: R<1>OH (R<1> er som angitt over) slik som et anhydrid eller halid derav, med en forbindelse med den generelle formel (II) til å danne et tilsiktet produkt med generell formel (III).

Ved innføringen av en acetylgruppe, kan ønskede resultater oppnås når eddiksyreanhydrid anvendes.

Reaksjonen gjennomføres foretrukket i nærvær av en base.

Basene omfatter alkalimetallhydrider slik som kaliumhydrid og natriumhydrid; alkalimetaller slik som metallisk natrium; natriumalkoholater slik som natriummetoksyd; alkalihydroksyder slik som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; organiske baser slik som pyridin og trietylamin; og alkalikarbonater slik som kaliumkarbonat og natriumkarbonat.

Denne reaksjon gjennomføres i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter; ketoner slik som aceton og metyletylketon; benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen; acetonitril; dimetylformamid; dimetylsulfoksyd; og

heksametylfosforsyretriamid.

Reaksjonstemperaturen er passende valgt i området fra -78°C til kokepunktet for løsningsmidlet.

(Trinn 2)

Forbindelsen med den generelle formel (III) fremstilt i trinn 1, kvaterniseres ved hjelp av en vanlig anvendt prosess for å danne en ønsket forbindelse (IV). I dette trinn, omsettes forbindelsen med den generelle formel (III) med en forbindelse med den generelle formel: R<17->X (R1<7> og X er som angitt over) slik at man enkelt vil få dannet det tilsiktede produkt (IV). Når et hydrohalogenid derav skal fremstilles, omsettes den med en forbindelse med formelen R<17->Hal.

Denne reaksjon gjennomføres foretrukket i nitrogen, idet man avskjermer for lys. Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen av alkoholer slik som metanol og etanol; etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter; ketoner slik som aceton og metyletylketon; benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen; acetonitril; dimetylformamid; dimetylsulfoksyd; og heksametylfosforsyre-triamid.

Reaksjonstemperaturen er passende valgt i området fra en temperatur oppnådd ved avkjøling med is til kokepunktet for løsningsmidlet.

Forbindelsene med den generelle formel (II) anvendt som

utgangsforbindelse i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan f.eks. fremstilles ved hvilken som helst av prosessene som er beskrevet i det følgende. Disse prosesser kan anvendes for hvilke som helst av gruppene A av kategoriene (1) til (11)

unntatt for gruppene av kategori (3).

Fremstillinqsprosess ( i):

hvori B og n er som angitt over, Hal representerer et halogenatom og A' representerer en gruppe dannet ved fjerning av -NH- fra gruppen (1), (2), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) eller (11) i definisjonen av A.

(Trinn 1)

En forbindelse med den generelle formel (V) omsettes med et isocyanat med den generelle formel (VI) i nærvær av en base for å danne en forbindelse med den generelle formel (VII).

Basene som kan anvendes heri, omfatter pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin og kinolin.

Denne reaksjon gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen av etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter; og benzenoid-løsningsmidler slik som benzen, toluen og xylen.

Reaksjonstemperaturen velges passende i området fra en temperatur oppnådd ved avkjøling med is til kokepunktet for løsningsmidlet.

Isocyanatet 0=C=N-A' anvendt i dette trinn kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen: A'-NH2, slik som 3,4,5-trimetoksyanilin, med fosgen, oksalyldiklorid eller triklormetylklorformat. Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et inert organisk løsningsmiddel slik som benzen, toluen eller etylacetat.

Reaksjonstemperaturen velges passende i området fra en temperatur oppnådd ved avkjøling på is til kokepunktet for løsningsmidlet.

(Trinn 2)

I dette trinn, omsettes en forbindelse med generell formel (VII) med et fenylhaloformat i nærvær av en base til å danne en forbindelse (IX).

Anvendbare baser omfatter pyridin og trietylamin.

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av klorhydrokarbon-løsningsmidler slik som kloroform og metylen-klorid; etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter; ketoner slik som aceton og metyletylketon; benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen; acetonitril; dimetylformamid,• dimetylsulfoksyd og heksametylfosforsyretriamid.

(Trinn 3)

I dette trinn, omsettes en forbindelse med generell formel (IX) med et amin med generell formel (X) til å danne en forbindelse med generell formel (XI). Når n er 1, er forbindelsen (X) 2-(aminometyl)pyridin.

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av klorhydrokarbon-løsningsmidler slik som kloroform og metylen-klorid; etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter; ketoner slik som aceton og metyletylketon; benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen; acetonitril; dimetylformamid; dimetylsulfoksyd; og heksametylfosforsyretriamid.

Forbindelsene med den generelle formel (XI) dannet i dette trinnet svarer til forbindelsene med den generelle formel (II) unntatt når A er en gruppe av kategori (3) i definisjonen av A i den generelle formel (I).

Fremstillingsprosess ( ii):

hvori B, A', n og Hal er som angitt over.

(Trinn 1)

En forbindelse med generell formel (V) omsettes med dihydropyran (XII) i nærvær av en syre for å danne en forbindelse med generell formel (XIII).

Syrene som anvendes heri omfatter p-toluensulfonsyre og pyridin-p-toluensulfonat.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et klorkarbon-løsningsmiddel slik som diklormetan eller kloroform, en eter slik som tetrahydrofuran eller dietyleter, et benzenoid-løsningsmiddel slik som benzen eller toluen, eller heksan. Reaksjonstemperaturen velges passende i et område fra en temperatur oppnådd ved avkjøling på is til kokepunktet for løsningsmidlet.

(Trinn 2)

En forbindelse med generell formel (XIII) omsettes med et fenylhaloformat i nærvær av en base for å danne en forbindelse med generell formel (XIV) .

Basene som kan anvendes heri omfatter pyridin og trietylamin.

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen av klorhydro-karbonløsningsmidler slik som kloroform og diklormetan; etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter; ketoner slik som aceton og metyletylketon; benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen; acetonitril; dimetylformamid; dimetylsulfoksyd; og heksametylfosforsyre-triamid.

Reaksjonstemperaturen velges passende i et område fra -7 8°C til kokepunktet for løsningsmidlet.

(Trinn 3)

En forbindelse med generell formel (XIV) omsettes med et amin med generell formel (X) for å danne en forbindelse med generell formel (XV).

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av klorhydrokarbon-løsningsmidler slik som kloroform og diklormetan; etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter; ketoner slik som aceton og metyletylketon; benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen; acetonitril; dimetylformamid; dimetylsulfoksyd; og heksametylfosforsyre-triamid. Reaksjonstemperaturen velges passende i området fra en temperatur oppnådd ved avkjøling med is til kokepunktet for løsningsmidlet.

(Trinn 4)

En forbindelse med generell formel (XV) omsettes med vann eller en alkohol slik som metanol eller etanol i nærvær av en syre for å danne en forbindelse med generell formel (XVI).

Syrene omfatter p-toleunsulfonsyre, eddiksyre, pyridin-p-toluensulfonat og saltsyre.

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av alkoholer slik som metanol og etanol; vann; etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter; ketoner slik som aceton og metyletylketon; benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen; acetonitril; dimetylformamid; dimetylsulfoksyd; og heksametylfos forsyre-tr iamid.

(Trinn 5)

Et isocyanat representert ved den generelle formel:

0=C=B-A' (VI) omsettes med en forbindelse med generell formel (XVI) i nærvær av en base ved hjelp av en vanlig anvendt prosess for å fremstille en forbindelse med generell formel

(XI) .

Basene omfatter pyridin, 4-(N,N-dimetylamin)pyridin og kinolin.

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen av etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter; og benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen.

Fremstillingsprosess ( iii):

hvori A', n, B og Hal er som angitt over.

(Trinn 1)

Et glyserolderivat med generell formel (V) kondenseres med et fenylhaloformat (VIII) ved en vanlig anvendt prosess for å danne en forbindelse med generell formel (XVII).

Reaksjonen gjennomføres foretrukket i nærvær av en base slik som et amin, f.eks. trietylamin eller pyridin, et alkalimetall-hydrid, f.eks. natriumhydrid eller kaliumhydrid, et alkalimetall, f.eks. metallisk natrium, eller et alkalihydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd. Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen av etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; halogenerte løsningsmidler slik som metylenklorid og kloroform; benzenoidløsningsmidler slik som benzen, toluen og xylen; dimetylformamid; og dimetyl-sulf oksyd.

(Trinn 2)

Dikarbonatet (XVII) dannet i ovennevnte trinn 1 omsettes med et amin med generell formel (X) for å danne en forbindelse med generell formel (XVIII).

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av halogenerte løsningsmidler slik som kloroform og metylen-klorid; etere slik som tetrahydrofuran; og benzenoid-løsnings-midler slik som benzen og toluen.

Reaksjonstemperaturen velges passende i området fra romtemperatur til kokepunktet for løsningsmidlet.

(Trinn 3)

Karbamoyl-derivatet (XVIII) dannet i ovennevnte trinn 2 omsettes med et amin med generell formel H2N-A' (XIX) til å danne en forbindelse med generell formel (XI).

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen av halogenerte løsningsmidler slik som kloroform og metylenklorid; etere slik som tetrahydrofuran; og benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen.

Fremstillinqsprosess 2:

hvori R^7 , n. A' , B, R-<*-> og X er som angitt over.

(Trinn 1)

En forbindelse med generell formel (XVIII) acyleres ved hjelp av en vanlig anvendt prosess for å danne en forbindelse med generell formel (XX).

I acyleringen, omsettes f.eks. et reaktivt derivat av en karboksylsyre med formelen: R<x>OH (R<1> er en acylgruppe) som et anhydrid eller halid derav, med en forbindelse med generell formel (XVIII) for å danne en forbindelse med generell formel (III) som er en av de tilsiktede forbindelser.

Når en acetylgruppe skal innføres, anvendes foretrukket eddiksyreanhydrid for å oppnå gode resultater.

Reaksjonen gjennomføres foretrukket i nærvær av en base.

(Trinn 2)

En forbindelse med generell formel (XX) omsettes med et amin med generell formel: H2N-A' til å danne en forbindelse med generell formel (XXI).

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av halogenerte løsningsmidler slik som kloroform og metylenklorid; etere slik som tetrahydrofuran; og benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen.

(Trinn 3)

Kvaterniseringen gjennomføres ved den samme prosess som i trinn 2 i fremstillingsprosessen 1.

Fremstillin<q>s<p>rosess 3:

Når A i den generelle formel (I) er en gruppe med formel: hvori p og R° er som angitt over, kan det tilsiktede produkt også dannes ved følgende prosess:

hvori R^"7, n, R^, p, B, R<1>, Hal og X er som angitt over.

(Trinn 1)

En forbindelse med generell formel (XVIII) omsettes med et sulfamoylfenylalkylamin (XXIII) til å danne en forbindelse med generell formel (XXIV).

(Trinn 2)

Forbindelsen med generell formel (XXIV) dannet i trinn 1 omsettes med et alkylhalogenid med generell formel (XXV) til å danne en forbindelse med generell formel (XXVI).

Reaksjonen gjennomføres foretrukket i nærvær av en base valgt fra gruppen bestående av alkalikarbonater slik som kaliumkarbonat; alkalihydroksyder slik som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; aminer slik som trietylamin og pyridin; og alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid og kaliumhydrid.

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; halogenerte løsnings-midler slik som metylenklorid og kloroform; benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen; dimetylformamid og dimetylsulfoksyd.

(Trinn 3)

Forbindelsen med den generelle formel (XXVI) dannet i trinn 2 acyleres til en forbindelse med generell formel (XXVII) ved hjelp av en vanlig anvendt prosess.

I acyleringen, omsettes f.eks. et reaktivt derivat av en karboksylsyre med formelen: R<1>OH (R<1> er en acyl-gruppe) slik som et anhydrid eller halid derav, med en forbindelse med generell formel (XXVI) til å danne en forbindelse med generell formel (XXVII).

Reaksjonen gjennomføres foretrukket i nærvær av en base slik som et amin, f.eks. trietylamin eller pyridin, et alkali-metallhydrid, f.eks. natriumhydrid eller kaliumhydrid, et alkalimetall, f.eks. metallisk natrium, eller et alkalihydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd.

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av etere slik som tetrahydrofuran; halogenerte løsningsmidler slik som metylenklorid og kloroform; benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen; dimetylformamid; og dimetylsulfoksyd.

Reaksjonstemperaturen velges passende i området fra en temperatur oppnådd ved avkjøling med is til "kokepunktet for løsningsmidlet.

(Trinn 4)

Forbindelsen med generell formel (XXVII) dannet i trinn 3 kvaterniseres til en forbindelse (XXVIII) ved hjelp av en ordinær prosess. I dette trinn, omsettes forbindelsen med generell formel (XXVII) med en forbindelse med generell formel: R17-X (R<17> og X er som angitt over) for på en enkel måte å danne den tilsiktede forbindelse (XXVIII). Når dens hydrohalogenid skal dannes, anvendes R<17->Hal (R<17> er hydrogen).

Reaksjonen gjennomføres foretrukket i nitrogen idet man skjermer for lys. Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av alkoholer slik som metanol og etanol; etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter; ketoner slik som aceton og metyletylketon; benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen; acetronitril; dimetylformamid; dimetylsulfoksyd; og heksametylfosforsyre-triamid.

Fremstillingsprosess 4:

Når A i den generelle formel (I) er en gruppe av kategori (y er et tall fra 0 til 6 og R<16> er som angitt i det foregående) , kan forbindelsen også fremstilles ved følgende prosess:

hvori R17, n, R1, y, R<16>, B, X og Hal er som angitt over.

(Trinn 1)

Et karbamoylderivat (XVIII) omsettes med et amin med generell formel (XXIX) til å danne en forbindelse med generell formel

(XXX).

(Trinn 2)

Forbindelsen med generell formel (XXX) kondenseres med et fenylhaloformat (VIII) ved en vanlig anvendt prosess til å danne en forbindelse med generell formel (XXXI).

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; halogenerte løsnings-midler slik som metylenklorid og kloroform; benzenoid-løsningsmidler slik som benzen, toluen og xylen; dimetylformamid; og dimetylsulfoksyd.

(Trinn 3)

Karbamoylderivatet (XXXI) dannet i ovennevnte trinn 2 omsettes med et amin med generell formel (XXXII) til å danne en forbindelse med generell formel (XXXIII).

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av halogenerte løsningsmidler slik som kloroform og metylen-klorid; etere slik som tetrahydrofuran; og benzenoid-løsnings-midler slik som benzen og toluen.

(Trinn 4)

Forbindelsen med generell formel (XXXIII) dannet i trinn 3 acyleres til en forbindelse med generell formel (XXXIV) ved hjelp av en vanlig anvendt prosess.

I acyleringen, omsettes f.eks. et reaktivt derivat av en karboksylsyre med formelen: R<x>OH (R<1> er en acylgruppe) slik som et anhydrid eller halid derav, med en forbindelse med generell formel (XXXIII) til å danne en forbindelse med generell formel (XXXIV).

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel

eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av etere slik som tetrahydrofuran; halogenerte løsningsmidler slik som metylenklorid og kloroform; benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen; dimetylformamid; og dimetylsulfoksyd.

(Trinn 5)

Forbindelsen med generell formel (XXXIV) dannet i trinn 4 kvaterniseres til en forbindelse (XXXV). I dette trinn, omsettes forbindelsen med formel (XXXIV) med en forbindelse med generell formel: R<17->X (R<17> og X er som angitt over) for på en enkel måte å oppnå en forbindelse (XXXV), som er et tilsiktet produkt. Når dets hydrohalogenid skal dannes, anvendes R<17->Hal (R<17> er hydrogen).

Reaksjonen gjennomføres foretrukket i nitrogen med avskjerming for lys. Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsnings-middel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen av alkoholer slik som metanol og etanol; etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter; ketoner slik som aceton og metyletylketon; benzenoidløsningsmidler slik som benzen og toluen; acetonitril; dimetylformamid; dimetylsulfoksyd; og heksametylfosforsyretriamid.

Forbindelsen med generell formel (XXXIII) anvendt i fremstillingsprosess 4 kan også dannes direkte fra en forbindelse med generell formel (XXX) ved hjelp av følgende prosess:

hvori R<1>^, n, y og B er som angitt over.

I denne prosess, kan forbindelsen med generell formel (XXXIII) oppnås ved å omsette forbindelsen med generell formel (XXX) med forbindelsen med generell formel (XXXVI).

Reaksjonen gjennomføres foretrukket i nærvær av et amin slik som trietylamin eller pyridin.

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av etere slik som tetrahydrofuran; halogenerte løsningsmidler slik som metylenklorid og kloroform; og benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen.

Fremstillinasprosess 5:

Når A i den generelle formel (I) er' en gruppe av kategori (3) (R^ og ringen R er som angitt over), kan forbindelsen også dannes ved følgende prosess:

hvori R 17, x, R<1>, n, R<8>, ring R, B og Hal er som angitt over.

(Trinn 1)

En forbindelse med generell formel (XVIII) omsettes med et cyklisk amin med generell formel (XXXVII) til å danne en forbindelse med generell formel (XXXVIII).

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen av klorhydro-karbon- løsningsmidler slik som kloroform og metylenklorid; etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter; ketoner slik som aceton og metyletylketon; benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen; acetonitril; dimetylformamid; dimetylsulfoksyd; og heksametylfosforsyre-triamid.

(Trinn 2)

Forbindelsen med generell formel (XXXVIII) dannet i trinn 1 omsettes med et fenylhaloformat (VIII) i nærvær av en base til å danne en forbindelse med generell formel (XXXIX).

Basene som anvendes heri omfatter pyridin og trietylamin.

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen av klorhydro-karbon-løsningsmidler slik som kloroform og metylenklorid; etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter; ketoner slik som aceton og metyletylketon; benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen; acetonitril; dimetylformamid; dimetylsulfoksyd; og heksametylfosforsyre-triamid.

Reaksjonstemperaturen velges passende i området fra -78°C til kokepunktet for løsningsmidlet.

(Trinn 3)

Forbindelsen med generell formel (XXXIX) dannet i trinn 2 omsettes med et amin med generell formel (XXXX) til å danne en forbindelse med generell formel (XXXXI).

Reaksjonenen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen av klorhydro-karbon- løsningsmidler slik som kloroform og metylenklorid; etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter; ketoner slik som aceton og metyletylketon; benzenoid-løsningsmidler slik benzen og toluen; acetonitril; dimetylformamid; dimetylsulfoksyd; og heksametylfosforsyre-triamid.

(Trinn 4)

Forbindelsen med generell formel (XXXXI) dannet i trinn 3 acyleres til en forbindelse med generell formel (XXXXII) ved hjelp av en vanlig anvendt prosess.

I acyleringen, omsettes f.eks. et reaktivt derivat av en kaboksylsyre med formelen: R<x>OH (R<1> er en acylgruppe) slik som et anhydrid eller halid derav, med en forbindelse med generell formel (XXXXI) til å danne en forbindelse med generell formel

(XXXXII).

Reaksjonen gjennomføres foretrukket i nærvær av en base slik som et amin, f.eks. trietylamin eller pyridin, et alkali-metallhydrid slik som natriumhydrid eller kaliumhydrid, et alkalimetall slik som metallisk natrium, eller, et alkalihydroksyd slik som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd. Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen av etere slik som tetrahydrofuran; halogenerte løsningsmidler slik som metylen-klorid og kloroform; benzenløsningsmidler slik som benzen og toluen; dimetylformamid; og dimetylsulfoksyd.

(Trinn 5)

Forbindelsen med generell formel (XXXXII) dannet i trinn 4 kvaterniseres til en forbindelse (XXXXIII) ved hjelp av en vanlig anvendt prosess. Særlig omsettes forbindelsen med generell formel (XXXXII) med en forbindelse med generell formel: R17-X (R<17> og X er som angitt over) for på en enkel måte å oppnå en forbindelse (XXXXIII) som er et tilsiktet produkt. Når et hydrohalogenid derav skal dannes, anvendes R<17->Hal (R<17> er H) .

Reaksjonen gjennomføres foretrukket i nitrogen idet man avskjermer for lys. Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen av alkoholer slik som metanol og etanol; etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter; ketoner slik som aceton og metyletylketon; benzenoid-løsningsmidler slik som benzen og toluen; acetonitril; dimetylformamid; dimetylsulfoksyd; og heksametylfosforsyre-triamid.

Reaksjonstemperaturen velges passende i området fra en temperatur oppnådd ved avkjøling med.is til kokepunktet for løsningsmidlet.

Forbindelsen med generell formel (XXXXI) fremstilt i ovennevnte fremstillingsprosess 5 kan også fremstilles direkte fra en forbindelse med generell formel (XXXVIII) ved hjelp av følgende prosess:

Forbindelsen med generell formel (XXXVIII) omsettes med et isocyanat med generell formel 0=C=N-R<8> (XXXXIV) vanligvis i nærvær av en base til å danne forbindelsen med generell formel (XXXXI).

Basene som anvendes heri omfatter pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin og kinolin.

Reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen av etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter; og benzenoidløsningsmidler slik som benzen og toluen. Reaksjonstemperaturen velges passende i området fra en temperatur oppnådd ved avkjøling med is til kokepunktet for løsningsmidlet.

Isocyanatet anvendt i dette trinn kan dannes ved den samme prosess som anvendes for dannelsen av isocyanatet i trinn 1 i fremstillingsprosess l-'(i).

For å forenkle forståelsen av prosessen i henhold til oppfinnelsen, er denne illustrert som følger når n er 1 og A representerer en gruppe med formelen:

(R<8> er som angitt over):

Forbindelsene mea ovennevnte generelle formel (XXXXIX) kan også fremstilles ved følgende prosess:

Glvserinderivat (!')

Glyserinderivatet uttrykt ved den ovennevnte generelle formel (I') har de egenskaper som gir overlegen PAF inhiberende virkning, de viser kontinuerlig virkning og dessuten er selve forbindelsen svært stabil.

De lavere alkylgrupper som finnes i definisjonene av R<9>, R<10 >og R<11> refererer til rettkjedete eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på slike alkylgrupper omfatter metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, n-peptyl, 1-etylpropyl, isoamyl eller n-heksyl-grupper.

Alkoksygruppene som finnes i definisjonene av R<1>, R<2> og R<3> kan referere til lavere alkoksygrupper med fra 1 til 6 karbonatomer som er avledet fra ovennevnte lavere alkylgrupper slik som metoksy, etoksy, propoksy og butoksy-grupper, såvel som til alkoksygrupper avledet fra rettkjedete eller forgrenede alkylgrupper med opp til 30 karbonatomer. Foretrukne eksempler på alkoksygrupper omfatter metoksy, etoksy og propoksygrupper, såvel som alkoksygrupper med fra 14 til 22 karbonatomer. Det mest foretrukne tilfellet er når R<1>, R<2> og R<3> alle er metoksygrupper.

Eksempler på acylgrupper som angitt-for R<4> er organiske rester slik som alifatisk mettede karboksylsyrer, alifatiske umettede karboksylsyrer, homocykliske karboksylsyrer eller hetero-cykliske karboksylsyrer. Spesifikke eksempler på disse omfatter lavere alkanoylgrupper slik som formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isopeptyryl og pivaloyl, substituerte eller usubstituerte aloylgrupper slik som benzoyl, toluoyl og naftoyl, heteroaloylgrupper slik som furoyl, nikotinoyl og isonikotinoyl, og cykloheksylkarbonyl-grupper. Blant disse omfatter foretrukne grupper lavere alkanoylgrupper slik som acetyl og propionyl, såvel som substituerte eller usubstituerte benzoylgrupper. Eksempler på de mest foretrukne grupper omfatter acetylgrupper og orto-, meta- og parametoksy-benzoylgrupper.

X indikerer et farmakologisk tålbart anion. Skjønt ethvert anion er aksepterbart, omfatter typiske eksempler sure anioner slik som klorion, bromion, jodion, sulfation, nitration, fosfation og acetation, såvel som hydroksydioner.

Forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan selv-følgelig ha asymmetriske karbonatomer i sine molekyler og omfatter også forskjellige stereoisomerer og kombinasjoner derav.

Fremstillinqsprosess 1

I det tilfellet hvori D i formelen (I') er en gruppe med formelen -Y-(CH2)q-G (hvor Y, q og G er som angitt over), fremstilles forbindelsen ved anvendelse av f.eks. metoden som er indikert under.

(1) I tilfellet hvori Y er en gruppe indikert ved formelen

(I formlene, er definisjoner av A, B, q, G og R<4> de samme som angitt tidligere). (2) I tilfellet hvor Y er en gruppe indikert ved formelen (I formlene, er definisjonen av A, B, r, q, G og R<7> de samme som angitt tidligere) . (3) I tilfellet hvor Y er en gruppe indikert med formelen (I formelen, refererer U til en gruppe indikert ved formelen

og definisjonene av A, B, q og G er de samme som angitt tidligere).

(Trinn 1 og trinn 2)

Disse prosesser involverer acyleringsprosedyren av forbindelsene uttrykt ved den generelle formel (II) og (IV) ved anvendelse av vanlig anvendte metoder for å oppnå de respektive tilsvarende forbindelser uttrykt ved generell formel (III) og

(V) .

Acylering refererer til reaksjonen av forbindelsene som er uttrykt ved generell formel (II) eller generell formel (IV) slik som karboksylreaktive derivater uttrykt ved f.eks. R<4->OH (hvor R<4> er som angitt over) eller R<7->OH (hvor R7 er som angitt over), eller syreanhydrider eller syrehalogenider slik som R<4->Hal eller R<7->Hal, til å danne forbindelsen uttrykt ved generell formel (III) eller generell formel (V), som er en av de tilsiktede forbindelser.

I tilfellet med innføring av acetylgrupper, gir anvendelse av syreanhydrider foretrukne resultater.

I tilleaa, i det tilfellet hvori R<4> er aruDDen uttrvkt ved

formelen

(i formelen, er definisjonene av R<5> og R<6> de samme som gitt tidligere), gir anvendelse av karbamylklorid slik som det med formelen

foretrukne resultater.

Det er foretrukket at denne reaksjon gjennomføres i nærvær av en base.

Eksempler på basen som anvendes omfatter alkalimetall-hydrider slik som kaliumhydrid og natriumhydrid, alkalimetaller slik som natriummetal1, natriumalkoksyder slik som natriummetoksyd, alkalihydroksyder slik som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, organiske baser slik som pyridin og trietylamin, og alkalikarbonater slik som kaliumkarbonat og natriumkarbonat.

Reaksjonen gjennomføres i fravær av løsningsmiddel eller i nærvær av et løsningsmiddel som velges fra f.eks. etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter, ketoner slik som aceton og metyletylketon, benzen-baserte løsningsmidler slik som benzen og toluen, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, eller heksametylfosfat-triamid.

Reaksjonstemperaturen velges passende innen et område fra - 78°C til kokepunktet for løsningsmidlet.

(Trinn 3)

Denne prosess involverer gjennomføring av en substitusjons-reaksjons i overensstemmelse med vanlig anvendte metoder ved anvendelse av forbindelsen uttrykt ved generell formel (VI) for å oppnå forbindelsen uttrykt ved generell formel (IX). I denne substitusjonsreaksjon, dannes den tilsiktede forbindelse uttrykt ved generell formel (IX) ved at anionet, som er oppnådd ved behandling, f.eks. av hydantoinderivat (VII) eller diketopiperazin-derivat (VIII) med en base, omsettes med forbindelse (VI).

Eksempler på basen som anvendes omfatter alkalimetall-hydrider slik som kaliumhydrid og natriumhydrid, alkalimetaller slik som natriummetall og natriumalkoksyder slik som natriummetoksyd.

Denne reaksjons gjennomføres i nærvær av et løsningsmiddel som velges fra etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosfat-tr iamid.

I tilfellet med fremstilling av det kvaternære salt, dannes forbindelsene (III), (V) og (IX), som fremstilles ved metoder som er beskrevet tidligere, til kvaternære salter ved f.eks. anvendelse av metodene som er indikert i det følgende. Videre når forbindelsene (III), (V) og (IX) allerede er i form av kvaternære salter, er denne prosedyre selvfølgelig ikke påkrevd.

(i) Fremstillingen av pyridinsalt er som indikert under:

(1) I det tilfellet Y er gruppen indikert ved formelen

(i disse formlene er definisjonen av A, B, R<4>, q, R<8> og X de samme som gitt tidligere).

(2) I det tilfellet Y er gruppen indikert ved formelen

(I ovennevnte formler er definisjonen av A, B, R<7>, r, q, R<8 >og X de samme som gitt tidligere). (3) I det tilfellet Y er gruppen indikert ved formelen -U- :

(I formlene er definisjonen av A, B, U, q, R<8> og X de samme som gitt tidligere).

(ii) Tilfellet når G er gruppen indikert ved formelen

(1) Det tilfellet hvor Y er gruppen indikert ved formelen

(I formlene over er definisjonen av A, B, R<4>, q, R^, R , R og X de samme som gitt tidligere).

(2) I det tilfellet Y er gruppen indikert ved formelen

(I formlene er definisjonen av A, B, R<7>, q, R<9>, R<10>, R11 og X de samme som gitt tidligere). (3) I det tilfellet Y er gruppen indikert ved formelen -U- :

(I ovennevnte formler er definisjonen av A, B, U, q, R<9>, R^, R og X de samme som gitt tidligere)-.

(Kvaternær saltdannelse)

Denne prosess omfatter omdannelsen til et kvaternært salt, ved anvendelse av vanlig anvendte metoder, av forbindelsene uttrykt ved de generelle formlene (X), (XII), (XIV), (XVI),

(XVIII) og (XX) som ble oppnådd i prosessene som er beskrevet tidligere for å oppnå de ved oppfinnelsen fremstillbare respektive forbindelser (XI), (XIII), (XV), (XVII), (XIX) og (XXI). Med andre ord, oppnås tilsiktede forbindelser som (XI), (XIII), (XV), (XVII), (XIX) og (XXI) lett ved å omsette forbindelsene uttrykt ved de generelle formler (X), (XII), (XIV), (XVI), (XVIII) og (XX) med forbindelsen uttrykt ved den generelle formel R<8->X (i formelen er definisjonene av R<8> og X de samme som angitt tidligere) eller forbindelsen uttrykt ved den generelle formel R<n->X (i formelen er definisjonene av R<11 >og X de samme som angitt tidligere). Ved omdannelse til hydrohalogensalter omsettes R<8->Hal eller Ru<->Hal.

Reaksjonen gjennomføres i nitrogengass, uten lys, uten løsningsmiddel eller med et klorert hydrokarbonløsningsmiddel slik som diklormetan og kloroform eller et aromatisk løsnings-middel slik som benzen og toluen.

Reaksjonstemperaturen velges passende innen området fra temperaturen på isvann til kokepunktstemperaturen for løsningsmidlet.

I tillegg, kan forbindelsene som er indikert med den generelle formel (II) som anvendes som utgangssubstanser i disse fremstillingsmetoder, fremstilles i henhold til f.eks. metodene som er indikert under.

Forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (II) som anvendes som utgangsforbindelse i fremstillingsmetode 1 kan oppnås i henhold til f.eks. den detaljerte fremstillingsmetode som er indikert i det følgende.

(1) I tilfellet hvor D i formel (I') er formelen

Videre kan forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXVI) fremstilles i overensstemmelse med følgende metode. Utgangsforbindelsen (IV) anvendt i fremstillingsmetode 1, fremstilles i henhold til f.eks. følgende type fremstillingsmetode.

Forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (VI) som anvendes som utgangsforbindelse i fremstillingsmetode 1, kan fremstilles i henhold til f.eks. følgende metode.

(I formlene er definisjonene av A, B og V de samme som angitt tidligere).

Det etterfølgende er en kort forklaring av hvert av trinnene som anvendes for fremstilling av utgangsforbindeIsene som er beskrevet over.

(Trinn A)

Forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXIII) kan oppnås ved å omsette forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXII) og dihydropyran i nærvær av syre.

Eksempler på anvendt syre omfatter p-toluensulfonsyre og pyridin-p-toluensulfonsyre.

Reaksjonen gjennomføres normalt i et karbonkloridbasert løsningsmiddel slik som diklormetan eller kloroform, eter slik som tetrahydrofuran eller dietyleter, benzenbasert løsnings-middel slik som benzen eller toluen eller et løsningsmiddel som heksan.

Reaksjonstemperaturen velges passende i et område fra temperaturen på isvann til kokepunktet for løsningsmidlet.

(Trinn B)

Forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXIV) kan oppnås ved å omsette forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXIII) med metansulfonylklorid i nærvær av en base.

Eksempler på den anvendte base omfatter pyridin og trietylamin.

Reaksjonen gjennomføres normalt i et karbonkloridbasert løsningsmiddel slik som diklormetan eller kloroform, eter slik som tetrahydrofuran eller dietyleter, benzenbasert løsnings-middel slik som benzen eller toluen, eller et løsningsmiddel som heksan.

Reaksjonstemperaturen velges passende innen et område fra temperaturen på isvann til kokepunktet for løsningsmidlet.

(Trinn C)

Forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXV) kan oppnås ved å omsette forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXIV) med alkoksydet eller fenoksydet Na<*>0-A som dannes ved behandlingen av alkohol eller fenol AOH med en base.

Eksempler på basen som anvendes omfatter alkalimetallhydrider slik som kaliumhydrid og natriumhydrid, alkalimetaller slik som natriummetall, natriumalkoksyder slik som natriummetoksyd, såvel som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat.

Reaksjonen gjennomføres i et løsningsmiddel som velges blant etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter, såvel som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosfatamid.

(Trinn D)

Forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXVI) kan oppnås ved å behandle forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXV) med en syre.

Eksempler på syren som anvendes omfatter p-toluensulfonsyre, saltsyrer, salpetersyre og trifluoreddiksyre.

Reaksjonen gjennomføres normalt i et alkoholbasert løsnings-middel slik som metanol eller etanol, et karbonkloridbasert løsningsmiddel slik som diklormetan eller kloroform, eter slik som tetrahydrofuran eller dietyleter, eller en blanding av hvilke som helst av de ovennevnte løsningsmidler med vann.

(Trinn E)

Forbindelsen ved den generelle formel (XXVII) kan oppnås ved å omsette forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXVI) i nærvær av fenylhalogensyre og en base.

Eksempler på basen som anvendes omfatter pyridin og trietylamin.

Reaksjonen gjennomføres i fravær av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel som velges fra karbonkloridbaserte løsnings-midler slik som kloroform og diklormetan, etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter, benzenbaserte løsningsmidler slik som benzen og toluen, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosfat-triamid.

Reaksjonstemperaturen velges passende innen et område fra

-78°C til kokepunktet for løsningsmidlet.

(Trinn F)

Forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXIX) kan oppnås ved å omsette forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXVII) med aminet uttrykt ved den generelle formel

(XXVIII).

Reaksjonen gjennomføres i fravær av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel som velges fra karbonkloridbaserte løsnings-midler slik som kloroform og diklormetan, etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter, benzenbaserte løsningsmidler slik som benzen og toluen, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosfattriamid.

(Trinn G)

Forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXXI) kan oppnås ved å omsette forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XX og VII) med aminet uttrykt ved den generelle formel

(XXX).

Reaksjonen gjennomføres i fravær av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel som velges fra karbonkloridbaserte løsnings-midler slik som kloroform og diklormetan, etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter, benzenbaserte løsningsmidler slik som benzen og toluen, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller heksametylfosfat-triamid.

Reaksjonstemperaturen velges passende innen et område fra under null til kokepunktet for løsningsmidlet.

(Trinn H)

Forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXVI) kan oppnås ved å omsette forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXII) med en alkohol HO-A i nærvær av en syre i et løsningsmiddel.

Eksempler på syren som kan anvendes omfatter p-toluensulfon-

syre og pyridin-p-toluensulfonsyre.

Eksempler på løsningsmidlet som kan anvendes i denne reaksjonen omfatter et karbonkloridbasert løsningsmiddel slik som kloroform eller diklormetan eller et benzenbasert løsnings-middel slik som toluen eller benzen.

Reaksjonstemperaturen velges passende innen et område fra romtemperatur til kokepunktet for løsningsmidlet.

(Trinn I)

Forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXXII) kan oppnås ved å omsette forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXVI) med en halogenert ester i nærvær av en base.

Eksempler på basen som anvendes omfatter alkalimetall-hydrider slik som kaliumhydrid og natriumhydrid, alkalimetaller slik som natriummetall, eller natriumalkoksyder slik som natriummetoksyd.

Reaksjonen gjennomføres i et løsningsmiddel valgt blant etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, eller heksametylfosfat-triamid.

(Trinn J)

Forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXXIV) kan oppnås ved å omsette forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXXIII) med metansulfonylklorid i nærvær av en base.

Eksempler på basen som anvendes omfatter pyridin-trietylamin, kaliumkarbonat og natriumkarbonat.

Denne reaksjonen gjennomføres normalt i et løsningsmiddel som velges blant karbonkloridbaserte løsningsmidler slik som diklormetan og kloroform, etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter, benzenbaserte løsningsmidler slik som benzen og toluen, eller løsningsmidler slik som heksan.

(Trinn K)

Forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXXV) kan oppnås ved å omsette forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXXIV) med anionet dannet ved behandlingen av aminet uttrykt ved den generelle formel (XXVIII) med en base.

Eksempler på basen som anvendes omfatter alkalimetallhydrider slik som kaliumhydrid og natriumhydrid, alkalimetaller slik som natriummetall, natriumålkoksyder slik som natriummetoksyd, kaliumkarbonat eller natriumkarbonat.

Reaksjonen gjennomføres i et løsningsmiddel som velges blant etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosfat-triamid.

(Trinn L)

Forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXXVI) kan oppnås ved å omsette forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXXIV) med anionet dannet ved å behandle'aminet uttrykt ved den generelle formel (XXX) med en base.

Eksempler på basen som anvendes omfatter alkalimetallhydrider slik som kaliumhydrid og natriumhydrid, alkalimetaller slik som natriummetall, eller natriumålkoksyder slik som natriummetoksyd .

(Trinn M)

Forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (VI) kan oppnås ved å omsette forbindelsen uttrykt ved den generelle formel (XXVI) med metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid i nærvær av en base.

Eksempler på basen som anvendes omfatter pyridin og trietylamin.

Denne reaksjonen gjennomføres normalt i et løsningsmiddel slik som karbonkloridbaserte løsningsmidler slik som diklormetan og kloroform, etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter, eller benzenbaserte løsningsmidler slik som benzen og toluen.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er særlig anvendbare mot, f.eks. DIC, sjokk, anafylaktisk sjokk eller hemoribatisk sjokk eller allergiske sykdommer.

Man har også funnet at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er utmerket både når det gjelder opprettholdelse av den PAF-inhiberende virkning og når det gjelder stabiliteten til selve forbindelsene.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er derfor effektive for behandling og-forebygging av alle typer sykdommer forårsaket av PAF.

Typiske eksempler på sykdommer hvor forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen virker effektivt omfatter trombose, cerebral apopleksi (cerebral blødning, cerebral trombose), hjerteinfarkt, angina pectoris, human disseminert intra-vaskulær koagulasjon (DIC), tromboplebitt, glomerulonefritt, anafylaktisk sjokk, blødningssjokk og allergiske sykdommer.

Forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan anvendes som et oralt tilført anti-PAF-middel i form av pulver, granuler, kapsler eller sirup eller som et parenteralt tilført middel i form av stikkpiller, injeksjon, eksterne preparater eller drypp-infusjon. Forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen tilføres vanligvis foretrukket i form av injeksjon eller drypp-infusjon.

Dosen som varierer betydelig avhengig av typen sykdom, graden av symptomer, alder osv., er fra 0,01 til 10 mg/kg/t og foretrukket fra 0,03 til 5 mg/kg/t, når forbindelsen tilføres i form av dryppinfusjon.

Ved intravenøs injeksjon av forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen for PAF-antagonisten, kan dosen variere fra 0,001 til 50 mg/kg foretrukket fra 0,001 til 30 mg/kg, mere foretrukket fra 0,001 til 5 mg/kg, og mest foretrukket fra 0,003 til 3 mg/kg, pr. voksen person pr. døgn. Dosen kan tilføres som en engangsdose eller i form av flere porsjoner som gis flere ganger pr. døgn.

Preparatene for oral eller parenteral tilførsel fremstilles ved anvendelse av en vanlig farmasøytisk tålbar bærer ved en vanlig anvendt prosess.

I fremstilling av preparater for injeksjon, dryppinfusjon eller lignende, tilsettes en pH-regulator, et buffermiddel, stabilisatorer, oppløsningsmidler osv., om nødvendig, til den aktive bestanddel, og en subkutan injeksjon, intramuskulær injeksjon, intravenøs injeksjon eller dryppinfusjon fremstilles ved hjelp av en vanlig anvendt prosess hvori blandingen om nødvendig frysetørkes.

Farmakologiske forsøk.

De etterfølgende forsøkseksempler vil ytterligere illustrere virkningen av forbindelsen fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse.

Forsøkseksempel 1

Virkning på aqglutinering forårsaket av human PAF:

En volumdel av en 3,8% natriumcitratløsning ble tilsatt til 9 volumdeler av en blodprøve tatt fra underarmen av en frisk voksen hannperson som ikke hadde fått tilført medisin i minst 2 uker. Et platerikt plasma (PRP) ble fremstilt ved sentri-fugering. Inhiberingen av blodplateagglutineringen ble bestemt ved hjelp av en optisk metode etter Born et al. med en Hematolaser II<*> (et blodplateagglutinasjonsmeter fra Niko Bioscience Co.). PAF ble oppløst i Tyrode-løsning [Ca<++> (+)] til å gi en løsning som har den minimale konsentrasjon som gir maksimal agglutinasjon. Testforbindelsen ble oppløst i en fysiologisk saltløsning.

Den agglutinasjonsinhiberende aktivitet av testforbindelsen ble bestemt fra graden av inhibering av maksimal lystrans-misjon (maksimal grad av agglutinasjon) forårsaket av PAF i kontroll PRP. IC50 ble bestemt fra inhiberingskurven. Resultatene er vist i tabell 1.

Numrene i kolonnen merket testforbindelse i tabell 1 refererer til eksempelnumrene til de respektive forbindelser.

Human PAF reseptorbindinqsanalyse:

Blodplatene ble tatt fra friske personer av hannkjønn ved hjelp av en vanlig anvendt metode og suspendert i en bindings-buffer [10 mM fosfatbufret saltløsning (pH 7,0) inneholdende 0,1 vekt/volum % BSA og 0,9 mM CaCl2] for å danne en suspensjon med en konsentrasjon på 10<8>/460 (il. 20 [ Li av en løsning av testforbindelsen i bindingsbufferen ble plassert i et polypropylenrør hvoretter 460 JJ.1 av blodplatesuspensjonen ble tilsatt dertil. Blandingen ble underkastet en Wortex-behandling og deretter inkubert ved 37°C i 6 min. 20 jil av en løsning av <3>H-PAF i bindings-bufferen (endelig <3>H-PAF konsentrasjon: 0,6 til 1 nM) ble tilsatt dertil og blandingen ble inkubert i 6 min. 3 ml av en vaskeløsning (saltløsning inneholdende 0,1 vekt/volum % BSA) avkjølt med is ble tilsatt dertil for å stanse reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble filtrert ved avsugning på et glassfilter (Whatman GF/C). Glassfilteret ble tørket og radioaktiviteten ble bestemt med en flytende scintillasjonsteller. % inhibering ble beregnet ifølge ligningen og IC.-A ble bestemt ved interpolering fra

bU

figuren.

(total binding)-(total binding med forb.) Inhibering % =

(total binding)-(ikke-spesifikk binding)

hvori:

total binding: dpm oppnådd når konsentrasjonen av medi-sinen eller PAF er 0,

ikke-spesifikk binding: dpm oppnådd når 10"<5>M kald PAF ble tilsatt.

Resultatene er vist i tabell 2.

Forsøkseksempel 3

Preventiv virkning mot letal aktivitet av PAF:

En fysiologisk saltløsning av testforbindelsen ble gitt til en ICR hannmus som veide omtrent 30 g ved intravenøs injeksjon. Etter 15 min., ble 100 (lg/kg PAF gitt ved intravenøs injeksjon. Levende og døde dyr ble undersøkt etter 1 time og an-tall overlevende ble bestemt. Resultatene er vist i tabell 3.

Forsøkseksempel 4

Virkning på blodtrykksfallet indusert ved RAF:

Kanyler ble innført i karotidarterien og jugularvenen hos hver av de F344 rottene som var bedøvd med Pento (50 mg/kg, i.p.) . Blodtrykket ble bestemt i karotidåren og 0,5 ml/kg PAF eller testforbindelsen ble gitt gjennom jugularvenen. 3 min. etter injeksjon av 0,5 jig/kg PAF, ble testf orbindelsen gitt og antagonismen derav ble evaluert. Resultatene er vist i tabell 4.

Restitusjonsgraden som er vist i tabell 4 er forholdet mellom blodtrykksøkningen ved testforbindelsen og fallet derav.

Forsøkseksempel 5

Bestemmelse av stabilitet i vandig løsning:

Disse forbindelser var ustabile i en nøytral eller alkalisk vandig løsning, noe som hovedsakelig skyldes hydrolyse-reaksjonen av N-acetyl- eller N-benzoylgruppen. Sammenhengene mellom pH og graden av spalting for en rekke forbindelser ble undersøkt for å finne at forbindelsene følger det samme mønster. Graden av spalting som var konstant under forhold (pH 7,4, 37°C) hvor forbindelsene relativt lett spaltes, ble bestemt og stabiliteten for forbindelsene ble sammenlignet med hverandre. 9 volumdeler av en bufferløsning (0,5 M natriumfosfat, pH 7,4) ble tilsatt til en volumdel av en vandig prøveløsning (1 mg Aml) og blandingen ble holdt ved 37°C. Prøver ble tatt ved passende tidsintervaller og restmengden ureagert forbindelse ble bestemt ved revers fase høytrykks- væskekromatografi. Da graden av spalting av de fleste forbindelser kan represen-terers omtrentlig ved en første ordens ligning for graden av spalting, ble spaltingsgrad-konstanten bestemt ved minste kvadraters metode. Resultatene er vist i tabell 5.

Eksempler

De etterfølgende typiske eksempler vil ytterligere illustrere den foreliggende oppfinnelse.

I de kjemiske strukturformler i de etterfølgende eksempler, representerer Me en metylgruppe, Et en etylgruppe og Ph en fenylgruppe.

Eksempel 1

l- etyl- 2[ N- acetyl- N-( 2- metoksy- 3-( 3, 4, 5- trimetoksy) fenyl-karbamoy loksyoropoksy } karbonyl 1aminometylpyridiniumj odid: (l) Syntese av 2- 0- metvl- 1- 0-( 3, 4, 5- trimetoksv)- fenyl-karbamoylqlycerol: 600 ml av en løsning av 18,3 g 3,4,5-trimetoksyanilin i toluen ble tilstått til 140 ml av en løsning av 48 ml triklormetylklorformat i toluen og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling, ble løsningsmidlet avdestillert og resten ble destillert under redusert trykk (115°C/1 mmHg) til å gi 15,53 g 3,4,5-trimetoksyfenyl-isocyanat. 4,1 g av dette produkt ble omrørt sammen med 2,1 g 2-metoksy-1,3-propandiol og 21 ml pyridin ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære i 44 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble oppløst i kloroform, og vasket påfølgende med en fortynnet saltsyreløsning, vann, en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og vann og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 1/1) idet man oppnådde 2,55 g av det tilsiktede produkt. 1 H — NMR (90MHz, CDC13) 5 ; 2. 34 (oi. 1H), 3.36 —3. 94 (nr. 3H). 3.50 (s, 3H), 3.80(s.3H). 3. 84(s, 6H), 4.32 (m, 2H), 6. 66 (s, 2H), 6. 80(m, 1H) (2) Syntese av 2- O- metyl- 3- 0-( 2- pyridyl) metyl- karbamoyl- l- o- ( 3, 4, 5- trimetoksy) fenylkarbamoylqlycerol: 1,10 g fenylklorformat ble tilsatt dråpevis til en blanding av 1,70 g 2-O-metyl-l-O-(3,4,5-trimetoksy)fenylkarbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (1), 0,95 g pyridin og 60 ml metylenklorid under avkjøling med is og den oppnådde blanding ble omrørt i 30 min. Reaksjonsløsningen ble vasket to ganger med en 1% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og deretter med vann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og den oppnådde olje ble oppløst i 80 ml av en løsning av 2,38 g 2-(aminometyl)pyridin i kloroform og løsningen ble omrørt ved 80°C i 48 timer. Etter avkjøling, ble løsningsmidlet avdestillert og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 1/1) idet man oppnådde 1,41 g av det tilsiktede produkt. 1 H — NMR (90MHz, CDC13) ; 3.49(s,3H), 3. 52 -3. 92 (in, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (s. 6H). 4.26(m,4H), 4.50(d,J= 5Hz, 2H), "5. ? 6 ~ 6. 04 (m, 1H). 6. 67 (s, 2H), 6.88 (hr. S, 1H). 7.06 ~7.32 (m, 2H), 7.46-7. 78 (ni, 1H). 8. 52 (ni, 1H) (3) Syntese av 3- 0-{ N- acetyl- N-( 2- pyridyl) metyl} karbamoyl- 2-O- metyl- 1- 0-( 3, 4, 5- trimetoksy)- fenylkarbamoylqlycerol:

En blanding av 1,30 g 2-0-metyl-3-0-(2-pyridyl)metylkarbamoyl-1-0-(3,4,5-trimetoksy)fenylkarbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (2), 30 g eddiksyreanhydrid og 3 0 ml pyridin ble omrørt i en nitrogenatmosfære ved liO°C i 15 timer. Etter avkjøling, ble løsningsmidlet avdestillert og resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 1/1) idet man oppnådde 0,87 g av det tilsiktede produkt. 1 H — NM R (90MHz, CDC13) d ; 2.62(s,3H), 3. 34(s. 3H). 3. 50 (m, 1H), 3.81(s, 3H). 3.82(s,6H), 3.90-4. 18 (ra. 2H). 4. 29 (d, J=5Hz,2H), 5. 12(s,2H), 6. 75(s, 2H), 6. 98 -7.30 On.2H). 7. 48 -7. 90 (tn. 2H), 8. 36 -8. 54 (ra, 1H) (4) Syntese av l- etyl- 2- TN- acetyl- N-( 2- metoksy- 3-( 3 , 4 , 5-trimetoksy) fenylkarbamoyloksy} propoksykarbonyl] aminomet-ylpyridinumj odid: 0,67 g 3-0-{N-acetyl-N-(2-pyridyl) metyl }karbamoyl-2-0-metyl-l-O-(3,4,5-trimetoksy)fenylkarbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (3) ble oppløst i 25 ml etyljodid og løs-ningen ble behandlet ved tilbakeløp ved 7 0°C i en nitrogenatmosfære i 18 timer uten lys. Etter avkjøling, ble det således dannede presipitat gjenvunnet og utfelt på nytt fra aceton/eter to ganger for å oppnå 0,2 g av det tilsiktede produkt. 1H — NMR (90MHz, CDCU) ; 1.65(t. J=8Hz, 3H), 2. 67 (s, 3H), 3. 43 (s. 3H), 3.62 -3. 88 (ni, 1H), 3.80 (s, 3H), 3. 84 (s, 6H), 4. 10 (ni, 2H), 4. 52(tn, 2H), 4.96 (m,2H), 5.45(s,2H), 6.89'(s,2H), 7.72-7.97 (m,3H), 8. 28 -8. 52 (m, 1H), 9.07-9. 22 (m, 1H) Eksempel 2 l- etyl- 2-[ N-{ 3-( 2- fluorenamino) karbonyloksy- 2- metoksypropyl-oksy} karbonyl- N-( 2- metoksy) benzoy1] aminometylpyridiniumklorid: (1) Syntese av 2- 0- metyl- 3- 0-{ N-( 2- pyridyl) metyl} karbamoyl-1- 0-( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) glycerol:

1-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-2-0-metylglycerol ble oppløst i 250 ml pyridin. Fenylklorformat ble- tilsatt dråpevis til løsningen under omrøring og avkjøling med is. Etter to timer, ble blandingen ført inn i en fortynnet saltsyre-løsning og ekstrahert med 300 ml eter. Det organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. 60 ml 2-aminometylpyridin ble tilsatt til resten og

reaksjonen ble gjennomført ved romtemperatur i 1 time. Ved rensing ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 1/1), ble det oppnådd 46 g av det tilsiktede produkt. <1> H — NMR (90MHz, CDC13) S ; 1. 30 -2.00 (m, 6H), 3.26 -3.94 (m. 5H). 3. 40(s,3H), 4.04 -4. 26 (m. 2H), 4. 40 (d. J= 6Hz, 2H), 4.55(oi, 1H), 5. 96 (m, 1H), 6. 96 -7. 40(m,"2H)', 7. 55 (ni, 1H), 8. 42 (oi. 1H) (2) Syntese av 2- 0- metyl- 3- 0-[ N-( 2- pyridyl) metyl]-karbamoylglycerol:

2-O-metyl-3-O-{N-(2-pyridyl)metyl}karbamoyl-1-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)glycerol fremstilt i ovennevnte trinn (1) ble oppløst i 200 ml metanol. 30 g p-toluensulfonsyre ble tilsatt til løsningen og reaksjonen ble utført i 5 timer. Reaksjons-løsningen ble konsentrert til et volum på 100 ml, tilsatt til 200 ml av en mettet vandig løsning av natrium-hydrogen-karbonat, og ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det organiske lag ble kombinert og konsentrert under redusert trykk. Det vandige lag ble også konsentrert under redusert trykk og etylacetat ble tilsatt til resten. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk.

Begge restene ble kombinert sammen og renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av følgende elueringsmiddel: metanol/etylacetat - 5/95) idet man oppnådde 27 g av det tilsiktede produkt. 1 H — NMR (90MHz, CDC13) ; 3.13 (br. 1H) 3. 28 -3. 80 (m, 3H), 3. 42 (s. 3H), 4.20 (d, J=5. 4Hz, 2H), 4. 43 (d, J=5. 6Hz, 2H), 6. 16 (br. 1H), 7. 00 -7.30 (ni. 2H) 7. 60(tn, 1H), 8. 44 On, 1H) (3) Syntese av 1- 0-( 2- fluorenamino) karbonyl- 2- 0- metyl- 3- 0- { N-( pyridyl) metyl} karbamoylglycerol:

5,7 g (31,2 mmol) 2-aminofluoren ble oppløst i 100 ml toluen. 12,5 g (62,9 mmol) TCF (triklormetylklorformat) ble tilsatt til suspensjonen og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 30 min.

Toluen og overskudd av TCF ble avdestillert. En løsning av 5 g (20,8 mmol) av alkoholen fremstilt i ovennevnte trinn (2) i tetrahydrofuran og deretter 20 ml pyridin ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter oppvarmet ved 50°C i et oljebad i 30 min. Etter avkjøling, ble 200 -ml is/vann og 100 ml metylen-klorid tilsatt til reaksjonsløsningen og en uoppløselig substans ble fjernet ved avsugning på filter. Det organiske lag ble vasket med vann, konsentrert og renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: metylenklorid/aceton = 1/1) idet man oppnådde 5,3 g av det tilsiktede produkt. 1 H — NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 3. 46 (s, 3H), 3. 64(0, 1H), 3. 83(s,2H). 4.00

~4.36(m, 4H), 4. 46(d, J=5. 5Hz,2H), 6.98

(br. 1H), 7. 00 -7.80 (m, 11H), 8. 46 (ni. 1H)

(4) Syntese av 1- 0-( 2- fluorenamino)- 3- 0-{ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-( 2- pyridyl) metyl} karbamoyl- 2- O- metylglycerol:

1-0- (2-fluorenamino)karbonyl-2-0-metyl-3-0-{N-(2-pyridyl)-metyl}karbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (3) ble tilsatt til 51 ml pyridin. 2-metoksybenzoyl-klorid ble tilsatt dråpevis til blandingen under omrøring ved romtemperatur og reaksjonen fortsatte i 1,5 time. Reaksjons-løsningen ble tilsatt til 50 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med metylenklorid tre

ganger. De organiske lag ble kombinert, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 2/1) idet man oppnådde 7 g av det tilsiktede produkt.

1H — NMR (90MHz, CDC13) ;

1. 70 (br, 1H), 3. 07(s, 3H), 3. 10 (oi, 1H), 3.85(s,3H), 3.88(bs.2H), 3. 96(æ. 2H). 4. 13(oi, 2H), 5. 29(s, 2H), 6. 85-7. 85 (m, 14H), 8.58(bi, 1H) (5) Syntese av l- etyl- 2-[ N-{ 3-( 2- fluorenamino) karbonyloksy-2- metoksypropyloksy) karbonyl- N-( 2- metoksy) benzoyl]-aminometylpyridiniumklorid: 1-0-(2-fluorenamino)-3-0-{N-(2-metoksy)benzoyl-N-(2-pyridyl)-metyl}karbamoyl-2-0-metylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (4) ble oppløst i 70 ml etyljodid og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert til tørrhet. Resten ble behandlet med en ionebytterharpiks [Amberlite IRA-410 av Cl" type] (elueringsmiddel: metanol/vann = 7/3) idet man oppnådde 8,5 g av urent klorid. Dette ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: metanol/metylenklorid = 5/95) idet man oppnådde 7,1 g av det tilsiktede produkt. 1H — NMR (400MHz, C0C13) S ; 1. 58(t, J=THz, 3H), 3.15(s,3H), 3.30(bs,

2H), 3.31(m,lH), 3.89(s,3H). 3.91 (dd, J

= 12Hz, 5Hz, 1H), 4. 07 (oi. 1H), 4. 20 (cn. 1H),

4.77(q. J=7Hz,2H), 5.55(bs,2H). 7.07(t,

J=7Hz. 1H). 7. 13(d, J=8Hz. 1H), 7.26(t. J=7

Hz, 1H), 7. 35(t, J=8Hz, 1H). 7. 42 ~7. 55 (oi,

4H). 7.71(bs.lH). 7.79(m,2H), 8.02(d,J=8

Hz, 1H), 8. 10(t, J=6Hz, 1H). 8. 67 (t. J=8Hz.

1H), 9. 16 (d. J=6Hz. 1H), 9. 80(bs, 1H)

•MS FAB :610(M<*>)

Eksempel 3

l- etyl- 2-[ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-{ 2- metoksy- 3-( 2- tetrahydrofuranyl) metyl} karbamoyloksypropoksykarbonyl] aminometylpyridiniumklorid: (1) Syntese av 1, 3- 0- difenyloksykarbonyl- 2- O- metylglycerol: 20 g 2-metoksy-l,3-propandiol ble oppløst i 200 ml pyridin. 52,6 ml fenylklorkarbonat ble tilsatt dråpevis til løsningen under omrøring og avkjøling med is. Etter 2 timer, ble reaksjonsløsningen tilsatt til 1 1 4 N saltsyre/vann. Etter ekstrahering med eter, ble det organiske lag vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, konsentrert og renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/1) idet man oppnådde 52 g av det tilsiktede produkt.

1H — NMR (90MHz, CDC13) ;

3.52(s,3H). 3.76(m,lH). 4.34(m,2H), 4.40

(m, 2H), 7. 00 -7. 50 (m, 10H)

(2) Syntese av 2- 0- metyl- l- 0- fenoksykarbonyl- 3- 0-( N-( 2-pyridyl) metyl} karbamoylglycerol: 50 g 1, 3-O-difenyloksykarbonyl-2-O-metylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (1) ble opplost i 50 ml kloroform. 14,9 ml 2-(aminometyl)pyridin ble tilsatt dråpevis til løsningen under omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 7 timer og konsentrert. Konsentratet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/1) idet man oppnådde 29 g av det tilsiktede produkt. 1H — NMR (90MHz, CDC13) ; 3.53(s,3H). 3.76(tn.lH), 4. 20 ~4. 42 (ra. 4H). 4.51(d, J=5Hz,2H),.5.92(br,lH), 7.16 7.56(m,7H), 7.70(ai. 1H). 8.56(m. 1H) (3 ) Syntese av 3- 0-{ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-( 2- pyridyl)-metyl} karbamoyl- 2- O- metyl- l- O- fenoksykarbonylglycerol: 16 g 2-O-metyl-l-O-fenoksykarbonyl-3-O-{N-(2-pyridyl)metyl}-karbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (2) ble oppløst i 160 ml pyridin. 2-metoksybenzoylklorid ble tilsatt dråpevis til løsningen ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 1 time. En kald mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Etter ekstrahering med metylenklorid, ble det organiske lag vasket med vann og konsentrert.

Konsentratet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 2/1) idet man oppnådde 21 g av det tilsiktede produkt.

1H — NMR (90MHz, CDC13) ; 3. 24(s, 3H), 3. 30 On, 1H). 3. 82 (s. 3H).

3.70-4. 10 On, 4H), 5. 20(s. 2H), 6.70-

7. 50 (m, UH), 7.60(ra,lH), 8.48(m,lH)

(4) Syntese av 3- 0-{ N-( 2- metoksv) benzoyl- N-( 2- pyridyl)-metyl} karbamoyl- 2- O- metyl- l- O-( 2- tetrahydrofurany1)-metylkarbamoylqlycerol:

En blanding av 1 g 3-0-{N-(2-metoksy)benzoyl-N-(2-pyridyl)-metyl}karbamoyl-2-O-metyl-1-0-fenoksykarbonylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (3), 0,35 g tetrahydrofurylamin og 30 ml kloroform ble behandlet med tilbakeløp i 12 timer. Etter avkjøling, ble løsningsmidlet avdestillert og resten ble renset ved silikagel-kolonne-kromatografering (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 1/1) idet man oppnådde 0,40 g av det tilsiktede produkt.

1H —NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 1. 70 -2. 08 (m,-4H), 2.84-4. 22 (n. 10H). 3. 17(s, 3H), 3. 82 (s, 3H), 4. 84 -5. 28 (br,

1H), 5.18(s,2H), 6.76~7.72(tn,7H), 8.48

(ra, 1H)

(5) Syntese av l- etyl- 2-[ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-{ 2- metoksv-3-( 2- tetrahydrofuranylmetyl} karbamoyloksykarbonvl] aminometylpyridiniumklorid: 0,4 3-0-{N-(2-metoksy)benzoyl-N-(2-pyridyl)metyl}karbamoyl-2-O-metyl-1-0-(2-tetrahydrofuranyl)metylkarbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (4) ble oppløst i 40 ml etyljodid. Løsningen ble behandlet med tilbakeløp i en nitrogenatmosfære i 24 timer uten lys. Etter avkjøling, ble løsnings-midlet avdestillert og resten ble behandlet med en ionebytterharpiks [Amberlite IRA-410, Cl- type] (elueringsmiddel: metanol/vann = 7/3) og deretter renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: metanol/metylen-klorid = 1/9) idet man oppnådde 0,3 g av det tilsiktede produkt. 1H —NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 1.28-2. 12 (ra, 7H), 2. 64 -4. 28 (m, 10H), 3.18(s,3H), 3.88(s,3H), 4. 92 -5. 28 (ra, 2H), 5.30 -5.70 On. 1H), 5.49(s,2H), 6.76 ~7.08On,~2H)", 7. 25 -7. 55 On, 2H). 7.80-8. 20 On. 2H), 8. 30 -8. 56 On, 1H). 9.88 On,

1H)

Eksempel 4

l- etvl- 2-[ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-( 2- metoksy- 3-( 3- oktadecylok-sv) propylkarbamoyloksy} propoksykarbonyl] aminometylpyridiniumklorid: (1) Syntese av 2- O- metyl- l- O-( 3- oktadecyloksy) propylkarbamoyl- 3- O-( 2- pyridyl) metylkarbamoylqlycerol: 2,86 g 2-0-metyl-l-0-fenoksykarbonyl-3-0-{N-(2-pyridyl)-metyl}karbamoylglycerol fremstilt i eksempel 3 (2) og 2,6 g 3-(oktadecyloksy)propylamin ble oppløst i kloroform til å danne en homogen løsning. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert og resten ble omrørt ved 100°C over natten. Etter avkjøling og rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 1/1), ble det oppnådd 1 g av det tilsiktede produkt. 1H — NMR (90MHz, CDC13) ; 0. 87 (m, 3H). 1. 00-1. 86(m, 34H). 3. 00 3. 74(m, 6H). 3.39(s,3H). 3. 90 -4.29 (n, 5H), 4. 45 (d, J=5Hz, 2H), 4. 98 -5.26 (br, 1H), 5. 70 -5/96 (br, 1H), 6. 98 -7. 28 (oi, 2H), 7.44 ~7.70(ra, 1H), 8. 34-8. 52 (oi, 1H) (2) Syntese av 3- O-{ N- 2- metoksy) benzoyl- N-( 2- pyridyl) metyl}-karbamoyl- 2- O- metyl- 1- 0-( 3- oktadecyloksy) propylkarba-moylglycerol:

1,0 g 2-O-metyl-l-O-(3-oktadecyloksy)propylkarbamoyl-3-0-(2-pyridyl)metylkarbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (1) ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran.. 0,2 g kaliumhydrid

ble tilsatt til løsningen ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 30 min. 0,29 g 2-metoksybenzoylklorid ble tilsatt dertil under avkjøling med is og blandingen ble omrørt i 1 time. 0,2 g eddiksyre ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Etylacetat ble tilsatt dertil og blandingen ble vasket to ganger med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter to ganger med vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 1/1) idet man oppnådde 0,2 5 g av det tilsiktede produkt. 1 H — NMR (90MHz, CDC13) ; 0. 88 (m, 3H), 1.05 -1. 90 (m. 34H). 3.06-3. 54 (m. 7H), 3.18(s.3H), 3. 70 -3. 90 (æ. 2H). 3.81(s,3H). 3.92 -4. 22 (oi, 2H). 5, 00 -5. 26 (br. 1H). 5. 19(s. 2H), 6.74 - 7. 73 (tn. 7H). 8. 48 (oi. 1H) (3) Syntese av l- etyl- 2-[ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-{ 2- metoksy-3-( 3- oktadecyloksy) propylkarbamoyloksv) propoksykarbonyl] aminometylpyridiniumklorid: 0,25 g 3-0-[N-(2-metoksy)benzoyl-N-(2-pyridyl)metyl]karbamoyl-2-O-metyl-1-0-(3-oktadecyloksy)propylkarbamoylglycerol fremstilt i trinn (2) ble oppløst i 30 ml etyljodid og løsningen ble behandlet med tilbakeløp i en nitrogenatmosfære i 48 timer uten lys. Etter avkjøling, ble løsningsmidlet avdestillert og resten ble behandlet med en ionebytterharpiks [Amberlite IRA-410, Cl- type] (elueringsmiddel: metanol/vann = 7/3), renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: metanol/metylenklorid = 1/9) og frysetørket til å gi 0,20 g av det tilsiktede produkt. 1 H — NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 0.89(ci, 3H), 1.09 —1. 97 (m. 34H), 1. 84 Cm. 3H), 3. 12-3.62(oi, 7H), 3.27(s,3H), 3.73 -3. 89(oi, 2H), 3.97(s.3H). 4. 03-4. 41 (oi, 2H), 5.31(oi, 2H), 5.52(m. 1H). 5.62(s,2H), 6. 90 -7. 25 (oi, 2H), 7. 45 -7. 69 (n, 2H), 8.03 -8.30(oi, 2H), 8. 41-8.62(oi. 1H), 10.29 (m, 1H) Eksempel 5 l- etyl- 2-[ N-( 3-( 10- N, N- dimetylkarbamylamino) decylkarbamoyl-oksy- 2- metoksypropyloksy} karbonyl- N-( 2- metoksy) benzoyl] aminometylpyridiniumklorid: (1) Syntese av 1- 0-( 10- N, N- dimetylkarbamylamino) decyl-karbamoyl- 2- 0- metyl- 3- 0-{ N-( 2- pyridyl) metyl} karbamoy1-glycerol: 1,5 g 2-0-metyl-l-0-fenoksykarbonyl-3-0-{N-(2-pyridyl)metyl}-karbamoylglycerol fremstilt i eksempel 3-(2) ble oppløst i 15 ml kloroform. 1,0 g 1,1'0-diaminodekan ble tilsatt til løsningen og blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 min. Reaksjonsløsningen ble avkjølt ved romtemperatur. 2 ml trietylamin og 1,2 ml N,N-dimetylkarbamylklorid ble tilsatt til løsningen og reaksjonen ble fortsatt i 30 min. Reaksjons-løsningen ble tilsatt til en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Etter ekstraksjon tre ganger med 20 ml metylenklorid, ble de organiske lag kombinert, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: metanol/etylacetat = 5/95) til å gi 2,0 g av det tilsiktede produkt. 1H — NMR (90MHz, CDC13) ; 1. 00 - 1.72 (m, 16H), 2.92(s,6H), 3.00-3.33(m, 4H), 3. 47(s, 3H), 3.64(m, 1H), 4.08 -4.29 (ni, 4H), 4.29 -4.50 (m, 1H), 4. 32 (d,

J=8Hz, 2H). 4. 92 (m, 1H), 6. 98 (m, 1H). 7. 10

-7. 39 (m, 2H), 7.70 (t, J=8Hz, 1H), 8.57

(«n. 1H)

(2) Syntese av 1- 0-( N, N- dimetylkarbamylamino)- decylkar-bamoyl- 3- 0-( N-( 2- metoksy) benzoyl- N-( 2- pyridyl) metyl} karbamoyl- 2 - O- metylqlycerol : 4,2 g 1-0-(10-N,N-dimetylkarbamylamino)decylkarbamoyl-2-0-metyl-3-0-{N-(2-pyridyl)metyl}karbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (1) ble oppløst i 40 ml pyridin. 1,5 ml 2-metoksybenzoylklorid ble tilsatt til løsningen under omrøring ved romtemperatur og reaksjonen ble gjennomført i 3 0 min. Reaksjonsløsningen ble tilsatt til 40 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Etter ekstråksjon tre ganger med 40 ml metylenklorid, ble de organiske lag kombinert, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: metanol/etylacetat = 5/95) til å gi 4,2 g av det tilsiktede produkt. 'H — NMR (90MHz, CDC13) ; 1. 04-1. 60 (m. 16H), 2.80(s',6H), 2.90-3.05(m, 5H), 3.12(s,3H), 3. 62 -3.80 (m, 2H), 3.75(s.3H). 3. 87 -4. 03 (m, 2H). 4.20-4.45 (br,lH),4.65~4.90(br.lH), 5. 13 (s. 2H). 6. 70 —7.70 (tn. TH), 8. 43 (m. 1H) (3) Syntese av l- etyl- 2- fN-{ 3-( 10- N, N- dimetylkarbamylamino)-decylkarbamoyloksy- 2- metoksypropyloksy} karbonyl- N-( 2-metoksy) benzoyl] aminometylpyridiniumklorid:

1,2 g 1-0-(N,N-dimetylkarbamylamino)decylkarbamoyl-3-0-{N- (2-metoksy)benzoyl-N-(2-pyridyl)metyl}karbamoyl-2-0-metylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (2) ble oppløst i 20 ml etyljodid og løsningen ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 døgn. Reaksjons løsningen fikk stå for avkjøling til romtemperatur og ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble behandlet med en ionebytterharpiks [Amberlite IRA-410, Cl- type] (elueringsmiddel: metanol/vann = 7/3) til å gi 1,5 g av et urent klorid. Dette produkt ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: metanol/metylenklorid = 5/95) til å gi 1,1 g av det tilsiktede produkt.

' H NMR (90MHz. C0C13) 8

1. 04~1. 60 (ni, 16H), 1. 77 (t, J = 7Hz, 3H),

2.88(s.6H), 2.94-3.36 (m,3H), 3.20(s.

3H), 3. 52-3. 84 (m, 4H). 3.90 (s, 3H).

3. 88 -4. 26 (tn, 2H), 4. 46(m. 1H), 5. 14(q. J

=7Hz,2H). 5.20(m,lH), 5.52(br,2H), 7.00

(tn,2H). 7. 44(m. 2H), 3.06(m,2H), 8. 47 (m,

1H). 10. Kn, 1H)

Eksempel 6 l- etyl- 2-[ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-{ 2- metoksy- 3-( 4- oktadecvl-oksykarbonyl) piperazylkarbonyloksy} propoksykarbonyl1amino-metylpyridiniumklorid: (1) Syntese av 1-( oktadecyloksykarbonyl) piperazin: 7 g fenylklorformat ble tilsatt dråpevis til en blanding av 10,8 g 1-oktadekanol, 6 g pyridin og 300 ml metylenklorid under avkjøling med is og den oppnådde blanding ble omrørt i 10 min. Reaksjonsløsningen ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med vann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert. 13 g piperazin og 300 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til resten til å danne en homogen løsning. Løsningsmidlet ble avdestillert og blandingen ble omrørt ved 80°C i 20 min. Etter avkjøling, ble kloroform tilsatt dertil. Den oppnådde blanding ble vasket fem ganger med vann og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert til å gi 20,3 g av det tilsiktede produkt. • 1H — NMR (90MHz, CDC13) d ;

0.88 (m. 3H), 1.08 - 1. 75 (m, 32H), 2. 68 -

3.02(m,4H), 3. 32 -3. 77 (ni. 5H), 4. 05 (ra.

2H)

(2) Syntese av 2- 0- metvl- l- O-( 4- oktadecyloksvkarbonyl)-piperazylkarbonyl- 3- 0-( 2- pyridy1) metylkarbamoylglycerol: 9,5 g 2-O-metyl-l-O-fenoksykarbonyl-3-O-{N-(2-pyridyl)metyl}-karbamoylglycerol fremstilt i eksempel 3-(2) og 20 g 1-(oktadecyloksykarbonyl)piperazin fremstilt i ovennevnte trinn (1) ble oppløst i metylenklorid til å danne en homogen løsning. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble omrørt ved 100°C i 3 timer. Etter avkjøling, ble reaksjonsløsningen vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 2/1) til å gi 4,61 g av det tilsiktede produkt. 1 H — NMR (90MHz, CDC13) d -; 0.87(m,3H), 1. 08 - 1. 80 (ra,32H), 3.18 4. 36(m, 7H), 3. 40(s, UH), 4. 47 (d. J=5Hz. 2H). 5.80 (br, 1H), 6. 96 -7. 32 (ra, 2H), 7. 43 -7.72 (m. 1H), 8. 51 (ra. 1H) (3) Syntese av 3- O-{ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-( 2- pyridyl)-metyl} karbamoyl- 2- O- metyl- 1- 0-( 4- oktadecyloksykarbonyl) piperazylkarbonylqlycerol:

2,4 g 2-metoksybenzoylklorid ble tilsatt til 50 ml av en løsning av 4,6 g 2-O-metyl-l-O-(4-oktadecyloksykarbonyl)-piperazylkarbonyl-3-0-(2-pyridyl)metylkarbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (2) i pyridin. Blandingen ble

omrørt ved 80°C i 1 time. Etter avkjøling, ble løsningsmidlet avdestillert og resten ble oppløst i kloroform. Løsningen ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat.

Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 2/1) til å gi 4,6 g av det tilsiktede produkt. 1 H — NMR (90MHz, CDC13) ; 0.86(m,3H), 'l.D0~1.44(O2H), 2.94 3.240n,7H), 3.l8(s,3H). 3.37(s.8H). 3.80(s,3H). 5.16(s.2H), 6.70 ~7. 68 (m, 7H). 8. 46(oi, 1H) (4) Syntese av l- etyl- 2- TN-( 2- metoksy) benzoyl- N-{ 2- metoksv-3 - (' 4 - oktadecyloksykarbony 1) piperazylkarbonyloksy} - propoksykarbonyl] aminometylpyridiniumklorid: 1 g 3-0-{N-(2-metoksy)benzoyl-N-(2-pyridyl)metyl}karbamoyl-2-0-mety1-1-0-(4-oktadecyloksykarbonyl)piperazylkarbonylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (3) ble oppløst i 3 0 ml etyljodid og løsningen ble behandlet med tilbakeløp i en nitrogenatmosfære i 48 timer uten lys. Etter avkjøling, ble løsningsmidlet avdestillert og resten ble behandlet med en ionebytterharpiks [Amberlite IRA-410, Cl- type] (elueringsmiddel: metanol/vann = 7/3) og deretter renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: metanol/metylenklorid = 1/9) til å gi 0,87 g av det tilsiktede produkt. 1 H — NMR (90MHz, C0C13) 8 ; 0. 86 (m. 3K). l. 02 - 1. 6 3 (m. 32H), 1.76(t, d=8Hz,3H). 3. 00 —4. 22 (m. -7H), 3.20 (s, 3H), 3.39(s,8H), 3.87(s',3H), 5. 18(«n.2H). 5.50 (s, 2H), 6. 73-7. 10 (m, 2H), 7. 08-7.52(ni,2H), 7.86-8. 14(ni. 2H), 8.24-i.48(oi, 1H), 10. 04 (oi, 1H) Eksempel 7 l- etyl- 2-[ N-{ 3-( 4- etoksvkarbonyl) cykloheksylmetylkarbamoyl-oksy- 2- metoksy} propyloksykarbonyl- N-( 2- metoksy) benzoyl] amino-metylpyridiniumjodid: (1) Syntese av 1- 0-( 4- etoksykarbonylcykloheksyl) metylkarbamoyl- 3- 0-{ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-( 2- pyridyl) metyl}-karbamoyl- 2- 0- metylqlycerol: 1,0 g 3-0-{N-(2-metoksy)benzoyl-N-(2-pyridyl)metyl}karbamoyl-2-0-metyl-l-O-fenoksykarbonylglycerol fremstilt i eksempel 3-(3) ble oppløst i 30 ml kloroform. 0,5 g etyl-4-aminoetyl-cykloheksankarboksylat og 0,4 g trietylamin ble tilsatt til løsningen og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble vasket med en mettet vandig løsning av vanlig salt. Kloroform ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 7/3) til å gi 1,1 g av det tilsiktede produkt. 1 H — NMR (90MHz, C0C13) 6 ; 0. 64-2.24(ni, 10H), 1. 25(t, J=8Hz, 3H). 3. OKt, J=6Hz, 2H), 3. 04 -3. 28 (m, 1H). 3.22(s.3H), 3. 72 -4. 50 (m,2H), 3.86 (s, 3H), 3.96 -4.'12((n, 2H), 4. 11 (q. J=8Hz, 2H), 4. 91(m. 1H). 5.25(s,2H). 6. 88 -7. 80 (ra,

7H), 8. 38 (d, J=7Hz, 1H)

(2) Syntese av l- etyl- 2-[ N-{ 3-( 4- etoksykarbonyl) cykloheksyl-metylkarbamoyloksy- 2- metoksy} propyloksykarbonyl- N-( 2-metoksy) benzoyl1aminometylpyridin- i odid: 1,1 g 1-0-(4-etoksykarbonylcykloheksyl)metylkarbamoyl-3-0-{N-(2-metoksy)benzoyl-N-(2-pyridyl)metyl}karbamoyl-2-0-mety1-glycerol fremstilt i ovennevnte trinn (1) ble oppløst i 20 ml etyljodid og løsningen ble oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer. En uoppløselig substans ble oppnådd ved filtrering og oppløst i aceton. Eter ble tilsatt til løsningen for å utfelle 1,0 g av det tilsiktede produkt. 1 H — NMR (90MHz, CDC13) 8 ;

0.64 -2. 30 (in, 10H), 1.24(t. J=8Hz, 3H),

1.77(t, J=8Hz,3H), 2.97 (t, J=6Hz, 2H), 3.08

~3.160n.lH), 3. 20(s. 3H), 3. 62 -4. 24 On,

4H), 3.90(s, 3H). 4.08 (q, J=8Hz. 2H), 4.80

~5.20On,3H). 5.54(s,2H). 6.78 -7.12 0n,

2H), 7.08 -7. 36 On,2H), 7. 90 -8. 20 (m,

2H), 8.56(t, J=8Hz, 1H), 9. 24(d. J=7Hz, 1H)

Eksempel 8

l- etyl- 2- TN-( 2- metoksy) benzoyl- N-{ 2- metoksy- 3-( 2-( 4- sul-famoylfenyl) etylkarbamoyloksy} propyloksy) karbonyl 1aminometylpyridiniumj odid: (1) Syntese av 3- 0-{ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-( 2- pyridyl)-metyl} karbamoyl- 2- O- metyl- 1- 0-( 2-( 4- sulfamoyl) fenyl-etyl} karbamovlqlycerol:

1,0 g 3-0-{N-(2-metoksy)benzoyl-N-(2-pyridyl)metyl}karbamoyl-2-O-metyl-1-0-fenoksykarbonylglycerol fremstilt i eksempel 3-(3) ble blandet med 0,5 g 4-(2-aminoetyl)benzensulfonamid og

blandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk avkjøle til romtemperatur og ble deretter renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform/- metanol = 95/5) til å gi 0,8 g av det tilsiktede produkt.

• 1 H — NMR (90MHz, CDC13) 5

2. 84(t, J=7Hz, 2H), 3. 18(s, 3H). 3. 10-3. 54 (m. 3H). 3. 74 -3. 90 (m, 2H), 3.82(s,

3H), 3.92. -4. 10(m,2H), 5. 08 -5.32 (m,

3H), 5. 57 (br. s, 2H), 6. 82 -7. 90 (rn. UH).

8. 54 (d, J=7Hz, 1H)

(2) Syntese av l- etyl- 2-[ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-{ 2- metoksv-3-( 2-( 4- sulfamoylfenyl) etylkarbamoyloksy} propyloksv} karbonyl] aminometylpyridiniumjodid: 0,8 g 3-0-{N-(2-metoksy)benzoyl-N-(2-pyridyl)-metyl}karbamoyl-2-0-metyl-l-0-{2-(4-sulfamoyl)fenyl-etyl}karbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (1) ble oppløst i 10 ml etyljodid og løsningen ble oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer. En uoppløselig substans ble oppnådd ved filtrering og oppløst i aceton. Eter ble tilsatt til løsningen for å utfelle 0,7 g av det tilsiktede produkt. 1 H —NMR (90MHz, DMSO — ds) 8 ; 1. 58(t, J=8Hz, 3H), 2.60~2.88(m,2H), 3. 04 -3. 40 (m, 3H), 3.33(s,3H), 3.56 — 3. 76(m,2H). 3.88(s,3H), 3.96 —4. 16 (rn,

2H), 4.79(q. J=8Hz, 2H), 5.56(s,2H), 6.96

— 7. 84 (m, UH). 7.96 ~7. 24 (ro, 2H), 8.70

(tJ=8Hz, 1H), 9. 18 (d, J=7Hz, IK)

Eksempel 9 l- etyl- 2- f N-( 2- metoksy) benzoyl- N-{ 3- morfolinokarbonylpropan- 1-yl) karbamoyloksy- 2- metoksypropyloksv} karbonyl1aminometylpyridiniumklorid:(1) Syntese av 2- 0- metyl- l- O-{ 3-( morfolinokarbonyl) propyl}-karbamoyl- 3- 0-{ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-( 2- pyridyl)-metyl} karbamoylqlycerol: 4,7 g 3-0-{N-(2-metoksy)benzoyl-N-(2-pyridyl)metyl}karbamoyl-2-0-metyl-l-O-fenoksykarbonylglycerol fremstilt i eksempel 3-(3) ble oppløst i 50 ml kloroform. 2,4 g N-(4-aminobutyryl)-morfolin ble tilsatt til løsningen og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under omrøring i 3 timer. Løsningen ble konsentrert, og konsentratet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol - 95/5) til å gi 2,9 g av det tilsiktede produkt. • 1H — NMR (90MHz, CDC13) <5 ; 1.80 (m. 2H), 2.32(t, J=7Hz, 2H), 3. 18 (s, 3H), 3.00 -3. 30 (m, 2H), 3. 30 -3. 70 (m. 9H), 3. 70 —4. 10 <m. 4H). 3.80(s,3H), 5. 12 Cm. 1H), 5. 20 Cm. 2H), 6.75 -7. 04 (m, 2H), 7. 04-7. 68 (m, 4H), 8. 46 Cm. 1H) (2) Syntese av l- etyl- 2- fN-( 2- metoksy) benzoyl- N-{ 3-( 3-morfolinokarbonylpropan- l- yl) karbamoyloksy- 2- metoksy-propyloksv) karbonyl1aminometylpyridiniumklorid:

0,9 g 2-0-metyl-l-0-{3-(morfolinokarbonyl)propyl}karbamoyl-3-0-{N-(2-metoksy)benzoyl-N-(2-pyridiyl)metyl}karbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (1) ble oppløst i 10 ml etyljodid og løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp under omrøring i en nitrogenstrøm i 30 timer. Etter avkjøling, ble reaksjons-løsningen konsentrert og resten ble behandlet med en ione-

bytterharpiks [Amberlite IRA-410, Cl- type] (elueringsmiddel: metanol/vann = 7/3) til å gi 0,9 g av et urent klorid. Dette urene produkt ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 95/5) til å gi 0,9 g av det tilsiktede produkt. 1 H — NMR (90MHz, CQC13) 8 ; 1.'76 (J, j=7Hz,"3H), i. 82 (ni, 2H), 3.38 (t, J =7Hz,2H), 3.20(s,3H), 3.00 —3.30 (m. 2H), 3. 30 —3. 70 (ra, UH), 3.80 -4. 30 (m, 4H), 5. 20 (q. J=7Hz, 2H), 5. 52 (s, 2H), 5. 80 On, 1H), 6. 80 -7. 14 On. 2H), 7. 30 -7. 60 (m, 2H). 7. 90 -8. 20 On. 2H), 8. 43 On. 1H). 10.63(0. 1H) Eksempel 10 l- etvl- 2-[ N-{ 3-( 6, 12- dioksaheptadecyl) karbamovloksy- 2- metoksy-propyloksy} karbonyl- N-( 2- metoksy) benzoyl] aminometylpyridiniumjodid: (1) Syntese av 5- pentyloksy- l- pentanol:

Natrium-hydrid (60%, 4,2 g) og deretter 12 ml 1-brompentan ble tilsatt til en løsning av 10 g 1,5-pentandiol i 150 ml N,N-dimetylformamid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 min. 3% saltsyre ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Etter ekstråksjon med eter, ble det organiske lag tørket og konsentrert. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 8/2) til å gi 6 g av det tilsiktede produkt.

1H — NMR (CDC13) 8 ;

0. 88 (t, J=6Hz,3H). 1. 00 -1. 75 (m, 12H),

1.90(s.lH), 3. 34(t, J=7Hz, 4H), 3.58(t,J=

6Hz, 2H)

(2) Syntese av 6, 12- dioksaheptadekannitril:

Natriumhydrid (60%, 0,75 g) ble tilsatt til en løsning av 3 g •5-pentyloksy-l-pentanol fremstilt i ovennevnte trinn (1) i 50 ml N,N-dimetylformamid. Deretter ble 2 ml 5-brompentannitril tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved 60°C i 2 timer. 3% saltsyre ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Etter ekstraksjon med eter, ble det organiske lag tørket og konsentrert og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 9/1) til å gi 1 g av det tilsiktede produkt. 1H — NMR (CDC13) 8 ; 0. 88(t, J=7. 2Hz, 3H), 1. 10-2. 10 (m. 16H), 2. 36(t. J=7Hz, 2H), 3. 36(t. J=7. 2Hz, 8H) (3) Syntese av 6, 12- dioksaheptadecylamin:

0,15 g litiumaluminiumhydrid ble tilsatt til en løsning av 1 g 6,12-dioksaheptadekannitril fremstilt i ovennevnte trinn (2) i 20 ml tetrahydrofuran og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. En mettet vandig løsning av natrium-sulfat ble tilsatt dertil og den oppnådde blanding ble filtrert gjennom et Celite-filter (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 9/1) til å gi 0,3 g av det tilsiktede produkt.

1H — NMR (CDC 13) 8 ',

0.88(t, J=THz, 3H). 1. 10-1. 80 (m. 18H),

2.68(t. J=7.2Hz,2H), -2. 92 (bs. 2H). 3.34

(t, J=6Hz, 8H)

(4) Syntese av 1- 0-( 6, 12- dioksaheptadecyl) karbamoyl- 2- 0-metvl-3-0-( N-( 2- metoksy) benzoyl- N-( 2- pyridyImetyl} kar-bamoylglycerol:

0,28 g 6,12-dioksaheptadecylamin fremstilt i ovennevnte trinn (3) ble tilsatt til en løsning av 0,53 g 3-0-{N-(2-metoksy)-benzoyl-N-(2-pyridy1)metyl}karbamoy1-2-O-metyl-1-0-fenoksy-

karbonylglycerol fremstilt i eksempel 3-(3) og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert og renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: benzen/aceton = 4/1) til å gi 0,15 g av det tilsiktede produkt.

1H —NMR (C0C13) ;

0. 85 (t, J=6Hz, 3H), 1. 00 -1. 80 On. 18H).

3. 15 (s. 3H). 3. 14 On. 2H). 3. 32(t, J=6Hz, 8H). 3.75(s,3H). 3. 60 -3. 85 0n. 3H). 3.90-4. 05 (ni, 2H). 4. 60 -5. 00 (br. 1H), 5.16 (s,

2H). 6.70 ~7.70 (m, 7-H), 8.38~8.54(d.

J=4Hz, 1H)

(5) Syntese av l- etyl- 2- fN-{ 3-( 6, 12- dioksaheptadecvl) kar-bamoyloksy- 2- metoksypropyloksy} karbonyl- N-( 2- metoksy)-benzoyl] aminometylpyridiniumj odid:

0,15 g 1-0-(6,12-dioksaheptadecyl)karbamoyl-2-0-metyl-3-0-{N-(2-metoksy)benzoyl-N-(2-pyridyImetyl)}karbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (4) ble oppløst i 10 ml etyljodid. Løsningen ble oppvarmet med tilbakeløp i en nitrogen-

strøm i 48 timer uten lys. Reaksjonsløsningen ble konsentrert og resten ble rekrystallisert fra aceton/eter til å gi 0,1 g av det tilsiktede produkt.

1H — NMR (CDC 13) 8 ;

0. 86(t, J=5Hz,3H), 1. 10 -2. 00 (n. 18H),

1.75 (t, J=7.2Hz, 3H). 3. 18 (s. 3H), 2.95-3. 50(«n, 2H), 3. 35(t, J=5Hz, 8H), 3.65-3. 80 <m, 3H), 3. 88 (s, 3H), 4.00 -4. 20 (m,

2H), 4. 80 -5. 20 (br. 1H), 5.05 (q. J=7.2

Hz, 2H), 5. 50(s, 2H), 6.86 (d. J=8Hz, 1H).

7.05(d. J=7.2Hz. 1H), 7. 30 -7. 52 (m, 2H), 7. 90 -8. 20 (ra, 2H), 8. 50 (t. J=6Hz, 1H),

9.65 (d, J=6Hz, 1H)

MS : M / Z 688 (M*-I)

Eksempel 11

l- etyl- 2-[ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-{ 2- metoksy- 3-( 4- stearoyl-piperaz inokarbony1) oksypropyloksy} karbonyl] aminomety1-pyridiniumj odid: (1) Syntese av 4- stearoylpiperazin: 20 g vannfri piperazin ble oppløst i 1.000 ml tetrahydrofuran og deretter ble 33,6 g stearoylklorid tilsatt dråpevis under omrøring og avkjøling med is. Blandingen ble omrørt under avkjøling med is i 1 time og tetrahydrofuran ble avdestillert under redusert trykk. En mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til resten. Etter ekstraksjon tre ganger med 2 00 ml kloroform, ble ekstraktet vasket med en mettet vandig løsning av et vanlig salt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform/- metanol = 9/1) til å gi 5,1 g av det tilsiktede produkt.

1H — NMR (90MHz, CDC13) S ;

0. 84(n, 3H). 1. 04-1. 80 (m,30H), 2.28 (t,

J=7Hz, 2H), 2.52 -3. 00 (n. 4H), 3.36-3.80

(m, 4H), 4. 68 (br. s, 1H)

(2) Syntese av 3- 0-{ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-( 2- pyridyl)-metyl} karbamoyl- 2- O- metyl- 1- 0-( 4- stearoylpiperazino)-karbonylglycerol: 1,0 g 3-0-{N-(2-metoksy)benzoyl-N-(2-pyridyl)metyl}karbamoy1-2-0-metyl-l-O-fenoksykarbonylglycerol fremstilt i eksempel 3-(3) og 1,4 g 4-stearoylpiperazin fremstilt i ovennevnte trinn (1) oppløses i 10 ml kloroform. Blandingen omrøres ved 80°C, kloroform avdestilleres og resten omrøres i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen fikk stå til avkjøling til romtemperatur og renses ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 95/5) til å gi 0,6 g av det tilsiktede produkt.

<1>H — NMR (90MHz, C0C13) 8 ;

0.90(t, J=7Hz,3H), 1. 16~1.76(oi, 30H).

2. 32 (t. J=8Hz, 2H), 3.24(s.3H). 3. 20-3.76

'(ro. 9H), 3. 86 (s. 3H), 4. 84-5. 16 (m, 4H),

5.27(s.2H), 6. 88 -7. 80 (oi, 7H), 8. 58 (ff, J

=6Hz, 1H)

(3) Syntese av l- etyl- 2-[ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-{ 2- metoksy-3-( 4- stearoylpiperazinokarbonyl) oksypropyloksy} karbonyl 1aminometylpyridiniumjodid: 0,6 g 3-0-{N-(2-metoksy)benzoyl-N-(2-pyridyl)metyl}karbamoyl-2-0-metyl-l-0-(4-stearoylpiperazino)karbonylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (2) ble oppløst i 10 ml etyljodid og løsningen ble oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer. Uopp-løselig substans ble gjenvunnet ved filtrering og oppløst i aceton. Eter ble tilsatt til løsningen til å danne et presipitat. Supernatantvæsken ble fjernet til å gi 0,4 g av det tilsiktede produkt. • 1H — NMR (90MHz, CDC13) ;

0. 88 (t, J=6Hz, 3H), 1.00 -1. 80 (m, 30H),

1. 76(t, J=8Hz, 3H), 2. 31(t. J=8Hz, 2H). 3.22

(s,3H). 3. 10-3. 64(m. 9H). 3.90(s,3H).

3. 72 -4. 20 (m, 4H), 5.05 (q, J=8Hz, 2H), 5.55

(s.2H). 6. 72 -7. 08 (oi, 2H), 7. 24-7. 52 (m,

2H), 7.88 -8. 16 (ni. 2H), 8. 55 (t. J=8Hz.

1H). 9. 54(d, J=8Hz. 1H)

Eksempel 12

l- etyl- 2-[ N-{ 3( 4- cykloheksylmetylsulfamoyl) benzylkarbamoyl-oksv- 2- metoksypropyloksy) karbonyl- N-( 2- metoksy) benzoyl]-aminometylpyridiniumklorid: (1) Syntese av 2- O- metyl- 3- 0-( 2- pyridyl) metylkarbamoyl- l- Q- ( 4- sulfamoyl) benzylkarbamoylqlycerol: 20,0 g 2-0-metyl-l-0-fenoksykarbonyl-3-0-{N-(2-pyridyl)-metyl}karbamoylglycerol fremstilt i eksempel 3-(2) og 19,0 g 4-(aminometyl)benzensulfonamidhydrokloridhydrat ble oppløst i 400 ml tetrahydrofuran/vann (3/1). 17,0 g trietylamin ble tilsatt til løsningen og blandingen ble oppvarmet med til-bakeløp i 12 timer. Tetrahydrofuran ble avdestillert under redusert trykk. Vann ble tilsatt til resten. Blandingen ble underkastet ekstraksjon tre ganger med 200 ml etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig løsning av et vanlig salt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 95/5) til å gi 21,0 g av det tilsiktede produkt. 1 H — NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 3.18(s,3H), 3. 40 -3. 72 (oi, 1H). 4.00-4. 48(m,8H), 5. 48 -6. 00 (ra, 4H), 6.96-7. 60(oi, 6H), .7. 71(d, J=9Hz. 1H), 8. 40 (d, J

= 8Hz, 1H)

(2) Syntese av 1- 0-( 4- cykloheksylmetylsulfamoyl) benzyl-karbamoyl- 3- 0-{ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-( 2- pyridyl) metyl}-karbamoyl- 2- O- metylqlycerol:

2,0 g 2-O-metyl-3-O-(2-pyridyl)metylkarbamoyl-1-0-(4-sulfa-moyl)benzylkarbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (1),

0,8 g cykloheksylmetylbromid og 0,5 g vannfri kaliumkarbonat ble oppløst i 50 ml N,N-dimetylformamid og løsningen ble omrørt ved 60 til 70°C i 2 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og den vandige løsning ble underkastet ekstraksjon tre ganger med 50 ml etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig løsning av et vanlig salt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 50 ml pyridin. 0,86 g 2-metoksybenzoylklorid ble tilsatt dråpevis til blandingen ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved 60°C i 2 timer. Pyridin ble avdestillert under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av et vanlig salt, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: etylacetat/heksan = 3/2)

til å gi 1,5 g det tilsiktede produkt.

1H — NMR (90MHz, CDC13) 8 ;

0. 60 -1. 92 (in. 11H), ~2.72(t, J=6Hz, 2H),

3. 04 -3. 36 (m. 1H), 3.19(s,3H). 3.80(s,3H). 3.60 -4. 20 (oi, 4H), 4. 34(d, J=7Hz, 2H), 4. 52 -4.80(m, 1H), 5.15(s,2H), 5. 36 -5.60 (rn,

1H), 6.70 -7. 64 (oi. 10H), 7.70 (d. J=8Hz,

1H), 8. 41 (d. J=7Hz, 1H)

(3) Syntese av l- etyl- 2-{ N- 3-( 4- cykloheksylmetylsulfamoyl)-benzylkarbamoyloksy- 2- metoksypropyloksy} karbonyl- N-( 2-metoksybenzoy1) aminometylpyridiniumklorid:

1,5 g 1-0-(4-cykloheksylmetylsulfamoyl)benzylkarbamoyl-3-O-{N-(2-metoksy) benzoyl-N- (2-pyridyl) rnetyl}karbamoyl-2-0-metylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (2) ble opplost i 10 ml etyljodid og løsningen ble oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer. Etyljodid ble avdestillert under redusert trykk og resten ble behandlet med en ionebytterharpiks [Amberlite IRA-410, Cl- type] (elueringsmiddel: metanol/vann = 7/3).

Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 9/1) til å gi 1,0 g av det tilsiktede produkt. • 1H — NMR (90MHz, CDC13) d ; 0. 60 -1. 92 (m, UH), 2.68 (t. J=6Hz, 2H), 3. 00 -3. 40 On, 1H), 3.20(s,3H), 3.89 (s, 3H), 3. 60 -4. 52 (tn. 6H), 5.08 (q, J=8Hz, 2H). 4. 80 -5. 20 On, 1H), 5.56(s,2H). 6.20-6. 48 0n, 1H). 6.80-8. 16(oi. 10H), 8.44(t,

J=8Hz,lH), 9.70 (d, J=7Hz, 1H)

Eksempel 13

l- etyl- 2-[ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-{ 2- metoksy- 3-( 4- oktadecyl-sul f amoyl) benzylkarbamoy loksypropy loksy} karbonyl 1 aminome ty 1 - pyridiniumklorid: (1) Syntese av 2- O- metyl- 1- 0-( 4- oktadecylsulfamoyl)-benzylkarbamoyl- 3- 0-( 2- pyridyl) metylkarbamoylqlycerol: 14,0 g 2-0-metyl-3-0-(2-pyridyl)metylkarbamoyl-1-0-(4-sulfa-moyl)benzylkarbamoylglycerol fremstilt i eksempel 12-(1), 10,7 g oktadecylbromid og 3,2 g vannfri kaliumkarbonat ble oppløst i 3 00 ml N,N-dimetylformamid og løsningen ble omrørt ved 60 til 70°C i 1,5 time. Reaksjonsløsningen fikk stå til av-kjøling til romtemperatur og vann ble tilsatt dertil. Den vandige løsning ble ekstrahert tre ganger med 200 ml etylacetat og ekstraktet ble vasket med en mettet vandig løsning av et vanlig salt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 3/2) til å gi 9,1 g av det tilsiktede produkt. m NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 0.86(t. J=7Hz,3H). 1. 00 - 1.60 (m, 32H), 2.63 -3. 00 (ra, 2H), 3. 40(s, 3H), 3. 40-3. 68 On, 1H), 4. 00 -4. 48 On, 8H), 5.00-5. 24 On. 1H), 5. 64 -5. 84 On, 1H), 5. 84-6. 12 On, 1H), 8. 00 -8. 60 On, 6H), 8. 68(d, J

= 8Hz, 1H), 9. 40(d, J=7Hz, 1H)

(2) Syntese av 3- 0-( N-( 2- metoksy) benzoyl- N-( 2- pyridvl)-metyl>karbamoyl- 2- 0- metyl- l- 0-( 4- oktadecylsulfamoyl)-benzylkarbamoylglycerol:

9,1 g 2-0-metyl-l-O-(4-oktadecylsulfamoyl)benzylkarbamoyl-3-0-(2-pyridyl)metylkarbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (1) ble oppløst i 100 ml pyridin. 2,2 g 2-metoksybenzoyl-klorid ble tilsatt dråpevis dertil. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Pyridin ble avdestillert under redusert trykk og resten ble oppløst i 200 ml etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av et vanlig salt. Løsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/heksan = 6/4) til å gi 4,4 g av det tilsiktede produkt.

1H — NMR (90MHz, CDC13) 8 ;

0.88(t, J=6Hz,3H), 1.00 -1.60 (oi, 32H),

2.90 (q, J=8Hz,2H), 3.06 -3. 32 (m, 1H),

3.20(s,3H), 3.82(s,3H), 3.75 —4. 20 (m.

4H). 4. 40(d, J=7Hz, 2H), 4.78 -4. 92 (m, 1H),

5.22(s,2H), 5. 56 -5.72 (m, 1H), 6.84-7.76

(oi, 10H). 7. 80(d, J=8Hz, 1H), 8. 53 (d, J=7Hz,ih)

(3) Syntese av l- etyl- 2- fN-( 2- metoksy) benzoyl- N-{ 2-metoksy- 3 -( 4- oktadecylsulfamoy1) benzylkarbamovl-oksypropyloksy} karbonyl] aminometylpyridiniumklorid: 1,9 g 3-0-{N-(2-metoksy)benzoyl-N-(2-pyridyl)metyl}karbamoyl-2-0-metyl-l-O-(4-oktadecylsulfamoyl)benzylkarbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (2) ble oppløst i 50 ml etyljodid og løsningen ble oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer. Etyljodid ble avdestillert under redusert trykk og resten ble behandlet med en ionebytterharpiks [Amberlite IRA-410, Cl-type] (elueringsmiddel: metanol/vann = 7/3). Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 9/1) til å gi 1,3 g av det tilsiktede produkt. 1 H — N M R (400MHz, DMSQ — d6) ; 0. 85(t, J=7Hz, 3H), 1. 10-1.38 (m. 32H), 1.57(t, j=7Hz, 3H), 2.67(q, J=7Hz, 2H), 3.09(s,3H)/3."10-3.20(m,lH), 3.60-3.68 (m.lH), 3.71~3.79(m, 1H), 3.85(s,3H). 4. 10-4. 20 (m. 1H), 3. 95 -4. 02 (m, 1H), 4.20 -4. 25 (ra, 2H), 4. 75 (q. J=7Hz, 2H). 5.53 (s,

2H), 7. 01 -7. 21 (ra. 2H), 7.38 -7. 53 (oi,

5H) 7.73(d, J=9Hz, 2H), 7. 82 (t. J=6Hz, 1H),

7. 99 (d, J=8Hz, 1H), 8.07 (t, J=7Hz, 1H), 8.64

(t, J=7Hz, 1H), 9. 12 (d, J=7Hz, 1H)

Eksempel 14

l- etyl- 2- TN-( 2- metoksy) benzoyl- N-{ 2- metoksy- 3-( 3- oktadecylkarbamoyloksy) propylkarbamoyloksy } propoksykarbonyl ] amino-me ty lpyr idiniumklor id: (1) Syntese av 1- 0-( 3- hydroksy) propylkarbamoyl- 2- 0- metyl- 3-0-( 2- pyridyl) metylkarbamoylqlycerol: 10 g 2-0-metyl-l-0-fenoksykarbonyl-3-0-{N-(2-pyridyl)metyl}-karbamoylglycerol fremstilt i eksempel 3-(2) og 3,75 g 3-amino-l-propanoyl ble oppløst i 10 ml kloroform og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: etylacetat) til å gi 8 g av det tilsiktede produkt.

1H — NMR (90MHz, CDCh) ;

1.69(n.2H). 2. 68-3. 76 On, 6H), 3. 43 (s.

3H), 3. 94 -4. 32 (ra, 4H), 4. 46 (d. J=5Hz,

2H), 5.21 (b. 1H), 5. 95 (b, 1H), 6.98-7. 36

(ra, 2H), 7. 48 -7. 74 (ni. 1H). 8. 48 (m, 1H)

(2) Syntese av 2- 0- metyl- l- O-( 3- oktadecylkarbamoyloksy) propylkarbamovl- 3- 0-( 2- pyridyl) metylkarbamoyl-glycerol :

1,56 g fenylklorformat ble tilsatt dråpevis til 50 ml av en løsning av 2,9 g 1-0-(3-hydroksy)propylkarbamoyl-2-0-metyl-3-0-(2-pyridyl)metylkarbamoylglycerol og 1,3 g pyridin i metylenklorid under avkjøling med is og blandingen ble omrørt i 15 min. Reaksjonsløsningen ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble

fjernet og den således dannede rest ble blandet med 3 g oktadecylamin. Blandingen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Etter avkjøling, ble produktet renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 1/1) til å gi 3 g av det tilsiktede produkt.

• 1 H — NMR (90MHz, CDC13)

0.87(m,3H), 0. 98-1. 87 (ra, 34H), 2.86

3.71(rn,5H), 3. 43(s.3H). 3.95 —4. 2 5 Cm,

6H), 4. 43 Cd, J=5Hz, 2H), 4.76(b,lH), 5.11

(b.lH), 5.87(b,lH), 6.98 -7. 29 (m. 2H),

7. 47 -7. 72 (ra, 1H), 8. 47 (ra, 1H) (3) 3- 0-{ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-( 2- pyridyl)- metyl} karbamoyl-2- O- metyl- l- O- ( 3- oktadecylkarbamoyloksy) propylkarbamoyl-glycerol: 3 g 2-0-metyl-l-O-(3-oktadecylkarbamoyloksy)propylkarbamoyl-3-0-(2-pyridyl)metylkarbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (2) ble oppløst i 50 ml pyridin. 1,3 g 2-metoksybenzoylklorid ble tilsatt til løsningen ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved 50°C i 2 timer. Etter avkjøling, ble løsningsmidlet avdestillert og resten ble oppløst i kloroform. Løsningen ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 1/1) til å gi 3 g av det tilsiktede produkt. 1H — NMR (90MHz, CDC13) ; 0.85(rOH), 1. 04 -1. 92 (m,34H), 2.88 - 3. 86(01, 7H), 3.16(s,3H), 3.80(s,3H), 3. 90-4. 18(oi, 4H). 4.68 (b, 1H), 4. 88-5. 30(b, 1H). 5. 16(s, 2H), 6. 68 -7. 68 (m, 7H), 8. 44(m. 1H) (4) l- etvl- 2- fN-( 2- metoksy) benzovl- N- f2- metoksv- 3-( 3- okta decylkarbamoyloksy ) propylkarbamoyloksy) propoksykarbonyl ] aminometylpyridiniumklorid:

3,0 g 3-0-{N-(2-metoksy)benzoyl-N-(2-pyridyl)metyl}karbamoyl-2-O-metyl-1-0-(3-oktadecylkarbamoyloksy)propylkarbamoy1-glycerol fremstilt i ovennevnte trinn (3) ble oppløst i 60 ml etyljodid. Løsningen ble oppvarmet med tilbakeløp i en

nitrogenatmosfære i 48 timer uten lys. Etter avkjøling, ble løsningsmidlet avdestillert og resten ble behandlet med en ionebytterharpiks [Amberlite IRA-410, Cl- type] (elueringsmiddel: metanol/vann = 7/3) og deretter renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: metanol/metylenklorid = 1/9) til å gi 2,8 g av det tilsiktede produkt. 1 H — NMR (90MHz, CDC13) ;

0.88(m,3H). 1. 02 -1. 42 (oi. 34H), 1.78(t.

J=7Hz,3H), 3.04 -3.90 (oi, 7H), 3.23(s,3H).

3.92(s,3H), 4. 00 -4.24 (oi, 4H), 4.88-

5.10(b,lH"), <*>5.30(oi,2H), 5.48~5.76(b,

1H), 5.59(s,2H). 6.92 -7. 20 (oi, 2H),

7. 40 -7. 65 (oi. 2H), 8.01-8. 26 (æ. 2H). 8. 36 -8. 64 (tn, 1H). 10. 20 -10. 40 (m. 1H) Eksempel 15 l- etyl- 2-[ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-{ 2- metoksy- 3-( 4- oktadecylkarbamoyloksy) piperidinokarbonyloksypropyloksy} karbonyl]-aminometylpyridiniumklorid: (1) Syntese av 1- 0-( 4- hvdroksy) piperidinokarbonyl- 2- 0- metvl-3- 0-{ N-( 2- pyridyl) metyl} karbamoylglycerol: 10 g 2-0-metyl-l-0-fenoksykarbonyl-3-0-{N-(2-pyridyl)metyl}-karbamoylglycerol fremstilt i eksempel 3-(2) ble oppløst i 20 ml kloroform. 5,6 g 4-hydroksypiperidin ble tilsatt til løsningen og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 30 min. Reaksjonsløsningen ble konsentrert til tørrhet ved romtemperatur under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/- metanol = 95/5) til å gi 10,3 g av det tilsiktede produkt. 'H-NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 1. 40-2. 10 (æ. 4H), 3. 13(ni. 2H), 3. 55 (s. 3H), 2. 53-4. 12(oi, 5H), 4. 13-4. 29 (oi, 4H), 4. 48 (d. 2H), 5. 93 (m, 1H), 8. 13-8. 36 (m. 2H), 8.69(m.*lH). 8.55(m, 1H) (2) Syntese av 2- 0- metyl- l- O-( 4- fenoksyokarbonyl) oksypiperi-dino) karbonyl- 3- 0-{ N-( 2- pyridyl) metyl} karbamoylglycerol: 9 g 1-0-(4-hydroksy)piperidinokarbonyl-2-0-metyl-3-0-{N-(2-pyridyl)metyl}karbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (1) ble oppløst i 90 g pyridin. 3,8 g fenylklorformat ble tilsatt dråpevis til løsningen under omrøring og under avkjøling med is. Etter 30 min., ble 90 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt til løs-ningen. Blandingen ble underkastet ekstraksjon tre ganger med 50 ml metylenklorid. De organiske lag ble kombinert, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 2/1) til å gi 10 g av det tilsiktede produkt. 1H — NMR (90MHz, CDC13) ; 1. 68 -2.20 (ra, 4H). 3. 23 -4. 00 (oi, 5H), 3. 50(s, 3H), 4. 10-4. 42(m, 4H), 4.52 (d, J =THz,2H), 4.95(m,lH). 6.10(m,lH), 7. 15 -7. 86(oi, 8H), 8. 58(m, 1H) (3) (a) Syntese av 2- 0- metyl- 3- 0-{ N-( 2- pyridyl) metyl}-karbamoyl- 1- 0-( 4- oktadecylkarbamoyloksy)-piperidinokarbonylglycerol:

6,27 g 2-0-metyl-l-O-{4-{fenoksykarbonyl)oksypiperidino}-karbonyl-3-0-{N-(2-pyridyl)metyl}karbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (2) ble opplost i 15 ml metylenklorid. Oktadecylamin ble tilsatt til løsningen til å gi en homogen løsning. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble oppvarmet ved 100°C i 10 min. Reaksjonsløsningen fikk stå til avkjøling til romtemperatur og produktet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: aceton/heksan = 1/2) til å gi 7,9 g av det tilsiktede produkt.

(b) ( en alternativ metode)

1,1 g 1-0-(4-hydroksy)piperidinokarbonyl-2-0-metyl-3-0-{N-(2-pyridyl)metyl}karbamoylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (1) ble oppløst i 20 ml pyridin. 900 mg oktadecylisocyanat ble tilsatt til løsningen og blandingen ble omrørt ved 100°C i 12 timer. Reaksjonsløsningen fikk stå til avkjøling til romtemperatur og ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 2/1) til å gi 900 mg av det tilsiktede produkt.

1 H — NMR (90MHz, CDC13)

0.72-1." 00 (ra,'3'H). 1. 04 -2. 08 (ra, 36H),

3.00~3.94(m, 7H), 3.44(s, 3H), 4.03-

4. 40 (m, 4H), 4. 50 (d. J=7Hz, 2H), 4. 87 (m, 2H), 6. 10 On, 1H), 7. 10. -7. 40 (oi, 2H), 7. 70(m, 1H), 8. 55 (ra. 1H) (4) Syntese av 3- 0-{ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-( 2- pyridyl)-metyl} karbamoyl- 2- O- metyl- 1- 0-( 4- oktadecylkarbamoy1-oksy) piperidinokarbonylqlycerol: 7,85 g 2-0-metyl-3-0-{N-(2-pyridyl)metyl}karbamoyl-l-0-(4-oktadecylkarbamoyloksy)piperidinokarbonylglycerol fremstilt i ovennenvte trinn (3) ble oppløst i 78 ml pyridin. 2,1 ml 2-metoksybenzoylklorid ble tilsatt dråpevis til løsningen under omrøring ved romtemperatur og reaksjonen ble gjennomført i 1 time. Reaksjonsløsningen ble tilsatt til 80 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og blandingen ble ekstrahert tre ganger med 100 ml metylenklorid. De organiske lag ble kombinert, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 2/1) til å gi 7,8 g av det tilsiktede produkt. 'H — NMR (90MHz, CDC13) <? ; 0. 73-1. 02(m,3H), 1. 09 -1. 45 (m, 32H), 1. 50 -1. 90 (oi,4H), 3. 02 -3. 39 (rn, 5H), 3.21(s.3H). 3.52 -3.80 (m, 5H), 3.85(s, 3H), 4. 00-4. 13 (m, 2H), 4. 53 —4. 93 (m. 1H), 5.25(s. 2H), 6.84. -7. 80 (a. 7H), 8. 58 On, 1H) (5) Syntese av l- etyl- 2-[ N-( 2- metoksy) benzoyl- N-{ 2- metoksv-3-( 4- oktadecylkarbamoyloksv) piperidinokarbonyloksy-propyloksy} karbonyl] aminomet<y>lpyridiniumklorid: 60 ml etyljodid ble tilsatt til 6,2 g 3-0-{N-(2-metoksy)-benzoyl)-N-(2-pyridyl)metyl}karbamoyl-2-O-metyl-1-0-(4-oktadecylkarbamoyloksy)piperidinokarbonylglycerol fremstilt i ovennevnte trinn (4) og blandingen ble oppvarmet med til-bakeløp i en nitrogenatmosfære i 48 timer. Reaksjonsløsningen fikk stå til avkjøling til romtemperatur og ble konsentrert til tørrhet. Resten ble behandlet med en ionebytterharpiks [Amberlite IRA-410, Cl- type] (elueringsmiddel: metanol/vann = 7/3) til å gi 7,5 g av et urent klorid. Dette ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: metanol/- metylenklorid = 5/95) til å gi 7 g av det tilsiktede produkt. 1H — NMR (400MHz, CDC13) 8 ; 0.87(t,3H), 1. 18-1.35 (m, 32H), 1.42-2.25(m,5H), 1.80(t,3H), 3.15(m,2H), 3.23(s,3H), 3. 23 -3. 35 (m, 3H), 3. 65 (ra. 2H), 3.78(0. 1H). 3.85(o.lH). 3.90(s,3H), 4.05 (rn, 1H). 4. 15 (oi, 1H). 4. 82 (ra, 1H). 5. 25 (q. 2H), 5. 52 (br, 2H). 6. 94(d, J=9Hz,

1H), 7. 07 (dd, J=8Hz, 7Hz, 1H), 7. 49 (ra. 2H),

8. 05 (m, 2H), 8. 36 (ra. 1H), 10. 34(m. 1H)

FAB 825 (M<*>)

Eksempel 16

l- etvl- 2-((( N- acetvl- N-(( C2- metoksv- 3-(( 2-( 3, 4. 5- trimetoksv)-fenvletyl)) oksypropyl)) oksykarbonyl))) aminometylpyridiniumjodid

(1) Syntese av ( 3, 4, 5- trimetoksy) fenylacetonitril

7,0 g 3, 4,5-trimetoksybenzylklorid og 6,3 g natriumcyanid ble oppløst i 50 ml N,N-dimetylformamid og blandingen ble omrørt ved 80°C i 4 5 min. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble deretter nedsatt til romtemperatur, 200 ml vann ble tilsatt dertil og ekstraksjon ble deretter utført tre ganger ved hjelp av 100 ml etylacetat.

Den således ekstraherte væske ble vasket med mettet salt-løsning, hvoretter løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk til å gi 5,5 g av den tilsiktede forbindelse.

(2) Syntese av ( 3, 4, 5- trimetoksy) fenyleddiksyre

5,5 g 3, 4, 5-trimetoksyfenylacetonitril ble oppløst i 50 ml metanol/vann (9:1). Til denne løsning ble 1,5 g natriumhydroksyd tilsatt og blandingen ble omrørt og oppvarmet med tilbakeløp i 5,5 timer. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble nedsatt til romtemperatur og man nøytraliserte med 2N saltsyre, og metanol ble avdestillert under redusert trykk. Ekstraksjon ble gjennomført tre ganger ved hjelp av 100 ml kloroform. Etter avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk, ble 5,8 g av den tilsiktede forbindelse oppnådd.

(3) Syntese av 2-( 3, 4, 5- trimetoksy) fenyletanol

1,0 g litiurnaluminiumhydrid ble suspendert i 50 ml tetrahydrofuran, hvortil 5,8 g fenylacetat ble tilsatt dråpevis under inkubering på is. Temperaturen i reaksjons-

blandingen ble nedsatt til romtemperatur. Væsken ble omrørt i 30 min. Blandingen ble inkubert på is hvortil først vann og deretter konsentrert saltsyre ble tilsatt dråpevis til å gjøre blandingen sur og ekstraksjon ble gjennomført tre ganger ved hjelp av 50 ml etylacetat. Den således ekstra-

herte blanding ble vasket i en mettet vandig saltløsning og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Deretter ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:heksan = 1:1) til å gi den tilsiktede forbindelse.

o 1H-NMR(90MHz, CDC13) ;

2. 02 (br, s, 1H) , 2. 86 (t, J = 6Hz. 2H) ,

3. 80 -4. 00 (m, 2H), 3. 87'(s. 3H). 3.90

(s, 6H) , 6. 47 (s, 2H)

(4) Syntese av 2- O- metvl- l- O-(( 2-( 3, 4, 5- trimetoksy) fenyl))-etylglyserin

2,7 g 2-(3,4,5-trimetoksy)fenyletanol ble oppløst i 50 ml N,N-dimetylformamid, hvortil 0,9 g natriumhydrid (60%) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 min.

Til blandingen ble det tilsatt 3,8 g 1-O-metansulfonyl-2-O-metyl-3-tetrahydropyran-2-ylglyserin og man omrørte i 1 time. Reaksjonsløsningen ble bragt til romtemperatur og vann ble tilsatt. Ekstraksjon ble deretter gjennomført tre ganger ved hjelp av 50 ml etylacetat. Den således ekstraherte løsning ble vasket med mettet vandig saltløsning, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble oppløst på nytt i 50 ml metanol/vann (9:1), hvortil 100 mg paratoluen-sulfonat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time. Metanol ble avdestillert under redusert trykk og vann ble tilsatt. Deretter ble ekstraksjon gjennomført tre ganger ved hjelp av 50 ml etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og en mettet vandig saltløsning. Etter avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk, ble resten renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: etylacetat:heksan = 2:3) til å gi 2,1 g av den tilsiktede forbindelse.

1H-NMR (90MHz, CDC 1 3) 8 ; 2. 42 (br, s", 1H), 2. 83 (t, J = 7 Hz, 2H),

3.44(s,3H), 3. 28 —3. 88 (m, 7H), 3.82

(s, 3H), 3. 85 (s. 6H), 6. 43 (s. 2H)

(5) Syntese av 2- 0- metyl- 3- 0-( 2- pyridyl) metylkarbamoyl- l- O-(( 2-( 3, 4, 5- trimetoksy) fenyl)) etylglyserin

2,1 g av forbindelsen oppnådd under (4) over ble oppløst i 20 ml pyridin, hvortil 1,2 g fenylklorformat ble tilsatt dråpevis under omrøring ved romtemperatur. Etter omrøring av blandingen ved romtemperatur i 15 min., ble pyridin avdestillert under redusert trykk og resten ble oppløst i 200 ml etylacetat. Blandingen ble vasket med en mettet vandig saltløsning, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble oppløst i 100 ml kloroform. 2,3 g 2-aminometylpyridin ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 5 timer. Etter avdestillerting av kloroform under redusert trykk, ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat-.heksan = 2:1) til å gi 1,7 g av den tilsiktede forbindelse. • H- NMR (90MHz, CD Cl 3) <5 ; 2. 8 2 (t, J = 8Hz, 2H) , 3. 40 -3. 80 (m, 5H), 3. 80(s, 3H), 3. 83(s, 6H), 4. 16-4. 32

(m. 2H), 4. 50 (d, J = 6Hz, 2H), 5. 68-5. 96

(ni. 1H), 6. 42 (s, 2H), 7. 0 4 -7. 30 (m, 2H) ,

7. 6 5 (dt, J = 8Hz, 2Hz, 1H). 8. 90 (d. J = 8Hz,

1-H)

(6) Syntese av 3- 0-((( N- acetyl- N-( 2- pyridyl) metylkarbamoyl)))- 2- 0- metyl- l- O-((( 2-((( 3, 4, 5- trimetoksy)-fenyl)) etyl))) glyserin

1,7 g av forbindelsen oppnådd i (5) ble oppløst i 10 ml pyridin, hvortil 10 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 100°C i 2 døgn. Pyridin og eddiksyreanhydrid ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:heksan = 2:1) til å gi 1,1 g av den tilsiktede forbindelse. • 1 H-NMR (90MHz, C0C1 3) 8 ; 2.64(s,3H), 2. 76 (t, J = 8Hz, 3H), 3.29 (s.3H), 3. 30 -3. 44 (m, 4H), 3. 55(t.J = 8 Hz. 2H), 3. 83 (s. 3H), 3. 84 (s. 6H), 4. 24 (t, J = 5Hz, 2H) , 5. 08 (s. 2H) , 6. 40 (s, 2H), 7. 00 -7. 20 (m, 2H), 7. 59 (d t. J = 8Hz, 2Hz,

1H), 8. 47 (dd, J = 8Hz, 2Hz, 1H)

(7) Syntese av l- etyl- 2-((( N- acetvl- N-((( 2- metoksy- 3-(( 2-( 3, 4, 5- trimetoksy) fenyletyl)) oksypropyl))) oksy-karbonyl))) aminometylpyridiniumjodid

1,1 g av forbindelsen oppnådd i (6) ble oppløst i 20 ml etyljodid og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble bragt til romtemperatur, og uoppløselig material ble avfiltrert og oppløst i aceton. Ved tilsetning av eter ble materialet utfelt på nytt. Fjerning av supernatanten ga den tilsiktede forbindelse.

<1>H-NMR (90MHz, CDC1 3) 8 ;

1, 72(t, J = 8Hz, 3H), 2. 62 (s. 3H), 2. 80

(t, J = 7Hz, 2H), 3. 36 (s. 3H), 3. 06 — 3. 32

(m. 1H), 3. 44 —3. 80 (rn. 4H). 3. 79 (s. 3H).

3.84 (s, 6H). 4. 2 8 - 4. 44 (m, 2H). 5.02

(q, J = 8Hz, 2H). 5. 38 (s. 2H), 6. 42(s, 2H),

7. 7 5 (d, J = 8Hz. 1H), 8. 03 (t, J = 8Hz. 1H).

8. 48 (t, J = 8Hz, 1H) . 9. 57 (d. J = 8Hz. 1 H)

Eksempel 17

l- etyl- 2-((( N- acetvl- N-(( 2- metoksy- 3-( 3, 4, 5- trimetoksy)-fenoksypropyloksy)) karbonyl))) aminometylpyridiniumjodid

(1) Syntese av 3- 0-( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl)- 2- 0- metvl-qlyserin 26,7 g glyserin-2-metyleter ble oppløst i 260 ml metylen-klorid. Under omrøring av løsningen ved inkubering på is, ble 10,6 g dihydropyran og 2,7 g p-toluensulfonsyre tilsatt. Deretter ble blandingen reagert i 1,5 time ved romtemperatur. Den reaktive løsning ble tilsatt til en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat, og ekstraksjon ble gjennomført to ganger ved hjelp av 100 ml metylenklorid. De organiske lag ble samlet, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: etylacetat:heksan =1:2) til å gi 13,6 g av den tilsiktede forbindelse. 1H-NMR (90MHz, CDC1 3) 8 ; 1. 3 6 - 1. 9 6 (m, 6H), 2. 54 (bs, 1H), 2. 32 -3. 00(m, 7H). 3. 28 <s. 3H), 4. 58 («n. 1H) (2) Syntese av l- O- metansulfonyl- 3- O-( tetrahydro- 2H- pyran- 2-yl)- 2- 0- metylglyserin

0,9 g av forbindelsen oppnådd i (1) ble oppløst i 10 ml pyridin og 0,7 ml metansulfonylklorid ble tilsatt dertil under omrøring ved romtemperatur og blandingen fikk reagere i 30 min. Reaksjonsløsningen ble deretter tilsatt til en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og ekstraksjon ble gjennomført to ganger ved hjelp av 20 ml kloroform. De organiske lag ble samlet, tørket over magnesiumanhydrid og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat :n-heksan = 1:2) til å gi 1,1 g av den tilsiktede forbindelse.

<1>H-NMR (90MHz, CDC1 3) S ;

1. 36 -2. 96 (m, 6H), 3. 02 (s, 3H). 3.30-3.97(m,5H), 3.24(s,3H), 4.20-4.38

(m, 2H), 4. 35 (m, 1H)

(3) Syntese av 1- 0-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- 3- 0-( tetrahydro-2H- pyran- 2- yl)- 2- 0- metylglyserin

1,0 g 3,4,5-trimetoksyfenol ble oppløst i 20 ml N,N-dimetylformamid og 280 mg natriumhydroksyd (60%) ble tilsatt dertil under omrøring ved romtemperatur. Etter 1 time, ble 5 ml N,N-dimetylformamidløsning (1,0 g/5 ml) av forbindelsen oppnådd i (2) tilsatt dråpevis til reaksjonen ved 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter bragt til romtemperatur og

det ble tilsatt en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og ekstraksjon ble gjennomført to ganger ved hjelp av 2 0 ml kloroform. De organiske lag ble samlet, tørket ved hjelp av magnesiumanhydrid og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 1:2) og 1,3 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

o <1>H-NMR (90MHz. COC 1 3) 8 ;

1. 40 — 1. 9 2 (m, 6H). 3. 32 -4. 2 4 (m, 7H). 3.52(s.3H). 3.78(s.3H). 3.84(s.6H). 4. 62 (m. 1H). 6. 18 (s. 2H) (4) Syntese av 2- 0- metyl- l- O-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- glyserin 1,3 g av forbindelsen oppnådd i (3) ble oppløst i 26 ml metanol og 0,4 g p-toluensulfonsyre ble tilsatt dertil under omrøring og blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og ekstraksjon ble gjennomført tre ganger ved hjelp av 20 ml kloroform. De organiske lag ble samlet, tørket ved hjelp av magnesiumanhydrid og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 1:1) og 1,0 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd. • 1H-NMR(90MHz, CDC13) 8 ■ 1. 20(bs, 1H), 3. 54(s, 3H), 3. 60 ~3. 82 (m. 3H), 3.78(s.3H). 3.84(s,6H). 3.82 -— 4.16 (m, 2H) , 6. 16 (s, 2H) (5) Syntese av 2- O- metyl- 3- 0-((( N-( 2- pyridyl) metyl)))-karbamoyl- 1- 0-( 3, 4, 5- trimetoksy) fenylqlyserin 970 mg av forbindelsen oppnådd i (4) ble oppløst i 20 ml pyridin og 0,72 ml fenylklorformat ble tilsatt dråpevis under omrøring og ved inkubering på is. Etter 1 time, ble reak-sjonsløsningen tilsatt til en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og ekstraksjon ble gjennomført tre ganger med 20 ml kloroform. De organiske lag ble samlet, konsentrert under redusert trykk og urent karbonat ble oppnådd. 1,5 g av det således oppnådde urene karbonat ble oppløst i 25 ml kloroform, 1,5 ml 2-aminometylpyridin ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer. Reaksjons-løsningen ble bragt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan =2:1) og 1,4 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd. • 1 H-NMR (90MHz, CDC1 3) 8 ; 3. 50(s, 3H), 3. 78(s, 3H), 3. 82(s, 6H) , 3. 8 0~3. 90 (m, 1H). 3. 87 - 4. 20 (m. 2H), 4. 33 (m. 2H), 4. 50 (d. J = 7Hz, 2H) , 6. 00 (br, 1H) , 6. 15 (s, 2H) , 7. 03 ~7. 40 (m, 2H), 7. 63(m, 1H), 7. 50 (m. 1H) (6) Syntese av 3- 0-((( N- acetyl- N-( 2- pyridyl) metyl)))- karbamoyl- 2- O- metyl- l- O-( 3, 4, 5- trimetoksy) fenylglyserin 1,3 g av forbindelsen oppnådd i (5) ble oppløst i 13 ml eddiksyreanhydrid og 13 ml pyridin og løsningen fikk reagere ved 110°C i 12 timer. Temperaturen i reaksjonsløsningen ble nedsatt til romtemperatur, løsningen ble konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 1:1) til å gi 1,0 g av den tilsiktede forbindelse. • 1H-NMR (90MHz, CDC 13) 8 ; 2. 60 (s. 3H), 3. 18(s, 3H). 3. 30-3. 82 (m. 3H), 3. 79 (s, 3H), 3. 82 (s, 6H), 4. 36 (m, 2H). 5. 08 (bs, 2H), 6. 06 (s. 2H), 6. 96 -7. 14(m, 2H), 7. 52(m. 1H). 8. 40 (m. 1H) (7) Syntese av l- etyl- 2-((( N- acetyl- N-(( 2- metoksy- 3-( 3, 4. 5-trimetoksy) fenoksypropyloksy)) karbonyl))) aminometylpyridiniumjodid 0,95 g av forbindelsen oppnådd i (6) ble oppløst i 20 ml etyljodid og løsningen fikk reagere ved 50°C i et døgn. Temperaturen i reaksjonsløsningen ble nedsatt til romtemperatur, eter ble tilsatt og supernatanten bl fjernet ved dekantering. Resten ble oppløst i tilsatt aceton, hvortil eter på nytt ble tilsatt. Supernatanten ble fjernet ved dekantering, konsentrert og avdampet til tørrhet. 300 mg av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd. • 'H-NMR (90MHz, CDC1 3) d ; 1. 68 (t, J = 7Hz, 3H), 2. 66 (s, 3H), 3. 47 (s, 3H), 3. 77 (s, 3H), 3. 66 -3. 88 (m, 1H), 3. 85 (s. 6H), 4. 04(m, 2H), 4. 74(m. 2H), 5. 00 (q, J = 7Hz, 2H). 5. 47 (s, 2H), 6.14

(s, 2H) , 7. 66 (rn, 1H), 7. 92 (m, 1H) , 8. 26

(m, 1H) , 9. 34 (m, 1H)

Eksempel 18

l- etyl- 2- ( ( ( N- ( (( 3, 5- dimetoksv- 4- oktadecyloksy) benzyloksy- 2-metoksypropyloksy)) karbonyl- N-( 2- metoksy) benzoyl))) amino-metylpyridiniumklorid

(1) Syntese av 3, 5- dimetoksy- 4- oktadecyloksybenzylalkohol 54 g 1-oktadekanol ble oppløst i 500 ml metylenklorid og 40 g trietylamin. Under inkubasjon på is, ble 45,8 g metansulfonylklorid tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre, vann og en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat i denne rekkefølge, og tørket ved hjelp av magnesiumsvoveltrioksyd. Dette ble deretter avfiltrert, løsningsmidlet ble avdestillert og tilsvarende mesylester ble oppnådd kvantitativt.

ii) 19 g aldehyd ble oppløst i 150 ml N,N-dimetylformamid, hvortil 6,8 g hydrogenert natrium (55%) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved 80°C i 40 min. Deretter ble den inkubert på is. Til blandingen ble 13,5 g kaliumjodid og 47,27 g mesylestermaterial oppnådd i i) tilsatt i form av en suspensjon i 400 ml N,N-dimetylformamid, og hele blandingen ble omrørt igjen ved 90°C i 13,5 time. Etter avkjøling, ble vann og kloroform tilsatt, uoppløselig material

ble avfiltrert, og kloroformlaget ble fjernet. Etter vasking med en mettet vandig saltløsning, tørker man ved hjelp av magnesiumsvoveltrioksyd. Etter filtrering og avdestillering av løsningsmidlet, ble resten behandlet ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 5:95). 24,26 g 3,5-dimetoksy-4-oktadecyloksybenzaldehyd ble således oppnådd.

iii) 24,26 g aldehydmaterial oppnådd i ii) ble oppløst i 850 ml dioksan, og 3,15 g hydrogenert bor-natrium ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 2 timer. Deretter ble vann tilsatt, og ekstråksjonen ble gjennomført med kloroform. Etter vasking med en mettet vandig saltløsning, tørker man med magnesiumsvoveltrioksyd. Denne ble avfiltrert, løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble behandlet ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: etylacetat -. n-heksan = 1:4). Således oppnås 18,35 g av den tilsiktede forbindelse.

Aldehydmaterial:

• H-NMR (90MHz, CDC1 3) ' 6 ;

0. 7-1. 05 (m, 3H), 1. 05 — 1. 9 (m. 3 2 H),

3. 9l(s, 6H), 4. 07(t, J = 7Hz, 2H), 7. 11

(s, 2H) , 9. 85 (s. 1H)

Alkoholmaterial:

• 1 H-NMR (90MHz, CDC1 3) 5 ; 0. 75 -1. 0(m, 3H), l. 05 -1. 9 (m, 33H). 3. 84 (s, 6H), 3. 94(t, J = 7Hz, 2H),. 4. 5-4. 7 (oi, 2H) , 6. 59 (s, 2H) (2) Syntese av 2- metoksy- 3-( 3, 5- dimetoksy- 4- oktadecyloksv)- benzyloksy- l- propanol 18,8 g 3 , 5-dimetoksy-4-oktadecyloksybenzylalkohol, 21,5 g glycerol og 1,2 g p-toluensulfonsyre-1-hydrat ble oppløst i 150 ml kloroform og man oppvarmer med tilbakeløp i 4 timer. Kloroform ble tilsatt og løsningen ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat, vann og en mettet vandig saltløsning, i denne rekkefølge, og deretter tørket ved hjelp av magnesiumsvoveltrioksyd. Denne ble avfiltrert og løsnings-midlet ble avdestillert.. Resten ble behandlet ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 1:9). 12,34 g av den tilsiktede forbindelse ble således oppnådd. 1 H-NMR (90MHz, CDC13) ; 0. 7 ~1. 0(m, 3H), 1. 1-1. 9(m, 32H), 1. 9 ~2. 2(m. 1H). 3. 44(s. 3H). 3. 3~ 3. 85(m, 5H), 3. 80 (s. 6H), 3. 90(t, J = 7Hz, 2H), 4. 44 (s. 2H), 6. 48 (s, 2H) (3) Syntese av 1- 0-( 3, 5- dimetoksv- 4- oktadecyloksy) benzyl- 2-O- metyl- 3- O-( 2- pyridyl) metylkarbamoylglyserin

12,34 g av alkoholmaterialet oppnådd i (2) ble oppløst i 2 50 ml metylenklorid og 5,58 g pyridin, hvortil 7,36 g fenylklor-format ble tilsatt dråpevis ved inkubering på is og blandingen ble omrørt i 30 min. Til blandingen ble det tilsatt en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat, og metylenkloridlaget ble fjernet og vannlaget ble ekstrahert med kloroform. Dette,

sammen med laget av metylenklorid, ble tørket ved hjelp av magnesiumsvoveltrioksyd. Dette ble avfiltrert og løsnings-midlet ble avdestillert. Deretter ble resten omrørt med 7,63 g 2-aminometylpyridin ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan =3:2). 9,45 g av den tilsiktede forbindelse ble således oppnådd.

1H-NMR (90MHz, CDC1 3) 8 ;

0. 7 ~1. 0(m, 3H), 1. 05 ~1. 9(m. 32H),

3. 48(s, 3H). 3. 5 ~3. 65 (m, 3H), 3. 85

(s. 6H), 3. 94(t, J = 7Hz, 2H), 4. 15 —4. 35

(m, 2H), 4. 3 5 —4. 55 (m, 4H), 5. 6 5 — 6. 0

(m, 1H), 6. 57 (s. 2H), 7. 05 -7. 3 5 (m. 2H),

7. 6 6 (td, J = 8Hz, 2Hz, 1H), 8. 52 (bd, J = 5 H z,

(4) Syntese av 3- 0-( 3, 5- dimetoksy- 4- oktadecyloksy) benzyl- 1-O-((( N-( 2- metoksy) benzoyl- N-( 2- pyridyl) metylkarbamoyl)))- 2- O- metylglyserin 9,45 g av pyridinmaterialet oppnådd i (3) ble oppløst i 200 ml pyridin, hvortil 7,40 g 2-metoksybenzoatklorid ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved 50°C i 1 time. Etter avdestillering av løsningsmiddel, ble etylacetat tilsatt og blandingen ble vasket med vann, en mettet vandig løsning av natrium-bikarbonat og en mettet vandig saltløsning, i denne rekkefølge, og deretter tørket ved hjelp av magnesiumsvoveltrioksyd. Dette ble avfiltrert og løsningsmidlet ble avdestillert, hvoretter man behandler ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 35:65). 10,52 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd. 1H-NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 0. 65-1. 0(m, 3H), 1. 0-1. 9 (oi, 32H). 3. 17 Cs. 3H), 3. 05-3. 6 (m. 3H), 3. 78 Cs,

9H) , 3. 89 (t, J = 7Hz, 2H), 3. 95 -4. 2 (m.

2H), 4. 28 (s. 2H), 5. 17 Cs, 2H), 6. 40 (s.

2H) , 6. 65 -7. 7 (m, 7H), 8. 43 (bd, J = 5Hz,

1H)

(5) Syntese av l- etyl- 2-((( N-(( 3-( 3, 5- dimetoksv- 4- oktadecyloksy) benzyloksy- 2- metoksypropyloksy)) karbonyl- N-( 2-metoksy) benzoyl))) aminometylpyridiniumklorid

6,00 g 2-metoksybenzoylmaterial oppnådd i (4) ble oppløst i 120 ml etyljodid og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp under en nitrogenstrøm i 61 timer. Etter avdestillering av

løsningsmidlet, ble resten behandlet med IRA-410 (Cl-type,• elueringsmiddel; metanol:vann = 7:3) til å gi kloratet. Dette ble ytterligere behandlet ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: metanol:metylenklorid = 5:95). 2,80 g av den tilsiktede forbindelse ble således oppnådd. • 1H-NMR (90MHz, CDC1 3) 8 ; 0. 65-1. 0(m. 3H), 1. 0-1. 9 (rn, 32H), 1. 76 (bt. J = 7Hz, 3H), 3. I6(s, 3H), 2. 9-3.3(m.3H), 3.79(s,6H), 3.84 (s, 3H), 3. 90(t, J = 7Hz, 2H), 4. 0 -4. 25 (m. 2H), 4. 30 (s, 2H), 5. 15(bq, J = 7Hz, 2H), 5. 39

(bs, 2H), 6.-42(s, 2H), 6. 65 -7. 1 (m, 2H),

7. 2 -7. 5(m, 2H), 7. 8-8. 1 (m, 2H), 8. 15

-8. 25 (m. 1H), 10. 15 (bd. J = 7Hz, 1H)

= MS m/z (FAB, Pos. ) ; 32 1 (M + )

Eksempel 19

l- etyl- 2-((( N-(( 3-( 4- bifenyl) metyloksy- 2- metoksypropyloksy))-karbonyl- N-( 2- metoksy) benzoyl))) aminometylpyridiniumklorid

(1) Syntese av 3-( 4- bifenyl) metyloksy- 2- metoksy- l- propanol 58,4 g glyserin-2-metyleter ble oppløst i 420 ml dimetylformamid og 2 6,3 g hydrogenert natrium (55%) ble tilsatt under inkubasjon på is og blandingen ble omrørt ved 80°C i 50 min. Den ble igjen inkubert på is, og 180 ml av en løsning av N,N-dimetylformamid av 55,56 g 4-(klormetyl)-bifenyl ble tilsatt dråpevis og omrøring ble fortsatt i 1 time. Deretter ble løsningen omrørt på nytt ved 80°C i 2,5 time. Reaksjons-løsningen ble avdestillert, vann ble tilsatt og ekstraksjon ble gjennomført med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med en mettet vandig saltløsning og tørket ved hjelp av magnesiumsvoveltrioksyd. Dette ble avfiltrert, løsningsmidlet ble avdestillert. Deretter ble det behandlet ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel:etylacetat:n-heksan = 4:6). 16,8 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd. • 1 H-NMR (90MHz, CDC1 3) ; 1. 84 (bs, 1H), 3. 3 ~3. 9 (m, 5H), 3. 45 (s, 3H) , 4. 56 (s, 2H), 7. 1 ~7. 7 (m, 9H) (2) Syntese av 1- 0-( 4- bifenyl) metyl- 2- 0- metyl- 3- 0-( 2- pyridyl) metylkarbamoylglyserin

16,76 g av alkoholmaterialet oppnådd i (1) ble oppløst i 300 ml metylenklorid, hvortil 14,6 g pyridin ble tilsatt. Til blandingen ble 19,3 g fenylklorformat tilsatt dråpevis under inkubasjon på is og blandingen ble omrørt som sådan i 30 min. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat, og blandingen ble kraftig omrørt. Metylenkloridlaget ble fjernet og kombinert med laget som var ekstrahert ved hjelp av kloroform fra vannlaget. Disse ble vasket med en mettet vandig saltløsning, tørket med

magnesiumsvoveltrioksyd, filtrert og deretter ble løsnings-midlet avdestillert. Til den således oppnådde rest ble det tilsatt 9,98 g 2-aminometylpyridin, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 30 min. Reaksjonsløsningen ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan =4:6). 23,11 g av den tilsiktede forbindelse ble således

oppnådd.

1H-NMR(90MHz, CDC 1 3) 8 ;

3. 3 ~3. 8(m, 3H), 3. 44 (s, 3H), 4. 1~4. 4

(m, 2H) , 4. 45 (d, J = 6Hz, 2H), 4. 56 (s. 2H) , 5. 6 ~5. 9 (m, 1H) , 6. 95 ~7. 7 (m, 1 2H) ,

8. 44 (d, J = 5Hz, 1H)

(3) Syntese av 1- 0-( 4- bifenyl) metyl- 3- 0-((( N-( 2- metoksy)- benzoyl- N-( 2- pyridyl) metylkarbamoyl)))- 2- O- metylglyserin 10,2 g av pyridinmaterialet oppnådd i (2) ble oppløst i 100 ml pyridin, hvortil 6,42 g 2-metoksybenzoatklorid ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved 50°C i 2 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet, ble etylacetat tilsatt og man vasket med vann, en mettet vandig .løsning av natriumbikarbonat og vann, i denne rekkefølge, og tørket med magnesiumsvoveltrioksyd, hvorpå man filtrerer og løsningsmidlet avdestilleres. Den således oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 3:7). 10,93 g av den tilsiktede forbindelse ble således oppnådd. • <1> H-NMR (90MHz. CDC1 3) 5 ; 3. 05-3. 4(m. 3H). 3.22(s,3H). 3. 78 Cs. 3H) , 3. 95 — 4. 2 (oi, 2H). 4. 40 (s. 2H). 5. 18(s.2H). 6.7 -7. 7(m. 16H), 8.4 ~ 8. 55 (m. 1H) (4) Syntese av l- etyl- 2-((( N-(( 3-( 4- bifenvl) metyloksy- 2-metoksypropyloksy)) karbonyl- N-( 2- metoksy) benzoyl)))-aminometylpyridiniumklorid 9,4 g av 2-metoksybenzoylmaterialet oppnådd i (3) ble oppløst i 100 ml etyljodid og man oppvarmer med tilbakeløp og under en nitrogenstrøm i 57 timer. Reaksjonsløsningen ble avdestillert og resten ble behandlet med IRA-410 (Cl-type, elueringsmiddel: metanol:vann = 7:3), og et klormaterial ble oppnådd. Dette ble ytterligere renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: metanol:metylenklorid = 5:95). 8,32 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd. • 1H-NMR (90MHz. CDC13) 8 ; 1. 72 (t, J = 7Hz, 3H) , 3. 1 -3. 4 (m. 3H), 3. 20 (s. 3H). 3. 85 (s, 3H), 3. 95-4. 4 (m.

2H), 4.43(s.2H). 5. 00 (q. J = 7Hz. 2H) .

5. 34 Cbs, 2H). 6. 7-7. 15(m, 2H). 7. 15-7. 75 (m, UH) . 7. 85 ~8. 2 (m. 2H) . 8. 25

-8. 6(m. 1H), 9. 65 Cd. J = 6Hz. 1H)

. MS m/z (FAB. Pos. ) ; 569 (M + )

Eksempel 2 0

l- etyl- 2-((( N-(( 3-( 4- cykloheksvlmetoksy- 3, 5- dimetoksy)-benzyloksy- 2- metoksy)) propyloksykarbonyl- N-( 2- metoksy)-benzoyl))) aminometylpyridiniumklorid

(1) Syntese av 4- cykloheksylmetoksy- 3, 5- dimetoksybenzaldehyd 49 g hydrogenert natrium ble tilsatt til 1,8 1 av en N,N-dimetylformamidløsning av 171,6 g syringealdehyd, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 min. Ved inkubering på is ble 200 g cykloheksylbromid og 92 g kaliumjodid ytterligere tilsatt, og blandingen ble på nytt omrørt ved 80°C i 1 time. Etter avkjøling, ble 1,5 1 vann innhelt i blandingen for ekstraksjon med etylacetat. Denne ble deretter tørket med magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 1:9). Man oppnådde 250 g av den tilsiktede forbindelse. ■ 'H-NMR (90MHz, CDC13) ; 0. 7 0 - 1. 04 (m. 11H), 3. 91 (s, 6H), 3. 76 ~3. 96 (m, 2H), 7.11 (s, 2H). 9. 85 (s, 1H) (2) Syntese av 4- cykloheksylmetoksv- 3, 5- dimetoksy- benzylalkohol

Til en 60 ml etanolløsning inneholdende 2,3 g av forbindelsen oppnådd i (1), ble 0,45 g hydrogenert natriumbromid tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time. Etter avkjøling, ble løsningsmidlet avdestillert, vann ble helt inn i blandingen for ekstraksjon med kloroform og ekstraktet ble tørket med magnesiumsulfat. Avdestillering av løsningsmidlet ga 2,3 g av den tilsiktede forbindelse.

1H-NMR (90MHz, CDC1 3) 5 ;

0. 7 2 —2. 04 (m, UH), 3.64 -3.88(m,2H), 3. 84(s, 6H), 4. 52~4. 66(m, 2H), 6. 57 (s,

2H)

(3) Syntese av 4- cykloheksylmetoksy- 3, 5- dimetoksybenzyl-klorid

Til en 100 ml kloroform-løsning inneholdende 10,6 g av forbindelsen oppnådd i (2), ble 25 ml konsentrert saltsyre tilsatt dråpevis under inkubasjon på is, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 time. Etter at kloroformlaget var tatt ut, vasker man med vann, deretter med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og med vann, i denne rekkefølge. Deretter tørker man med magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert. Således ble 11,3 g av den tilsiktede forbindelse oppnådd. - 1H-NMR (90MHz, CDC1 3) 8 ; 0. 68 -2. 04 (m, 11H), 3.64 ~3.92(m,2H), 3.85(s,6H). 4.53(s,2H), 6.61 (s. 2H) (4) Syntese av 3-( 4- cvkloheksylmetoksy- 3, 5- dimetoksy)- benzyloksy- 2- metoksypropanol Til en 250 ml N,N-dimety 1 formaldehydløsning inneholdende 21 g 2-metoksy-l,3-propandiol, ble 5,6 g natriumjodid gradvis tilsatt under inkubering på is. Deretter ble blandingen bragt til 80°C og omrørt i 1 time. Til blandingen ble det tilsatt, også under inkubering på is, 19,4 g av forbindelsen oppnådd i (3) over og blandingen ble igjen bragt til 80°C og omrørt i ytterligere 1 time. Etter avkjøling, ble 1,5 1 vann tilsatt. Ekstraksjon ble gjennomført med 1 1 etylacetat og ekstraktet ble tørket med magnesiumsulfat. Resten oppnådd ved avdestillering av løsningsmidlet ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 1:1), idet man oppnådde 10,0 g av den tilsiktede forbindelse. 'H-NMR(90MHz, CDC1 3) d ; 0. 66 -2. 22 (m, 12H), 3.08 ~3.94(m,7H), 3. 44(s, 3H), 3. 80 (s, 6H). 4. 43 (s, 2H), 6. 49 (s, 2H) (5) Syntese av 1- 0-( 4- cykloheksvlmetoksy- 3, 5- dimetoksv)- benzyl- 2- 0- metyl- 3- 0-( 2- pyridyl) metylkarbamoylqlvserin

Til en blanding av 10,0 g av forbindelsen oppnådd i (4) over, 200 ml metylenklorid og 4,7 g pyridin, ble 5 g fenyl-klor-format tilsatt dråpevis under inkubering på is. Blandingen ble omrørt i 10 min. Deretter vasket man med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat, deretter med vann, og man tørker med magnesiumsulfat. Den oljeaktige rest oppnådd ved avdestillering av løsningsmidlet ble oppløst i 4,3 g 2-(aminometyl)pyridin og man omrører i et varmekammer i 0,5 time, hvorpå man renser ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan =1:1). 10,0 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

°<1>H-NMR (90MHz, CDC 1 3) S ;

0. 83-1. 06 (m, UH), 3. 3 6 -3. 9 4 (m, 5H),

3. 44 (s, 3H) , 3. 80 (s, 6H), 4. 22 (m, 2H) . 4. 3 2 - 4. 52 (m, 2H). 4. 43 (s, 2H), 5. 60-5. 90 (br, s. 1H) , 6. 49 (s, 2H) , 7. 02 -7. 26

(m, 2H), 7. 44 -7. 7 0 (m, 1H), 8. 39-8. 51

(m, 1H)

(6) Syntese av 1- 0-( 4- cykloheksylmetoksv- 3, 5- dimetoksy)-benzyl- 3- 0-((( N-( 2- metoksy) benzoyl- N-( 2- pyridyl)-metyl))) karbamoyl- 2- 0- metylglyserin

Til en 200 ml pyridinløsning inneholdende 10,0 g av forbindelsen oppnådd i (5) over, ble det tilsatt 5,1 g 2-metoksybenzoylklorid ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 2 timer. Etter avkjøling, ble 300 ml etylacetat tilsatt, idet man vasket med vann og en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat to ganger. Man tørker deretter med magnesiumsulfat. Resten oppnådd etter avdestillering av løsningsmidlet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 1:1).

9,0 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

<1>H-NMR (90MHz, CDC1 3) 8 ;

0. 72~2. 03 (m. 11H), " 3. 18(s. 5H), 3. 58

~4. 16 (m, 5H), 3.78(s.9H). 4.29U.2H).

5.19(s.2H). 6.43(s.2H). 6. 70 ~7. 70 (m,

7H), 8. 38 ~8. 54(m, 1H)

(7 ) Syntese av l- etyl- 2- ( ( ( N- ( ( 4- cyklohek. svlmetok. sy- 3 , 5-dimetoksy) benzyloksy- 2- metoksy) propyloksykarbonyl- N-( 2-metoksy) benzoyl))) aminometylpyridiniumklorid

100 ml av en etyljodidløsning inneholdende 9,0 g av forbindelsen oppnådd i (6) over ble omrørt i 2,5 døgn ved 80°C i en nitrogengass med lysbeskyttelse. Etter avkjøling, ble reaksjonsløsningen konsentrert og tørket til faststoff, og resten ble behandlet med IRA-410 (Cl-type, elueringsmiddel: metanol:vann = 7:3). Man renser deretter ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: etylen:metanol = 9:1) og frysetørker. 6,9 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

• 1H-NMR (400MHz, CDC1 3) 8

0. 95-1. 07 (m. 2H), f. 12-1. 32(m. 3H).

1. 62 - 1. 80 (m, 7H). 1. 90(m, 2H). 3 18 (s, 5H) , 3. 73 (d, J = 7Hz, 2H), 3. 81 (s. 6H) , 3. 85 (s. 3H), 4. 06(m, 1H), 4. 23 (m, 1H), 4. 33(s, 2H), 5. 20(rn, 2H), 5. 42 (s, 2H), 6. 47 (s, 2H), 6. 90(d, J = 8Hz, 1H), 7. 05(m, 1H), 7. 46(m, 2H), 7. 97 -8. 12(m, 2H), 8. 36 (m, 1H) , 10. 27 (m, 1H) Eksempel 21 N, N, N- trimetyl- 2-((( N-(( 3-( 4- cvkloheksylmetoksy- 3, 5-dimetoksy) benzyloksy- 2- metoksy)) propyloksykarbonyl- N-(( 2-metoksy) benzoylamino))) etylammoniumjodid (1) Syntese av 1- 0-( 4- cykloheksylmetoksy- 3, 5- dimetoksy)-benzyl- 3- 0-((( 2- dimetylamino) etyl))) karbamoyl- 2- O- metyl glyserin

Til en blanding av 8,5 g av forbindelsen oppnådd i (4) i eksempel 5 over, 4 g pyridin og 100 ml metylenklorid, ble 4,2 g fenylklorformat tilsatt dråpevis under avkjøling og man omrørte i 10 min. Deretter ble blandingen vasket med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og med vann. Deretter tørker man med magnesiumsulfat. Resten oppnådd ved avdestillering av løsningsmidlet ble oppløst i 8,1 g N,N-dimetylendiamin og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Denne ble deretter renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat). 10 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd. • 1H-NMR (90MHz, CDC1 a) 8 ; 0. 84-1. 12(m. UH). 2.20(s,6H), 1.36 (m. 2H), 3.21(m,2H), 3.44(s,3H), 3.46 ~3. 88 (m, 5H), 3. 80 (s. 6H), 4. 17 (m, 2H), 4. 44 (s. 2H), 5. 08 -5. 32 (m. 1H), 6. 50 (s,

2H)

(2) 1- 0-( 4- cykloheksylmetoksy- 3, 5- dimetoksy) benzyl- 3- O-((( 2-( di , etylamino) etyl- 2-( metoksy) benzoyl))) karbamoyl- 2- 0-metylglyserin

0,53 g hydrogenert kalium (35%) ble tilsatt ved romtemperatur til 30 ml av en tetrahydrofuranløsning inneholdende 1,5 g av forbindelsen oppnådd i (1) over, og alt ble omrørt i 3 0 min. Under inkubasjon på is, ble 0,80 g 2-metoksybenzoylklorid deretter tilsatt og man omrørte i 30 min. Til blandingen ble 0,56 g acetat ytterligere tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur 30 min., ble en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat tilsatt, og ekstraksjon ble gjennomført med etylacetat. Etter vasking med vann, tørker man ved hjelp av

magnesiumsulfat. Resten oppnådd etter fjerning av løsnings-midlet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 4:1). 0,24 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd. • 1 H-NMR (90MHz, CDC1 3) d ; 0. 76 -2. 03 (m, UH), 2. 28(s, 6H), 2. 40 -2. 66 (m, 2H). 3.24(s.5H). 3.60-4.13 (m,7H), 3.73(s,3H), 3.78(s,6H), 4.33 (s, 2H). 6. 44 (s, 2H). 6. 60-7. 0 1 (ra, 2H). 7. 18-7. 42 (rn, 2H) (3) Syntese av N, N, N- trimetyl- 2-((( N-(( 3-( 4- cykloheksylmetoksy- 3, 5- dimetoksy) benzyloksy- 2- metoksy)) propyloksy-karbonyl- N-(( 2( metoksy) benzoyl)) amino))) etylammonium jodid

En blanding av 0,24 g av forbindelsen oppnådd i (2), 0,11 g metyljodid og 10 ml dietyleter ble omrørt ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære og uten lys i 4 døgn. Det dannede sediment ble vasket med dietyleter. 0,25 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd. • 1H-NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 0. 84-2. 10(m, 11H), 3. 23 (s. 5H), 3. 36 -4. 47 (m, 9H), 3. 51 (s, 9H). 3. 77 (s, 3H), 3.80(s,6H). 4. 35 (s. 2H>. 6.46(s.2H).

6. 70~7. 0 6 (m. 2H). 7. 26 -7. 47 (m, 2H)

Eksempel 22

l- etvl- 2-((( N-( N, N- dimetvl) karbamvl- N-(( 2- metoksy- 3-( 3, 4, 5-trimetoksy) benzyloksypropyloksv) ) karbonyl) ) ) aminometylpyridiniumjodid

(1) Syntese av 2- 0- metyl- l- O-( 3, 4, 5- trimetoksy) benzyl-qlyserin 10 g glyserin-2-metyleter ble oppløst i 100 ml N,N-dimetylformamid, hvortil 3,8 g hydrogenert natrium (60%) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved 60°C. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble nedsatt til romtemperatur og 8,3 g 3,4,5-trimetoksybenzylklorid ble tilsatt for reaksjon i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til 100 ml vann, og ekstraksjon ble gjennomført med 100 ml benzen. Det organiske lag ble samlet, tørket ved hjelp av magnesiumsvoveltrioksyd og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 1:1). 7,5 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd. • 'H-NMR (90MHz, CDC13) d ;

3. 2 8 —3. 85 (m, 6H), 3. 45 (s, 3H), 3. 81

(s, 3H), 3. 84 (s, 6H), 4. 25(s, 2H), 6. 50

(s, 2H)

(2) Syntese av 2- O- metyl- 3- 0-(( N-( 2- pyridylmetyl))) karbamoyl- l- O-( 3, 4, 5- trimetoksy) benzylglyserin

6,7 g av forbindelsen oppnådd i (1) over ble oppløst i 67 ml pyridin, hvortil 3,5 ml fenylklorformat ble tilsatt dråpevis med omrøring av blandingen og ved inkubasjon på is for reaksjon i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat, og ekstraksjon ble gjennomført to ganger med 50 ml diklormetan. De organiske lag ble samlet, tørket ved hjelp av magnesiumsvoveltrioksyd og konsentrert under redusert trykk. 7,5 g urent karbonat ble oppnådd. Det urene karbonat ble oppløst i 70 ml kloroform, hvortil 7 ml 2-aminometylpyridin ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble bragt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan =1:1). 8,8 g av den tilsiktede forbindelse ble således oppnådd.

• 1H-NMR (90MHz, CDC13) S

3. 45 (s, 3 H), 3. 48 -3. 68 (m, 3H), 3.80

(s, 3H), 3. 84 (s, 6H), 4. 14-4. 30 (m,

2H), 4. 45 (d. J = 7. 5Hz, 2H), 4. 46 (s. 2H),

5. 85 (br, 1H), 6. 52(s, 2H), 7. 02 - 7. 28(m, 2H), 7. 60(m, 1H), 8. 45 (m, 1H) (3) Syntese av 3- O-((( N-( N, N- dimetylkarbamyl)- N-( 2- pyridyl)-metyl))) karbamoyl- 2- O- metyl- 1- 0-( 3, 4, 5- trimetoksy)-benzylglyserin

0,56 g av forbindelsen oppnådd i (2) over ble oppløst i 15 ml N,N-dimetylformamid, hvortil 80 mg hydrogenert natrium (60%) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur, ble 0,18 ml N,N-dimetylkarbamylklorid tilsatt for reaksjon i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat, og ekstraksjon ble gjennomført tre ganger med 20 ml metylenklorid. De organiske lag ble samlet, tørket ved hjelp av magnesiumsvoveltrioksyd og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat :n-heksan = 2:1). 0,58 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

H-NMR (90MHz, CDC1 ,) 5

2. 96 (s. 6H). 3. 38 (s. 3H). 3.40-3.62

(m. 3H). 3. 82 (s, 3H). 3.85(s,6H).

4. 14—4. 35 (m, 2H). 4. 43 (s, 2H). 4. 62

(si2H). 6.53(s.2H), 7. 04 -7. 3 6 (m.

2H), 7. 62 (m. 1H). 8. 50 (m, 1H)

(4) Syntese av l- etyl- 2-((( N-( N, N- dimetyl) karbamyl- N-(( 2-metoksy- 3-( 3, 4, 5- trimetoksy) benzyloksypropyloksy))-karbonyl))) aminometylprydidin- jodid

I 15 ml etyljodid ble forbindelsen oppnådd i (3) oppløst for å reagere i 3 døgn ved 50°C. Reaks jonsblandingen ble bragt til romtemperatur, eter ble tilsatt og supernatanten ble fjernet ved dekantering. Sedimentet ble oppløst i aceton, eter ble tilsatt og supernatanten ble fjernet ved dekantering. Tørking av sedimentet til. faststoff ga den tilsiktede forbindelse.

1H-NMR(90MHz, CDC13) 8 ;

1. 71(t, J = 7Hz, 3H), 3. 04 (s. 6H), 3. 39

(s,3H), 3. 40 —3. 66 (m, 3H), 3.83 (s,

3H). 3, 86 (s, 6H). 4. 24 ~4. 44(m, 2H),

4.46(s,2H), 5. 04 (q, J = 7Hz, 2H), 5.25

(s,2H), 6.56(s,2H), 7.92~8.54(m,

3H), 9.52(m,lH)

Eksempel 23

1-(( 2~ metoksv- 3-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyloksv))) propyl- 3-( 1-etyl- 2- pyridin) metylhydantoinjodid

(1) Syntese av 3- O- metansulfonyl- 2- O- metyl- l- O-( 3, 4 , 5-trimetoksv) benzylglyserin 3,0 g av forbindelsen oppnådd i (1) i eksempel 7 over og 2,2 g trietylamin ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran, hvortil 1,5 g metansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis under inkubasjon på is. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, helt over i isvann og ekstraksjon ble gjennomført tre ganger med 50 ml etylacetat. Den således ekstraherte væske ble vasket med en mettet vandig saltløsning. Etter avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk, ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat :heksan = 1:5). 2,8 g av den tilsiktede forbindelse ble således oppnådd. 1 H-NMR (90MHz, CDC1 3) ; 3. 04(s, 3H), 3. 48(s. 3H), 3. 60(m, 2H), 3. 24~3. 68(m, 1H), 3.84(s,3H), 3.88 (s, 6H), 4. 28 — 4. 40 (m, 2H), 4. 49 (s, 2H), 6. 58 (s, 2H)

(2) Syntese av 3-( 2- pyridyl) metylhydantoin

5,0 g hydantoin, 8,2 g 2-klormetylpyridin og 6,9 g kalium-karbonatanhydrid ble oppløst i 100 ml N,N-dimetylformamid og man omrørte ved romtemperatur i 1 time og ved .80°C i 30 min. N,N-dimetylformamidet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elue-

ringsmiddel: kloroform:metanol = 9:1). 4,8 g av den tilsiktede forbindelse ble således oppnådd. • 'H-NMROOMHz, CDC13) 8 ; 4. 03 (s. 2H), 4. 81(s, 2H), 6. 54(brs, 1H)., 7. 08 -7. 36 (m, 2H), 7. 65 (t. J=8Hz, 1H),

8. 54(d, J = 8Hz, 1H)

(3) Syntese av 1-((( 2- metoksy- 3-( 3, 4, 5- trimetoksy) benzyl oksy))) propyl- 3-( 2- pyridyl) metylhydantoin '

0,9 g 3-(2-pyridyl)metylhydantoin ble oppløst i 50 ml N,N-dimetylformamid, hvortil 0,2 g hydrogenert natrium (60%) ble tilsatt ved romtemperatur. Til denne blanding ble forbindelsen oppnådd i (1) ytterligere tilsatt og alt ble omrørt ved romtemperatur i 30 min., deretter ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble bragt til romtemperatur og helt over i isvann. Ekstraksjon ble deretter gjennomført tre ganger med 100 ml etylacetat. Den ekstraherte væske ble vasket med en mettet vandig saltløsning. Etterat løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat :heksan = 4:1). 0,66 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

'H-NMR (90MHz, CDCU) ;

3. 42(s, 3H), 3. 48 —3. 64 (m, 5H), 3. 84

(s, 9H),;4. 12(s, 2H), 4. 45 (s, 2H), 4. 80

(s. 2H). 6.54(s,2H), 7. 04-7. 32 (m, 2H),

7. 6 2 (t. J = 8Hz, 1H), 8. 49 (d, J = 7Hz, 1H)

(4) Syntese av 1-((( 2- metoksv- 3-( 3, 4, 5- trimetoksy) benzyl oksy))) propyl- 3-( l- etyl- 2- pyridin) metylhydantoiniodid

Forbindelsen oppnådd i (3) ble oppløst i 10 ml etyljodid og oppvarmet med tilbakeløp i 4 timer. Oppløselig material ble avfiltrert, oppløst i aceton og deretter utfelt ved tilsetning av eter. Fjerning av supernatanten ga 0,6 g av den tilsiktede forbindelse. • 1H-NMR (90MHz, CDC1 3) 8 ; 1. 68(t, J = 8Hz, 3H), 3. 44(s, 3H), 3. 52-3. 68(m, 5H), 3. 82 (s. 3H), 3. 86 (s, 6H), 4. 26 (s, 2H). 4.46(s,2H), 5.00 (q, J = 8Hz,

2H), 5. 06 (s, 2H), 6. 56(s, 2H), 7. 98

8. 21 (m, 2H), 8. 47 (t, J = 8Hz, 1H) ,9.39

(d, J = 8Hz, 1H)

Eksempel 24

l- etvl- 2-((( N- acetvl- N-(( 2-( 2- metoksv- 3-( 3, 4, 5- trimetoksy-benzyloksy))) propyloksy) etyl))) aminometylpyridiniumiodid

(1) Syntese av 2- metoksy- 3-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl-oksy) propyloksymetylacetat

I 50 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 4,43 g 2-metoksy-3-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)-1-propanol hvortil 1,2 g hydrogenert natrium (60%) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 1 time. Under inkubasjon på is ble 11,83 g brommetylacetat tilsatt dråpevis dertil og alt ble omrørt en stund som sådan. Etter avdestillering av løsningsmidlet, ble isvann tilsatt og ekstraksjon ble gjennom-ført med kloroform. Blandingen ble deretter vasket med en mettet vandig saltløsning og tørket med magnesiumsvoveltrioksyd. Etterat dette var avfiltrert ble løsningsmidlet avdestillert, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 1:3). 1,79 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

1H-NMR (90MHz, CDC1 3) 8 ;

3. 49(s, 3H), 3. 4 ~3. 8 (m, 5H). 3. 75(s. 3H), 3. 85(s, 3H), 3. 88 (s, 6H), 4. 14(s, 2H), 4. 49 (s. 2H). 6. 58(s,2H) (2) Syntese av 2-((( 2- metoksy- 3-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl-oksy) propyloksy))) etanol 140 mg hydrogenert litiumaluminium ble suspendert i 10 ml tetrahydrofuran, hvortil 1,79 g av et estermaterial oppnådd i (1) ble tilsatt dråpevis under inkubasjon på is. Blandingen ble bragt til romtemperatur og hydrogenert litiumaluminium ble tilsatt inntil boblingen opphørte. Blandingen ble deretter omrørt i 30 min. Etter reinkubasjon på is, ble 0,5 ml vann, 1 ml av en vandig løsning av 20 % natriumhydroksyd og 1 ml vann tilsatt dråpevis i denne rekkefølge. Uoppløselig material ble avfiltrert og løsningsmidlet ble avdestillert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:heksan = 7:3). 1,01 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd. • 1H-NMR (90MHz, CDC13) d ; 2. 3(bs, 1H), 3. 3 ~3.'8(m. 9H), 3. 44(s, 3H), 3. 80(s, 3H), 3. 83(s, 6H), 4. 45(s, 2H), 6.51(s.2H) (3) Syntese av metansulfonsvre- 2- 2-((( 2- metoksy- 3-( 3, 4, 5- trimetoksvbenzyloksy) propyloksy))) etyl

1,0 g av alkoholmaterialet oppnådd i (2) ble oppløst i 20 ml metylenklorid og 920 mg trietylamin, hvortil 870 mg metansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis ved -15°C. Etter omrøring i omtrent 30 min., ble vann tilsatt og ekstraksjonen ble gjennomført med kloroform. Kloroformlaget ble deretter vasket med IN saltsyre, en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og med en mettet vandig saltløsning i denne rekkefølge, med påfølgende tørking med magnesiumsvoveltrioksyd. Dette ble

avfiltrert og løsningsmidlet ble avdestillert. 1,38 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd. 1 H-NMR (90MHz, CDC 1 3) S ; 3. 02(s, 3H), 3. 3 -3. 95(m, 7H), 3. 44 (s,3H), 3.81(s,3H), 3.84(s,6H), 4.15 ~4. 5(<n, 2H), 4. 45 (s, 2H), 6. 51(s, 2H) (4) Syntese av N-((( 2-(( 2- metoksy- 3-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl oksv) propyloksv)) etyl)))- 2- pyridylmetylamin 650 mg aminometylpyridin ble oppløst i 5 ml N,N-dimetyl-formaldehyd, hvortil 290 mg hydrogenert natrium (60%) ble tilsatt ved romtemperatur. Etter omrøring ved 60°C i 20 min., ble blandingen inkubert på is. 10 ml av N,N-dimetylformamid-løsningen i mesylestermaterialet oppnådd i (3) over ble tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt ved 80°C i 2 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet, ble vann tilsatt, og ekstraksjon ble gjennomført med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med en mettet vandig saltløsning og tørket med magnesiumsvoveltrioksyd. Dette ble av filtrert, og løsningsmidlet ble avdestillert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: metanol:kloroform = 5:95). 330 mg av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd. 1 H-NMR (90MHz, CDC1 3) 8 ; 2. 82 (t. J = 5Hz, 2H) , 3. 3 ~3. 8 (m. 5H), 3. 44 (s. 3H) . 3. 59 (t. J = 5Hz. 2H), 3.79

(s, 3H), 3. 81 (s, 6H), • 3. 89 (s. 2H).. 4. 44

(s. 2H), 6. 51 (s, 2H). 6. 9 ~7. 35 (m. 2H)

7. 4 ~7. 7 (rn. 1H). 8. 3 ~8. 55 (m. 1H) (5) Syntese av N- acetvl- N-((( 2-(( 2- metoksy- 3-( 3, 4 , 5- trimet- oksybenzvloksy) propyloksy) ) etyl) ) ) - 2- pyridylmetvlamin 330 g av aminmaterialet oppnådd i (4) ble oppløst i 10 ml pyridin, hvortil 400 mg eddiksyreanhydrid ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt som sådan i 30 min. Etter avdestillering av løsningsmidlet, ble resten behandlet ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: metanol:kloroform = 2:99). 280 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd. • 1 H-NMR (90MHz. CDC13) 8 ;

2.06 and 2.l8(each s.3H). 3.3 -3.75

(m,9H), 3. 40(s, 3H), 3.79(s.3H), 3.82

(s, 6H). 4. 42 (s. 2H). 4. 67 (s, 2H), 6. 50

(s, 2H), 6. 9 -7. 35 Cm, 2H). 7. 4 -7. 7

(m. 1H), 8. 3 ~8. 6(m. 1H)

(6) l- etyl- 2-((( N- acetvl- N-(( 2-( 2- metoksy- 3-( 3, 4 , 5-trimetoksvbenzyloksv) propyloksy) ) ) etyl) ) ) aminometyl-pyridinjodid

280 g acetylmaterial oppnådd i (5) ble oppløst i 10 ml etyljodid og blandingen ble omrørt ved 60°C under en nitrogen-strøm i 87 timer. Flytende oljeaktig material fremkom. Løsningsmidlet ble derfor fjernet ved dekantering. Materialet ble oppløst ved tilsetning av aceton og eter for sedimentering på nytt. Løsningsmidlet ble på nytt fjernet ved dekantering og eter ble tilsatt på nytt. 230 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

1H-NMR (90MHz, CDC13) 8 ;

1. 69 (t, J = 7Hz, 3H), 2. 24(s. 3H), 3. 3

4.0(m,9H), 3.44(s,3H), 3.80(s,3H),

3.82(s,6H), 4.43(s,2H), 4. 79 (q, J = 7Hz,

2H), 5.26(s,2H), 6. 51 (s. 2H). 7.5~

8.3(m.3H), 8. 70 (d, J = 5Hz. 1H)

« MS m/z (FAB, Pos.') ; Null (M + )

Eksempel 25

Fremgangsmåter for syntetisering av optiske aktive substanser av glyserinderivatene oppnådd i eksempel 15 vil i det foreliggende eksempel beskrives mer detaljert.

(1) ( S)- l- O- benzyl- 2, 3- O- isopropylidenglyserin

490 g merketal ble oppløst i DMF, etterfulgt av tilsetning av 163 g 60 % natriumhydroksyd, under avkjøling med is, i løpet av 15 min. Etter endt tilsetning, ble reaksjonsblandingen bragt tilbake til romtemperatur, etterfulgt av omrøring i 1 time. Deretter ble 53 0 ml benzylbromid tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen, etterfulgt av omrøring i 3 0 min.

Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i isvann, etterfulgt av tilsetning av 3 1 vann. Den oppnådde reaksjons-blanding ble ekstrahert to ganger med 3 1 etylacetat. Etterat ekstraktet var vasket to ganger med vann, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan 10% etylacetat-heksan 2 0% etylacetat-heksan), idet man oppnådde 3 66 g av den tilsiktede forbindelse. Forøvrig kan det optisk aktive merketal som anvendes som ut-gangsmaterial i foreliggende synteseprosess, syntetiseres i overensstemmelse med f.eks. D.E. McCjure et al., J. Org. Chem. 43(25)4876 (1978).

(2) ( S)- 3- O- benzyl- l- O- trifenvlmetylglycerin

274 g av forbindelsen oppnådd i (1), 503 g trimetylklorid og 181 g trietylamin ble oppløst i 1,5 1 toluen, etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling, ble de utfelte krystaller avfiltrert og vasket påfølgende med 1 1 benzen og 0,5 1 heksan, etterfulgt av konsentrering av modervæsken. Det urene produkt (734 g) ble ikke renset og ble anvendt i den påfølgende reaksjon.

'H-HMR (90MHz, CDC13) £;

2.20-2.46 (br, 1H), 3-12-3.26 (m, 2H),

3.40-3.65 (m, 2H), 3-77-4.08 (m, 1H),

4.49 (S, 2H), 7.05-7.60 (ra, 20H).

(3) ( R)- 1- O- benzylglyserin

3 66 g av forbindelsen oppnådd i (2) ble oppløst i 3 1 tetrahydrofuran etterfulgt av tilsetning av 500 ml 3 N-HC1 og omrøring i 3 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsløsningen justert til pH 7-8 ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat, etterfulgt av separasjon av et organisk lag. Etter tilsetning av vannfri magnesiumsulfat, ble det organiske lag filtrert ved anvendelse av silikagel. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk til å gi 274 g av den tilsiktede forbindelse.

'H-NMR (90HHz, CDC13) £;

3.32-3.64 U, 4-H), 3.66-3.93 U, 1H),

4.10 (S, 2H), 4.47 (S, 2H), 7.30 (S, 5H).

(4) ( S)- 3- 0- benzvl- 2- 0- metyl- 3- O- trifenylmetylglyserin

734 g av produktet oppnådd i (2) ble oppløst ill tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 429 g metyljodid. Under avkjøling med is, ble 72 g 60% natriumhydrid tilsatt. Etter omrøring i 30 min. ved romtemperatur, ble 0,5 1 DMF tilsatt dråpevis. Etter omrøring i 30 min., ble 3 1 isvann tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med 4 1 etylacetat. Etter vasking med vann og saltløsning, ble konsentrering gjennom-ført, idet man oppnådde 750 g av den tilsiktede forbindelse som et urent produkt.

'H-NMR (90MHz, CDC13) £;

3.10-3.30 (m, 2H), 3.37 (S, 3H),

3.37-3.57 (m, 3H), 4.50 (S, 2H),

6.93-7.53 (m, 20H).

(5) ( R)- l- O- benzyl- 2- O- metylglyserin

750 g av produktet oppnådd i (4), og 97 g p-toluensulfonsyre ble oppløst i 750 ml metanol og 750 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling, ble 115% natriumhydrogenkarbonat tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon tre ganger med 1 1 etylacetat. Etter vasking og konsentrering, ble 4 1 isopropyleter tilsatt, og dannet faststoff ble avfiltrert og modervæsken ble konsentrert. Det nydannede faste material ble avfiltrert, etterfulgt av vasking med isopropyleter. Den resulterende moder-løsning og vaskeløsning ble konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan-etylacetat), idet man oppnådde 170 g av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR (90MHz, CDCI3) £; 1.26 (br, 1H), 3-40 (S, 3H), 3-40-3.80 (m, 5H), 4.50 (S, 2H), 7.26 (S, 5H). (6) ( S)- 3- O- benzyl- l- O-( 4- hydroksv) piperidinokarbonyl- 2- 0-metylglyserin 85 g av forbindelsen oppnådd i (5) ble oppløst i 350 ml pyridin, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 81,5 g fenylklorkarbonat under avkjøling med is. Etter omrøring i 30 min. ved romtemperatur, ble 200 ml av en vandig mettet natriumhydrogenkarbonat løsning tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med 0,5 1 etylacetat. Etter påfølgende vasking med vann, 1 N HCl, vann og en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Deretter ble 88 g 4-hydroksypiperidin tilsatt til resten, etterfulgt av omrøring i 30 min. ved 100°C. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan-etylacetat), idet man oppnådde 13 6 g av den tilsiktede forbindelse. IH-NMR (90MHz, CDC13) £; 1.12-2.04 (m, 5H), 2.92-3-24 U, 2H), 3.46 (S, 3H), 3.48-3.62 (m, 2H), 3.64-4.00 (m, 4H), 4-14-4.28 (m, 2H), 4-56 (S, 2H), 7.34 (S, 5H). (7) ( S)- 3- O- benzyl- l- O-( 4- oktadecvlkarbamoyloksv) piperidino karbonyl- 2- O- metylglyserin 135 g av forbindelsen oppnådd i (6) og 309 g oktadecylisocyanat ble oppløst i 300 ml xylen og 100 ml pyridin, etterfulgt av omrøring med oppvarming i 9 timer ved 120°C. Etterat løsningsmidlet var avdestillert, ble reaksjonsblandingen renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: benzen-etylacetat), idet man oppnådde 190 g av den tilsiktede forbindelse. 'H-NMR (90MHz, CDCI3) £; 0.72-0.96 (m, 3H), 1.03-1-90 (m, 36H), 2.96-3-28 (m, 4H), 3-44 (S, 3H), 3.45-3.72 (m, 3H), 4-12-4.28 (m, 3H), 4.52 (S, 2H), 4-64-4-82 (m, 2H), 7.28 (S, 5H). (8) ( S)- 1- 0-( 4- oktadecylkarbamoyloksy) piperidinokarbonyl- 2-O- metylglyserin

187 g av forbindelsen oppnådd i (7) ble oppløst i 500 ml metanol og 500 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av 25 g 5% Pd-C, ble avbeskyttelse gjennomført i en hydrogenstrøm ved vanlig temperatur og ved atmosfæretrykk. Katalysatoren ble avfiltrert, etterfulgt av avdestillering av løsningsmidlet, idet man oppnådde 152 g av den tilsiktede forbindelse.

'H-NMR (90MHz, CDClj) $; -

1.74-2.06 (m, 3H), 1.08-2.04 (m, 36H),

2.50 (t, J=7.0Hz, 1H), 2.94-3.78 (m, 9H),

3.68 (S, 3H), 4-24 (d, J=5.4Hz, 2H),

4-56-5.00 (m, 2H).

(9) ( S)- 2- 0- metyl- l- O-( 4- oktadecylkarbamoyloksv) piperidinokarbonyl- 3- O- TN-( 2- pyridyl) metyl] karbamoylglyserin

154 g av forbindelsen oppnådd i (8) ble oppløst i 500 ml pyridin, etterfulgt av dråpevis tilsetning 68 g fenyl-klor-karbonat under avkjøling med is. Etter omrøring 2 timer ved romtemperatur, ble 500 ml av en vandig mettet natrium-hy-drogenkarbonatløsning tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det oppnådde ekstrakt ble vasket påfølgende med 2 N HC1, vann, en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, og en saltløsning, og konsentrert. Deretter ble 63 g 2-aminometylpyridin tilsatt til konsentratet, etterfulgt av omrøring med oppvarming i 1 time ved 100°C. Etter av-

kjøling, ble reaksjonsblandingen renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan-etylacetat). Den således oppnådde forbindelse ble krystallisert fra et blandet løsningsmiddel av 0,5 1 benzen og 1,0 1 heksan til å gi 172 g av den tilsiktede forbindelse.

<1>H-NMR (90MHz, CDC13) £;

0.72-1.00 (m, 3H), 1.04-2.08 (ra, 36H),

3- 00-3.94 (ra, 7H), 3-44 (S, 3H),

4.03-4.40 (m, 4H), 4-50 (d, J=7.0Hz, 2H),

4- 87 (ra, 2H), 6.10 (m, 1H), 7.10-7.40 (m, 2H),

7.70 (ra, 1H), 8.55 (ra, 1H).

(10) ( R)- 1- 0- fN-( 2- metoksv) benzovl- N-( 2- pyridyl) metyll - karbamoyl- 2- 0- metvl- 3- 0-( 4- oktadecylkarbamoyloksy)-piperidinokarbonylglyserin

171 g av forbindelsen oppnådd i (9) ble oppløst i 500 ml pyridin, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 66 g 0-anisoyl-klorid ved romtemperatur. Etter omrøring i 2 timer, ble 50 ml metanol tilsatt. Deretter ble 500 ml av en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatløsning tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det oppnådde ekstrakt ble vasket med vann og en saltløsning, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: heksan-etylacetat) til å gi 203 g av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR (90MHz, CDC13) £; 0.73-1.02 (m, 3H), 1.09-1-45 U, 32H), 1.50-1.90 (1, 4H), 3-02-3-39 (m, 5H), 3.21 (S, 3H), 3-52-3-80 (rn, 5H), 3.85 (S, 311), 4.00-4.13 (m, 2H), 4-53-4-93 (ra, 1H), 5.25 (S, 2H), 6.84-7.80 (m, 7H), 8.58 (m, 1H). (11) l- etvl- 2- fN-( 2- metoksv) ben2oyl- N-{( R)- 2- metoksv- 3-( 4-oktadecvlkarbamoyloksy) piperidinokarbonyloksvpropyl-oksy} karbonyl1aminometylpyridiniumklorid:

100 g av forbindelsen oppnådd i (10) ble oppløst i 1 kg etyljodid, etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i en strøm av hydrogen med avskjerming for lys i 2 døgn. Etterat metyljodidet var avdestillert, ble reaksjonsblandingen behandlet ved anvendelse av en ionebytterharpiks IRA-410 (Cl-type, elueringsmiddel: metanol:vann = 7:3), etterfulgt av konsentrering. Den således oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan-metanol) til å gi 57 g av den tilsiktede forbindelse.

'H-NMR (400MHz, CDC13)^;

0.87 (t, 3H), 1.18-1.35 (m, 32H),

1.42-2.25 (m, 5H), 1.80 (t,3H), 3-15 (m, 2H),

3-23 (S, 3H), 3-23-3-35 (m, 3H), 3-65 U, 2H),

3-78 (m, 1H), 3-85 (n, 1H), 3-90 (S, 3H),

4.05 (m, 1H), 4-15 (m, 1H), 4-82 (ra, 1H),

5.25 (q, 2H), 5-52 (br, 2H), 6.94 (d, J=9Hz, 1H),

7.07 (dd, J=8Hz, 7Hz, 1H), 7.49 (ra, 2H),

8.05 (m, 2H), 8.36 (b, 1H), 10.34 (ra, 1H).

•FAB 825 (M + )

'lK]«V<<>™ "3"30 (C=10'CHC13)

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive glyserinderivater med formel (I) eller (I') og farmakologisk tålbare salter derav: hvori A i formelen (I) representerer: (1) en gruppe med formel: hvori m representerer et helt tall fra 0 til 6, og R<2>, R<3> og R4 som er like eller forskjellige representerer en lavere alkoksygruppe, (2) en gruppe med formel: hvori p representerer et helt tall fra 0 til 6 og R<5 >representerer et hydrogenatom, en C12-C2o alkyl-gruppe eller en cykloheksyl C^-C,, alkylgruppe, (3) en gruppe med formel: hvori ringen R er piperazin eller piperidin, R6 representerer en gruppe med formel: -COR<7> (hvori R7 er en C12'-C20 alkylgruppe eller en C12-C20 alkoksygruppe) eller en gruppe med formel: (hvori R<8> er en C12-C20 alkylgruppe) , (4) en gruppe med formel: -NH- (CH2) q-R9 hvori q representerer et helt tail fra 0 til 6 og R<9 >representerer fluoren, (5) en gruppe med formel: -NH-(CH2) r-0R10 hvori r representerer et helt tall fra 0 til 6 og R<10> representerer en <C>12-C20 alkylgruppe, (6) en gruppe med formel: hvori s representerer et helt tall fra 0 til 20, og R<11> og R<12> som er like eller forskjellig representerer hver en lavere alkylgruppe, (7) en gruppe med formel: hvori t representerer et helt tall fra 0 til 6 og R<13 >representerer en lavere alkoksykarbonyl-gruppe, (8) en gruppe med formel: hvori u representerer et helt tall fra 0 til 6 og R<14 >og R<15> kan være kombinert til å danne en morfolinring, (9) en gruppe med formel: -NH- (CH2) v-0- (CH2) w-0- (CH2)X-H hvori v, w og x hver representerer et helt tall fra 1 til 10, (10) en gruppe med formel: hvori y representerer et helt tall fra 0 til 6 og R<16 >representerer en C12-C20 alkylgruppe, eller (11) en gruppe med formel: hvori z representerer et helt tall fra 0 til 6, og ringen er tetrahydrofuranyl, B representerer en lavere alkylgruppe, R<1> representerer acetyl eller benzoyl substituert med lavere alkoksy, n representerer et helt tall fra 0 til 3, og G representerer gruppen med formel: og hvori A i formelen (I') representerer: en gruppe med formel (1): (hvori n er 0 eller et helt tall fra 1 til 6, og R<1>, R<2> og R<3> refererer til like eller forskjellige C1-C30 alkoksygrupper) , eller en gruppe med formel (3): (hvori p er 0 eller et helt tall fra 1 til 6), B representerer en C1- C6 alkylgruppe, D representerer en gruppe med med formel: -Y-(CH2)q-G, [hvori Y representerer en gruppe med formel: (hvori R<4> representerer en acylgruppe), en gruppe med formel (hvori r representerer et helt tall fra 1 til 3 og R<7 >representerer acetyl), eller gruppen med formel: q representerer 0 eller et helt tall fra 1 til 3, G representerer gruppen med formel: eller en gruppe med formel: (hvori R9, R10 og R<11> representerer like eller forskjellige lavere alkylgrupper, og X representerer et farmakologisk tålbart anion)], karakterisert ved at a) en forbindelse med formel (II) acyleres til å gi en forbindelse med formel (III) som deretter kan kvaterniseres til å gi forbindelsen med formel (IV) og hvori A, B, n, R<1> og X i de ovennevnte formler er som angitt i det foregående og R<17> er en lavere alkylgruppe, eller b) en forbindelse med formel (XX) omsettes med et amin H2N-A' til å gi forbindelsen med formel (XXI) som deretter kan kvaterniseres til å gi forbindelsen med formel (XXII) og hvori B, n, R<1>, X og R<17> i de ovennevnte formler er som angitt i det foregående og A' representerer en gruppe som angitt over for A, men hvor -NH- er fjernet, eller c) for fremstilling av en tilsiktet forbindelse med formel (I) hvori A er en gruppe med formel acyleres en forbindelse med formel (XXVI) til å gi forbindelsen med formel (XXVII) som deretter kan kvaterniseres til å gi forbindelsen med formel (XXVIII) og hvori R<1>, R5, B, R<17>, X, n og p i de ovennevnte formler er som angitt i det foregående, eller d) for fremstilling av en tilsiktet forbindelse med formel (I) hvori A er en gruppe med formel acyleres en forbindelse med formel (XXXIII) til å gi forbindelsen med formel (XXXIV) som deretter kan kvaterniseres til å gi forbindelsen med formel (XXXV) og hvori R<1>, R<16>, R<17>, B, X, n og y i de ovennevnte formler er som angitt i det foregående, eller e) for fremstilling av en tilsiktet forbindelse med formel (I) hvori A er en gruppe med formel acyleres en forbindelse med formel (XXXXI) til å gi forbindelsen med formel (XXXXII) som deretter kan kvaterniseres til å gi forbindelsen med formel (XXXXIII) og hvori R<1>, R<6>, R<8>, R<17>, X, B, n og ring R i de ovennevnte formler er som angitt i det foregående, eller f) for fremstilling av en tilsiktet forbindelse med formel (I') hvor Y i definisjonen av gruppen D er acyleres en forbindelse med formel (II) til å gi forbindelsen med formel (III) og hvori A, B, G, R4 og q i de ovennevnte formler er som angitt i det foregående, eller g) for fremstilling av en tilsiktet forbindelse med formel (!') hvor Y i definisjonen av gruppen D er acyleres en forbindelse med formel (IV) til å gi forbindelsen med formel (V) og hvori A, B, G, R<1>, r og q i de ovennevnte formler er som angitt i det foregående, eller h) for fremstilling av en tilsiktet forbindelse med formel (I') hvor Y i definisjonen av gruppen D har formel utføres en substitusjonsreaksjon på kjent måte ved å anvende en forbindelse med formel (VI) for å oppnå forbindelsen med formel (IX) og hvori U er den ovennevnte gruppen og A, B, q og G i de ovennevnte formler er som angitt i det foregående, og om ønsket omdannes de oppnådde forbindelser til farmakologisk tålbare salter derav.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av et glyserinderivat og farmakologisk tålbare salter derav valgt fra gruppen av forbindelser med formel: karakterisert ved anvendelse av de tilsvarende utgangsforbindelser.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av et glyserinderivat hvor G er et pyridinsalt med formel hvori R<17> er lavere akyl og X er et farmakologisk tålbart anion, karakterisert ved anvendelse av de tilsvarende utgangsforbindelser.