DD297814A5 - Glycerolderivat und seine pharmakologische anwendung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Glycerolderivate mit der Formel (I) oder (I) und deren pharmakologisch zulaessige Salze, die zur Behandlung von Krankheiten, die durch den plaettchenaktivierenden Faktor hervorgerufen werden, nuetzlich sind. Formel (I) und (I){Glycerolderivate; Pharmazeutika; Faktor, plaettchenaktivierend hemmend}

Description

-OHe

^0Cil3

-°^C1 OCII₇

-- OMe

O Il

- O-C--H --CII₁ I

.C = U

-UMe

24. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein Pyridiniumsalz mit der in Anspruch 5 definierten Formel für G hat, in der R¹⁷ Ethyl und X Chlor ist.

25. Glycerolderviat und ein pharmakologisch zulässiges Sate davon nach Anspruch 1 ,-.dadurch gekennzeichnet, daß das Glycerolderiat die Formel (Γ) hat.

26. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycerolderivat die Formel (Γ) hat und A (1) ist.

27. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycerolderivat die Formel (Γ) hat, A(D ist, R¹ und R³ jeweils eine Methoxylgruppe sind, R² eine Alkoxylgruppe mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen ist, B Methyl ist, D -OCO-NR⁴ (CH₂)_q-G ist, R⁴ o-, m- oder p-Methoxybenzoyl ist, q 1 ist, G ein Pyridium der Formel

ist, R⁸ ein niederes Alkyl ist und X ein Halogen ist.

28. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine therapeutisch wirksame Menge in Anspruch 1 definierten Glycerolderivats oder eines pharmakologisch zulässigen Salzes davon und eine pharmakologisch zulässige Trägersubstanz enthält.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Glycerolderivat und seine pharmakologische Anwendung.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Der plättchenaktivierende Faktor (nachfolgend PAF genannt) zieht in letzter Zeh Aufmerksamkeit auf sich, und der Zusammenhang zwischen diesem Faktor und verschiedenen Krankheiten wird jetzt aufgeklärt. Es wird im besonderen vermutf daß der PAF einen Einfluß auf eine Entzündung, DIC, Endotoxinschock, Asthma, Gastrointestinalulkus, Nephritis, Hepatitis U] Abstoßungen bei der Organtransplantation ausübt.

Unter diesen Umständen sind Untersuchungen im Gange, um Verbindungen mit einer PAF-hemmenden Wirkung zu finden, ihnen gehören Glycerolderivate, die beispielsweise in den offengelegten Japanischen Patenten 158172/1985,293954/1 + 86 und 243047/1985 beschrieben sind. Es sind bis jetzt jedoch noch keine zufriedenstellenden PAF-Inhibitoren entwickelt worden Unter diesen Umständen haben die Erfinder seit langem intensive Forschungen angestellt, um Glycerolderivate zu finden, di nicht nur in ihrer PAF-hemmenden Wirkung, sondern auch in der Beständigkeit dieser Wirkung und der Stabilität der Verbindungen selbst ausgezeichnet sind.

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung werden Verfahren zur Herstellu ng von stabilen Glycerolderivaten mit beständiger PAF-hemmenderWirku zur Verfügung gestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde. Verfahren zur Herstellung neuer Glycerolderivate mit PAF-hemmem Wirkung bereitzustellen.

Erfindungsgemäß werden Verfahren zur Herstellung von Glycerolderivaten mit der nachfolgenden Formel (I) oder (Γ) und dere pharmakologisch zulässige Salze zur Verfugung gestellt:

CH₂-O-C-A i

CH-O-B (I)

CH₂-O-C-I

N-(CH₂J_n-G R¹

CH₂-O-A

CH-O-B (Γ)

CHD

wobei in der Formel (I) A für ._me| ' (1) eine Gruppe der Formel

in der m eine ganze Zahl von O bis 6 ist und R², R³ und R⁴ gleich oder unterschiedlich sein können-wid jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxylgruppe repräsentieren, _

(2) eine Gruppe der Formel -KH-(CHq)- — X. ^/ j in der ρ eine ganze Zahl von O bis 6 ist und

für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eii Arylalkylgruppe steht.

• λ 6

(3) eine Gruppe der Formel —N RlGg R R in der der Ring R neben den Kohlenstoffatomen ein

Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthalten kann, R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkoxylgruppe, eine Arylgruppe, eine Gruppe der Formel-COR⁷ (wobei R⁷ eine Alkylgruppe, eine

Alkoxylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe ist) oder eine Gruppe der Formel -O-C-NH-R* (wobei R⁸ ein Wasserstoffato oder eine Alkylgruppe ist) darstellt,

rmutetf I '⁴' ^e'^ne Gruppe der Formel -NH-(CH₂Iq-R⁹, in der q eine ganze Zahl von O bis 6 ist und R für eine Arylgruppe oder eine

itis unfl Heteroarylgruppe steht,

(5) eine Gruppe der Formel -NH-(CH₂Ir-OR¹⁰, in der r eine ganze Zahl von O bis 6 ist und R¹⁰ eine Alkylgruppe darstellt.

(6) eine Gruppe der Formel —KH- (CHp) —NH- 8—N^ _iO , in der seine ganze Zahl von 0 bis 20 ist und R¹

und R¹² gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen

(7) eine Gruppe der Formel — NH- (CHp) j_ —^ Sj , in der t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und R¹³ ein

Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe darstellt.

) C-N^ ₁₍- , in

(8) eine Gruppe der Formel —UH-(CHp) —Ό— Έ^^ *c _f in der u eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und R¹⁴ und

\ R ⁵

R¹⁵ gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen oder R^u und R¹⁵ zur Bildung eines Ringes kombiniert werden können, der ein Sauerstoffatom umfassen kann,

(9) eine Gruppe der Formel -NH-(CH₂)V-O-(CH₂L-O-(CI-U_x-H, in der ν eine ganze Zahl von 1 bis 10 fet, w eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und χ eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist.

V-O-C-NH-R¹⁶, in

(10) eine Gruppe der Formel -NH-(CH₂)V-O-C-NH-R¹⁶, in der y eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und R¹⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, oder

/(C

(11) eine Gruppe der Formel —IJH¹^CHp) I ™ ] in der ζ eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, a eine

V_D ' .

ganze Zahl von 3 oder 4 ist und D ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein Stickstoffatom darstellt, steht, B für eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylalkylgruppe steht,

R¹ für eine Acylgruppe steht, ·.·.... _

η eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und

G für eine Gruppe der Formel " ^ ^y steht;

und in der Formel (Γ) A sich bezieht auf die durch die Formel (1) angegebene Gruppe,

.1

Formel (1): -(

(in der obigen Formel ist η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6), und R¹, R² und R³ beziehen sich auf gleiche oder unterschiedliche! Wasserstoffatome oder Alkoxylgruppen), auf die durch die Formel (2) angegebene Gruppe,

Formel (2): -(CH₂)_m -/""\

(in der obigen Formel ist m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6), oder auf die durch die Formel (3) angegebene Gruppe,

Formel (3): -(

(in der obigen Formel ist ρ 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6), B sich auf eine Alkylgruppe oder eine Arylalkylgruppe bezieht, D sich auf die Gruppe, die mit der Formel -Y-(CH₂)_q-G gegeben ist, ([in dieser Formel bezieht sich Y auf die durch die Formel]

—0— C—N— angegebene Gruppe [in dieser Formel bezieht sich R⁴ auf eine Arylgruppe] oder die durch die Formel

O p

\R

angegebene Gruppe [in dieser Formel beziehen sich R^s und R⁶ auf gleiche oder verschiedene

Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen], die durch die Formel -O-(CHj)_r-N- angegebene Gruppe [darin bezieht sich r

R⁷

auf eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R⁷ bezieht sich auf eine Acylgruppe], die durch die Formel "*.

G ruppe oder die durch die Formel

bezieht sich G auf eine mit der Formel

2Ϊ— angegebene

angegebene Gruppe, bezieht sich q auf O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3,

_D9

10

angegebene Gruppe oder mit der Formel —N""¹ 'R

\ „11

angegebene Gruppe [darin beziehen sich R⁹, R¹⁰ und R" auf gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen und bezieht sich X

auf ein pharmakologisch zulässiges Anion]) bezieht.

Das Glycerolderivat mit der Formel (I) und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon werden erfindungsgemäß bevorzugt.

Insbesondere das Salz wird noch mehr bevorzugt. Am meisten wird das Pyridiniumsalz bevorzugt.

Es wird bevorzugt, daß das Glycerolderivat die Formel (I) hat, A (3) ist, B eine niedere Alkylgruppe ist, R¹ eine Acylgruppe ist, η 1

istundG2-Pyridyl ist.

Das Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon werden bevorzugt, wenn die Formel (I) ist, G ein Pyridiniumsalz ist, in dem der Stickstoff des Pyridyls für G in der Formel (I) quaternärisiert ist.

Das Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon werden bevorzugt, wenn die Formel (I) ist und G ein

-O -

Pyridiniumsalz mit der Formel jN / *£ ist, worin R¹⁷ eine niedere Alkylgruppe ist und X ein pharmakologisch

17

zulässiges Anion wie ein Halogen ist. Chlor und Brom sind für die Wirkung noch mehr zu bevorzugen.

Bei dem Glycerolderivat der Formel (I) und einem pharmakologisch zulässigen Salz davon wird bevorzugt, daß das Glycerolderivat die Formel (I) hat, A(3) ist, R⁶ -OCO-NHR⁸ ist, R⁸ Wasserstoff oder ein Alkyl ist, B ein niederes Alkyl ist, R¹ eine Acylgruppe ist und η 1 ist. In der Formel (I) ist A(3), der Ring R von (3) ist Piperidien, R⁶ ist-OCO-NHR⁸, R⁸ ist Wasserstoff oder ein Alkyl, B ist Methyl, R¹ ist eine Acylgruppe und η ist 1. R' kann ein niederes Alkanoyl oder ein Aroyl, substituiert oder nicht, sein.

Das Alkyl für R⁸ kann 14 bis 22, besser noch 16 bis 20, insbesondere 18 Kohlenstoffatome haben. Es wird bevorzugt, daß R¹ Acetyl, Benzoyl oder ein Benzoyl mit einem oder mehreren Substituenten, insbesondere o-, m- oder p-Alkoxyber»zoyl wie o-, m- oder p-Methoxybenzoyl, ist. Am besten ist R¹ o-Methoxybenzoyl.

Wenn das Glycerolderivat die Formel (I) hat und A(2) ist, wird bevorzugt, daß ρ 1 ist und R⁵ ein Alkyl mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen ist. Es wird auch bevorzugt, daß ρ 1 ist, R^s ein Alkyl mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen ist, B Methyl ist, R¹ o-, m-

oder p-Methoxybenzoyl ist und η 1 ist.

Wenn das Glycerolderivat die Formel (I) hat und A(10) ist, wird bevorzugt, daß B Methyl ist, R¹ o-, m- oder p-Methoxybenzoyl ist

und n1 ist.

Die am meisten vorzuziehende Verbindung der Formel (I) wird aus den nachfolgenden fünf Verbindungen ausgewählt.

(D α

Il

- o-c-f

O I! J-C-U-CIl₃₁

UMe

U Il

Q-C-N -CH₃ I ,C = Q

MMe

Γ" 0-C-N-CH₃ H

— OMe

0 Il

Q-C-N -( I

-QHe

-C,.H

-9- 297

O Il

ο ·

W 8

i— 0-C-N-(CIU)₅-O-C-N-C₁JI₃₁ Il H

Il

OMe O

— 0-C-N-CH₃ -/Λ l Nj=/

1- O-CIi»

0.Me

0 Il *— 0-C-H -CHs

OCH₃

^OC18^H37 OCIi,

Das Salz des Glycerolderivats ist wirksarher, insbesondere ein Pyridiniumsalz mit der oben definierten FormelfürG,™ öer R¹⁷ Ethyl ist und X Chlor ist.

Es wird bevorzugt, wenn in der Formel (Γ) A(I) ist, R' und R³ jeweils eine Methoxylgruppe sind, R² eine Alkoxylgruppe mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen ist, B Methyl ist, D-OCO-NR⁴-(CH₂)_q-G ist, R⁴ o-, m- oder p-Methoxybenzoyl ist, q 1 ist, G ein Pyridium mit

der Formel

ist, worin R⁸ ein niederes Alkyl ist und X ein Halogen ist.

Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die zwei Ausführungsformen (I) und (Γ) ausführlicher erklärt. §

Die Glycerolderivate der obigen allgemeinen Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, daß sie nicht nur in ihrer PAF-hemmenden ;| Wirkung, sondern auch in der Beständigkeit dieser Wirkung und der Stabilität der Verbindungen selbst ausgezeichnet sind. Sf Der Begriff „niedere Alkylgruppen" in der Definition von R¹', R¹², R¹⁴, R¹⁵, R'⁷ und B bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte | Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, n-Heptyl-, $

1-Ethylpropyl-, Isoamyl-, n-Hexylgruppen. jj

Der Begriff „Alkylgruppen" in der Definition von R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰ und R¹⁶ bezieht sich auf die oben beschriebenen geradkettigen ';{ oder verzweigten Alkylgruppen, d. h. geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie* Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, n-Heptyl-, 1-Ethylpropyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppen sowie andere! Alkylgruppen wie Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-jf Octadecyl-, Nonadecyl-, Eicosanyl-, Heneicosanyl-, Decosanyl-, Tricosanyl-, Tetracosanyl-, Pentacosanyl-, Hexacosanyl-, Heptacosanyl-, Octacosanyl-, Nonacosanyl- und Triacontanylgruppen. Von diesen werden Alkylgruppen mit ca. 14 bis 22 Kohlenstoffatomen, insbesondere die mit ca. 16 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt.

Der Begriff „niedere Alkoxylgruppen" in der Definition von R², R³ und R⁴ bezieht sich auf niedere Alkoxylgruppen, die von denj oben beschriebenen niederen Alkylgruppen, und zwar den mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, abgeleitet sirTÖ. Die niederen Alkoxylgruppen von „niederen Alkoxycarbonylgruppen" in der Definition von R¹³ sind die mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wiej oben beschrieben ist. Der Begriff „Alkoxylgruppen" in der Definition von R⁶ und R⁷ bezieht sich auf die, die von den oben beschriebenen Alkylgruppen abgeleitet sind

Der Begriff „Arylgruppen" in der Definition von R⁵, R⁶ und R⁹ bezieht sich auf substituierte oder nichtsubstituierte Phenyl-,

Naphthyl-, Fluorenylgruppen usw. wie eine Phenylgruppe, eine Gruppe der Formel

,eine.

Gruppe der Formel

Formel

-eine Gruppe der Formel

J Jl j

und eine Gruppe der

, die durch eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom oder ähnliches substituiert sein

können.

Der Begriff „Arylalkylgruppen" in der Definition von R⁵ und B bezieht sich auf Arylalkylgruppen, die von den oben beschriebenen

Arylgruppen abgeleitet sind.

Die Symbole m, p, q, r, t, u, y und ζ in der Definition von A beziehen sich auf ganze Zahlen von 0 bis 6, vorzugsweise von ca. 1 bis 3, wobei jedes Symbol die Anzahl der Methyleneinheiten darstellt.

Der Begriff „Acylgruppen" in der Definition von R¹ bezieht sich auf die Rückstände von organischen Säuren wie aliphatischen gesättigten Carbonsäuren, aliphatischen ungesättigten Carbonsäuren, carbozyklischen Carbonsäuren und heterozyklischen Carbonsäuren. Dazu gehören zum Beispiel niedere Alkanoylgruppen wie Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl- und Pivaloylgruppen; substituierte oder nichtsubstituierte Aroylgruppen wie Benzoyl-, Toluoyl- und Naphthoylgruppen; Heteroaroylgruppen wie Furoyl-, Nicotinoyl- und Isonicotinoylgruppen; und Cyclohexylcarbonylgruppen.

Davon werden niedere Alkanoylgruppen wie Acetyl- und Propionylgruppen und substituierte oder nichtsubstituierte Benzoylgruppen bevorzugt, wobei die am meisten bevorzugten beispielsweise eine Acetylgruppe und o-, m- und

p-Methoxybenzoylgruppen sind.

Die Gruppe A umfaßt die der Kategorien (1) bis (11). Darunter ist eine Verbindung mit einer Gruppe der Kategorie (3) die am meisten bevorzugte, und die Verbindungen mit einer Gruppe der Kategorie (2) und Kategorie (10) sind die nächstbevorzugten.

l-O-C-N

Von den Gruppen von Kategorie (3) werden jene, in denen R⁶ eine Gruppe der Formel-O-C-NH-R ist (wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist), besonders bevorzugt.

Die Alkylgruppe von R⁸ ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, wie oben beschrieben ist, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit ca. 14 bis 22 Kohlenstoffatomen und insbesondere eine mit ca. 16 bis

20 Kohlenstoffatomen.

Die Gruppe

in der Definition in Kategorie (3) ist ein Ring, der neben Kohlenstoffatomen ein

Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann. B.evorzugte Beispiele dafür sind folgende Gruppen: ⁶

(3)

(5)

/—V

-N N-R

Vn/

Unter diesen ist die am meisten bevorzugte eine Gruppe mit einem Piperidinring (1).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Glycerolderivate der obigen Formel (I) und pharmakologisch zulässige Salze davon wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate und Phosphate davon. Darunter sind quaternäre Salze der obigen

allgemeinen Formel, worin G

sy

R17

darstellt, die bevorzugtesten erfindungsgemäßen Verbindungen.

R ist eine wie oben beschriebene niedere Alkylgruppe. Sie hat vorzugsweise ca. 1 bis 3 Kohlenstoffatome und ist am besten eine

Ethylgruppe.

X ist ein pharmakologisch zulässiges Anion. Die Anionen sind nicht besonders begrenzt, und typische Beispiele dafür sind saure

Anionen wie Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Sulfat-, Nitrat-, Phosphat- und Acetationen sowie ein Hydroxidion.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben jeweils ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in dem Molekül, so daß sie verschiedene Stereoisomere beinhalten. Alle Stereisomere und Gemische davon gehören natürlich mit zum Umfang der

Erfindung.

Nachfolgend sollen typische erfindungsgemäße Herstellungsverfahren beschrieben werden.

Herstellungsverfahren 1:

O Il CH₂-Q-C-A

(U)

CH-O-B

CH₂-Q-C-N-CCH₃) _η~

H N-

(Schritt 1) I Acylierung

(Säureanhydrid, Säurehalogenid

oder ähnliches) Q

CH₂-Q-C-A

CH-Q-B

- Q Il CH₂-Q-C-N-(CH₂)

(IM)

(Schritt 2)

Quaternisierung

CH₂-O-C-A

CH-O-B I °

On₂-U-O-M-R¹

(IV)

worin A, B, η, R¹, R¹⁷ und X den obigen Definitionen entsprechen.

(Schritt 1)

In diesem Schritt wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) durch ein gewöhnliches Verfahren acyliert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu bekommen.

In diesem Acylierungsschritt wird ein reaktives Derivat einer Carbonsäure der Formel R¹OH (R¹ ist dabei eine Acylgruppe) wiej Anhydrid oder Halogenid davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter Bildung eines beabsichtigten Produl

der allgemeinen Formel (III) zur Reaktion gebracht. _

Bei der Einbringung einer Acetylgruppe können gewünschte Ergebnisse gewonnen werden, wenn Essigsäureanhydrid verwendet wird.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt.

Zu den Basen gehören Alkalimetallhydride wie Kaliumhydrid und Natriumhydrid; Alkalimetalle wie metallisches Natrium; | Natriumalkoholate wie Natriummethoxid; Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; organische Basen wji

Pyridin und Triethylamin; und Alkalicarbonate wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.

Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Ethern wie Tetrahydroduran und Diethylether; Ketonen wie Aceton und Methylethylketon; benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid besteht. Die Reaktionstemperaturt wird zweckmäßigerweise in dem Bereich von -78°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels gewählt.

(Schritt 2)

Die Verbindung der allgemeinen Formel (II), die in Schritt 1 hergestellt worden ist, wird durch ein gewöhnliches Verfahren unter Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung (IV) quaternisiert. In diesem Schritt wird die Verbindung der allgemeinen Formel (111) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R¹⁷-X (wobei R¹⁷ und X den obigen Definitionen entsprechen) zur Reaktion gebracht, um so leicht ein beabsichtigtes erfindungsgemäßes Produkt (IV) zu bilden. Wenn ein Halogenwasserstoff davon hergestellt werden soll, wird es mit einer Verbindung der Formel R¹⁷-Hal zur Reaktion gebracht.

Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Stickstoff bei Lichtabschirmung durchgeführt Sie wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Alkoholen wie Methanol und Ethanol; Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether; Ketonen wie Aceton und Methylethylketon; benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise so ausgewählt, daß sie in dem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisierten Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

Die als Ausgangsverbindung in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können zum Beispiel durch jedes der nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Diese Verfahren können auf jede der Gruppen A der Kategorien (1) bis (11) mit Ausnahme der Kategorie (3) angewendet werden.

Herstellungsverfahren (i):

CH.-QH

CH-Q-B

CH₂-QH

(V)

(step I) (Schritt 1)

Q=C=N-A¹

(Vl)

CH₂-Q-C-N

CH-a-8

CH₂-QH

I-A'

(VIl)

(s:ep 2) (Schritt 2)

Q Il Q-C-HaI

(VIII)

(IX)

(step 3) (Schritt 3)

H₃N-(CH₃) »-

(X)

CH₂-O-C-NH-A¹ CH-O-B

CH₉-O-C-N-(CH₀) -% JH ^{ά η} ^TiC=/

(Xl)

worin B und η den obigen Definitionen entsprechen. Hai ein Halogenatom darstellt und A' eine Gruppe darstellt, die dadurch gebildet wird, daß -NH- von Gruppe (1), (2), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) oder (11) in der Definition von A entfernt wird.

(Schritt 1)

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) wird mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel (Vl) in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zur Reaktion gebracht.

Zu den hier verwendbaren Basengehören Pyridin, 4-(N, N-Dimethylamino)pyridin und Chinolin.

Diese Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Ethern wieTetrahydrofuran und Diethylether und benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen, Toluen

und Xylen besteht.

Die Reaktionstemperatur wird-zweckmäßigerweise so ausgewählt, daß sie-in dem Bereich von einer durch Kühlen mij Eis realisierten Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

Das in diesem Schritt verwendete Isocyanat O=C=N-A'kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel A'—N H₂ wie ' 3,4,5-Trimethoxyanilin mit Phosgen, Oxalyldichlorid oder Trichlormethylchlorformat zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzen, Toluen oder Ethylacetat durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise so ausgewählt, daß sie in dem"BereicK_von einer durch Kühlen mit Eis realisierten Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

(Schritt 2)

In diesem Schritt wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit einem Phenylhaloform at in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung (IX) zur Reaktion gebracht. Zu den hier verwendbaren Basen gehören Pyridin und Triethylamin. Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Chlorkohlenwasserstofflösungsmitteln wie Chloroform und Methylenchlorid; Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether; Ketonen wie Aceton mit Methylethylketon; benzenoiden Lösungsmittelrrwie Benzen und Toluen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid besteht. _

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise in dem Bereich von —78°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels gewählt.

(Schritt 3)

In diesem Schritt wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) mit einem Amin der allgemeinen Formel (X) unter Bildung j einer Verbindung der allgemeinen Formel (Xl) zur Reaktion gebracht. Wenn η 1 ist, ist die Verbindung (X)

2-(Aminomethyl)pyridin.

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Chlorkohlenwasserstofflösungsmitteln wie Chloroform und Methylenchlorid; Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether; Ketonen wie Aceton und Methylethylketon; benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisierten* Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

Die in diesem Schritt gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl) entsprechen denen der allgemeinen Formel (II), außer wenn A eine Gruppe der Kategorie (3) in der Definition von A in der allgemeinen Formel (I) ist.

Herstellungsverfahren (H):

CH₃-OH

CH-Q-B

CrT₃-QH.

(V)

(step 1) (Schritt 1)

-14- 297

(XlI)

CH₃-Q

CH-O-B

CH₃-OH

(XlIl)

(step 2) ( Schritt 2)

-Q-C-HaI(VIII)

CH₃-Q" "0

CH-O-B

(XlV)

i ählt.^?

Jng .|

rten ·*

(step 3) (Schritt 3) HiN-(CHi) «Ό

CH₃-O

CH-Q-B

CH₃-O-C-NH-(CH₃) _η-/Λ Il N=⁷ Q

(step 4)

in the presence of an acid in Gegenwart einer Säure

CH₃

SQ₃H (X)

(XV)

-15- 297 81<

CH₃-OH

CH-Q-B

CH₃-Q-C-NH- (CH₂) _n-f\

II N-

(XVl)

(Schritt 5)

O=C=N-A¹

(Vl)

CH.

,-0-C-IiH-A¹

CH-O-B

t CH₂-O-C-KH-(CH₂)

(Xl)

.-o

worin B, A', η und Hai den obigen Definitionen entsprechen.

(Schritt 1)

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) wird in Gegenwart einer Säure mit Dihydropyran (XII) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) zur Reaktion gebracht. Zu den hier verwendbaren Säuren gehören p-Toluensulfonsäure und Pyridinium-p-toluensulfonat.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Chlorkohlenstofflösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform, einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, einem benzenoiden Lösungsmittel wie Benzen oderToluen oder Hexan durchgeführt^ Die Reaktibristemperatur wird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisiertet Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

(Schritt 2)

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) wird mit einem Phenylhaloformat in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) zur Reaktion gebracht. Zu den hier verwendbaren Basen gehören Pyridin und Triethylamin.

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Chlorkohlenwasserstofflösungsmitteln wie Chloroform und Dichlormethan; Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether; Ketonen wie Aceton und Methylethylketon; benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise in dem Bereich von -78°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels gewähh

(Schritt 3)

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) wird mit einem Amin der allgemeinen Formel (X) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV) zur Reaktion gebracht.

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Chlorkohlenwasserstofflösungsmitteln wie Chloroform und Dichlormethan; Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether; Ketonen wie Aceton und Methylethylketon; benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisierte^ Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

(Schritt 4) „

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV) wird mit Wasser oder einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart!

einer Säure unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) zur Reaktion gebracht.

Zu den hier verwendbaren Säuren gehören p-Toluensulfonsäure, Essigsäure, Pyridinium-p-toluensutfonat und Chlorwasserstoffsäure.

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ...

ausgewählt wird, welche aus Alkoholen wie Methanol und Ethanol; Wasser; Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether; J

Ketonen wie Aceton und Methylethylketon; benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisier; Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

(Schritt 5)

Ein durch die Formel O=C=N=A' (Vl) dargesteltes Isocyanat wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) in Gegenwart einer Base durch ein gewöhnliches Verfahren unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Xl) zur

Reaktion gebracht.

Zu den Basen gehören Pyridin,4-(N,N-Dimethylamin)pyridin und Chinolin.

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether und benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und

Toluen besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisierter

Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

Herstellungsverfahren (iii):

CH₂-OH

Ή-0-Β

CH₂-OH

(step I) (Schritt 1)

0 i Il i Q-C-HaI

H

CH₃-O-C-O

CH-Q-B

CH₃-O-C-Q-H?

IJ Q

(VIII)(XVII)

(step 2/ (Schritt 2)

H₃N-(CH₃)

(X)

CH₃-O-C-O

CH-O-B I

CH₃-O-C-NH-(CH₃) Q

(XVlIl)

(step 3) (Schritt 3)

H₃N-A'

(XlX)

-17- 297 811

,-0-C-NH-A¹

CH-O-B

CH₂-O-C-NH-(CH₂)_η-0

(Xl)

worin A', η, B und Hai den obigen Definitionen entsprechen.

(Schritt 1)

Ein Glycerolderivat der allgemeinen Formel (V) wird mit einem Phenylhaloformat (VIII) durch ein gewöhnliches Verfahren unte| Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) kondensiert. |

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie einem Amin, z.B. Triethylamin oder Pyridin, einem |

Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, einem Alkalimetall, z.B. metallischem Natrium, oder einem -|

Alkalihydroxid, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, durchgeführt. §

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe J ausgewählt wird, welche aus Ethern wie Tetrahydrofuran und Dioxan; halogenierten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid und Chloroform; benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen, Toluen und Xylen; Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid besteht. Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich von einer durcR Kühlen mit Eis realisierten Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

(Schritt 2)

Das in dem oben beschriebenen Schritt 1 gebildete Dicarbonat (XVII) wird mit einem Amin der allgemeinen Formel (X) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) zur Reaktion gebracht.

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, weiche aus halogenierten Lösungsmitteln wie Chloroform und Methylenchlorid; Ethern wie Tetrahydrofuran und benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise im Bereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels gewählt.

(Schritt 3)

Das in dem oben beschriebenen Schritt 2 gebildete Carbamoylderivat (XVlIl) wird mit einem Amin der allgemeinen Formel

H₂N-A' (XIX) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel(XI) zur Reaktion gebracht, ' · -

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus halogenierten Lösungsmitteln wie Chloroform und Methylenchlorid; Ethern wieTetrahydrofura und benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise im Bereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels gewählt.

Herstellungsverfahren 2:

G I!

CH₃-Q-C-Q

CH-Q-B

CH₃-O-C-NH-(CH₃) „Η

I! ¹H=

(XVIII)

(Schritt 1) (step I)

Acylierung acylation

-18- 297 81

unter I

Q Il CH,-Q-C-Q

CH-O-B

0 Il

CH₃-Q-C-N-(CH₃) I R¹

(XX)

lter ^:;|

(Schritt 2) (step 2)

H₃N-A' (XIX)

Q Il

CH₃-Q-C-NH-A'

CH-G-B

- I! CH₂^Q-C-N-(CH₃)

R¹

(step 3) (Schritt 3)

quaternization Quaternisierung

0 Il

CH₃-Q-C-NH-A'

CH-Q-B

CH

Q Il

Il n-,

-O-C-N-(CH₃) _n-f )

¹⁷

worin R¹⁷, n. A', B, R¹ und X den obigen Definitionen entsprechen.

(XXI) (XXII)

(Schritt 1)

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) wird durch ein gewöhnliches Verfahren unter Bildung einer Verbindung der ;| allgemeinen Formel (XX) acyliert.

Beider Acylierung wird zum Beispiel ein reaktives Derivat einer Carbonsäure der Formel R¹OH (wobei R¹ eine Acylgruppe ist) wie!

einem Anhydrid oder Halogenid davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) unter Bildung einer Verbindung der '| allgemeinen Formel (III), die eines der beabsichtigten Produkte ist, zur Reaktion gebracht.

Soll eine Acetylgruppe eingebracht werden, wird zur Erreichung guter Ergebnisse vorzugsweise Essigsäureanhydrid verwendetj Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt.

(Schritt 2)

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) wird mit einem Amin der allgemeinen Formel H2N-A' unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) zur Reaktion gebracht.

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus halogenierten Lösungsmitteln wie Chloroform und Methylenchlorid; Ethern wie Tetrahydrofuran/; und benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise im Bereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels gewählt.

(Schritt 3)

Die Quaternisierung wird durch dasselbe Verfahren wie in Schritt 2 des Herstellungsverfahrens 1 durchgeführt.

Herstellungsverfahren 3:

Wenn A in der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe der Formel -

-KH-(CH₂).

SO₂NHR-

ist, worin ρ und R⁵ den obigen Definitionen entsprechen, kann das beabsichtigte Produkt auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: ' ;

IH₂-O- -O _XJ>

CH-O-B

(XVlIl)

-<f y

(Schritt 1) H₂N-(CH₂)

CH₂-O-C-NH-(CH₂)

(XXlIl)

O₂NH₂

3H-0-B

(XXlV)

(Schritt 2)

R⁵-Hal

(XXV)

. 0

CH₃-Q-C-NH-(CHa), CH-O-B CHa-Q-C-NH-(CHa) „

(XXVl)

(step 3) (Schritt 3)

acylation Acylierung

I CH-Q-B

CH₂-Q-C-N-(CH₃)

«ι ι '

Q -R¹ -. I

SQ₃NHIT

(Schritt 4) J Quaternisierung

O₂NHR-

CH-O-B

CH₂-O-C-N-(CH₂) _:

11 ' a

0 R¹

(XXVIl)

_ (XXVIII)

worin R¹⁷, η, R⁵, ρ, B, R¹, Hal und X den obigen Definitionen entsprechen.

(Schritt 1)

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) wird mit einem Sulfamoylphenylalkylamin (XXIII) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) zur Reaktion gebracht.

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus halogenierten Lösungsmitteln wie Chloroform und Methylenchlorid; Ethern wie Tetrahydrofuran und benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise im Bereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des

Lösungsmittels gewählt. —

(Schritt 2)

Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV), die in Schritt 1 gebildet worden ist, wird mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (XXV) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI) zur Reaktion gebracht.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, die aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Alkalicarbonaten wie Kaliumcarbonat; Alkalihydroxiden wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Aminen wie Triethylamin und Pyridin und Alkalimetallhydriden wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid besteht.

Die Reaktion wird ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches aus der Gruppe ausgewählt wird, die f' aus Ethern wie Tetrahydrofuran und Dioxan; hatogenierten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid und Chloroform; benzenoiden j Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen; Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid besteht. J

Die Reaktionstemperaturwird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisierten Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

(Schritt 3)

Die in Schritt 2 gebildete Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI) wird durch ein gewöhnliches Verfahren in eine Verbindung :

der allgemeinen Formel (XXVII) acyliert. ;

Bei der Acylierung wird beispielsweise ein reaktives Derivat einer Carbonsäure der Formel R¹OH (wobei R¹ eine Acylgruppe ist) wie ein Anhydrid oder Halogenid davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI) unter Bildung einer Verbindung

der allgemeinen Formel (XXVII) zur Reaktion gebracht.

Soll eine Acetylgruppe eingebracht werden, wird zur Erreichung guter Ergebnisse vorzugsweise Essigsäureanhydrid verwendet.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie einem Amin, z.B. Triethylamin oder Pyridin, einem Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, einem Alkalimetall, z.B. metallischem Natrium, oder einem Alkalihydroxid, ζ. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, durchgeführt.

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Ethern wie Tetrahydrofuran; halogenierten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid und Chloroform; benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen; Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid besteht.

Die Reaktionstemperaturwird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisierten

Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

(Schritt 4) j

Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII), die in Schritt 3 gebildet worden ist, wird durch ein gewöhnliches Verfahren in eine erfindungsgemäße Verbindung (XXVIII) quaternisiert. Bei diesem Schritt wird die Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R¹⁷—X (wobei R¹⁷ und X den obigen Definitionen entsprechen) zur Reaktion gebracht, um so leicht die gewollte erfindungsgemäße Verbindung (XXVIII) zu bilden. Soll deren Halogenwasserstoff hergestellt

werden, wird R¹⁷-Hal (wobei R¹⁷ Wasserstoff ist) verwendet.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Stickstoff unter Lichtabschirmung durchgeführt. Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Alkoholen wie Methanol und Ethanol; Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether; Ketonen wie Aceton und Methylethylketon; benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid .

besteht.

Die Reaktionstemperaturwird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in einem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisierten Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

Herstellungsverfähren 4: . .

Wenn A der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe der Kategorie (10)

ie (10) ist -UH-(CH₂) -0-C-NH-R¹⁶

(wobei y eine

Zahl von 0 bis 6 ist und R¹⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist), kann die Verbindung auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

Q Il

CH₃-Q-C-Q

CH-Q-B

CH₃-Q-C-NH-(CH₃) * Il "

(XVlIl)

(Schritt 1) '(step I)

H₃N-(CH₃) _y-QH

(XXlX)

CH₃-O-C-RH-XCH₃) ,-OH CH-0-3

CH₃-Q-C-NH-(CH₃) _a-f\

(Schritt 2) (step 2)

0 Il Q-C-Hal

(XXX)

(VIII)

0 Q

Il Il

CH₃-O-C-NH-(CHa)₇-Q-C-Q

CH-a-B CH₃-Q-C-SH-(CHa)

H -.

(step 3) (Schritt 3)

H₂N-R

1 (XXXI) (XXXII)

α ο .

Il - II CH₃-Q-C-NH-(CH₃)^-O-C-NH-R¹⁶

CH-Q-B

CH₃-Q-C-NH-(CH₃) _n-f\ Il , W Q (XXXlIl)

(step 4) (Schritt 4)

acylation Acylierung

Q Ii

CH₃-O-C-ilH-(CH₂)_y-a-C-NH-ii¹⁶ CH-Q-B

CH₂-Q-C-N-(CH₂) _λη Il I 'N

Q R¹

(XXXlV)

(Schritt 5) · Quaternisierung

CH₂-O-C-NH-(CH₂) -0-C-KH-R¹ CH-O-B

CH₉-O-C-N-(CH₉) -

Mi I

(XXXV)

OR

17

worin R¹⁷, n, R¹, y, R¹⁶, B und Hai den obigen Definitionen entsprechen.

(Schritt 1)

Ein Carbamoylderivat (XVIIl) wird mit einem Amin der allgemeinen Formel (XXIX) unter Bildung einer Verbindung der

allgemeinen Formel (XXX) zur Reaktion gebracht. _

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe

ausgewählt wird, welche aus halogenierten Lösungsmitteln wie Chloroform und Methylenchlorid; EtheTn wie Tetrahydrofuran und benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in einem Bereich von Raumtemperatur bis zur

Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

(Schritt 2) I

Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXX) wird durch ein gewöhnliches Verfahren unter Bildung einer Verbindung der .: allgemeinen Formel (XXXI) mit einem Phenylhaloformat (VIII) kondensiert. \

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie einem Amin, z. B. Triethylamin oder Pyridin, einem j

Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, einem Alkalimetall, z.B. metallischem Natrium, oder einem I

Alkalihydroxid, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. |

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe | ausgewählt wird, welche aus Ethern wie Tetrahydrofuran und Dioxan; halogenierten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid und Chloroform; benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen und Xylen; Dimethylformamid; und Dimethylsulfoxid S besteht. ;§

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisierten Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

(Schritt 3) Jl

Das in dem oben beschriebenen Schritt 2 gebildete Carbamoylderivat (XXXl) wird mit einem Amin der allgemeinen Formel ^fl

(XXXIl) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIII) zur Reaktion gebracht.

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe

ausgewählt wird, welche aus halogenierten Lösungsmitteln wie Chloroform und Methylenchlorid; Ethern wie Tetrahydrofuran und benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen besteht.

Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise in dem Bereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmr

gewählt.

(Schritt 4)

Die in Schritt 3 gebildete Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIII) wird durch ein gewöhnliches Verfahren in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIV) acyliert.

Bei der Acylierung wird zum Beispiel ein reaktives Derivat einer Carbonsäure der Formel R¹OH (R¹ ist dabei eine Acylgruppe) wie ein Anhydrid oder Halogenid davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIII) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIV) zur Reaktion gebracht.

Soll eine Acetylgruppe eingebracht werden, wird zur Erreichung guter Ergebnisse vorzugsweise Essigsäureanhydrid verwendet.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie einem Amin, z. B. Triethylamin oder Pyridin, einem Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, einem Alkalimetall, z. B. metallischem Natrium, oder einem Alkalihydroxid, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, durchgeführt.

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Ethern wie Tetrahydrofuran; halogenierten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid und Chloroform; benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen; Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisierten Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

(Schritt 5)

Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIV), die in Schritt 4 gebildet worden ist, wird zu einer erfindungsgemäßen Verbindung (XXXV) quaternisiert. In diesem Schritt wird die Verbindung der Formel (XXXIV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R¹⁷-X (wobei R¹⁷ und X den obigen Definitionen entsprechen) zur Reaktion gebracht, um so leicht eine Verbindung (XXXV), ein beabsichtigtes erfindungsgemäßes Produkt, zu bekommen. Soll dessen Halogenwasserstoff erzeugt werden, wird R¹⁷-Hal (wobei R¹⁷ Wasserstoff ist) verwendet.

Die Reaktion wird vorzugsweise unter Stickstoff bei Lichtabschirmung durchgeführt. Die Reaktion wird oühe Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Alkoholen wie Methanol und Ethanol; Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether; Ketonen wie Aceton und Methylethylketon; benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisierter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

Die im Herstellungsverfahren 4 verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIII) kann nach dem nachfolgenden Verfahren auch direkt aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXX) gebildet werden.

Il

CH₂-O-C-NH-(CH₂) -OH

CH-O-B

.(XXX)

CH ₂-0-C-NH-(CH₂)_n-

O=C=N-R 0

16

(XXXVl)

CH₂-O-C-NH-(CH₂)_y-0-C-NH-R¹

CH-O-B

(XXXlIl)

worin R¹⁶, n, y und B den obigen Definitionen entsprechen.

Bei diesem Verfahren kann die Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIII) dadurch gewonnen werden, daß die Verbindung de allgemeinen Formel (XXX) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVI) zur Reaktion gebracht wird.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Amins wie Triethylamin oder Pyridin durchgeführt.

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Ethern wie Tetrahydrofuran, halogenierten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid und Chloroform uni benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen besteht.

Die Reaktionstemperatur wird rweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisierten Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

Herstellungsverfahren 5:

Wenn A in der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe der Kategorie (3)

-N Ring Rj R

ist (wobei R⁶ und der ^;

Ring R den obigen Definitionen entsprechen), kann die Verbindung auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

il

CH₃-Q-C-Q I

^^-0"⁸ (XVlIl)

CH₃-Q-C-NH-(CH₃) „-/"Λ

Il N- '

Q .

(step I) (Schritt 1)

ringR

CH₃-Q-C-Nring

CH-Q-B

CH₃-Q-C-NH-(CH₃) „-/Λ Il V

(Schritt (step 2)

0 Il Q-C-Ha:

CH-Q-B

CH₃-Q-C-Il Q

\ Il R-j-o-C-α

-(CH₃) _n-f\

(XXXVII)

(XXXVIII)

(VIII)

(XXXIX)

(step 3) (Schritt 3)

(XXXX)

CHs-O-C-Nring

CH-α-Β

CH₃-Q-C-NH-(CH₃) „-' Il Q

(XXXXl)

(step 4) (Schritt 4)

acylation Acylierung

CH₃-Q-C-N ringR-

CH-O-B CH^-Q-C-N-(CH₃)n-f

. H ι y

Q R¹' ·

(Schritt 5)

CH₂-O-C-N

CH-O-B

Quaternisierung O

)-C-NH-

(XXXXII) (XXXXIII)

worin R¹⁷, X, R¹, η, R⁸, Ring R, B und Hal den obigen Definitionen entsprechen.

(Schritt 1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) wird mit einem zyklischen Amin der allgemeinen Formel (XXXVII) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVIII) zur Reaktion gebracht.

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Chlorkohlenwasserstofflösungsmitteln wie Chloroform und Methylenchlorid; Ethern wie

Tetrahydrofuran und Diethylether; Ketonen wie Aceton und Methylethylketon; benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und , Toluen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisierten Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

(Schritt 2)

Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVIII), die in Schritt 1 gebildet worden ist, wird in Gegenwart einer Base mit einem Phenylhaloformat (VIII) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIX) zur Reaktion gebracht. Zu den hier verwendbaren Basen gehören Pyridin und Triethylamin.

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Chlorkohlenwasserstofflösungsmitteln wie Chloroform und Methylenchlorid; Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether; Ketonen wie Aceton und Methylethylketon; benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid unde Hexamethylphosphortriamid besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise in dem Bereich von —78°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels gewählt.

(Schritt 3)

Die in Schritt 2 gebildete Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIX) wird mit einem Amin der allgemeinen Formel (XXXX) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXXI) zur Reaktion gebracht.

Die Reaktion wird ohne Anendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Chlorkohlenwasserstoff lösungsmitteln wie Chloroform und Methylenchlorid; Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether; Ketonen wie Aceton und Methylethylketon; benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen; Acetonitril, Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid besteht. Die Reaktionstemperaturt wird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisierten Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

(Schritt 4)

Die in Schritt 3 gebildete Verbindung der allgemeinen Formel (XXXXI) wird durch ein gewöhnliches Verfahren in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXXII) acyliert.

Bei der Acylierung wird zum Beispiel ein reaktives Derivat einer Carbonsäure der Formel R¹OH (wobei R'eine Acylgruppe ist) wie ein Anhydrid oder Halogenid davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXXI) unter Bildung einer Verbindung der

allgemeinen Formel (XXXXII) zur Reaktion gebracht. . . . *

Soll eine Acetylgruppe eingebracht werden, wird zur Erreichung guter Ergebnisse vorzugsweise Essigsäureanhydrid verwendet/

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie einem Amin, z.B. Triethylamin oder Pyridin, einem $

Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, einem Alkalimetall wie metallischem Natrium oder einem *

Alkalihydroxid wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid durchgeführt. - j

Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe t ausgewählt wird, die aus Ethern wie Tetrahydrofuran; halogenierten Lösungsmitteln wie' Methylenchlorid und Chloroform; / benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen; Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisierten Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

(Schritt 5) '

Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXXXII), die in Schritt 4 gebildet worden ist, wird durch ein gewöhnliches Verfahren zu^; einer erfindungsgemäßen Verbindung (XXXXIII) quaternisiert. Die Verbindung der allgemeinen Formet (XXXXII) wird im I besonderen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R¹⁷-X (wobei R¹⁷ und X den obigen Definitionen entsprechen) zur Reaktion gebracht, um so leicht eine Verbindung (XXXXIII), ein beabsichtigtes erfindungsgemäßes Produkt, zu bekommen. Soll ein Hydrohalogenid davon hergestellt werden, wird R¹⁷-Hal (wobei R¹⁷H ist) verwendet.

Die Reaktion wird vorzugsweise unter Stickstoff bei Lichtabschirmung durchgeführt. Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Alkoholen wie Methanol und Ethanol; Ethern wie Tetrahydofuran und Diethylether; Ketonen wie Aceton und Methylethylketon; benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisierten Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

Die in dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren 5 hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (XXXXI) kann auch

direkt aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVIII) durch das nachfolgende Verfahren hergestellt werden: ι

Q Il

CH₃-Q-C-N ring

(XXXVIII)

CH₃-Q-C-NH-(CH₃) _Λ-{~* Q

O=C=N-R⁸

(XXXXlV)

ΓΗ-Π R

l" ^u ° (XXXXI)

CH₃-O-C-NH-(CH₃) ^/Γ^

Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVIII) wird mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel O=C=N-R⁸ (XXXXIV) gewöhnlich in Gegenwart einer Base unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (XXXXI) gebildet.

Zu den hier verwendbaren Basen gehören Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin und Chinolin. Die Reaktion wird ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether und benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen besteht.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich von einer durch Kühlen mit Eis realisierten Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

Das in diesem Schritt verwendete Isocyanat kann nach dem gleichen Verfahren gebildet werden, das für die Bildung des Isocyanats in Schritt 1 des Herstellungsverfahrens 1-(i) angewendet wird.

Zum besseren Verständnis des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Verfahren wie folgt dargestellt, wenn π 1 ist und A eine

Gruppe der Formel -N% /-""0-C-NH-R

darstellt (wobei R⁸ Wasserstoffatom oderAlkylgruppe ist):

CH-O-B

CH₀-O-C-NH-CH,

Il

(XXXXV)

(XXXXVl)

CH₃-O-C-N V-OH CH-O-B

CH₃-O-C-NH-CH₃-/"^ II W

(XXXXVII)

Il r-\ H

₂-Q-C-N ^-Q-C-Q

Q-C-HaI

CH-G-B

CH',-0-C-NH-CH₂-f3 Q

H₂N-R¹

Q Ο

H r-\ II CH₂-Q-C-N V-Q-C-NH-R"

CH-Q-B

"CH₂-a-C-NH-CH₃-/~\ . Il V

acylation (Acylierung)

H γλ II

CH₂-Q-C-N^)-O-C-NH-R¹

CH-Q-8

CH₂-Q-C-N-CH₂-/^

Il I Hi-V

(VIII)

(XXXXVIII)

(XXXX)

(XXXXIX)

(XXXXX)

quaternization (Quaternisierung

R^I7-X

Il γλ H !-Q-C-K V-O-C-NH-

CH₃

! V_J

/JH-O-B

CH₃-Q-C-II-CH₃^ Il I Q R

(XXXXXl)

\f — ti

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (XXXXIX) können auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

0 -Q-C-N)-

CHa-Q-C-N)-QH CH-Q-B

CH₃-Q-C-NH-CH₃-/^ Il 'Ν=⁷

Il Q

(XXXXVIl)

Q=C=N-R⁸

(XXXXIV)

•0 Il

CH₃-Q-C-N^)-O-C-CH-Q-8

Il Q

-R

(XXXXlX)

Glycerolderivat (Γ)

Mit anderen Worten, das durch die allgemeine Formel (Γ) oben ausgedrückte Glycerolderivat verfügt über dre Eigenschaften einer sehr guten PAF-hemmenden Wirkung, einer anhaltenden Wirkung, und darüber hinaus ist die Verbindung selbst äußerst stabil.

Es ist somit das Ziel dieser Erfindung, ein neues Glycerolderivat oder dessen pharmakologisch zulässiges Salz von bester Anti-PAF-Wirkung,eine Methode zur Herstellung derselben und des weiteren ein sie enthaltendes Pharmazeutikum zur Verfugung zu stellen.

°ie in den Definitionen von B, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ vorkommenden Alkylgruppen niederer Ordnung beziehen sich auf Qeradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl-,

Ethyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, n-Peptyl-, 1-Ethylpropyl-, Isoamyl- oder n-Hexylgruppen.

Die in den Definitionen von R¹, R² und R³ vorkommenden Alkoxylgruppen beziehen sich auf Alkoxylgruppen niederer Ordnung" mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die von den obigen Alkylgruppen niederer Ordnung abgeleitet sind, wie Methoxyl-, Ethoxyl-, ; Propoxyl- und Butoxylgruppen sowie auf Alkoxylgruppen, die von geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind. Bevorzugte Beispiele für Alkoxylgruppen sind Methoxyl-, Ethoxyl und Propoxylgruppen

sowie Alkoxylgruppen mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen. In diesem Fall wird am meisten bevorzugt, wenn R¹, R² und R³ alle Methoxylgruppen sind.

Beispiele für die in den Definitionen von R⁴ und R⁷ gegebenen Acylgruppen sind organische Rückstände wie aliphatische gesättigte Carbonsäuren, aliphatische ungesättigte Carbonsäuren, homozyklische Carbonsäuren oder heterozyklische Carbonsäuren. Spezifische Beispiele dafür sind Alkanoylgruppen niederer Ordnung wie Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isopeptyryl und Pivaloylgruppen, substituierte oder nichtsubstituierte Aloylgruppen wie Benzoyl-, Toluoyl und Naphthoylgruppen, Heteroaloylgruppen wie Furoyl-, Nicotinoyl- und Isonicotinoylgruppen und Cyclohexylcarbonylgruppen.

Darunter gehören zu bevorzugten Gruppen Alkanoylgruppen niederer Ordnung wie Acetyl- und Propionylgruppen sowie substituierte oder nichtsubstituierte Benzoytgruppen. Beispiele für die am meisten bevorzugten Gruppen sind Acetylgruppen und ortho-, meta- und para-Methoxybenzoylgruppen.

X gibt ein pharmakologisch zulässiges Anion an. Obwohl jedes Anion zulässig ist, sind typische Beispiele dafür saure Anionen wie Chlorion, Bromion, lodion, Sulfation, Nitration, Phosphation und Acetation sowie Hydroxidionen.

Obwohl die erfindungsgemäße Verbindung asymmetrische Kohlenstoffe in ihren Molekülen besitzt und verschiedene Stereoisomere enthält, gilt es als selbstverständlich, daß jeder einzelne asymmetrische Kohlenstoff und Stereoisomer sowie jede Kombination daraus in dieser Erfindung enthalten sind.

Nachfolgend sind typische Herstellungsmethoden für die erfindungsgemäße Verbindung angegeben.

Herstellungsmethode 1

Wenn D in der Formel (Γ) eine Gruppe mit der Formel-Y-(CH₂)_q-G ist (wobei Y, q und G den zuvor angegebenen Definitionen entsprechen), kann die erfindungsgemäße Verbindung beispielsweise nach der nachfolgend angegebenen Methode hergestellt werden. 0 '

ti

(1) Wenn Y eine durch die Formel . ί „ angegebene Gruppe ist:

CH₀-O-A -

I ²

CH₂-O-C-N-(CH₂) -G ^; ' · .. . -

(Schritt 1)

Acylierung

(Säureanhydrid oder Säurehalogenid ausgedrückt, z.B. durch die Formel R⁴-Hal [wobei sich Hai auf ein Halogenatom bezieht])

CH₂-O-A

CH₀-O-C-Ii-(CH₀) -C

(In der Formel entsprechen die Definitionen von A, B, q, G und R⁴ den an früherer Stelle gegebenen.) ;

(2) Wenn Y eine durch die Formel -0-(CHp)-N- angegebene Gruppe ist: J

ί 7 I

R 1

CH₀-O-A - I

¹ i

CH-O-B ! I

I I (IV) 4

CH₂-0-(CH₂)_r-N-(CH₂)_q-G

(Schritt 2)

Acylierung

(Säureanhydrid oder Säurehalogenid ausgedrückt, z. B. durch die Formel R⁷-Hal [wobei sich Hai auf ein Halogenatom bezieht])

CH₂-O-A

CH-O-B _(v)

CH₂-0-(CH₂)_r-H-(CH₂) -G

(In der Formel entsprechen die Definitionen von A, B, r, q, G und R⁷ den an früherer Stelle gegebenen.)

(3) Wenn Y eine durch die Formel -a N- oder die Formel -N N- angegebene Gruppe ist:

CH₂-O-A

CH₂-O-SO₂-V

(Jn dieser Formel bezieht sich V auf eine Methylgruppe oder eine Tosylgruppe.)

H-F ^N-(CH₂) -G . (VIi)

•<^Sch-^ritt3> "- V^

H-I( J-(CH₂) -G

CH₀-O-A

I C.

OH-U-(CH₂) _q-G _Oj^ ₅^

(In der Formel bezieht sich U auf eine Gruppe, die durch die Formel "^v S-"" oder die Formel —IiT Jfangegeben ist, und die Definitionen von A, B, q und G entsprechen den an früherer Stelle gegebenen.)

(Schritt 1 und Schritt 2) Diese Prozesse schließen das Verfahren der Acylierung der durch die allgemeinen Formeln (II) und (IV) ausgedrückten Verbindungen unter Anwendung von Routinemethoden ein, um die entsprechenden, durch die allgemeinen Formel (III) und (V) ausgedrückten Verbindungen zu bekommen.

Die Acylierung bezieht sich auf die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder der allgemeinen Formel (IV) wie reaktive Carboxylderivate, die beispielsweise ausgedrückt sind durch R⁴-OH (wobei sich R⁴ auf eine Acylgruppe bezieht) oder R⁷—OH (wobei sich R⁷ auf eine Acylgruppe bezieht) oder Säureanhydride oder Säurehalogenide wie R⁴-Hal oder R⁷-Hal unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder der allgemeinen Formel (V), die eine der Zielsubstanzen ist.

Wenn Acetylgruppen eingebracht werden, mit anderen Worten, wenn R⁴ oder R⁷ eine Acetylgruppe ist, bringt die Anwendung von Säureanhydriden vorzuziehende Ergebnisse.

L/

Wenn R⁴ die Gruppe ist, die durch die Formel — C — N^ ausgedrückt wird (wobei die Definitionen von R⁵ und R⁶ den an

ν :

früherer Stelle gegebenen entsprechen), bringt darüber hinaus die Verwendung eines Carbamylchlorids wie einem mit der Formel -Cl bevorzugte Ergebnisse. -

Diese Reaktion läßt man vorzugsweise in Gegenwart einer Base ablaufen.

Beispiele für die verwendete Base sind Alkalimetallhydride wie Kaliumhydrid und Natriumhydrid, Alkalimetalle wie Natriummetall, Natriumalkoxide wie Natriummethoxid, Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, organische Basen wie Pyridin und Triethylamin und Alkalicarbonate wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.

Diese Reaktion wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das beispielsweise ausgewählt wird aus Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether, Ketonen wie Aceton und Methylethylketon, benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder

Hexamethylphosphattriamid.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise in einem Bereich von —78°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels

gewählt.

(Schritt 3)

Dieser Prozeß beinhaltet die Durchführung einer Substitutionsreaktion nach Routinemethoden unter Anwendung der durch die allgemeine Formel (Vl) ausgedrückten Verbindung, um die durch die allgemeine Formel (IX) ausgedrückte Verbindung zu bekommen. Bei dieser Substitutionsreaktion wird die durch die allgemeine Formel (IX) ausgedrückte Zielsubstanz dadurch gebildet, daß das Anion, das beispielsweise durch Behandlung des Hydantoinderivats (VII) oder Diketopiperazinderivats (VIII) mit einer Base gewonnen wird, mit der Verbindung (Vl) zur Reaktion gebracht wird.

Beispiele für die verwendete Base sind Alkalimetallhydride wie Kaliumhydrid und Natriumhydrid, Alkalimetalle wie

Natriummetall und Natriumalkoxide wie Natriummethoxid.

Diese Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das aus Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphatriamid ausgewählt wird.

Bei der Herstellung von quaternären Salzen werden die Verbindungen (III), (V) und (IX), die nach den zuvor beschriebenen Methoden hergestellt worden sind, mit Hilfe der beispielsweise nachfolgend angegebenen Methoden in quatemäre Salze umgebildet,Liegen die Verbindungen (III), (V) und (IX) bereits in Form-von quaternären Salzen vor, ist diese Verfahrensweise

natürlich nicht mehr erforderlich. - . ·..,. · . · .· - · . -

(i) Nachfolgend ist der Fall der Herstellung von Pyridiniumsalz angegeben:

(1) Wenn Y die Gruppe ist, die durch die Formel CH₂-O-A

-0-C-N-

angegeben ist:

(X)

CH-O-B CH

,-0-C-U-

(CH₂)

R⁸-X

CH₂-O-A CH-O-B

CH₂-O-C-N-(CH₂)

(Xl)

(wobei in diesen Formeln die Definitionen von A, B, R⁴, q, R⁸ und X den an früherer Stelle gegebenen Definitionen entspreche«

(2) Wenn Y die Gruppe ist, die durch die Formel ""Ο—(CHo) _—Ν— angegeben ist:

t>7 i

CH₂-O-A ^R

,-0-A CH-O-B

(XIl)

R⁸-X

CH₀-O-A

CH-O-B

(XlIl)

R'

R*

(wobei in diesen Formeln die Definitionen von A, B, R⁷, r, q, R⁸ und X den an früherer Stelle gegebenen Definitionen entsprechen). (3) Wenn Y die Gruppe ist, die durch die Formel -U- angegeben ist:

CH₂-O-A

CH-O-B

CH₉-U-(CH;,) I

H₂-O-A

R⁸-X

CH-O-B

CH₂-U-(CH₂)

(XlV)

(wobei in dieser Formel die Definitionen von A, B, U, q, R⁸ und X den an früherer Stelle gegebenen Definitionen entsprechen).

>9

(ii) Wenn G die Gruppe ist, die durch die Formel

R-

\_R11

angegeben ist:

(1) Wenn Y die Gruppe ist, die durch die Formel —Ο—C—Ν—

CH₂-O-A

angegeben ist:

CH-O-B

CH₂-O-C-N-(CH₂) _q-^H _D4

(XVi)

R-

\_R

10

R¹¹-X

CH₂-O-A CH-O-B

(XVIl)

H , .y ₁₀ -

CH₂-O-C-N-(CH₂X -N^-R^ιυ Χ R^{4 Xr11}

(wobei in den obigen Formeln die Definitionen von A, B, R⁴, q, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und X den an früherer Stelle gegebenen Definitionen entsprechen).

(2) Wenn Ydie Gruppe ist, die durch die Formel —0-(CH₀) —N— angegeben ist:

- i⁷

CH₂-O-A CH-O-B

(XVlIl)

R¹¹-X

CH₂-O-A

CH-O-B

0H₂-0-(CH₂)_r-H-U_i,,_q

i⁷

(XlX)

(wobei in den obigen Formeln die Definitionen von A, B, R⁷, q, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und X deen an früherer Stelle gegebenen Definitionen entsprechen). ~

(3) Wenn Y die Gruppe ist, die durch die Formel -U- angegeben ist:

CH₂-O-A

CHC-:

(XX)

R¹¹-X

CH₂-O-A

CH-O-B

(XXl)

(wobei in den obigen Formeln die Definitionen von A, B, U, q, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und X den an früherer Stelle gegebenen Definitionen entsprechen).

Bildung von quaternärem Salz

Dieser Prozeß umfaßt die Umwandlung der durch die allgemeinen Formeln (X), (XII), (XIV), (XVI), (XVIII) und (XX) ausgedrückten Verbindungen, die in den zuvor beschriebenen Verfahren gewonnen wurden, zu einem quaternären Salz mit Hilfe von Routinemethoden, um die entsprechenden erfindungsgemä'ßen Verbindungen,und zwar (Xl), (XIII), (XV), (XVII), (XIX) und (XXI) zu bekommen. Mit anderen Worten, die erfindungsgemäßen Verbindungen, die die Zielsubstanzen sind, und zwar (Xl), (XIII), (XV), (XIX) und (XXI), werden leicht gewonnen, indem die durch die allgemeinen Formeln (X), (XII), (XIV), (XVI), (XVIlI) und (XX) ausgedrückten Verbindungen mit der durch die allgemeine Formel R⁸-X (wobei die Definitionen von R⁸ und X den an früherer Stelle gegebenen Definitionen entsprechen) oder durch die allgemeine Formel Rⁿ-X (wobei die Definitionen von R¹¹ und X den an früherer Stelle gegebenen Definitionen entsprechen) ausgedrückten Verbindung zur Reaktion gebracht werden. Bei der Bildung zu einem Hydrohalogensalz werden R⁸-Hal zur Reaktion gebracht.

Die Reaktion wird in Stickstoffgas ohne Licht und ohne ein Lösungsmittel oder mit einem Chlorkohlenwasserstofflösungsmittel wie Dichlormethan und Chloroform oder einem aromatischen Lösungsmittel wie Benzen und Toluen durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise so gewählt, daß sie in dem Bereich der Temperatur von Eiswasser bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

Darüber hinaus kann die durch die allgemeine Formel (II) angegebene Verbindung, die als Ausgangssubstanz in diesen Herstellungsmethoden eingesetzt wird, auch nach den nachfolgend angegebenen Methoden hergestellt werden.

Die durch die allgemeine Formel (II) ausgedrückte Verbindung, die als Ausgangssubstanz in Herstellungsverfahren 1 eingesetzt wird, kann beispielsweise nach dem nachfolgend ausführlich angegebenen Herstellungsverfahren gewonnen werden.

(17 Wenn D in Formel (I') die Formel -0-C-K-(CH₀) -

A4 ^q

CH₂-OH

! CH-O-B

! CHo-OH

(Schritt A) (Step Λ)

(XXII)

CH-

-37- 297

	CH2	-OH	f	(Step E) (Pyridine)	CH3SO2-CX
	CH-O-B	CH2-O-SO2
	CH2-O-(^	CH-O-B		-CH3
(Schritt B)		CH2-O^
(Step B) (Pyridin?	=. \ ' I \			>
				Nn1U Λ
	V
	CH2-O-A	• :: -
(Schritt C) (Step C) (PMF)	CH-O-B'
	CH2-O-^	CHo-<f^
		3 W
(Schritt D)
(Step D) (CH3OH)	t
	CH9-A	ClCO2-V
	CH-O-B I
	I CH2-OH
(Schritt E)

-SO₂-OH

(XXIII) (XXIV)

IXXV) (XXVI)

CH₉-O-A

I CH-O-B

CH₂-O-CO₂

(Step G) (Schritt G)

(Schritt F) (Step F)

-38- 297

(XXVIl)

(XXVIII)

CH₂-O-A CH-O-B

OB 0

,-ο

(XXlX)

,-0-A

CH-O-B. .

\_R10

(XXXl)

Des weiteren kann die durch die allgemeine Formel (XXVI) ausgedrückte Verbindung nach derfolgenden^Iethode hergestellt werden.

CH₂-OH

CH-O-B CH₀-OH

CH (Schritt H)

SO₂-OH

S₂-O-A

CH-O-B

CH₀-OH

(XXIl)

HO-A

(XXVl)

-39- 297 812

Die im Herstellungsverfahren 1 eingesetzte Ausgangssubstanz (IV) wird beispielsweise nach dem folgenden Typ von Herstellungsverfahren hergestellt.

CH₂-O-A

(Schritt I)

(Schritt J)

CH-O-B

CH₂-OH

(XXVl)

J₁J-O-R⁰

(In dieser Formel bezieht sich Hal auf ein Halogenatom und R° bezieht sich auf eine Methyl- oder Ethylgruppe.)

CH₂-O-A

CH-C-B

CH₂-0-(CH₂)_r-C-0-R

LiAlH₄ (Reduktion)

CH₀-O-A

I²

CH-O-B

CH₂-O-(CH₂) _r-0H

CH₃SO₂Cl

CH₂-O-A CH-O-B

CH₂-O-(CH₂)_r-0-S0 ₂-CH

(XXXlI)

(XXXlIl)

(XXXIV)

H₂N-(CH₂) -

(XXX) (Schritt L)

CH₂-O-A CH-O-B

CH₂-O-A CH-O-B

CH₀-O-(CH₀) -N-(CH₀)-!

C c. X j- C (j

R-

(Schritt K)

(XXVIII)

(XXXV)

(XXXVl)

Die durch die allgemeine Formel (Vl) ausgedrückte Verbindung, die als Ausgangssubstanz in Herstellungsverfahren 1 eingesetzt; wird, kann beispielsweise nach der folgenden Methode hergestellt werden. - ~

(Schritt M)

CH₂-O-A CH-O-B

CH₂-OH

CH₀-O-A

I ²

CH-O-B f

CH₂-O-SO₂-V

(XXVl)

CH₃SO₂Cl

oder

wobei die Definitionen von A, B und V den an früherer Stelle gegebenen Definitionen entsprechen.

Nachfolgend wird jeder einzelne Schritt bei der Herstellung der Ausgangsstoffe, die zuvor beschrieben wurden, kurz erklärt.

(Schritt A)

Die durch die allgemeine Formel (XXIII) ausgedrückte Verbindung kann gewonnen werden, indem die durch die allgemeine Formel (XXII) ausgedrückte Verbindung und Dihydropyran in Gegenwart einer Säure zur Reaktion gebracht werden.

Beispiele für die verwendete Säure sind p-Toluensulfonsäure und Pyridinium-p-toluensulfonsäure.

Diese Reaktion wird normalerweise in einem Kohlenstoff-Chloridlösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform, Ether wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, einem benzenoiden Lösungsmittel wie Benzen oderToluen oder einem Lösungsmittel wie Hexan durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise in einem Bereich gewählt, der zwischen Eiswasser und Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

-41- 297 81]

(Schritt B)

Die durch die allgemeine Formel (XXIV) ausgedrückte Verbindung kann durch Reaktion der durch die allgemeine Formel (ΧΧΙΪΐ)|

ausgedrückten Verbindung mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base gewonnen werden. >jf|

Beispiele für die verwendete Base sind Pyridin und Triethylamin.

Die Reaktion wird normalerweise in einem Kohlenstoff-Chloridlösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform, Ether wie ί|

Tetrahydrofuran oder Diethylether, benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen oderToluen oder in einem Lösungsmittel wie f|

Hexan durchgeführt. j?}

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise in einem Bereich gewählt, der zwischen Eiswasser und Siedetemperatur des!

Lösungsmittels liegt. i|

(Schritt C) Λ

Die durch die allgemeine Formel (XXV) ausgedrückte Verbindung kann durch Reaktion der durch die allgemeine Formel (XXIV) ?

ausgedrückten Verbindung mit dem Alkoxid oder Phenoxid Na⁺O"A, das durch die Behandlung von Alkohol oder Phenol AOH \ mit einer Base gebildet wird, gewonnen werden.

Beispiele für die verwendete Base sind Alkylmetallhydride wie Kaliumhydrid und Natriumhydrid, Alkalimetalle wie Natriummetall, Natriumalkoxide wie Natriumethoxid sowie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat.

Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether sowie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphatamid ausgewählt wird.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise in einem Bereich gewählt, der zwischen der Temperatur von Eiswasser und der Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

(Schritt D) .

Die durch die allgemeine Formel (XXVI) ausgedrückte Verbindung kann durch Behandlung der durch die allgemeine Formel (XXV) ausgedrückten Verbindung mit Säure gewonnen werden. Beispiele für die verwendete Säure sind p-Toluensulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure und Trifluoressigsäure.

Die Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel auf Alkoholbasis wie Methanol oder Ethanol, einem Kohlenstoff-Chloridlösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform, Ether wie Tetrahydrofuran oder Diethylether oder einem Gemisch aus einem beliebigen oben angeführten Lösungsmittel mit Wasser durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise in einem Bereich gewählt, der zwischen der Temperatur von Eiswasser und der Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

(Schritt E) " " "·:

Die durch die allgemeine Formel (XXVII) ausgedrückte Verbindung kann durch Reaktion derdurch die allgemeine Formel (XXVI) ausgedrückten Verbindung in Gegenwart von Phenylhalogensäure und Base hergestellt werden. Beispiele für die verwendete Base sind Pyridin und Triethylamin.

Diese Reaktion wird ohne ein Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus Kohlenstoff-Chloridlösungsmitteln wie Chloroform, und Dichlormethan, Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether, benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Tofuen, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphattriamid ausgewählt wird.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise in einem Bereich von —78°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels gewählt.

(Schritt F)

Die durch die allgemeine Formel (XXIX) ausgedrückte Verbindung kann durch Reaktion der durch die_ajlgemeine Formel (XXVII) ausgedrückten Verbindung mit dem durch die allgemeine Formel (XXVIII) ausgedrückten Amin gewonnen werden.

Diese Reaktion wird ohne ein Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus KoHTenstoff-Chloridlösungsmitteln wie Chloroform und Dichlormethan, Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether, benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphattriamid ausgewählt wird.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise in einem Bereich gewählt, der zwischen der Temperatur von Eiswasser und der Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

(Schritt G)

Die durch die allgemeine Formel (XXXI) ausgedrückte Verbindung kann durch Reaktion derdurch die allgemeine Formel (XX und VII) ausgedrückten Verbindung mit dem durch die allgemeine Formel (XXX) ausgedrückten Amin gewonnen werden.

Die Reaktion wird ohne ein Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus Kohlenstoff-Chloridlösungsmitteln wie Chloroform und Dichlormethan, Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether, benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphattriamid ausgewählt wird.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise in einem Bereich gewählt, der zwischen unter Null Grad und der Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

(Schritt H)

Die durch die allgemeine Formel (XXVI) ausgedrückte Verbindung kann durch Reaktion der durch die*allgemeine Formel (XXH) ausgedrückten Verbindung mit einem Alkohol HO-A in Gegenwart von Säure in einem Lösungsmittel gewonnen werden.

Beispiele für die verwendete Säure sind p-Toluensulfonsäure und Pyridinium-p-toluensulfonsäure.

Beispiele für das Lösungsmittel, das verwendet werden kann, sind bei dieser Reaktion ein Kohlenstoff-Chloridlösungsmittel wie Chloroform oder Dichlormethan oder ein benzenoides Lösungsmittel wie Toluen oder Benzen.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise in einem Bereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des

Lösungsmittels gewählt. χ

1|

^cn

^ä'^s

-42- 297 8

(Schritt I)

Die durch die allgemeine Formel (XXXII) ausgedrückte Verbindung kann durch Reaktion der durch die allgemeine Formel (XXV ausgedrückten Verbindung mit halogeniertem Ester in Gegenwart einer Base gewonnen werden.

Beispiele für die verwendete Base sind Alkalimetallhydride wie Kaliumhydrid und Natriumhydrid, Alkalimetalle wie Natriummetall oder Natriumalkoxide wie Natriummethoxid.

Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphattriamid ausgewählt wird.

Die Reaktionstemperaturwird zweckmäßigerweise in einem Bereich gewählt, der zwischen der Temperatur von Eiswasseru dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegt.

(Schritt J)

Die durch die allgemeine Formel (XXXIV) ausgedrückte Verbindung kann durch Reaktion der durch die allgemeine Formel

(XXXIII) ausgedrückten Verbindung mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base gewonnen werden. Beispiele für die verwendete Base sind Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.

Diese Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus Kohlenstoff-Chloridlösungsmitteln wie Dichlormethan und Chloroform, Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether, benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen oder Lösungsmitteln wie Hexan ausgewählt wird.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise in einem Bereich von unter Null Grad bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels gewählt, und

(Schritt K)

Die durch die allgemeine Formel (XXXV) ausgedrückte Verbindung kann durch Reaktion der durch die allgemeine Formel

(XXXIV) ausgedrückten Verbindung mit dem Anion gewonnen werden, das durch die Behandlung des church die allgemeine Formel (XXVIII) ausgedrückten Amins mit einer Base gebildet wird.

^Jre' Beispiele für die verwendete Base sind Alkalimetallhydride wie Kaliumhydrid und Natriumhydrid, Alkalimetalle wie

Natriummetall, Natriumalkoxide wie Natriummethoxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphattriamid ausgewählt wird.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise in einem Bereich gewählt, der zwischen der Temperatur von Eiswasser um der Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt. ,

(Schritt L) - - -

Die durch die allgemeine Formel (XXXVI) ausgedrückte Verbindung kann durch Reaktion der durch die allgemeine Formel (XXXIV) ausgedrückten Verbindung mit dem Anion gewonnen werden, das durch die Behandlung des durch die allgemeine !

Formel (XXX) ausgedrückten Amins mit einer Base gebildet wird.

Beispiele für die verwendete Base sind Alkalimetallhydride wie Kaliumhydrid und Natriumhydrid, Alkalimetalle wie

Natriummetall oder Natriumalkoxide wie Natriummethoxid. . . . . ...··.

Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphattriamid ausgewählt wird.

Die Reaktionstemperaturwird zweckmäßigerweise in einem Bereich gewählt, der zwischen der Temperatur von Eiswasser um der Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt

(Schritt M)

Die durch die allgemeine Formel (Vl) ausgedrückte Verbindung kann durch Reaktion der durch die allgemeine Formel (XXVI) ausgedrückten Verbindung mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluensulfonylchlorid in Gegenwart einer"Base gewonnen

werden. —

Beispiele für die verwendete Base sind Pyridin und Triethylamin.

Diese Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel wie Kohlenstoff-Chloridlösungsmitteln wie Dichlormethan und Chloroform, Ethern wie Tetrahydrofuran und Diethylether oder benzenoiden Lösungsmitteln wie Benzen und Toluen

durchgeführt, r und Qj_e Reaktionstemperatur wird zweckmäßigerweise in einem Bereich gewählt, der zwischen derTempratur von Eiswasser und

der Siedetemperatur des Lösungsmittels liegt.

Die Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfugung, die eine therapeutisch wirksame Menge des

Glycerolderivats oder ein pharmakologisch zulässiges Salz davon gemäß der obigen Definition und eine pharmakologisch ^{Λ un} zulässige Trägersubstanz enthält.

Die Erfindung stellt darüber hinaus eine Methode zur Behandlung einer durch plättchenaktivierende Faktoren (PAF) "tittein hervorgerufenen Krankheit zur Verfugung, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des Glycerolderivats

^{n un} oder eines pharmakologisch zulässigen Salzes davon an einen unter der Krankheit leidenden Menschen umfaßt.

Die Erfindung ist insbesondere für die Krankheit hilfreich, gegen die der PAF-Rezeptorantagonist wirksam ist, d.h. DIC, ein Schock, ein anaphylaktischer Schock oder hämorrhagischer Schock oder allergische Krankheiten.

Die Erfindung stellt die pharmakologische Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) und (Γ) im Hinblick auf deren verbesserte PAF-hemmende Wirkung zur Verfugung.

Es ist auch gefunden worden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl in der Beständigkeit defPAF-hemmenden Wirkung als auch der Stabilität der Verbindungen selbst ausgezeichnet sind. Die Erfindung ist somit sehr wertvoll.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind also zur Behandlung und Verhinderung aller durch PAF hervorgerufenen Arten von Krankheiten wirksam

al Wi I Typische Beispiele für Krankheiten, gegen die die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, sind Thrombose, zerebral

Apoplexie (zerebrale Hämorrhagie, zerebrale Thrombose), Myokardinfarkt, Angina pectoris, disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC) beim Menschen, Thrombophlebitis, Glomerulonephritis, anaphylaktischer Schock, hämorrhagischer Schoc und allergische Krankheiten.

-43- 297 8i|

-ψ Die erfindungsgemäße Verbindung kann als Anti-PAF-Mittel oral in Form von Pulver, Granula, Kapseln oder Sirup oder y_;

parenteral in Form eines Suppositoriums, einer Injektion, eines äußerlichen Präparats oder Tropfeninfusion eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäße Verbindung wird gewöhnlich vorzugsweise in Form einer Injektion oder Tröpfcheninfusion verabreicht.

Die Dosis, die je nach Art der Krankheit, Grad der Symptome, Alter usw. beträchtlich variiert, liegt bei ca. 0,01 bis 10mg/kg/h, _:

vorzugsweise bei 0,03 bis 5mg/kg/h, wenn die Verbindung als Tröpfcheninfusion verabreicht wird.

Bei der intravenösen Injektion der erfindungsgemäßen Verbindung fürden PAF-Antagonisten kann die Dosis zwischen 0,001 und 50 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,001 und 30 mg/kg, besser noch zwischen 0,001 und 5 mg/kg und am besten zwischen 0,003 und 3mg/kg pro Erwachsener und Tag liegen. Diese Dosis kann mit einem Mol oder in mehreren Portionen am Tag verabreicht werden.

Die Präparate für die orale oder parenterale Verabreichung werden unter Anwendung eines gewöhnlichen, pharmazeutisch zulässigen Trägers nach einem gewöhnlichen Verfahren hergestellt.

Bei der Herstellung als Inkektion, Tröpfcheninfusion oder ähnlichem werden ein pH-Regler, eine Puffersubstanz, Stabilisator, Lösungsverbesserer usw. erforderlichenfalls dem Wirkstoff zugesetzt, während die subkutane Injektion, intramuskuläre Injektion, intravenöse Injektion oder Tröpfcheninfusion nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, bei dem das Gemisch notfalls gefriergetrocknet wird.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird durch die nachfolgend dargestellten pharmakologischen Tests und die Beispiele für die Verbindungen unterstützt. Die Beispiele 1 bis 15 und 25 fallen unter Glycerolderivat (I) und die Beispiele 16 bis 24 unter Glycerolderivat (Γ). Die nachfolgenden Versuchsbeispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der Wirkungen der Erfindungen.

Versuchsbeispiel 1

Wirkung auf die durch den Human-PAF hervorgerufene Agglutination:

Methode

Ein Volumenteil einer 3,8%igen Natriumcitratlösung wurde zu neun Volumenteilen Blut gegeben, das einem gesunden männlichen Erwachsenen aus dem Vorderarm entnommen worden war, dem mindestens zwei Wochen lang keine Medizin verabreicht worden war. Ein plättchenreiches Plasma (PRP) wurde durch Zentrifugieren hergestellt. Die Hemmung der Plättchenagglutination wurde nach einer optischen Methode von Born et al. mit einem Hematolaser II^R (einem Plättchenagglutinationsmeßgerit von Niko Bioscience Co.) bestimmt. PAF wurde in Tyrode-Lösung [Ca⁺⁺(+)j unter Bildung einer Lösung aufgelöst, die die Mindestkonzentration für die Auslösung der maximalen Agglutination hatte. Die Versuchsverbindung wurde in einer physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst.

Die agglutinationshemmende Aktivität der Versuchsverbindung wurde aus der Geschwindigkeit der Hemmung der maximalen Lichtdurchlässigkeit (maximale Agglutinationsgeschwindigkeit), die durch PAF in der Kontroll-PRP verursacht wurde, bestimmt.

IC₆₀ wurde aus der Inhibitionskurve bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.

Die Zahl in der Spalte der Versuchsverbindung in Tabelle 1 bezieht sich auf die Beispiel.nummerde'r Verbindung.

Human-PAF-Rezeptor-Bindungsversuch

Methode

Die Plättchen wurden nach einer gewöhnlichen Methode gesunden Männern entnommen und in einer Bindepufferlösung (1OmM phosphatgepufferte physiologische Kochsalzlösung [pH-Wert7,0] mit 0,1% BSAund 0,9mM CaCI₂) aufgeschwemmt, so daß eine Suspension mit einer Konzentration von 10⁸/460pm entstand. 20 μΙ einer Lösung der Versuchsverbindung in der Bindepufferlösung wurden in ein Polypropylenrohr gegeben, und anschließend wurden 460μΙ der Plättchensuspension hinzugegeben. Das Gemisch wurde einer Wirbelbehandlung unterzogen und danach 6 Minuten lang ber37°C in der Brutkammer aufbewahrt. 20μΙ einer Lösung ³H-PAF in der Bindepufferlösung (endgültige ³H-PAF-Konzentration: 0,6-bis 1 nM) wurden dem hinzugegeben, und das Gemisch wurde 6 Minuten lang in der Brutkammer aufbewahrt. 3 ml einer Waschlösung (Kochsalzlösung mit 0,1 % BSA), die mit Eis gekühlt worden war, wurde zur Beendigung der Reaktion hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde durch Saugen durch einen Glasfilter (Whatman GF/C) gefiltert. Der Glasfilter wurde getrocknet, und dessen Radioaktivität wurde mit einem Flüssigszintillationszähler bestimmt

Die Inhibition wurde in % nach der folgenden Gleichung berechnet, und IC₅₀ wurde durch Interpolation aus der Zahl bestimmt.

Hemmung in% =

(Gesamtbindung) — (nichtspezifische Bindung) (üesamtbindung) — (nichtspezitische Bindung)

Gesamtbindung: gewonnene dpm, wenn die Konzentration der Medizin oder PAF 0 ist; nichtspezifische Bindung: gewonnene dpm, wenn 10"⁵M KaIt-PAF hinzugegeben wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.

Versuchsbeispiel 3

Präventive Wirkung gegen die letale Aktivität von PAF: — '

Methode

Durch intravenöse Injektion erhielten ICR-Mäuse, männlich, mit einem Gewicht von rund 30 g eine physiologische Kochsalzlösung oder die Versuchsverbindung. Nach 15 Minuten erhielten sie durch intravenöse Injektion 100 μg/kg PAF. Nach einer Stunde wurden sie auf Leben und Tod untersucht, und es wurde die Überlebensrate bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.

Ergebnisse

-44- 297 81

Versuchsbeispiel 4

Wirkung auf den Blutdruckabfall, hervorgerufen durch PAF:

Methode

In jede F₃44-Ratte, die mit Pento (50 mg/kg, i. p.) anästhesiert worden war, wurden Kanüle in die Karotide und die Jugularvene eingesetzt. Es wurde der Blutdruck an der Karotide bestimmt, und 0,5ml/kg PAF oder Versuchsverbindung wurden durch die Jugularvene gegeben. Drei Minuten nach der Injektion von 0,5 pg/kg PAF wurde die Versuchsverbindung gegeben, und es wur der Antagonismus derselben beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt.

Die in Tabelle 4 angegebene Erholungsrate ist das Verhältnis des Blutdruckanstiegs durch die Versuchsverbindung zu dessen Abfall.

Versuchsbeispiel 5

Bestimmung der Stabilität in wäßriger Lösung:

Diese Verbindungen waren hauptsächlich infolge der Hydrolysereaktion der N-Acetyl- oder N-Benzoylgruppe in einer neutral oder alkalischen wäßrigen Lösung instabil. Das Verhältnis zwischen dem pH-Wert und der Abbaugeschwindigkeit verschieden Verbindungen wurde untersucht, und es wurde festgestellt, daß es das gleiche Muster hat. Es wurde die

Abbaugeschwindigkeitskonstante unter Bedingungen bestimmt, unter denen sich diese relativ abbauten (pH-Wert7,4,

Temperatur 37°C), und es wurden die Stabilitätswerte der Verbindungen miteinander verglichen.

	Tabelle 1	agglutinationshemmende
	Versuchsverbindung	Aktivität IC50(MM)
	(Beispielnummer)	0,38
	1	0,062
	2	0,31
	3	0,14
	4	0,21
	5	0,16
	6	2,6
	7	0,11
	8	0,26
	9	0,3 ' '
	10	0,086
	11	0,031
ten	12	0,072
mt.	13	0,044
	14	. 0,08 ·· - .
	.15 ..-..	0,38
	16	0,34
	17	0,66
	18	0,025
	19	0,25
so	20	0,7
	23
Tier :ΓΠ	Tabelle 2	PAF-Rezeptorantagonismus
υ ng	Versuchsverbindung	IC50 (μΜ)
irde	(Beispielnummer)	0,0089
r e	2	0,30
Tit.	3	0,0035
	4	0,0019
	5	0,00019
	6	0,14
	8	0,79
	9	0,016
	10	0,025
	11	0,00025
	13	0,00019
	14	0,00019
	15	3,5
	16	3,5
	17	0,00071
	10	0,0022
	19	0,0091
ach	20

-45- 297

Tabelle

Versuchsverbindung (Beispielnummer)	Dosis (mg/kg)	Überlebensrate	71,4 (%)
	0,03	Vi	57,1 (%)
15	0,1	Vi	100 (%)
	0,3	"Λ	57,1 (%)
	0,03	Vi	100 (%)
13	0,1	0/7	100(%)
	0,3	0/7	25(%)
Control (Kontrollbeispiel)	—	V12

Anmerkung: Die Überlebensrate ist in Prozenten angegeben. Der Nenner des Bruchs ist die Anzahl der Mäuse, und der Zähler ist die Anzahl der toten Mäuse.

Tabelle

Versuchsverbindung (Beispielnummer)	Dosis (mg/kg, i.v.)	Überlebens rate (%)
1 2	1,0 0,1	21,7 97,4
	0,01	79,2
6 8	0,01 0,1	88,5 96,7
	0,01	70.1
10	0,1	59,6
	0,01	42,5
13	0,01	89,7.
14	0,01	96,8
15	0,01	94,6
16	1,0	67,8
17	1,0	97,5
18	0,01	74,1
19	1,0	74,9
20	1,0	91,1

Versuchsmethode — : f

Neun Volumenteile einer Pufferlösung (0,5M Natriumphosphat, pH-Wert 7,4) wurden zu einem Volumenteil einer wäßrigen ; Probelösung (1 mg/ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei 37°C gehalten. Die Probenahme wurde in entsprechenden I

Zeitabständen durchgeführt, und die Restmenge einer nichtumgesetzten Verbindung wurde durch Hochleistungs-Flüssig- \ Chromatographie mit Phasenumkehr bestimmt. Da die Abbaugeschwindigkeit der meisten Verbindungen ungefähr durch die Abbaugeschwindigkeitsgleichung erster Ordnung dargestellt werden kann, wurde die Abbaugeschwindigkeitskonstante nach der Methode der kleinsten Quadrate bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 i

Versuchsverbindung (Beispielnummer)

Halbwertszeit des Verschwindens infolge von Hydrolyse bei pH 7,4 und37°C (t„₂, h)

28,2

21,5

26,1

24,4

37,7

infinite

361

Beispiele

Die folgenden typischen Beispiele veranschaulichen weiter die Erfindung, schränken diese jedoch nicht ein.

In den chemischen Formeln der nachfolgenden Beispiele stellt Me eine Methylgruppe dar. Et eine Ethylgruppe und Ph eine Phenylgruppe.

Beispiel 1 1-Ethyl-2-[N-acetyl-N-{2-methoxy-3-{3,4,5-trimethoxy)-phenylcarbamoyloxypropoxy}carbonyl]aminomethylpyridiniumiodid

O O

\0

OMe OMe

-OMe 0

Il

Et I

(1) Synthese von 2-0-MethyI-1-0-(3,4,5-trimethoxy)phenylcarbamoylglycerol:

OMe

X)Me

—OMe

OH

600 ml einer Lösung aus 18,3g 3,4,5-Trimethoxyanilin in Toluen wurden zu 140 ml einer Lösung aus"48ml Trichlormethylchlorformat in Toluen gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde unter verringertem Druck (115°C/1 mm Hg) destilliert, so daß 15,53g 3,4,5-Trimethoxyphenylisocyanat entstanden.

4,1 g dieses Produktes wurden mit 2,1 g 2-Methoxy-1,3-propandiol und 21 ml Pyridin bei Raumtemperatur in einer . Stickstoffatmosphäre 44 Stunden lang zusammengerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und Wasser nacheinander gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie(Eluent: Ethylacetat/n-Hexan/= 1/1) unter Gewinnung von 2,55g des beabsichtigten Produkts gereinigt. • ¹H-NMROOMHz^DCI₃)O;

2,34 (m, 1 H), 3,36 ~ 3,94 (m,3H),3,50 (s,3H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,32 (m, 2H), 6,66 (s, 2H), 6,80 (m, 1 H)

(2) Synthese von 2-0-Methyl-3-0-(2-pyridyl)methylcarbamoyl-1-0-{3,4,5-trimethoxy)phenylcarbamoylglycerol:

.0Me

OMe """-OMe

1,10g Phenylchlorformat wurden tropfenweise einem Gemisch aus 1,70g 2-O-Methyl-1-O-(3,4,5-trimethoxylphenylcarbamoylglycerol, das in dem oben beschriebenen Schritt (1) hergestellt worden war, 0,95g Pyridin und 60 ml Methylenchlorid unter Kühlen mit Eis hinzugegeben, und das so gewonnene Gemisch wurde 30 Minuten lang verrührt. Die Reaktionslösung wurde zweimal mit einer 1%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das gewonnene Öl wurde in 80 ml einer Lösung aus 2,38g 2-(Aminomethyl)pyridin in Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde 48 Stunden lang bei 80⁰C umgerührt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1 /1) unter Gewinnung von 1,41 g des beabsichtigten Produkts gereinigt. φ ¹H-NMROOMHaCDCI₃)O;

3,49 (s, 3H), 3,52 ~ 3,92 (m, 1 H)3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 4,26 (m, 4H), 4,50 (d, J = 5Hz, 2H) 5,76 - 6,04 (m, 1 H), 6,67 (s, 2H), 6,88 (br. S, 1 H), 7,06 ~ 7,32 (m. 2H), 7,46 ~ 7,78 (m, 1 H), 8,52 (m, 1 H)

(3) Synthese von 3-0-[N-Acetyl-N-(2-pyridyl)methyl]-carbamoyI-2-0-methyl-1-0-(3A5-trimethoxy)-phenylcarbamoylglycerol·

Q ^-OMe

.0Me

Ein Gemisch aus 1,30g des in dem oben beschriebenen Schritt (2) hergestellten 2-O-Methyl-3-O-(2-pyridyl)methylcarbamoyl-1-0-(3,4,5-trimethoxy)phenylcarbamoylgiycerol, 30g Essigsäureanhydrid und 30ml Pyridin wurden 15 Stunden lang bei 110°Cin einer Stickstoffatmosphäre umgerührt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1) unter Gewinnung von 0,87g des beabsichtigten Produkts gereinigt

• ¹H-NMROOMHaCDCI₃)O;

2,62 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,50 (m, 1 H), 3,81 (s, 3H), 3,82 (s. 6H), 3,90 ~ 4,18 (m, 2 H), 4,29 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,98 ~ 7,30 (m, 2H), 7,48 ~ 7,90 (m, 2 H), 8,36 ~ 8,54 (m, 1 H) ^.

(4) Synthese von 1-Ethyl-2-[N-acetyl-N-{2-methoxy-3-(3,4,5-trimethoxy)phenylcarbamoyloxy}propoxycarbonyl]aminomethylpyridiniumiodid:

—0-C-N

OMe

ι—σ-σ-N-CH, ι <

OMe

VW-

Me

Et I"

0,67g 3-0-{N-Acetyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-0-methyl-1-0-(3,4,5-trimethoxy)phenylcarbamoylglycerol, das in dem oben beschriebenen Schritt (3) hergestellt worden war, wurden in 25 ml Ethyliodid aufgelöst, und die Lösung wurde 18 Stunden lang unter Lichtabschirmung bei 70°C unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden auf diese Weise gebildete Niederschläge gewonnen und zweimal aus Aceton/Ether ausgefällt, so daß 0,2g des beabsichtigten Produkts entstanden

• ¹H-NMR (90 MHz, CDCI₃) δ; ~^:

1,65 (t, J = 8Hz, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,43 (s,3H), 3,62 ~ 3,88 (m, 1 H),3,80 (s,3H), 3,84 (s, 6H),4,10 (m, 2Ht 4,52 (m, 2H),4,96 (m, 2H), 5,45 (s, 2 H), 6,89 (s, 2 H), 7,72 ~ 7,97 (m, 3H), 8,28 ~ 8,52 (m, 1 H), 9,07 ~ 9,22 (m, 1 H)

Beispiel 2

1-Ethyl-2-[N-{3-(2-fluorenamino)carbonyloxy-2-methoxypropyloxy}carbonyl-N-(2-methoxy)benzoyl]-

aminomethylpyridiniumchlorid:

m en age

-48- 297

(1) Synthese von 2-0-Methyl-3-0-{N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-1-0-(tetrahydro-2H-PYran-2-yl)glycerol:

-OMe

*^! Jf

-C-N-CH₉-K⁷ H

L_o

1-0-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-2-0-methylglycerol wurde in 250ml Pyridin aufgelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eis wurd Phenylchlorformat tropfenweise zu der Lösung hinzugegeben. Nach zwei Stunden wurde das Gemisch in verdünnte Salzsäur gekippt und mit 300 ml Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedickt. 60 ml 2-Aminomethylpyridin wurden zu dem Rückstand hinzugegeben, und die Reaktion wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Durch Reinigung nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1) wurden 46g des beabsichtigten Produkts gewonnen

. ¹H-NMR (90 MHz, CDCI₃) δ;

1,30 ~ 2,00 (m, 6H), 3,26 ~ 3,94 (m, 5H), 3,40 (s, 3H), 4,04 ~ 4,26 (m, 2H), 4,40 (d, J = 6Hz, 2H), 4,55 (m, 1 H), 5,96 (m, 1 H) 6,96 ~ 7,40 (m, 2 H), 7,55 (m, 1 H), 8,42 (m, 1 H)

(2) Synthese von 2-O-Methyl-3-O-[N-(2-pyridyl)methyl]-carbamoylglycerol:

-OH

- OMe 0

l— 0-C-N-CH H

2-0-Methyl-3-0-{N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-1-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)glycerol, das in dem oben beschriebenen Schritt (1) hergestellt wurde, wurde in 200ml Methanol aufgelöst- Die Lösung würde mit 30g p-Toluensulfonsäure versetzt, und die Reaktion wurde über 5 Stunden durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde auf ein Volumen von 100 ml eingedickt, zu 20OmI einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und unter vermindertem Druck eingedickt. Die wäßrige Schicht wurde ebenfalls unter vermindertem Druck eingedickt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt. Das Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedickt. Beide Rückstände wurden zusammengegeben und nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluent: Methanol/Ethylacetat = 5/95) gereinigt, so daß 27g des beabsichtigten Produkts entstanden. • ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

3,13(br,1H),3,28~3,80(m,3H),3,42(s,3H),4,20(d,J = 5,4Hz,2H),4,43(d,J = 5,6Hz,2H),6,16(br_/1H),7,00~7_/30(m,2H), 7,60 (m, 1 H), 8,44 (m, 1 H)

(3) Synthese von 1-0-(2-Fluorenamino)carbony(-2-0-methyl 3-O-{N-(2-pyridyl)methyl}carbamoylglycerol:

5,7g (31,2 mmol) 2-Aminofluoran wurden in 100ml Toluen aufgeschwemmt. Die Suspension wurde mit 12,5g (62,9 mmol) TCF (Trichlormethylchlorformat) versetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt.

Toluen und TCF-Überschuß wurden abdestilliert. Eine Lösung aus 5g (20,8 mmol) des in dem oben beschriebenen Schritt (2) hergestellten Alkohols in Tetrahydrofuran und anschließend 20ml Pyridin wurden zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur verrührt und anschließend 30 Minuten lang bei 50°C in einem Ölbad erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionslösung mit 200ml Eiswasser und 100ml Methylenchlorid versetzt, und es wurde eine unlösliche Substanz mittels Filtern durch Saugen entfernt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, eingedickt

und nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluent: Methylenchlorid/Aceton = 1/1) unter Gewinnung von 5,3 g des ' '. beabsichtigten Produkts gereinigt

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O;

3,46 (s, 3H), 3,64 (m, 1 H), 3,83 <s, 2H), 4,00 ~ 4,36 (m, 4H), 4,46 (d, J = 5,5Hz, 2H), 6,98 (br, 1 H), 7,00 ~ 7,80 (m, 11 H), 8,46 (m,

(4) Synthese von 1-0-(2-FIuorenamino)-3-0-{N-{2-methoxy)-benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-0-methylglycerol:

Das in Schritt (3) hergestellte 1-0-{2-Fluorenamino)carbonyl-2-0-methyl-3-0-{N-(2-pyridyl)methyl}carbamoylglycerol wurdezu 51 ml Pyridin gegeben. 2-MethoxybenzoylchIorid wurde unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben, und die Reaktion wurde über 1,5 Stunden geführt. Die Reaktionslösung wurde zu 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 2/1) unter Gewinnung von 7 g des beabsichtigten Produkts gereinigt

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O;

1,70 (br, 1 H),3,07 (s, 3H),3,10 (m, 1 H),3,85 (s,3H),3,88 (bs, 2H),3,96(m, 2H),4,13 (m, 2H),5,29 (s, 2H),6,85 ~ 7,85 (m, 14H), 8,58 (m, 1 H)

(5) Synthese von 1-Ethyl-2-[N-{3-[2-fluorenarbino)-carbonyloxy-2-rnethoxypropyloxy}carbonyl-N-(2-rnethoxy)benzoyl]- . aminömethylpyridiniumchlorid:

-o-c-u

-OMe

-O-C-K-CH

Das in dem oben beschriebenen Schritt (4) hergestellte 1-0-(2-Fluorenamino)-3-0-{N-(2-methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)-methyl}carbamoyl-2-O-methylglycerol wurde in 70ml Ethyliodid aufgelöst, und die Lösung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zur Trockne eingedickt. Der Rückstand wurde mit einem Ionenaustauschharz [AmberlitelRA-410 vom Typ Cl~l (Eluent: Methanol/Wasser = 7/3) unter Gewinnung von 8,5g Rohchlorid behandelt Es folgte eine Reinigung nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluent: Methanol/ Methylenchlorid = 5/95), so daß 7,1 g des beabsichtigten Produkts entstanden.

• ¹H-NMR (400MHz, CDCI₃) δ;

1,58 (t, J = 7Hz, 3H), 3,15 (s, 3H),3,30 (bs,2H),3,31 (m, 1 H), 3,89 (s,3H),3,91 (dd, J = 12Hz,5Hz, 1 H), 4,07 (m, 1 H),4,20(m, 1 H),4,77 (q, J = 7Hz, 2H),5,55 (bs,2H),7.07 (t, J = 7Hz, 1 H),7,13 (d, J = 8Hz, 1H),7,26 (t, J = 7Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8Hz, 1 H), 7,42 ~ 7,55 (m,4H), 7,71 (bs, 1 H),7,79 (m. 2H), 8,02 (d, J = 8Hz, 1 H), 8,11 (t, J = 6Hz, 1 H), 8,67 (t, J = 8Hz, 1 H), 9,16 (d, J = 6Hz, 1 H),9,80 (bs, IH)

• MS FAB: 610 (M⁺)

Beispiel 3

1-Ethyl-2-[N-(2-methoxy)benzoyl-N-{2-methoxy-3-(2-

tetrahydrofuranyllmethyljcarbamoyloxypropoxycarbonyllaminomethylpyridiniumchlorid:

(1) Synthese von i^-O-Diphenyloxycarbonyl^-O-methylglycerol:

0 -

I!

r—OCOPh

-OMe

1—OCOPh

Ii

20g 2-Methoxy-1,3-propandiol wurden in 200 ml Pyridin aufgelöst. 52,6ml Phenylchlorcarbonat wurden unter Rühren und unter Kühlen mit Eis tropfenweise zu der Lösung gegeben. Nach zwei Stunden wurde die Reaktionslösung zu 114 N Salzsäure/Wasser gegeben. Nach Extraktion mit Ether wurde die organische Schicht mit einer gesättigten wäßrigen Lösung •Natriumhydrogencarbonat gewaschen, eingedickt und nach der Kieselsäuregel-Säulenchfomatographie (Eluent: n-Hexan/-Ethylacetat = 1 /1) unter Gewinnung von 52g des beabsichtigten Produkts gereinigt. • ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

3,52 (s, 3H), 3,76 (m, 1 H7,4,34 (m, 2 H), 4,40 (m, 2 H), 7,00 ~ 7,50 (m, 10H)

(2) Synthese von 2-O-Methyl-1-O-phenoxycarbonyl-3-O-{N-(2-pyridyl)methyl}carbamoylglycerol:

0-C-0-.

Ph

-OMe

-O-ö-U-i

CH,

-O

50g "!,S-O-Diphenyloxycarbonyl^-O-methylglycerol aus dem oben beschriebenen Schritt (1) wurden in 50ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 14,9 ml 2-(Aminomethyl)pyridin versetzt. Die Reaktionslösung wurde unter Rückfluß 7 Stunden lang erhitzt und eingedickt. Das Konzentrat wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: n-Hexan/Ethylacetat = 1/1) unter Gewinnung von 29g des beabsichtigten Produkts gereinigt. . ¹H-NMR (9OMHz₁CDCI₃) δ;

3,53(s,3H),3,76(m, 1 H),4,20 ~ 4,42 (m,4H),4,51 (d, J = 5Hz,2H), 5,92 (br, 1 H),7,16 ~ 7,56(m,7H),7,70(m, 1 H),8,56(m,1 H)

(3) Synthese von 3-0-{N-(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-0-methyl-1-0-phenoxycarbonylgIycerol:

P-O-C-O-

Ph

16g 2-0-Methyl-1-0-phenoxycarbonyl-3-0-{N-(2-pyridyl)methyl}carbamoylglycerol aus dem oben beschriebenen Schritt (2) wurden in 160 ml Pyridin aufgelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit 2-Methoxybenzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang verrührt. Eine kalte gesättigte wäßrige Lösung Natriumhydrogencarbonat wurde hinzugegeben. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen und eingedickt. Das Konzentrat wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: n-Hexan/Ethylacetat = 2/1) unter Gewinnung von 21g des beabsichtigten Produkts gereinigt. -

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O;

3,24 (s, 3H), 3,30 (m, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,70 ~ 4,10 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 6,70 ~ 7,50 (m, 11 H), 7,60 (m, 1 H), 8,38 <m, 1 H)

(4) Synthese von 3-O-{N-(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)-methyl}carbamoyl-2-O-methyl-1-O-{2-tetrahydrofuranyI)-methylcarbamoylglycerol:

Ein Gemisch aus 1 g 3-0-{N-(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-Pyridyl)-methyl}carbamoyl-2-0-methyl-1-O-ph«noxycarbonylglycerol aus dem oben beschriebenen Schritt (3), 0,35g Tetrahydrofurfurylamin und 30ml Chloroform wurde 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1) unter Gewinnung von 0,40g des beabsichtigten Produkts gereinigt. • ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O;

1,70 ~ 2,08 (m, 4H), 2,84 ~ 4,22 (m, 10H), 3,17 (s, 3H), 3,82 (s, 3 H), 4,84 ~ 5,28 (br, 1 H), 5,18 (s, 2H), 6,76 ~ 7,72 (m, 7H), 8,48

(5) Synthese von 1-Ethyl-2-[N-(2-methoxy)benzoyl-N-{2-methoxy-3-(2-

tetrahydrofuranylmethy^carbamoyloxypropoxycarbonyUaminornethylpyridiniurn Chlorid:

-0-C-N-CH.

i—OMe

I 0-C-N-CH₂-

O-

C=O

Et Cl

OMe

14

tzt.

)as -on

ol

ir

,el-

:inigt

8,48

-52- 297 81'

0,4g des in dem oben beschriebenen Schritt (4) hergestellten 3-O-{N-(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-O methyl-l-0-(2-tetrahydrofuranyl)methylcarbamoylglycerol wruden in 40 ml Ethyliodid aufgelöst. Die Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden lang unter Lichtabschirmung unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einem Ionenaustauschharz [Amberlite IRA-410, Cl] (Eluent: Methanol/ Wasser = 7/3) behandelt und anschließend nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie unter Gewinnung von 0,3g des beabsichtigten Produkts gereinigt

• ¹H-NMROOMr^CDCI₃)O;

1,28 ~ 2,12 (m,7H), 2,64 ~ 4,28 (m, 10H),3,18 (s, 3H),3,88 (s,3H), 4,92 ~ 5,28 (m, 2H), 5,30 ~ 5,70 (m, 1 H), 5,49 (s, 2H), 6,76 ~ 7,08 (m, 2H), 7,25 ~ 7,55 (m, 2H),7,80 ~ 8,20 (m, 2H), 8,30 ~ 8,56 (m, 1 H), 9,88 (m, 1 H)

Beispiel 4

1-Ethyl-2-[N-(2-methoxy)benzoyl-N-{2-methoxy-3-(3-

octadecyloxy)propylcarbamoyloxy}propoxycarbonyl]aminomethylpyridiniumchlorid:

0 · i

[-Q-C-N-(CH3 H	,C = Q	J 3-(J-L I B Π 3 7	, - -" j- ι) α-Q-C ι βΗ 3 7 ' ι
— OMe	-.QMe
0 Il
	+Et Cl"
L Q-C-N -CH3	• -
S	MethyM-O-fS-octadecyloxylpropylt
	-N-(CH- H
!se von 2-O-
Q Il -Q-C-
— QMe	-N -CH H
0 η
Ii

2,86g des in Beispiel 3 (2) hergestellten 2-0-Methyl-1-0-phenoxycarbonyl-3-0-{N-(2-pyridyl)methyl}carbarnoylglycerol und 2,6g 3-(Octadecyloxy)propylamin wurden unter Bildung einer homogenen Lösung in Chloroform aufgelöst. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde über Nacht bei 100⁰C verrührt. Nach dem Kühlen mit anschließender Reinigung nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1) wurden 1 g des beabsichtigten Produkts gewonnen

• ¹H-NMROOMHaCDCI₃)S;

0,87 (m,3H), 1,00 ~ 1,86 (m, 34H), 3,00 ~ 3,74 (m, 6H), 3,39 (s, 3H), 3,90 ~ 4,29 (m, 5H), 4,45 (d, J = 5Hz, 2H), 4,98 ~ 5,26 (br, 1 H), 5,70 ~ 5,96 (br, 1 H), 6,98 ~ 7,28 (m, 2H), 7,44 ~ 7,70 (m, 1 H), 8,34 ~ 8,52 (m, 1 H)

(2) Synthese von 3-O-{N-(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)-methyl}carbamoyl-2-O-methyl-1-O-(3-octadecyloxy)propylcarbamoylglycerol:

0-C-N-(CH₂)₃-0-C₁₈H yj H

OMe O

0-C-N-CH₉-/ 7

c=o ^W

1,0g des in dem oben beschriebenen Schritt (1) hergestellten 2-0-Methyl-1-0-(3-octadecyloxy)propylcarbamoyl-3-0-(2-pyridyDmethylcarbamoylglycerol wurden in 20ml Tetrahydrofuran aufgelöst. 0,2g Kaliumhydrid wurden bei Raumtemperatur zu der Lösung hinzugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang verrührt. Dem wurden 0,29 g 2-Methoxybenzoylchlorid unter Kühlen mit Eis hinzugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang verrührt. Die Reaktionslösung wurde mit 0,2g Essigsäure versetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur verrührt. Dem wurde Ethylacetat hinzugegeben, und das Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zweimal und anschließend mit Wasser auch zweimal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1) unter Gewinnung von 0,25g des beabsichtigten Produkts gereinigt

• ¹H-NMR (90 MHz, CDCI₃) δ;

0,88 (m, 3H), 1,05 -1,90 (m, 34H), 3,06 -3,54 (m, 7H), 3,18 (s, 3H), 3,70 -3,90 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,92 ~ 4,22 (m, 2H), 5,00 - 5,26 (br, 1 H), 5,19 (s, 2H), 6,74 - 7,73 (m, 7H), 8,48 (m, 1 H)

(3) Synthese von 1-Ethyl-2-[N-(2^:methoxy)benzoyl-N-{2-methoxy-3-(3-octadecyloxy)propylcarbamoyloxy}-propoxycarbonyl]aminomethylpyridiniumchlorid:

", 0-C-N-

Et Cl"

0,25g des in Schritt (2) hergestellten 3-0-[N-(2-Methoxy)-benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl]carbamoyl-2-0-methyl-1-0-{3-octadecyloxy)propylcarbamoylglycerol wruden in 30ml Ethyliodid aufgelöst, und die Lösung wurde 48 Stunden lang unter Lichtabschirmung in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einem Ionenaustauschharz [Amberlite IRA-410, Typ Cl"] (Eluent: Methanol/Wasser = 7/3) behandelt, nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Methanol/Methylenchlorid = 1/9) gereinigt und unter Gewinnung von 0,20g des beabsichtigten Produkts gefriergetrocknet

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

0,89 (m, 3H), 1,09 - 1,97 (m, 34H), 1,84 (m, 3H), 3,12 - 3,62 (m, 7H), 3,27 (s, 3H), 3,73 - 3,89 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,03 - 4,41 (m, 2H), 5,31 (m, 2 H), 5,52 (m, 1 H), 5,62 (s, 2H), 6,90 - 7,25 (m, 2 H), 7,45 - 7,69 (m, 2H), 8,03 - 8,30 (m, 2 H), 8,41 - 8,62 (m, IH), 10,29 (m, 1 H)

-54- 297

Beispiel 5

1-Ethyl-2-[N-{3-(10-N,N-dimethylcarbamylamino)decylcarbamoyloxy-2-methoxypropyloxY}carbonyl-N-(2-methoxy)benzoyl] aminomethylpyridiniumchlorid:

-0-C-N-(CH₀)

Et Cl

Me

(1) Synthese von 1-O-(10-N,N-DimethyIcarbamylamino)decylcarbamoyl-2-O-methyl-3-O-{N-(2-pyridyl)methyl}carbamoylglycerol:

Il

—0-C-N-(CH, H

— OMe 0

_1n ¹⁰

Il JS

Nile

.0-C-N-

CHo-

1,5g des in Beispiel 3(2) hergestellten 2-0-Methyl-1-0-phenoxycarbonyl-3-0-{N-(2-pyridyl)methyl})carbamoylglycerol wurden in 15 ml Chloroform aufgelöst. 1,0g 1,10-Diaminodecan wurden zu der Lösung hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei 60⁰C 30 Minuten lang verrührt. Dann ließ man'die Reaktionslösung sich auf Raumtemperatur abkühlen. Die Lösung wurde mit 2 ml Triethylamin und 1,2 ml Ν,Ν-Dimethylcarbamylchlorid versetzt, und die Reaktion wurde über 30 Minuten durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde zu einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Nach dreimaliger Extraktion mit 20 ml Methylenchlorid wurden die organischen Schichten verbunden, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Methanol/Ethylacetat = 5/95) unter Gewinnung von 2,0g des beabsichtigten Produkts gereinigt. • ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O; 1,00 ~ 1,72 (m, 16H), 2,92 (s, 6H), 3,00 ~ 3,33 (m, 4H), 3,47 (s, 3 H), 3,64 (m, 1 H), 4,08 ~ 4,29 (m, 4H), 4,29~~ 4,50 (m, 1 H), 4,32 (d, J = 8Hz, 2H), 4,92 (m, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 7,10 ~ 7,39 (m, 2H), 7,70 (t, J = 8Hz, 1 H), 8,57 (m, 1 H) ,

(2) Synthese von 1-O-(N,N-DimethylcarbamyIamino)decylcarbamoyl-3-O-{N-(2-methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-O-methylglycerol:

• 0-C-N-

(OH₂,₁₀-*-A

-OMe 0 Il

I—0-C-N-CH₂- ^C=O

-55- 297

4,2g des in dem oben beschriebenen Schritt (1) hergestellten i-O-dO-N.N-DimethylcarbamylaminoJdecylcarbamoyl^-O-methyl-3-O-{N-(2-pyridyl)methyl}carbamoylglycerol wurden in 40ml Pyridin aufgelöst. Es wurden 1,5ml 2-Methoxybenzoylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Reaktion wurde über 30 Minuten durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde zu 40 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Nach dreimaliger Extraktion mit 40ml Methylenchlorid wurden die organischen Schichten verbunden, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Methanol/Ethylacetat = 5/95) unter Gewinnung von 4,2g des beabsichtigten Produkts gereinigt

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O;

1,04 ~ 1.60 (m, 16H), 2,80 (s, 6H), 2,90 ~ 3,05 (m, 5H), 3,12 (s, 3H), 3,62 ~ 3,80 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,87 ~ 4,03 (m, 2H), 4,20 ~ 4,45 (br, 1 H), 4,65 ~ 4,90 (br, 1 H), 5,13 (s, 2H), 6,70 ~ 7,70 (m, 7H), 8,43 (m, 1 H)

(3) Synthese von 1-Ethyl-2-[N-{3-(10-N,N-dimethylcarbamylamino)decylcarbamoyloxy-2-methoxypropyIoxy}-carbonyl-N-(2-methoxy)benzoyl]aminomethy!pyridiniumchlorid:

,—0-C-N-

^_1n

-N-C-

Me

\Me

-OMe

0 Et Cl'

^- 0-C-N-CH₀- f NS

1 ² N₅₈₈/

1,2g des in dem oben beschriebenen Schritt (2) hergestellten 1-0-(N,N-Dimethylcarbamylamino)decylcarbamoyl-3-0-{N-(2-methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-O-methylglyceroI wurden in 20ml Ethyliodid aufgelöst, und die Lösung wurde zwei Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde bis zur Abkühlung auf Raumtemperatur stehengelassen und unter vermindertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde mit einem Ionenaustauschharz [Amberlite IRA-410, Typ Cl~] (Eluent: Methanol/Wasser = 7/3) unter Gewinnung von 1,5g eines Rohchlorids behandelt. Dieses Produkt wurde nach der Kieseisäuregel-Säülenchromatographie (Eluent: Methanol/Methylenchlorid = 5/95) unter Bildung von 1,1 g des beabsichtigten" Produkts gereinigt

• 'H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

1,04 ~ 1,60(m, 16H), 1,77 (t, J = 7Hz, 3H), 2,88 (s,6H), 2,94 ~ 3,36 (m, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,52 ~ 3,84 (m,4H), 3,90 (s,3H), 3,88~4,26(m,2H),4,46(m,1H),5,14(q,J=7Hz,2H),5,20(m,1H),5,52(br,2H),7,00(m,2H),7,44(m,2H),8,06(m,2H),8,47 (m, 1H), 10,1 (m,1H).

Beispiel 6 —-

1 -Ethyl-2-[N-(2-methoxy}benzoYl-N-{2-methoxy-3-(4- _

octadecyloxycarbonyl)piperazylcarbonyloxy}propoxycarbonyl]aminomethylpyridiniumchlorid:

fl /—\ I!

I—0-C-N N-C-O-

— OMe 0

— o-c-n-ch₂-<:

C=O

Et Cl

(1) Synthese von i-tOctadecyloxycarbonyllpiperazin:

HN J-C-O-C₁₈H₃₇ /

-56- 297 81

gtenV 47

7 g Phenylchlorformat wurden tropfenweise unter Kühlen mit Eis zu einem Gemisch aus 10,8g 1-Octadecanol, 6g Pyridin unc 300 ml Methylenchlorid gegeben, und das so gewonnene Gemisch wurde 10 Minuten lang verrührt. Die Reaktionslösung wurd| mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. 13g Piperazin und 300ml Tetrahydrofuran wurden unteij Bildung einer homogenen Lösung zu dem Rückstand hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei 80°C verrührt. Nach dem Abkühlen wurde Chloroform hinzugegeben. Das gewonnene Gemisch wurde fünfmal mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, so daß 20,3g des gewollten Produkts entstanden

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)S;

0,88 (m, 3H), 1,08 ~ 1,75 (m, 32H), 2,68 ~ 3,02 (m, 4H), 3,32 ~ 3,77 (m, 5H), 4,05 (m, 2 H)

(2) Synthese von 2-0-Methyl-1-0-(4-octadecyloxycarbonyl)piperazylcarbonyl-3-0-(2-pyridyl)methylcarbamoylglycerol:

ff

0-C-H

-OMe 0

-C-O-

9,5g des in Beispiel 3(2) hergestellten 2-0-Methyl-1-0-phenoxycarbonyl-3-0-{N-(2-pyridylmethyl}carbamoylglycerol und 20g 1 -OctadecyloxycarbonyOpiperazin aus dem oben beschriebenen Schritt (1) wurden unter Bildung einer homogenen Lösung in Methylenchlorid aufgelöst. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde drei Stunden lang bei 100⁰C verrührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 2/1) ι unter Gewinnung von 4,61 g des beabsichtigten Produkts gereinigt

• ¹H-NMROOMHaCDCI₃)O;

0,87 (m,3H), 1,08 ~ 1,80 (m,32H),3,18 ~ 4,36 (m, 7H), 3,40 (s, 11 H),4,47 (d, J = 5Hz, 2H), 5,80 (br, 1 H), 6,96 - 7,31 (m, 2H), 7,43 ~ 7,72 (m, 1 H), 8,51 (m, 1 H)

(3) Synthese von 3-0-{N-(2-Metho>cy)benzoyl-N-(2-pyriclyl)methyJ}carbamoyl-2-0-methylr1-0?(4- ..·.·-

' octadecyloxycarbonyl)piperazylcarbonylglycerol: '

—0-C-H N-C-O-C

OMe 0

fl

i—O-C-N-CHj C=O

-0Me

:-O

2,4g 2-Methoxybenzoylchlorid wurden zu 50ml einer Lösung aus 4,6g 2-O-Methyl-1-O-(4-octadecyloxycarbonyl)piperazylcarbonyl-3-0-(2-pyridyl)methylcarbamoylglycerol aus dem oben beschriebenen Schritt (2) in Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 80⁰C umgerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 2/1) unter Gewinnung von 4,6g des beabsichtigten Produkts gereinigt. • ¹H-NMROOMHaCDCI₃)O;

0,86 (m,3 H), 1,00 -1,44 (m,32H), 2,94 -3,24 (m, 7H),3,18 (s, 3H), 3,37 (s, 8H), 3,80 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,70 -7,68 (m, 7H), 8,46 (m, 1 H)

(4) Synthese von 1-Ethyl-2-[N-(2-methoxy)benzoyl-N-{2-methoxy-3-(4-octadecyloxycarbonyl)piperazylcarbonyloxy}propoxycarbonyl]aminomethylpyridiniumchlorid:

(—O-C-

v_y

— OMe O

i—0-C-N-CH₀-/ X

c-o +^N==/

^C-° Et Cl

OMe

1 g des in dem oben beschriebenen Schritt (3) hergestellten 3-O-{N-(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-O-methyl-1-O-(4-octadecyloxycarbonyl)piperazylcarbonylglycerol wurden in 30 ml Ethyliodid aufgelöst, und die Lösung wurde 48 Stunden lang unter Lichtabschirmung in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einem Ionenaustauscher [Amberlite IRA-410rTyp Cl""] (Eluent: Methanol/Wasser = 7/3) behandelt und anschließend nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie {Eluent: Methanol/ Methylenchlorid = 1/9) unter Gewinnung von 0,87g des beabsichtigten Produkts gereinigt • ¹H-NMROOMHz^DCI₃)O; 0,86(m,3H), 1,02- 1,63(m,32H), 1,76(t,d = 8Hz,3H),3,00- 4,22 (m,7H),3,20(s,3Ή),3,39(s,8H),3,87(s,3H),5,18(m,2H), 5,50 (s, 2H), 6,73 - 7,10 (m, 2H),7,08 ~ 7,52 (m, 2H), 7,86 - 8,14 (m, 2H), 8,24 ~ 8,48 (m, 1 H), 10,04 (m, 1 H)

Beispiel 7

1-EthyI-2-[N-{3-(4-ethoxycarbonyl)cyclohexYlmethylcarbamoyloxy-2-methoxy}propyloxycarbonyl-N-(2-methoxy)benzoyl]aminomethylpyridiniumiodid:

CO₂Et

OMe 0 Il

-0-C-N-GH₂-.C=O

OMe

Et I"

(1) Synthese von 1-0-(4-Ethoxycarbonylcyclohexyl)methyl-carbamoyl-3-0-{N-(2-methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyllmethyllcarbamoyl^-O-methylglycerol:

I O-C-N-CH

-{ N-CO₂Et

₂-.

— OMe 0

I 0-C-N-CH₂-/'

C=O

Me

\ *

1,0g 3-0-{N-(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-0-methyl-1-0-phenoxycarbonylglycerol aus Beispiel 3(3) wurden in 30 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde mit 0,5 g EthyM-aminomethylcyclohexancarboxylat und 0,4 g Triethylamin versetzt, und das Gemisch wurde zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung Kochsalz gewaschen. Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 7/3) unter Gewinnung von 1,1 g des beabsichtigten Produkts gereinigt

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

0,64 ~ 2,24 (m, 10H), 1,25 (t, J = 8Hz, 3H), 3,01 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,04 ~ 3,28 (m, 1 H), 3,22 (s, 3H), 3,72 ~ 4,50 (m, 2 H), 3,86 (s, 3H), 3,96 ~ 4,12 (m, 2H), 4,11 (q, J = 8Hz, 2 H), 4,91 (m, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 6,88 ~ 7,80 (m, 7H), 8,38 (d, J = 7 Hz, 1 H)

(2) Synthese von 1 -EthYl-2-[N-{3-(4-ethoxycarbonyl)cyclohexylmethylcarbamoyloxy-2-methoxy} propyloxycarbonyl-N-(2-methoxy)benzoyl]aminomethylpyridiniumiodid:

CO₂Et

Et I

1,1 g des in dem oben beschriebenen Schritt (1) hergestellten 1-0-(4-Ethoxycarbonylcyclohexyl)methylcarbamoyl-3-0-{N-(2-methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-O-methylglycerol wurden in 20ml Ethyliodid aufgelöst, und die Lösung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Eine unlösliche Substanz wurde durch Filtration gewonnen und in Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde mit Ether versetzt, um 1,0g des beabsichtigten Produkts umzufallen. • ¹H-NMROoMH^CDCI₃)O;

0,64 ~ 2,30 (m, 10H), 1,24 (t, J = 8Hz,3H), 1,77 (t, J = 8Hz, 3H), 2,97 (t, J = 6Hz, 2H), 3,08 ~ 3,16 (m, 1 H), 3,20 (s,3H), 3,62 ~ 4,24 (m, 4H), 3,90 (s, 3H),4,08 (q, J = 8Hz, 2H), 4,80 ~ 5,20 (m, 3H), 5,54 (s, 2H), 6,78 ~ 7,12 (m, 2H), 7,08 ~ 7,36 (m, 2 H), 7,90 ~ 8,20 (m, 2 H), 8,56 (t,. J = 8 Hz J H), 9,24 (d, J = 7 Hz, 1 H)

Beispiel 8

1-EthyI-2-[N-(2-methoxy)ben2oyl-N-{2-methoxy-3-(2-(4-sulfamoylphenyI)ethylcarbamoyIoxy)propyloxy}-carbonyl]aminomethylpyridiniumiodid:

0-C-N-CHo-/

/ 'V-OMe

(1) Synthese von 3-O-{N-(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-O-methyl-1-O-{2-(4-sulfamoyl)phenylethyl}carbamoylglycerol:

0-C-N-(CH₉)₉-

H * ^c

OMe

! ο

\—0-C-N-CH₂- J -C=O ^W —OMe

1,0g des in Beispiel 3(3) hergestellten 3-0-{N-(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-0-methyl-1-0-phenoxycarbonylglycerol wurden mit 0,5g 4-(2-Aminoethyl)benzensulfonamid vermischt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 80°C verrührt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform/Methanol = 95/5) unter Gewinnung von 0,8g des beabsichtigten Produkts gereinigt

• ¹H-NMROOMHz^DCI₃)O;

2,84 (t,J = 7Hz,2H),3,18(s,3H),3,10~3,54(m,3H),3,74~3,90(m,2H),3,82(s,3H),3,92~4,10(m,2H),5,08~5,32(m,3H), 5,57 (br, s, 2H), 6,82- 7,90 (m, 11 H), 8,54 (d, J = 7Hz, 1H)

(2) Synthese von 1-Ethyl-2-[N-(2-methoxy)benzoyl-N-{2-methoxy-3-(2-(4-

sulfamoylphenyljethylcarbamoyloxyjpropyloxyjcarbonyllaminomethylpyridiniumiodid:

-0-C-N-(CH₉),

H '

-OMe " 0

-0-G-N-CH₀-.C=O

Et I

0,8g des in dem oben beschriebenen Schritt (1) hergestellten 3-0-{N-(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-0-methyl-1-O-{2-(4-sulfamoyl)phenylethyl}carbamoylglycerol wurden in 10ml Ethyliodid aufgelöst, und die Lösung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Eine unlösliche Substanz wurde durch Filtration gewonnen und in Aceton aufgelöst. Es wurde Etherzu der Lösung hinzugegeben, um 0,7g des beabsichtigten Produkts umzufallen. φ ¹H-NMROOMHz, DMSO-d₆)δ;

1,58 (t, J = 8Hz,3H), 2,60- 2,88(m,2H),3,04~ 3,40(m,3H),3,33 (s,3H),3,56- 3,76(m,2H),3,88 (s,3H),3,96 ~ 4,16(m,2H), 4,79 (q, J = 8Hz, 2H), 5,56 (s, 2H), 6,96 - 7,84 (m, 11 H), 7,96 - 7,24 (m, 2H), 8,70 (t, J = 8Hz, 1 H), 9,18 (d, J = 7Hz, 1 H)

Beispiel 9

1-Ethyl-2-[N-(2-methoxy)benzoyl-N-{3-(3-morpholincarbonylpropan-1-yl)carbamoyloxy-2-methoxypropyloxy}-carbonyllaminomethylpyridiniumchlorid:

^l— OMe 0

f \

Et Cl

O-C-N-CHo-f ^

{,.ο ²W

OMe

(1) Synthese von 2-O-Methyl-1-O-{3-{morpholincarbonyl)propyl}carbamoyl-3-O-{N-(2-methoxy)-benzoyl-N-(2-pyridyljmethy^carbamoylglycerol:

4,7g des in Beispiel 3(3) hergestellten 3-0-{N-(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-0-methyl-1-0-phenoxycarbonylglycerol wurden in 50ml Chloroform aufgelöst. Es wurden 2,4g N-(4-Aminobutyryl)morpholin zu der Lösung hinzugegeben, und das Gemisch wurde drei Stunden lang unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedickt, und das Konzentrat wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Methylenchlorid/Methanol = 95/5) unter Gewinnung von 2,9g des beabsichtigten Produkts gereinigt

• ¹H-NMROOMH^CDCi₃)O;

1,80 (m, 2H), 2,32 (t, J = 7Hz,2H), 3,18 (s, 3H), 3,00 ~ 3,30 (m, 2H), 3,30 ~ 3,70 (m,9H),3,70 - 4,10 (m,4H),3,80 (s, 3H), 5,12 (m, 1 H), 5,20 (m, 2H), 6,75 ~ 7,04 (m, 2H), 7,04 ~ 7,68 (m, 4H), 8,46 (m, 1 H)

(2) Synthese von 1-Ethyl-2-[N-(2-methoxy)benzoyl-N-{3-(3-morpholincarbonylpropan-1-yl)carbamoyloxy-2-methoxypropyloxy}carbonyl]aminomethy!pyridiniumchlorid:

0 Ii G

0-G-N-(GH₉)o-C-N H ^J

0,9g des in dem oben beschriebenen Schritt (1) hergestellten 2-0-Methyl-1-0-{3-(morpholincarbonyl)propyl}carbamoyl-3-0-{N-(2-methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoylglycerol wurden in 10ml Ethyliodid aufgelöst, und die Lösung wurde 30 Stunden lang unter Rühren in einem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung eingedickt, und der Rückstand wurde mit einem Ionenaustauschharz [Amberlite IRA-410, Typ Cl"] (Eluent: Methanol/ Wasser = 7/3) unter Gewinnung von 0,9 g eines Rohchlorids behandelt. Dieses Rohprodukt wurde nach der Kieselsäuregel-

Säulenchromatographie (Eluent: Methylenchlorid/Methanol = 95/5) unter Gewinnung von 0,9g des beabsichtigten Produkts gereinigt.

• ¹H-NMROOMHz^DCI₃)O;

1,76 (J, J = 7 Hz,3H), 1,82 (m,2H), 3,38 (t, J = 7Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,00 ~ 3,30 (m, 2 H), 3,30 ~ 3,70 (m, 11 H),3,80 - 4,30 (m, 4H), 5,20 (q, J = 7Hz, 2H), 5,52 (s,2H), 5,80 (m, 1 H),6,80 ~ 7,14 (m, 2 H), 7,30 ~ 7,60 (m, 2H), 7,90 ~ 8,20 (m,2H), 8,43 (m, 1 H), 10,63 (m,1 H)

Beispiel 10

1-Ethyl-2-[N-{3-(6,l2-dioxaheptadecyl)carbamoyloxy-2-methoxypropyloxy}carbonyl-N-(2-methoxy)benzoyl]-aminomethylpyridiniumiodid:

ι 0-C-K-(CH₀)5-0-(CH₉)V-O-(CHp).-CH,

H^ ^ ° ^{c 4 J}

— OMe

0 Il

_ o-C-N-CH

-OMe

(1) Synthese von 5-Pentyloxy-i-pentanol:

HO-(CH₂)S-O-(CH₂I₄-CH₃ '

Eine Lösung aus 10g 1,5-Pentandiol in 150 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mit Natriumhydrid (60%, 4,2g) und anschließend mit12ml1-Brompentan versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur verrührt. 3%ige Salzsäure wurde zu ^; der Reaktionslösung gegeben. Nach Extraktion mit Ether wurde die organische Schicht getrocknet und anschließend eingedickt. Der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: n-Hexan/Ethylacetat = 8/2) unter Gewinnung^:: von 6 g des beabsichtigten Produkts gereinigt. - :

.-¹H-NMRCDCI₃)O; · . . . . - ... 4

0,88 (t, J = 6Hz, 3H), 1,00 ~ 1,75(m, 12H), 1,90(s, 1 H),3,34 (t, J = 7Hz,4H),3,58 (t, J =6Hz,2H) *'

(2) Synthese von 6,12-Dioxaheptadecannitril:

CH3-(CH₂)4-O-(CH₂)s-O-(CH₂)4-CN

Natriumhydrid (60%, 0,75g) wurde zu einer Lösung aus 3g des in dem oben beschriebenen Schritt (1) hergestellten 5-Pentyloxy-1-pentanol in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben. Dem wurden anschließend 2ml 5-Brompentannitril hinzugegeben, und ν das Gemisch wurde zwei Stunden lang bei 60⁰C verrührt. Die Reaktionslösung wurde mit 3%iger Saßsäure versetzt. Nach der Extraktion mit Ether wurde die organische Schicht getrocknet und eingedickt, und der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: n-Hexan/Ethylacetat = 9/1) unter Gewinnung von 1 g des beabsichtigten Produkts gereinigt. . ¹H-NMR(CDCI₃)O; Ί

0,88 (t, J = 7,2Hz,3H), 1,10 ~ 2,10 (m, 16H), 2,36 (t, J = 7Hz, 2H), 3,36 (t, J = 7,2Hz, 8H)

(3) Synthese von 6,12-Dioxaheptadecylamin:

CH₃-(CH₂)₄-CHCH₂)_S-O-(CH₂)₅-NH₂ ί

0,15 g Lithiumaluminiumhydrid wurden zu einer Lösung aus 1g des in dem oben beschriebenen Schritt (2) hergestellten 6,12-Dioxaheptadecannitril in 20ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang verrührt. Eine gesättigte wäßrige Lösung Natriumsulfat wurde hinzugegeben, und das gewonnene Gemisch wurde durch einen Celite-Filter (Eluent: Chloroform/Methanol = 9/1) gefiltert, so daß 0,3g des beabsichtigten Produkts gewonnen wurden. ;. • ¹H-NMR (CDCI₃) δ;

0,88 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,10 ~ 1,80 (m, 18 H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,92 (bs, 2 H), 3,34 (t, J = 6 Hz, 8 H)

ckt' ing-

12-iinen

-62- 297

(4) Synthese von i-O-te.i carbamoylglycerol:

O-C-K-(CH₂)₅-O-(CH₂)₅-O-(CH₂)₄-CH

0,28g des in dem oben beschriebenen Schritt (3) hergestellten 6,12-Dioxaheptadecylamin wurden zu einer Lösung aus 0,53g des in Beispiel 3(3) hergestellten 3-0-{N-(2-Methoxy)-benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-0-methyl-1-0-phenoxycarbonylglycerol gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde eingedickt und nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Benzen/Aceton = 4/1) unter Gewinnung von 0,15g des beabsichtigten Produkts gereinigt • ¹H-NMR(CDCI₃)S; 0,85(t_/J = 6Hz,3H),1,00~1,80(m,18H),3,15(s,3H),3,14(m,2H),3,32(t,J = 6Hz,8H),3,75(s,3H),3,60~3,85(m,3H),3,90 4,05 (m, 2H), 4,60 ~ 5,00 (br, 1 H), 5,16 (s, 2H), 6,70 ~ 7,70 (m, 7H), 8,38 ~ 8,54 (d, J = 4Hz, 1 H)

(5) Synthese von 1-Ethyl-2-[N-{3-(6,12-dioxaheptadecyl)-carbamoyloxy-2-methoxypropyloxy}carbonyl-IM-(2-methoxy)-benzoyl]aminomethylpyridiniumiodid:

0-C-H-(CH₀),

H ^ά

OMe 0

OMe

-0-( CH₂ )₅-0-( CH₂) ₄-

ύ-

Et I"

0,15g des in dem oben beschriebenen Schritt (4) hergestellten 1-0-(6,12-Dioxaheptadecyl)carbamoyl-2-0-methyl-3-0-{N-(2-methoxy)benzoyl-N-(2-pyridylmethyl)}-carbamoylglycerol wurden in 10 ml Ethyliodid aufgelöst. Die Lösung wurde 48 Stunden lang unter Lichtabschirmung in einem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde eingedickt, und der Rückstand wurde aus Aceton/Ether wieder auskristallisiert, so daß 0,1 g des beabsichtigten Produkts entstanden.

• ¹H-NMR(CDCI₃)S;

0,86 (t, J = 6Hz, 3H), 1,00- 2,00 (m, 18H), 1,75 (t, J = 7,2Hz, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,95 ~ 3,50 (m, 2H), 3,35 (t, J = 5Hz, 8H), 3,65 ~ 3,80 (m,3H),3,88 (s,3H),4,00 ~ 4,20(m,2H),4,80 ~ 5,20 (br, 1 H), 5,05 (q, J = 7,2Hz,2H),5,50 (s, 2H),6,86 (d, J = 8Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 7,2Hz, 1 H), 7,30 ~ 7,52 (m, 2H), 7,90 ~ 8,20 (m, 2H), 8,50 (t, J = 6Hz, 1 H), 9,65 (d, J = 6Hz, 1 H)

• Ms:M/Z 688 (M⁺-I)

Beispiel 11

1-Ethyl-2-[N-(2-methoxy)benzoyl-N-{2-fnethoxy-3-(4-stearoyl-piperazincarbonyl)oxypropyloxY}carbonyl]aminomethylpyridin iumiodid:

0 0

—O-C-N N-C-C₁₇H₃₅

Ü -fc

i—O-C-N-CHo—/

C=O

ΟΜθ

(1) Synthese von 4-Stearylpiperazin:

20g wasserfreies Piperazin wurden in 1000ml Tetrahydrofuran aufgelöst und anschließend unter Rühren und Kühlen mit Eis tropfenweise mit Stearylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde unter Kühlen mit Eis eine Stunde lang verrührt, und unter vermindertem Druck wurde Tetrahydrofuran abdestilliert. Eine gesättigte wäßrige Lösung Natriumhydrogerscarbonat wurde zu dem Rückstand hinzugegeben. Nach dreimaliger Extraktion mit 200 ml Chloroform wurde das Extrakt mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform/Methanol = 9/1) unter Gewinnung von 5,1g des beabsichtigten Produkts gereinigt

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

0,84 (m,3H), 1,04 ~ 1,80 (m,30H),2,28 (t, J = 7Hz, 2H), 2,52 ~ 3,00 (m, 4H),3,36 ~ 3,80(m,4H), 4,68 (br, S, 1 H)

(2) Synthese von 3-0-{N-(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-pyridy!)-methyl}carbamoyl-2-0-methyl-1-0-(4-stearoylpiperazin)-" carbonylglycerol: · " · ·. . - -..-.· .· -g

0 0

-O-C-N N-C-C₁₇H₃₅ j

-OMe

^W

1,0g des in Beispiel 3 (3) hergestellten 3-0-{N-(2-Methoxy)-benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-0-methyl-1 -0-phenoxycarbonylglycerol und 1,4g des in dem oben beschriebenen Schritt (1) hergestellten 4-Stearoylpiperazin wurden in 10 ml Chloroform aufgelöst. Das Gemisch wurde bei 8O⁰C verrührt, Chloroform wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde für eine weitere Stunde verrührt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform/Methanol = 95/5) unter Gewinnung von 0,6g des beabsichtigten Produkts ^r gereinigt

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

0,90 (t,J = 7Hz,3H), 1,16- 1,76 (m,30H),2,32 (t, J = 8Hz,2H),3,24 (s,3H),3.20 ~ 3,76(m,9H), 3,86 (s, 3H),4,84 ~ 5 16(m, 4H), 5,27 (s, 2H), 6,88 ~ 7,80 (m,7H), 8,58 (d, J = 6Hz, 1 H)

(3) Synthese von 1-Ethyl-2-[N-(2-methoxy)benzoyl-N-{2-methoxy-3-(4-stearoylpiperazincarbonyl)o)cypropyloxy}carbonyl]-aminomethylpyridiniumiodid:

/I

O-C-N

OMe 0

-C-

C ₇H₃₅

Et I"

ß~\—OMe

0,6g des in dem oben beschriebenen Schritt (2) hergestellten 3-0-{N-(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-0-methyl-1-0-(4-stearoyIpiperazin)carbonylglycerol wurden in 10ml Ethyliodid aufgelöst, und die Lösung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Eine unlösliche Substanz wurde durch Filtration gewonnen und in Aceton aufgelöst. Ether wurde unter Bildung eines Niederschlags zu der Lösung hinzugegeben. Die überstehende Flüssigkeit wurde unter Gewirwiung von 0,4g des beabsichtigten Produkts entfernt

• ¹H-NMR(CDCl₃)O;

0,88 (t, J = 6Hz,3H), 1,00 ~ 1,80 (m,30H), 1,76(t, J = 8Hz, 3H), 2,31 (t, J = 8Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,10 ~ 3,64 (m, 9H), 3,90 (s, 3H), 3,72 ~ 4,20 (m, 4H), 5,05 (q, J = 8Hz, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,72 ~ 7,08 <m, 2H), 7,24 ~ 7,52 (m, 2H), 7,88 ~ 8,16 (m, 2H), 8,55 <t,J = 8Hz, 1 H) 9,54 (d, J =8Hz, 1H)

Beispiel 12

l-Ethyl-2-[N-{3-(4-cyclohexylmethYlsulfamoyl)benzylcarbamoyl-oxy-2-methoxypropyloxy}carbonyl-N-(2-methoxy)benzoyl]amino-methylpyridiniumchlorid:

rO

(1) Synthese von 2-0-Methyl-3-0-(2-pyridyl)methylcarbamoyl-1-0-(4-sulfamoyl)benzylcarbamoylglycerol:

20,0g des in Beispiel 3 (2) hergestellten 2-P-Methyl-1-0-phenoxycarbonyl-3-0-{N-(2-pyridyl)methyl}carbamoylglycerol und 19,0g 4-(Aminomethyl)benzensulfonamidhydrochloridhydrat wurden in 400 ml Tetrahydrofuran/Wasser (3/1) aufgelöst. Die Lösung wurde mit 17,0g Triethylamin versetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Das Gemisch wurde dreimal mit 200 ml

Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: « Chloroform/Methanol = 95/5) unter Gewinnung von 21,0g des beabsichtigten Produkts gereinigt. • ¹H-NMROOMHz^DCI₃)O;

3,18 (s, 3H), 3,40 ~ 3,72 (m, 1 H), 4,00 ~ 4,48 (m, 8H), 5,48 ~ 6,00 (m, 4H), 6,96 ~ 7,60 (m, 6H), 7,71 (d, J = 9Hz, 1 H), 8,40 (d.

J = 8Hz, 1H)

(2) Synthese von 1-0-(4-CyclohexYlmethylsulfamoYl)benzyl-carbamoyl-3-0-{N-(2-methoxy)benzoyl-N-{2-pyrldyl)-methyl}carbamoyl-2-0-methylglycerol:

— 0-C-N-CH

>-O

TT

SO ₂N-CH

— OMe

I 0-C-N-CH

2,0g des in dem oben beschriebenen Schritt (1) hergestellten 2-0-Methyl-3-0-(2-pyridyl)methylcarbamoyl-1-0-(4-sulfamoyl)benzylcarbamoylglycerol, 0,8g Cyclohexylmethylbromid und 0,5g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 50ml Ν,Ν-Dimethylformamid aufgelöst, und die Lösung wurde zwei Stunden lang bei 60 bis 70⁰C umgerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung hinzugegeben, und die wäßrige Lösung wurde dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 5OmI Pyridin aufgelöst. 0,86 g 2-Methoxybenzoylchlorid wurde tropfenweise bei Raumtemperatur hinzugegeben, und das Gemisch wurde zwei Stunden lang bei 60°C verrührt. Pyridin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Hexan = 3/2) unter Gewinnung von 1,5g des beabsichtigten Produkts gereinigt. " ··'."· ' - ' -·· ··.· .· · .--.·

• 'H-NMROOMHz, CDCI₃)O;

0,60 ~ 1,92 (m, 11 H), 2,72 (t, J = 6Hz, 2H), 3,04 ~ 3,36 (m, 1 H), 3,19 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,60 ~ 4,20 (m, 4H), 4,34 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,52 ~ 4,80 (m, 1 H), 5,15 (s, 2H), 5,36 - 5,60 (m, 1 H), 6,70 ~ 7,64 (m, 10H), 7,70 (d, J = 8Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 7 Hz, 1 H)

(3) Synthese von 1-Ethyl-2-{N-3-(4-cyclohexylmethylsulfamoyl)-benzylcarbamoyloxy-2-methoxypropyloxy}carbonyl-N-(2-methoxybenzoyljaminomethylpyridiniumchlorid:

I!

O-C-N-CH,

^H /~Λ

SO₂N-CH₂-C >

OMe

Et Cl"

=0 OMe

1,5g des in dem oben beschriebenen Schritt (2) hergestellten 1-0-(4-Cyclohexylmethylsulfamoyl)benzylcarbamoyl-3-0-{N-(2-methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}-carbamoyl-2-0-methylglycerol wurden in 1OmI Ethyliodid aufgelöst, und die Lösung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Ethyliodid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand £ wurde mit einem Ionenaustauschharz [Amberlite IRA-410, Typ Cl"] (Eluent: Methanol/Wasser = 7/3) behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde nach der Kiesesäuregel- ff

Säulenchromatographie (Eluent: Methylenchlorid/Methanol = 9/1) unter Gewinnung von 1,0g des beabsichtigten Produkts, gereinigt. '"

• ¹H-NMROOMHz^DCI₃)O; !*

0,60 ~ 1,92 (m, 14H), 2,68 (t, J = 6Hz, 2H), 3,00 ~ 3,40 (m, 1 H), 3,20 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,60 ~ 4,52 (m, 6H), 5,08 (q, J =|"" 2H);4,80 ~ 5,20 (m, 1 H), 5,56 (s, 2H), 6,20; 6,48 (m, 1 H), 6,80 ~ 8,16 (m, 10H),8,44 (t, J = 8Hz, 1 H),9,70 (d, J = 7Hz, 1

Beispiel 13

1-Ethyl-2-[N-(2-methoxy)benzoyl-N-{2-methoxy-3-(4-octadecylsulfamoyl)benzylcarbamoyloxypropyloxy}-carbonyl]aminomethylpyridiniumchlorid:

(1) Synthese von 2-0-Methyl-1-0-(4-octadecylsulfamoyl)benzyl-carbamoyl-3-0-(2-pyridyl)methylcarbamoylglycerol:

o -

-OMe

O η

-.0-C-N-CH, H '

14,0g des in Beispiel 12(1) hergestellten 2-0-Methyl-3-0-(2-pyridyl)methylcarbamoyl-1-0-(4-sulfamoyl)benzylcarbamoylglycerol, 10,7g Octadecylbromid und 3,2g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 300 ml Ν,Ν-Dimethylformamid aufgelöst, und die

Lösung würdei,5 Stunden lang bei'6O bis 70°C verrührt. . . -..·

Die Reaktionslösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde mit Wasser versetzt. Die wäßrige Lösung wurde mit 200ml Ethylacetat dreimal extrahiert, und das Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Sa'ulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 3/2) unter Gewinnung von 9,1 g des beabsichtigten Produkts gereinigt.

• ¹H-NMROOMH^CdCI₃)O;

0,86 (t, J = 7Hz, 3H), 1,00 ~ 1,60 (m, 32H), 2,68 ~ 3,00 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,40 ~ 3,68 (m, 1 H), 4,00 ~ 4,4β (m, 8H), 5,00 ~ 5,24(m, 1 H),5,64- 5,84(m,1 H),5,84- 6,12(m, 1 H),8,00- 8,60(m,6H),8,68(d,J = 8Hz, 1 H),9,4CUd,J = 7Hz, 1 H)

(2) Synthese von 3-0-{N-(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)-methyl}carbamoyl-2-0-methyl-1-0-(4-octadecylsulfamoyl)-benzylcarbamoylglycerol:

SO₂N-C₁₈H₃₇

9,1 g des in dem oben beschriebenen Schritt (1) hergestellten 2-0-Methyl-1-0-(4-octadecylsulfamoyl)benzylcarbamoyl-3-0-(2- ' pyridyOmethylcarbamoylglycerol wurden in 100 ml Pyridin aufgelöst. 2,2 g 2-Methoxybenzoylchlorid wurden tropfenweise ' hinzugegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur verrührt. Pyridin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Hexan = 6/4) unter Gewinnung von 4,4g des beabsichtigten Produkts gereinigt

• ¹H-NMR (90 MHz, CDCI₃) δ;

0,88 (t, J = 6Hz, 3H), 1,00 ~ 1,60 (m, 32H), 2,90 (q, J = 8Hz, 2 H), 3,06 ~ 3,32 (m, 1 H), 3,20 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,75 ~ 4,20 (m, 4H),4,40(d, J = 7Hz,2H),4,78 ~ 4,92(m, 1 H),5,22 (s,2H),5,56 ~ 5,72 (m, 1 H),6,84 ~ 7,76(m, 10H),7,80(d, J = 8Hz, 1 H),8,53 (d,J = 7Hz, 1H)

(3) Synthese von 1-Ethyl-2-[N-(2-methoxy)benzoyl-N-{2-methoxy-3-{4-octadecylsulfamoyl)benzylcarbamoyloxypropyloxylcarbonyllaminomethylpyridiniumchlorid:

1,9g3-0-{N'(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-0-methyl-1-0-(4-octadecylsulfamoyl)benzylcarbamoylglycerol, das in dem oben beschriebenen Schritt (2) hergestellt wurde, wurden in 50ml Ethyliodid aufgelöst, und die Lösung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Ethyliodid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einem Ionenaustauschharz [Amberlite IRA-410, Cl"] (Eluent: Methanol/Wasser = 7/3) . behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter vermindertem Druck, undderRückstand wurde naeh derKieselsäureg'el-Säulenchromatographie (Eluent: Methylenchlorid/Methanol = 9/1) unter Gewinnung von 1,3g des beabsichtigten Produkts gereinigt.

• ¹H-NMR (400MHz, DMSOd₆) δ;

0,85 (t, J = 7Hz, 3H), 1,10 ~ 1,38 (m,32H), 1,57 (t, J = 7Hz, 3H), 2,67 (q, J = 7Hz,2H), 3,09 (s, 3H), 3,10 ~ 3,20 (m, 1 H), 3,60 ~ 3,68 (m, 1 H), 3,71 ~ 3,79 (m, 1 H), 3,85 (s, 3H), 4,10 ~ 4,20 (m, 1 H), 3,95 ~ 4,02 (m, 1 H), 4,20 ~ 4,25 (m, 2H), 4,75 (q, J = 7Hz,2H),5,53 (s,2H),7,01 ~ 7,21 (m,2H),7,38 ~ 7,53(m,5H),7,73(d, J = 9Hz,2H),7,82(t, J = 6Hz, 1 H),7,99(d,J = 8Hz, 1 H), 8,07 (t, J = 7Hz, 1 H), 8,64 (t, J = 7Hz, 1 H),9,12 (d, J = 7Hz, 1 H) _

Beispiel 14 **

1-Ethyl-2-[N-(2-methoxy)benzoyl-N-{2-methoxy-3-(3-octadecyl-

carbamoyloxy)propylcarbamoyloxy}propoxycarbonyl]aminornethyl-pyridiniurnchlorid:

-0-C-N-(CH, H

-OMe -0-C-N-CH_o-f

0 H

^;18^H37

Et Cl'

OMe

-68- 297 81

(1) Synthese von 1-0-(3-Hydroxy)propylcarbamoyl-2-0-methyl-3-0-(2-pyridyl)methylcarbamoylglycerol:

0 I)

J'

OHe 0

L-O-C-N-CH.

10g des in Beispiel 3 (2) hergestellten 2-0-Methyl-1-0-phenoxycarbonyl-3-0-{N-(2-pyridyl)methyl}carbamoylglycerol und 3,75g 3-Amino-i-propanol wurden in 10ml Chloroform aufgelöst, und die Lösung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur umgerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat) unter Gewinnung von 8g des beabsichtigten Produkts gereinigt. • ¹H-NMROOMHz, CDCI₃)O;

1,69 (m, 2H), 2,68 ~ 3,76 (m, 6H),3,43 (s,3H), 3,94 - 4,32 (m,4H), 4,46 (d, J = 5Hz, 2H), 5,21 (b, 1 H), 5,95 (b, 1 H), 6,98 ~ 7,36 (m, 2H), 7,48 - 7,74 (m, 1 H), 8,48 (m, 1 H)

(2) Synthese von 2-0-Methyl-1-0-(3-octadecyIcarbamoyloxy)-propylcarbamoyl-3-0-(2-pyridyl)methyIcarhiimoylglycerol:

0 0

-0-C-N-(CH₉)o-0-C-N-C H * -* H

-OMe 0

-0-C-N-CH₉-' H ^

1,56g Phenylchlorformat wurden tropfenweise zu 50 ml einer Lösung aus 2,9g 1-0-(3-Hydroxy)propylcarbamoyl-2-0-methyl-3-0-(2-pyridyOmethyl-carbamoylglycerol und 1,3gPyridin in Methylenchlorid unter Kühlen mit Eis gegeben, und das Gemischwurde 15 Minuten lang verrührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen·Lösung Natriumhydrogencarbonat und danach mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der so gebildete Rückstand wurde mit 3g Octadecylamin gemischt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 80⁰C verrührt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1) unter Gewinnung von 3g des beabsichtigten Produkts gereinigt

• ¹H-NMROOMHz^DCI₃)O;

0,87 (m,3H),0,98 ~ 1,87 (m,34H),2,86- 3,71 (m,5H),3,43(s,3H),3,95- 4,25(m,6H),4,43(d, J = 5Hz,2H),4,76(b,1 H),5,11 (b, 1 H), 5,87 (b, 1 H), 6,98 - 7,29 (m, 2H),7,47 - 7,72 (m, 1 H), 8,47 (m, 1 H)

(3) S-O-iN^-MethoxyJbenzoyl-N^-pyridyOmethyOcarbamoyl-a-O-methyl-i-O-O-octadecylcarbamoyloxy)propylcarbamoylglycerol:

f!

0-C-N-(CH₉),-H ^J

[— OMe

3g des in dem oben beschriebenen Schritt (2) hergestellten 2-0-Methyl-1-0-(3-octadecylcarbamoyloxy)propylcarbamoyl-3-0-(2 pyridyOmethylcarbamoylglycerol wurden in 50ml Pyridin aufgelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur mit 1,3g 2-Methoxybenzyolchlorid versetzt, und das Gemisch wurde zwei Stunden lang bei 50⁰C verrührt. Nach dem Abkühlen wurde da: Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigei Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat

getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde nach Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1 /1) unter Gewinnung von 3 g des beabsichtigten Produkts gereinigt. • ¹H-NMROOMHaCDCI₃)S;

0,85 (m, 3H), 1,04 ~ 1,92 (m, 34H),2,88 ~ 3,86 (m, 7H), 3,16 (s,3H), 3,80 (s, 3H),3,90 ~ 4,18 (m,4H),4,68 (b, 1 H),4,88 ~ 5,30 (b, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 6,68 ~ 7,68 (m, 7 H), 8,44 (m, 1 H)

(4) 1-Ethyl-2-[N-(2-methoxY)benzoyl-n-{2-methoxY-3-(3-octadecylcarbamoyloxy)propYlcarbamoyloxY}-propoxycarbonYl]-aminomethylpyndiniumchlorid:

0 0

0-C-N-(CH₉).-0-C-N-C₁₀Ho₇ ! H ^{2 3} _H 18 37 ι

Et Cl

3,0 g des in dem oben beschriebenen Schritt (3) hergestellten 3-0-{N-(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-0-methyl-1-0-(3-octadecylcarbamoyloxy)propylcarbamoylglycerol wurden in 60ml Ethyliodid aufgelöst. Die Lösung wurde 48 Stunden lang unter Lichtabschirmung in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einem Ionenaustauschharz [Amberlite IRA-410, Typ Cl~] (Eluent: Methanol/Wasser = 7/3) behandelt und danach nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Methanol/ Methylenchlorid = 1/9) unter Gewinnung von 2,8g des beabsichtigten Produkts gereinigt. • ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O;

0,88 (m, 3H), 1,02 ~ 1,42 (m, 34H), 1,78 (t, J = 7Hz, 3H), 3,04 ~ 3,90 (m, 7H), 3,23 (s,3H),3,92 (s, 3H), 4,00 - 4,24 (m,4H), 4,88 ~ 5,10 (b, 1 H), 5,30 (m, 2H), 5,48 ~ 5,76 (b, 1 H), 5,59 (s, 2 H), 6,92 ~ 7,20 (m, 2 H), 7,40 ~ 7,65 (m, 2H), 8,01 ~ 8,26 (m,2H), 8,36 ~ 8,64 (m, 1 H), 10,20 ~ 10,40 (m, 1 H)

Beispiel 15' ' " · - -" * - -' - ·' · "

1-Ethyl-2-[N-(2-methoxy)benzoyl-N-{2-methoxy-3-(4-octadecyl-carbamoyloxy)piperidincarbonyloxypropyloxy}-carbonyljamino-methylpyridiniumchlorid:

OMe 0

I?

Et Cl"

C=O

4 \ OMe

(1) Synthese von 1-0-(4-HydroxY)piperidincarbonyl-2-0-methyI-3-0-{N-(2-pyridyl)methyl }carbamoylglycerol:

0 i—O-C-H V-OH I

-OMe 0

Il

.0-C-IT-CH,

H '

10g des in Beispiel 3 (2) hergestellten 2-0-Methyl-1-0-phenoxycarbonyl-3-0-{N-(2-pyridyl)methyl}carbarnoylg!ycerol wurden in 20ml Chloroform aufgelöst. 5,6g 4-Hydroxypiperidin wurden zu der Lösung hinzugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Röckfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne bei Raumtemperatur und unter vermindertem Druck eingedickt, und der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Methanol = 95/5) unter Gewinnung von 10,3g des beabsichtigten Produkts gereinigt

• ¹H-NMROoMH^CDCI₃)O;

1,40 ~ 2,10 (m, 4 H), 3,13 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,53 ~ 4,12 (m, 5H), 4,13 ~ 4,29 (m, 4H), 4,48 (d, 2 H), 5,93 (m, 1 H), 8,13 ~ 8,36 (m, 2 H), 8,69 (m, 1 H), 8,55 (m, 1 H)

(2) Synthese von 2-0-Methyl-1-0-{4-(phenoxycarbonyl)oxy-piperidin}carbonyl-3-0-{N-(2-pyridyl)methyl}carbamoylglycerol:

ι—O-C-N V-O-C-OPh

•OMe

O !

9g des in dem oben beschriebenen Schritt (1) hergestellten 1-0-(4-Hydroxy)piperidincarbonyl-2-0-methyl-3-0-"fN-(2-pyridyl)methyl}carbamoylglycerol wurden in 90g Pyridin aufgelöst. 3,8g Phenylchlorformat wurden unter Rühren und Kühlen mit Eis tropfenweise zu der Lösung gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionslösung zu 90 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Das Gemisch wurde dreimal mit 50ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden verbunden, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 2/1) unter Gewinnung von 10g des beabsichtigten Produkts gereinigt

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

1,68 ~ 2,20 (m, 4H), 3,23 ~ 4,00 (m, 5H), 3,50 (s, 3H), 4,10 ~ 4,42 (m,4H),4,52 (d, J = 7Hz, 2H), 4,95 (m, 1 H),6,10 (m, 1 H),

7,15 ~ 7,86 (m, 8 H), 8,58 (m, 1H) -

(3a) Synthese von 2-0-Methyl-3-0-{N-(2-pyridyl)-methyl}carbamoyl-1-0-(4-octadecylcarbamoyloxyjpiperidincarbonylglycerol:

— O-C-N Vo-C-H- \_/ H

C₁₈H₃₇

6,27g des in dem oben beschriebenen Schritt (2) hergestellten 2-0-Methyl-1-0-{4-(phenoxycarbonyl)oxypiperidin}carbonyl-3-0-{N-(2-pyridyl)methyl}carbamoy!glycerol wurden in 15ml Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wurde unter Bildung einer homogenen Lösung mit Octadecylamin versetzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde 10 Minuten lang bei 100⁰C erhitzt. Die Reaktionslösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und das Produkt wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Aceton/Hexan = 1/2) unter Gewinnung von 7,9g des beabsichtigten Produkts gereinigt.

(b) Alternativmethode

1,1 g des in dem oben beschriebenen Schritt (1) hergestellten 1-0-(4-Hydroxy)piperidincarbonyl-2-0-methyl-3-0-{N-(2-pyridyl)methyl}carbamoylglycerol wurden in 20 ml Pyridin aufgelöst. 900 mg Octadecylisocyanat wurden zu der Lösung hinzugegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei 100⁰C umgerührt. Die Reaktionslösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde unter vermindertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 2/1) unter Gewinnung von 900mg des beabsichtigten Produkts gereinigt. —

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O;

0,72 ~ 1,00 (m, 3H), 1,04 ~ 2,08 (m, 36H), 3,00 ~ 3,94 (m, 7H), 3,44 (s, 3H), 4,03 ~ 4,40 (m,4H), 4,50 (d, J = 7Hz, 2H), 4,87 (m, 2H), 6,10 (m, 1 H), 7,10 ~ 7,40 (m, 2H), 7,70 (m, 1 H), 8,55 (m, 1 H)

(4) Synthese von 3-0-{N-(2-Methoxy)benzoy!-N-(2-pyridyl)-methyl}carbamoyl-2-0-methyl-1-0-(4-octadecylcarbamoyloxyjpiperidincarbonylglycerol:

0 I

-0-C-K-C₁OHo₇ H ^{18 37}

OMe

0 ti

. 0-C-K-CH,

C=O

OMe

7,85g des in dem oben beschriebenen Schritt (3) hergestellten 2-0-Methyl-3-0-{N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-1-0-{4-octadecylcarbamoyloxyjpiperidincarbonylglycerol wurden in 78ml Pyridin aufgelöst. 2,1 ml 2-Methoxybenzoylchlorid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise zu der Lösung hinzugegeben, und die Reaktion wurde eine Stunde lang durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde zu 80 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonätlösung gegeben, das Gemisch wurde dreimal mit 100ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde verbunden, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedickt. Der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 2/1) unter Gewinnung von 7,8g des beabsichtigten Produkts gereinigt

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O;

0,73 ~ 1,02 (m,3H), 1,09 ~ 1,45 (m,32H), 1,50 ~ 1,90 (m,4H), 3,02 ~ 3,39 (m, 5H), 3,21 (s, 3H),3,52 ~ 3,80 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 4,00 ~ 4,13 (m, 2 H), 4,53 ~ 4,93 (m, 1 H), 5,25 {s, 2H), 6,84 ~ 7,80 (m, 7 H), 8,58 (m, 1 H)

(5) Synthese von 1-Ethyl-2-[N-(2-methoxy)benzoyl-N-{2-methoxy-3-(4-octadecylcarbamoyloxy)piperidincarbonyloxypropyloxy}carbonyl]aminomethylpyridiniumchlorid

O O

--.o-c-K - Vo-C-:

-κ-

6,2g des in dem oben beschriebenen Schritt (4) hergestellten 3-0-{N-(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl}carbamoyl-2-0-methyl-1-0-(4-octadecylcarbamoyloxy)piperidincarbonylglycerol wurden mit 60ml Ethyliodid versetzt, und das Gemisch wurde 48 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung kühlte sich auf Raumtemperatur ab und wurde zurTrockne eingedickt. Der Rückstand wurde mit einem Ionenaustauschharz [Amberlite IRA 410, Typ CP] (Eluent: Methanol/Wasser = 7/3) unter Bildung von 7,5g eines Rohchlorids behandelt. Dieses wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Methanol/Methylenchlorid = 5/95) unter Gewinnung von 7 g des beabsichtigten Produkts gereinigt

. ¹H-NMR (400MHz, CDCI₃) δ;

0,87 (t,3H), 1,18- 1,35 (m,32H), 1,42 -2,25 (m, 5H), 1,80 (t, 3H),3,15 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,23 -3,35 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,78 (m, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 4,05 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 5,25 (q, 2 H), 5,52 (br, 2 H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 8Hz,7Hz, 1 H), 7,49 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,36 (m, 1 H), 10,34 (m, 1 H) • FAB 825 (M⁺)

Arbeitsspindel 16

1-EthYl-2-(((N-acetyl-N-(((2-methoxy-3-((2-(3,4,5-trimethoxy)-

phenylethyl))oxypropyl)))oxycarbonyl)))aminomethylpyridiniumiodid

OMe

(1) Synthese von (3,4,5-Trimethoxy)phenylacetonitril

OMe MeO,

CH₂-CN

3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid,7,0g, und Natriumcyanid, 6,3g wurden in 50ml Ν,Ν-Dimethylformamid aufgelöst. Anschließend wurde das Gemisch 45 Minuten lang bei 80⁰C verrührt. Die Temperatur der Reaktionsflüssigkeit wurde dann auf Rau mtemperatur heruntergebracht, es wurden 200 ml Wasser hinzugegeben, und es folgte eine dreimalige Extraktion mit 100ml Ethylacetat. Die so extrahierte Flüssigkeit wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, so daß 5,5g der beabsichtigten Verbindung entstanden.

(2) Synthese von (3,4,5-Trimethoxy)phenylessigsäure

MeO

OMe

CH₂CH₂-OH

3,4,5-Trimethoxyphenylacetonitril wurde in einer Menge von 5,5 g in 50 ml Methanol/Wasser (9:1) aufgelöst. Es wurden 1,5g Natriumhydroxid hinzugegeben, und das Ganze wurde dann umgerührt und 5,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Die Temperatur der Reaktionsflüssigkeit wurde auf Raumtemperatur heruntergebracht. Es folgte eine Neutralisation mit 2 N Salzsäure, und das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 5,8g der beabsichtigten Verbindung gewonnen.

(3) Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxy)phenylethanol

OMe MeO. Jl .0Me

CH₂-CO₂H

1,0 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 50ml Tetrahydrofuran aufgeschwemmt, und in die Suspension wurden unter Inkubation auf Eis 5,8 g Phenylacetat getropft. Die Temperatur der Reaktionsflüssigkeit wurde auf Raumtemperatur heruntergebracht. Die Flüssigkeit wurde 30 Minuten lang verrührt.

Diese Reaktionsflüssigkeit wurde auf Eis bebrütet, und es wurde zuerst Wasser und danach konzentrierte Salzsäure zur Azidifizierung der Flüssigkeit in diese hineingetropft. Mit 50 ml Ethylacetat wurde dreimal extrahiert. Die so extrahierte Flüssigkeit wurde in gesättigtem Salzwasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Anschließend wurde der Rückstand nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/ Hexan = 1/1) unter Gewinnung der beabsichtigten Verbindung gereinigt.

• ¹H-NMROOMHz₇CDCI₃)O;

2,02 (br, s, 1 H), 2,86 (t, J = 6Hz, 2H), 3,80 - 4,00 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 6,47 (s, 2H)

(4) Synthese von 2-0-Methyl-1-0-((2-(3,4,5-trimethoxy)phenyl)ethylglycerol

*0Me -0-CH₂CH₂-^ ^O—OMe

.0Me I OH

2,7 g2-(3,4,5-Trimethoxy)phenylethanol wurden in 50ml N,N-Dimethylformamid aufgelöst,0,9g Natriumhydrid (60%ig) wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minutenlang bei Raumtemperatur verrührt. Das Gemisch wurde mit 3,8 g 1-0-Methansulfonyl^-O-methyl-S-tetrahydropyran^-ylglycerol versetzt und eine Stunde lang verrührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf Raumtemperatur gebracht, und Wasser wurde hinzugegeben. Es erfolgte eine dreimalige Extraktion mit 50 ml Ethylacetat. Die so extrahierte Flüssigkeit wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in 50ml Methanol/Wasser (9:1) aufgelöst, wozu 100 mg Paratoluensulfonat hinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde eine Stunde lang verrührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und Wasser wurde hinzugegeben. Danach erfolgte eine dreimalige Extraktion mit 50 ml Ethylenacetat. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigtem Kochsalzwasser gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/Hexan = 2/3) unter Gewinnung von 2,1 g der beabsichtigten Verbindung gereinigt.

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

. 2,42 (br, s, 1 H), 2,83 (t, J == 7 Hz, 2H). 3,44 (s, 3.H), 3,28 ~ 3-,88 (m, 7H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 6HJ, 6,43 (s, 2H)

(5) Synthese von 2-0-

0-CH₂CH₂-

• OMe 0

0-C-K-CH,

H '

iMe

OMe

OMe

2,1 g der unter (4) gewonnenen Verbindung wurden in 20 ml Pyridin aufgelöst, 1,2g Phenylchlorformat wurden unter Rühren j tropfenweise bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach 15minütigem Verrühren bei Raumtemperatur wurde das Pyridin unter; vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem j Salzwasser gewaschen, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in 100ml Chloroform aufgelöst. Es wurden 2,3g 2-Aminomethylpyridin hinzugegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms unter vermindertem Druck wurde der Rückstand nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/Hexan = 2/1) unter Gewinnung von 1,7g der beabsichtigten Verbindung gereinigt

• ¹H-NMR (90MH7, CDCI₃)O;

2,82 (t, J = 8Hz, 2H), 3,40 ~ 3,80 (m, 5H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 4,16 ~ 4,32 (m, 2H), 4,50 (d, J = 6Hz, 2H), 5,68 ~ 5,96(Λ 1H), 6,42 (s, 2 H), 7,04-7,30 (m, 2H), 7,65 (dt, J = 8Hz, 2Hz, 1 H), 8,90 (d, J = 8Hz, 1H) -

(6) Synthese von S-O-UIN-Acetyl-N-U-pyridyOmethylcarbamoyOH-a-O-methyM -0-(((2-(((3,4,5,-trimethoxy)phenyl))-ethyl)))glycerol

0-CH₂CH₂

• OMe O

Ac

1,7g der in (5) gewonnenen Verbindung wurden in 1OmI Pyridin aufgelöst, und es wurden 10ml Essigsäureanhydrid hinzugegeben. Die Lösung wurde dann 2 Tagelang bei 100 ⁰C verrührt. Pyridin und Essigsäureanhydrid wurden unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde nach der Kiesesäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/Hexan = 2/1) unter Gewinnung von 1,1g der beabsichtigten Verbindung gereinigt. • ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ; 2,64 (s,3H), 2,76 (t, J = 8Hz,3H),3,29 (s,3H),3,30 ~ 3,44 (m,4H), 3,55 (t, J = 8Hz, 2H),3,83 (s,3H),3,84(s,6H),4,24(t, J = 5Hz 2 H), 5,08 (s, 2 H), 6,40 (s, 2 H), 7,00 ~ 7,20 (m, 2 H), 7,59 (dt, J = 8 Hz, 2 Hz, 1 H), 8,47 (dd, J = 8 Hz, 2Hz, 1 H).

(7) Synthese von i-E trimethoxyJphenylethylHoxypropYlJHoxycarbonyOHaminomethylpyridiniumiodid

'0-CH₂CH₂

• OMe

U-O-C-JI-CH₂-Ac

1,1g der in (6) gewonnenen Verbindung wurden in 20 ml Ethyliodid aufgelöst. Die Lösung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf Raumtemperatur heruntergebracht, und die unlösliche Substanz wurde herausgefiltert und in Aceton aufgelöst. Durch Zugabe von Ether wurde sie dann wieder ausgefällt. Die Entfernung der überstehenden Flüssigkeit ergab die beabsichtigte Verbindung. • ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ; 1,72 (t, J = 8Hz, 3H), 2,62 (s, 3H),3,06 ~ 3,32 (m, 1 H),3,44 ~ 3,80 (m, 4 H), 3,79 (s,3H),3,84 (s,6H),4,28 ~ ^44 (m, 2 H), 5,02 (q, J = 8Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,42 (s, 2H), 7,75 (d, J = 8Hz, 1 H), 8,03 (t, J = 8Hz, 1 H), 8,48 (t, J = 8Hz, 1 H), 9,57 (d, J = 8Hz, 1 H)

Arbeitsbeispiel 1-EthyI-2-(((N-acetyl-N-((2-methoxy-3-(3,4,5-trimethoxy)-phenoxypropyloxY))carbonyl)))aminomethylpyridiniumiodid

Et I

(1) Synthese von 3-0-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-2-0-methylglycerol

OH -OMe

OTHP

26,7 g Glycerol-2-methylether wurden in 260 ml Methylenchlorid aufgelöst. Unter Rühren dieser Lösung bei Inkubation auf Eis wurden 10,6 g Dihydropyran und 2,7 g p-Toluensulfonsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsflüssigkeit wurde zu gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gegeben, und es wurde zweimal mit 100ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1/2) unter Gewinnung von 13,6g der beabsichtigten Verbindung gereinigt.

• ¹H-NMROOMHz^DCI₃)O;

1,36 ~ 1,96 (m, 6H), 2,54 (bs, 1 H), 2,32 ~ 3,00 (m, 7H), 3,28 (s, 3H), 4,58 (m, 1 H)

(2) Synthese von i-O-Methansulfonyl-S-O-ttetrahydro^H-pyran^-ylJ^-O-methylglycerol

-0-S-Me

OMe i

>0THP

0,9g der unter (1) gewonnenen Verbindung wurden in 10ml Pyridin aufgelöst, die Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur über 30 Minuten mit 0,7 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde danach zu einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben und zweimal mit 20ml Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, mit Magnesiumanhydrid getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/2) unter ^ Gewinnung von 1,1g der beabsichtigten Verbindung gereinigt. · .. -

• ¹H-NMROOMH^CDCi₃)O;

1,36 ~ 2,96 (m, 6H), 3,02 (s, 3H), 3,30 ~ 3,97 (m, 5H), 3,24 (s, 3H), 4,20 ~ 4,38 (m, 2H), 4,35 (m, 1 H)

(3) Synthese von i-O-iSAB-TrimethoxyphenyO-S-O-ltetrahydro^H-pyran^-yO-Z-O-methylglycerol

. .0Me »0-

OMe .0Me

-OTHP

1,0g 3,4,5-Trimethoxyphenol wurden in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid aufgelöst, und unter Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 280 mg Natriumhydroxid (60%ig) versetzt. Nach einer Stunde wurden 5ml N,N-Dimethylformamid!ösung (1,0 g/5 ml) der unter (2) gewonnenen Verbindung tropfenweise hinzugegeben, so daß die Reaktion bei 60°C eine Stunde lang andauerte. Die Reaktionsflüssigkeit wurde dann auf Raumtemperatur gebracht und zu gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gegeben. Es wurde zweimal mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, mit Magnesiumanhydrid getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedickt. Der Rücktand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/2) unter Gewinnung von 1,3g der beabsichtigten Verbindung gereinigt. • ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ; 1,40 ~ 1,92 (m,6H), 3,32- 4,24 (m,7H), 3,52 (s,3H), 3,78 (s, 3H), 3,84 (s, 6H),4,62 (m, 1 H), 6,18 (s,2H)

(4) Synthese von 2-0-Methyl-1-0-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-glycerol

.OMe

OH

1,3 g der unter (3) gewonnen Verbindung wurden in 26 ml Methanol aufgelöst, und es wurden unter Rühren der Lösung bei Raumtemperatur 0,4g p-Toluensulfonsäure hinzugegeben und das Ganze drei Stunden lang aufeinander einwirken gelassen. Die Reaktionsflüssigkeit wurde dann zu gesättigter wäßriger N atriumbicarbonatlösung gegeben, und es wurde dreimal mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, mit Magnesiumanhydrid getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1) unter Gewinnung von 1,0g der beabsichtigten Verbindung gereinigt. • ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

1,20 (bs, 1 H), 3,45 (s,3H),3,60 ~ 3,82 (m,3H), 3,78 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 3,82 ~ 4,16 (m, 2H),6,16 (s, 2H)

(5) Synthese von 2-0-Methyl-3-0-(((N-(2-pyridyl)methyl)))-carbamoyl-1-0-(3,4,5-trimethoxy)phenylglycerol

,0Me -

970 mg der in Schritt (4) gewonnenen Verbindung wurden in 20 ml Pyridin aufgelöst, und 0,72 ml Phenylchlorformat wurden tropfenweise unter Rühren der Lösung unter Inkubation auf Eis hinzugegeben. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsflüssigkeit zu einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben, und es wurde eine dreimalige Extraktion mit 20m] Chloroform durchgeführt. Die organischen Schichten wurden gesammelt] unter vermindertem Druck eingedickt, und es wurde ein Rohcarbonat gewonnen. 1,5g des so gewonnenen Rohcarbonats wurden in 25ml Chlorofom aufgelöst, 1,5ml 2-Aminomethylpyridin wurde hinzugegeben, und das Ganze wurde drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionflüssigkeit wurde auf Raumtemperatur gebracht und unter vermindertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 2/1) unter Gewinnung von 1,4g der beabsichtigten Verbindung gereinigt

. ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O;

3,50 (s, 3H, 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,80 ~ 3,90 (m, 1 H), 3,87 ~ 4,20 (m, 2H),4,33 (m, 2H), 4,50 (d, J = 7Hz; 2H), 6,00 (br, 1 H), 6,15 (s, 2H), 7,03 ~ 7,40 (m, 2H), 7,63 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H)

(6) Synthese von 3-0-(((N-Acetyl-N-(2-pyridyl)methyl)))-carbamoyl-2-0-methyl-1-0-(3/t^-trimethoxy)phenylgycerol

)Me ι

OMe

1,3g der unter (5) gewonnenen Verbindung wurden in 13ml Essigsäureanhydrid und 13ml Pyridin aufgelösTUnd 12 Stunden lang bei 110⁰C zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf Raumtemperatur heruntergebracht, unter vermindertem Druck eingedickt und nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1:1) unter Gewinnung von 1,0g der beabsichtigten Verbindung gereinigt. . ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

2,60 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,30 ~ 3,82 (m,3H), 3,79 (s,3H), 3,82 (s, 6H),4,36 (m, 2H), 5,08 (bs, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,96 ~ 7,14 (m, 2 H), 7,52 (m, 1 H), 8,40 (m, 1 H)

(7) Synthese von i-Ethyl^-HtN-acetyl-N-ttZ-methoxy-S-O.A.B-trimethoxyJphenoxypropyloxyHJaminomethylpyridiniumiodid

3Me ι

0,95g der unter (6) gewonnenen Verbindung wurden in 20ml Ethyliodid aufgelöst und einen Tag lang bei 50⁰C zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf Raumtemperatur heruntergebracht. Ether wurde hinzugegeben, und die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantation entfernt. Der Rückstand wurde in hinzugegebenem Aceton aufgelöst wozu wiederum Ether gegeben wurde. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantation aufgelöst, eingedickt und zur Trockne eingedampft. 300mg der beabsichtigten Verbindung wurden so gewonnen

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O;

1,68 (t, J = 7Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,66 ~ 3,88 (m, 1 H), 3,85 (s, 6H), 4,04 (m, 2 H), 4,74 (m, 2H), 5,00 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,47 (s, 2 H), 6,14 (s, 2H), 7,66 (m, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 8,26 (m, 1 H), 9,34 (m, 1 H)

Arbeitsbeispiel 18

1-Ethyl-2-(((N-((3,5-dimethoxy-4-octadecyloxy)benzyloxy-2-methoxypropyloxy))carbonyl-N-(2-methoxy)benzoyl)))aminomethylpyridiniumch!orid

MeO

O=C

OMe

,-11-.Q-O-CH₂-CH-CH₂-O-CH₂

Et Cl" ^υ

(1) Synthese von S.S-Dimethoxy^-octadecyloxybenzylalkohol

OMe ;

HO-CH₂--

°~^C18^H37 OMe

(i) 54g 1-OctadecanoI wurden in 500ml Methylenchlorid und 40g Triethylamin aufgelöst. Bei Inkubation auf Eis wurden tropfenweisee 45,8g Methansulfonylchlorid hinzugegeben, und das Ganze wurde bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit Magnesiumschwefeltrioxid getrocknet. Dieses wurde dann abgefiltert, das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das entsprechende Mesylestermaterial wurde quantitativ gewonnen.

(ii) 19g Syringaaldehyd wurden in 150ml Ν,Ν-Dimethylformamid aufgelöst, und es wurden 6,8g hydriertes Natrium (55%) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Das Ganze wurde40 Minuten lang bei 80⁰C verrührt. Danach erfolgte eine Inkubation auf Eis. Das Gemisch wurde mit 13,5g Kaliumiodid und 47,27g Mesylestermaterial aus Schritt (i) versetzt und in 400ml Ν,Ν-Dimethylformamid aufgeschwemmt, und das Ganze wurde 13,5 Stunden lang bei 90⁰C nochmals verrührt. Nach dem Abkühlen wurden Wasser und Chloroform hinzugegeben, das Unlösliche wurde abgefiltert, die Chloroformschicht wurde dispensiert. Nach dem Waschen mit gesättigtem Salzwasser wurde es mit Magnesiumschwefeltrioxid getrocknet Nach Ausfiltern desselben und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethy|acetat/n-Hexan = 5:95) behandelt. Es wurden 24,26g 3,5-Dimethoxy-4-octadecyloxybenzaldehyd gewonnen.

(iii) Die unter (ii) gewonnenen 24,26g Aldehydmaterial wurden in 850ml Dioxan aufgelöst, und es wurden 3,15g hydriertes Bornatrium hinzugegeben. Das Ganze wurde dann zwei Stunden lang bei 60⁰C verrührt. Es wurde Wasser hinzugegeben und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit gesättigtem Salzwasser wurde mit Magnesiumschwefettrioxid getrocknet. Dieses wurde herausgefiltert das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/4) behandelt. Es wurden so 18,35g der beabsichtigten Verbindung gewonnen.

Aldehydmaterial:

• ¹H-NMROOMHaCDCI₃)O;

0,7- 1,05(m,3H),1,05~ 1,9 (m,32H),3,91 (s,6H),4,07 (t, J = 7Hz,2H),7,11 (s,2H),9,85(s, 1 H) Alkoholmaterial:

• ¹H-NMROOMHaCDCI₃)O;

0,75 - 1,0 (m, 3H), 1,05 ~ 1,9 (m, 33H), 3,84 (s, 6H), 3,94 (t, J = 7Hz, 2H),4,5 - 4,7 (m, 2H), 6,59 (s, 2H)

(2) Synthese von 2-Methoxy-3-(3,5-dimethoxy-4-octadecyloxy)-benzyloxy-1-propanol

OMe HOCH₀-GH-CH₀-O-CH^

OMe

18,8g 3,5-Dimethoxy-4-octadecyloxybenzylalkohol, 21,5g Glycerol und 1,2g 1-Hydrat von p-Toluensulfonsäure wurden in 150 ml Chloroform aufgelöst, und die Lösung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Chloroform wurde hinzugegeben, und das Ganze wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigtem Salzwasser in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend mit Magnesiumschwefeltrioxid getrocknet. Dieses wurde abgefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde dann nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/9) unter Gewinnung von 12,34g der beabsichtigten Verbindung behandelt. • ¹H-NMROOMHaCDCI₃)O; -

0,7 ~ 1,0 (m, 3H), 1,1 ~ 1,9 (m, 32H), 1,9 ~ 2,2 (m, 1 H), 3,44 (s, 3H), 3,3 ~ 3,85 (m, 5H), 3,80 (s, 6H), 3,90 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,44 (s, 2H), 6,48 (s, 2H)

(3) Synthese von 1 -0-(3,5-Dimethoxy-4-octadecyloxy)benzyl-2-0-methyl-3-0-(2-pyridyl)methylcarbamoylglycerol

OMe ^- OMe :

^H i

-CH-

-CH₂-N-G-O-GH₂-CH-CH₂-O-CH₂-

12,34 g des unter (2) gewonnenen Alkoholmaterials wurden in 250ml Methylenchlorid und 5,58g Pyridin aufgelöst, worauf 7,36g Phenylchlorformat unterlnkubation auf Eis getropftwurde. Das Ganze wurde 30 Minuten lang umgerührt. Dem wurde gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung hinzugegeben, die Methylenchloridschicht wurde dispensiert, und die Wasserschicht wurde mit Chloroform extrahiert. Dies wurde zusammen mit der Methylenchloridschicht mit Magnesiumschwefeltrioxid getrocknet. Dieses wurde gefiltert, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde dann mit 7,63g 2-Aminomethylpyridin ein Stunde lang bei 80⁰C verrührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 3/2) unter Gewinnung von 9,45g der beabsichtigten Verbindung behandelt. • ¹H-NMR(90MHz,CDCI₃)5;

0,7 ~ 1,0 (m, 3H), 1,05 ~ 1,9 (m,32H), 3,48 (s, 3H), 3,5 ~ 3,65 (m, 3H), 3,85 (s, 6H),3,94 (t, J = 7Hz, 2H),4,15 ~ 4,35 (m, 2H), 4,35 ~ 4,55 (m, 4H), 5,65 ~ 6,0 (m, 1 H), 6,57 (s, 2H), 7,05 - 7,35 (m, 2H), 7,66 (td, J = 8Hz, 2Hz, 1 H), 8,52Tbd, J = 5Hz)

(4) Synthese von S-O-iSjS-Dimethoxy^-octadecyloxyJbenzyl-i-O-ltfN^-methoxyJbenzoyl-N^-pyridylJmethylcarbamoyl)))^- 0-methylglycerol

MeO O=C

O-

CH₂-H-C-O-CH₂-CH-CH₂-O-CH₂-^

OMe

9,45g des unter (3) gewonnenen Pyridinmaterials wurden in 200ml Pyridin aufgelöst, worauf 7,40g 2-Methoxybenzoatchlorid getropftwurde. Das Ganze wurde eine Stunde lang bei 50⁰C verrührt. Nach Abdestillierendes Lösungsmittels wurde Ethylacetat hinzugegeben, und das Ganze wurde mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigtem Salzwasser in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend mit Magnesiumschwefeltrioxid getrocknet Dieses wurde-gefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert, danach nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 35/65) unter Gewinnung von 10,52 g der beabsichtigten Verbindung behandelt. • ¹H-NMROOMHaCDCI₃)O;

0,65~1,0(m,3H),1,0~1,9(m,32H),3,17(s,3H),3,05~3,6(m,3H),3,78(s,9H).3,89(t,J = 7Hz,2H),3,95~4,2(m,2H),4,28 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,40 (s, 2H),6,65 ~ 7,7 (m,7H), 8,43 (bd, J = 5Hz, 1 H)

(5) Synthese von i-

methoxy)benzoyl)})aminomethylpyridiniumchlorid

^-Ch₂-II-C-O-CH₂-CH-CH₂-O-CH₂ Et Cl

°~^σΐ8^Η37

OMe

6,00g des unter (4) gewonnenen 2-Methoxybenzoylmateriats wurden in 120ml Ethyliodid aufgelöst, und die Lösung wurde 61 Stunden lang unter einem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit IRA-410 (Typ Cl, Eluatlösungsmittel: Methanol/Wasser = 7/3) zur Gewinnung von Chlorat behandelt. Dieses wurde dann nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Methanol/Methylenchlorid = 5/95) behandelt. Es wurden 2,80g der beabsichtigten Verbindung auf diese Weise gewonnen.

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

0,65- 1,0 (m,3H), 1,0- 1,9(m,32H), 1,76(bt, J = 7Hz,3H),3,16(s,3H),2,9 - 3,3(m,3H),3,79(s,6H),3,84 (s,3H),3,90(t, J = 7 Hz, 2H), 4,0 - 4,25 (m, 2H),4,30 (s, 2H), 5,15 (bq, J = 7Hz, 2H), 5,39 (bs, 2H),6,42 (s, 2H),6,65 - 7,1 (m, 2H),7,2 - 7,5 (m, 2H), 7,8 - 8,1 (m, 2H), 8,15 - 8,25 (m, 1 H), 10,15 (bd, J = 7Hz, 1 H),

• MS m/z (FAB, Pos.); 821 (M⁺) -

Arbeitsbeispiel 19

1-Ethyl-2-{((N-((3-(4-biphenyl)methyloxy-2-methoxypropyloxy))carbonyI-N-(2-methoxy)benzoyl)))aminomethylpyridiniumchlorid

Me

OMe

O=C-

^CH₂-K-C-O-CH₂-CH-CH₂-O-CH₂ _ 0

Et Cl"

(1) Synthese von 3-(4-Biphenyl)methyloxy-2-methoxy-1-propanol

HO-CH₂-CH-CH₂-O-CH₂ OMe

58,4g Glycerol-2-methylether wurden in 420ml Dimethylformamid aufgelöst, und 26,3g hydriertes Natrium (55%) wurden unter Inkubation auf Eis hinzugegeben. Das Ganze wurde 50 Minuten lang bei 80⁰C verrührt. Die Lösung würfle danach nochmals auf Eis der Inkubation unterzogen, und es wurden 180ml einer Lösung aus Ν,Ν-Dimethylformamid und 55,66g 4-(Chlormethyl)biphenyl tropfenweise hinzugegeben, und das Ganze wurde eine Stunde lang verrührt. Danach wurde nochmals 2,5 Stunden lang bei 80 ⁰C verrührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde abdestilliert. Wasser wurde hinzugegeben, und es wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen und mit Magnesiumschwefeltrioxid getrocknet. Dieses wurde dann abgefiltert, das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es folgte eine Behandlung nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 4/6). Auf diese Weise wurden 16,8 g der beabsichtigten Verbindung gewonnen

• ¹H-NMR(90MHz,CDCI₃)ö;

1,84 (bs, 1 H), 3,3 ~ 3,9 (m, 5H), 3,45 (s, 3H),4,56 (s, 2H), 7,1 - 7,7 (m, 9H)

(2) Synthese von 1-O-(4-Biphenyl)methyl-2-O-methyl-3-O-(2-pyridyl)methylcarbamoylglycerol

OMe

C< H I

/-CH₂-N-C-O-CH₂-CH-CH₂-O-CH₂-

16,76g der unter (1) gewonnenen Alkoholsubstanz wurden in 300 ml Methylenchlorid aufgelöst. 14,6g Pyridin wurden hinzugegeben. Dazu wurden 19,3g Phenylchlorformat tropfenweise unter Inkubation auf Eis gegeben, und das Ganze wurde 30 Minuten lang verrührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt und kräftig umgeführt. Die Methylenchloridschicht wurde dispensiert, was mit dem zusammengetan wurde, was mit Chloroform aus der Wasserschicht extrahiert wurde. Diese wurden mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, mit Magnesiumschwefeltrioxid getrocknet, anschließend gefiltert, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem so gewonnenen Rückstand wurden 9,98g 2-Aminomethylpyridin gegeben, und das Ganze wurde 30 Minuten lang bei 80⁰C verrührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde nach

der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 4/6) gereinigt. Auf diese Weise konnten 23,11 g der beabsichtigten Verbindung gewonnen werden

• 'H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

3,3 ~ 3,8 (m, 3H), 3,44 (s, 3H),4,1 ~ 4,4 (m, 2H),4,45 (d, J = 6Hz, 2H),4,56 (s, 2H), 5,6 ~ 5,9 (m, 1 H),6,95 ~ 7,7 (m, 12H), 8,44 (d,J =5Hz, 1H)

(3) Synthese von 1-O-(4-BiphenyI)methyl-3-O-(((N-(2-methoxy)-benzoyl-IM-(2-pyridyl)methylcarbamoyl)))-2-O-methylglycerol

MeO.

0=0—x__y _0Me

CH₂-N-C-O-CH₂-CH-CH₂-O-CH₂-

fl 0

10,2g der unter (2) gewonnenen Pyridinsubstanz wurden in 100 ml Pyridin aufgelöst, dazu wurden 6,42g 2-Methoxybenzoatchlorid bei Raumtemperatur tropfenweise gegeben, und das Ganze wurde zwei Stunden lang bei 50⁰C verrührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde Ethylacetat hinzugegeben, und das Gemisch wurde mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, anschließend mit Magnesiumschwefeltrioxid getrocknet, dann gefiltert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der so gewonnene Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 3/7) gereinigt. Auf diese Weise konnten 10,93 g der beabsichtigten Verbindung gewonnen werden

• ¹H-NMROoMH^CDCI₃)O;

3,05 ~ 3,4 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,95 ~ 4,2 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,7 ~ 7,7 (m, 16H), 8,4 ~ 8,55 (m, 1 H)

(4) Synthese von i-Ethyl^-fKN-tO^-biphenylJmethyloxy^-methoxypropyloxyllcarbonyl-N^-methoxylbenzoyl)))-aminomethylpyridiniumchlorid

MeO.

O=C

OMe

Et Cl

¹ L

H₂-N-C-O-CH₂-CH-CH₂-O -· -CH₂-^

9,4g der unter (3) gewonnenen 2-Methoxybenzoylsubstanz wurden in 100 ml Ethyliodid aufgelöst, und diese Lösung wurde 57 Stunden lang in einem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mit IRA-410 (Typ Cl, Eluatlösungsmittel: Methanol/Wasser = 7/3) behandelt. Es entstand eine Chlorsubstanz. Diese wurde weiter nach derKieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluatlösungsmittel: Methanol/Methylenchlorld = 5/95) gereinigt. Auf diese Weise wurden 8,32g der beabsichtigten Verbindung gewonnen. ~

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O;

1,72(t,J = 7Hz,3H),3,1 ~ 3,4(m,3H),3,20(s,3H),3,85(s,3H),3,95 ~ 4,4(m,2H),4,43(s,2H),5,00(q, J = 7Hz,2H),5,34(bs, 2H), 6,7 ~ 7,15 (m, 2H),7,15 ~ 7,75 (m, 11 H), 7,85 ~ 8,2 (m, 2H), 8,25 ~ 8,6 (m, 1 H), 9,65 (d, J = 6Hz, 1 H)

• MS m/z (FAB, Pos.); 569 (M⁺)

Arbeitsbeispiel 20

1-Ethyl-2-(((IM-((3-(4-cyclohexylmethoxy-3,5-dimethoxy)benzyloxy-2-methoxy))propyloxycarbonyl-N-(2-methoxy)benzoyl)))-aminomethylpyridiniumchlorid

•0-CH

-OMe 0

I)

.0-C-N-CH₂

Cf

Et Cl"

OMe

(1) Synthese von 4-Cyclohexylmethoxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd

^QMe ^=CoMe

49 g hydriertes Natrium wurde zu 1,81N,N-Dimethylformamidlösung aus 171,6g Syringaaldehyd gegeben, und das Ganze wurde 30 Minuten lang bei 60⁰C verrührt. Unter Inkubation auf Eis wurden des weiteren 200g Cyclohexylbromid und 92g Kaliumiodid hinzugegeben, und das Ganze wurde nochmals eine Stunde lang bei 80°C verrührt. Nach dem Abkühlen wurden 1,51 Wasser hineingegossen, um mit Ethylacetat zu extrahieren. Anschließend wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/ n-Hexan = 1/9) gereinigt. Es entstanden 250g der beabsichtigten Verbindung.

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O;

0,70 ~ 1,04 (m, 11 H), 3,91 (s, 6H), 3,76 ~ 3,96 (m, 2H), 7,11 (s, 2H), 9,85 (s, 1 H)

(2) Synthese von 4-Cyclohexylmethoxy-3,5-dimethoxybenzylalkohol

JOMe HO-CH₂

-OMe

In 60 ml Ethanollösung mit 2,3g der unter (1) gewonnenen Verbindung wurden 0,45g hydriertes Natriumbromid gegeben, und das Ganze wurde eine Stunde lang bei 60⁰C verrührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Wasser wurde hineingegossen, um mit Chloroform zu extrahieren, und das Extrahierte wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels konnten 2,3g der beabsichtigten Verbindung gewonnen werden.

• ¹H-NMR (90 MHz, CDCI₃) δ;

0,72 ~ 2,04 (m, 11 H), 3,64 ~ 3,88 (m, 2H), 3,84 (s, 6H), 4,52 ~ 4,66 (m, 2 H), 6,57 (s, 2H)

(3) Synthese von 4-Cycloihexylmethoxy-3,5-dimethoxybenzylchlorid

OMe Cl-CH₂

In 100 ml Chloroformlösung mit 10,6g der unter (2) gewonnenen Verbindung wurden unter Inkubation auf Eis 25 ml konzentrierte Salzsäure tropfenweise hinzugegeben, und das Ganze wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur verrührt. Nachdem die Chloroformschicht herausgenommen worden war, wurden Wasserwäsche, anschließend Wäsche mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge durchgeführt. Danach wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert. Auf diese Weise wurden 11,3g der beabsichtigten Verbindung gewonnen. • ¹H-NMROOMh^CDCI₃)S;

0,68 ~ 2,04 (m, 11 H), 3,64 ~ 3,92 (m, 2H), 3,85 (s, 6H), 4,53 (s, 2H), 6,61 (s, 2H)

(4) Synthese von 3-(4-Cyclohexylmethoxy-3,5-dimethoxy)benzyloxy-2-methoxypropynol

.0Me

HO-CH₂-CH-CH₂-O-CH₂

OM

»Me

Zu 250ml N,N-Dimethylformaldehydlösung mit 21 g 2-Methoxy-1,3-propandiol wurden nach und nach unter Inkubation auf Eis 5,6g Natriumiodid hinzugegeben. Das Ganze wurde dann auf 80⁰C gebracht und eine Stunde lang verrührt. Dazu wurden dann wiederum unter Inkubation auf Eis 19,4 g der unter (3) gewonnenen Verbindung hinzugegeben, und das Ganze wurde nochmals auf 80⁰C gebracht und eine weitere Stunde lang verrührt. Nach dem Abkühlen wurden 1,51 Wasser hinzugegeben. Die Extraktion wurde mit 11 Ethylacetat durchgeführt, und das Extrahierte wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels gewonnene Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/ n-Hexan = 1/1) gereinigt und ergab 10,0g der beabsichtigten Verbindung. —

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

0,66 ~ 2,22 (m, 12H), 3,08 ~ 3,94 (m, 7 H), 3,44 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,43 (s, 2H), 6,49 (s, 2 H)

(5) Synthese von 1-O-(4-Cyclohexylmethoxy-3,5-dimethoxy)-benzyl-2-O-methyl-3-O-(2-pyridyl)methylcarbamoylglycerol

JDVLe ι

·— ο -πττ - -//%~ο -CH

OMe 0 W

.0-C-N-CH, H

Zu einem Gemisch, bestehend aus 10,0g der unter (4) gewonnenen Verbindung, 200 ml Methylenchlorid und 4,7g Pyridin wurden tropfenweise 5g Phenylchlorformat unter Inkubation auf Eis hinzugegeben. Das Ganze wurde dann 10 Minuten lang verrührt. Es wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels gewonnene ölige Rückstand wurde in 4,3 g 2-(Aminomethyl)pyridin aufgelöst und in der Warmkammer 0,5 Stunden lang verrührt und anschließend nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1 (gereinigt. Auf diese Weise konnten 10,0g der beabsichtigten Verbindung gewonnen werden

• H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

0,83 ~ 1,06 (m, 11 H), 3,36 ~ 3,94 (m, 5H), 3,44 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,22 (m, 2H), 4,32 ~ 4,52 (m, 2H), 4,43 (s· 2H), 5,60 ~ 5,90 (br, s, 1 H), 6,49 (s, 2 H), 7,02 ~ 7,26 (m, 2H), 7,44 ~ 7,70 (m, 1 H), 8,39 ~ 8,51 (m, 1 H)

(6) Synthese von 1-0-(4-Cvclohexylmethoxy-3,5-dimethoxy)-benzyl-3-0-{((N-(2-methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl)))-carbamoyl^-O-methylglycerol

OMe

Zu 200ml Pyridinlösung mit 10,0g der unter (5) gewonnenen Verbindung wurden 5,1 g 2-Methoxybenzoylchlarid unter Raumtemperatur hinzugegeben, und das Ganze wurde zwei Stunden lang bei 50 "C verrührt. Nach dem Abkühlen wurden 300 ml Ethylacetat hinzugegeben, es wurde je zweimal mit Wasser und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Anschließend wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1:1) gereinigt. Auf diese Weise wurden 9,0g der beabsichtigten Verbindung gewonnen

• ¹H-NMROOMHz^DCf₃)O;

0,72 ~ 2,03 (m, 11 H), 3,18 (s, 5H), 3,58 -4,16 (m, 5H), 3,78 (s, 9H), 4,29 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,43 (s, 2H), 6,70 ~ 7,70 (m, 7 H), 8,38 ~ 8,54 (m, 1 H)

(7) Synthese von 1-Ethyl-2-(((N-((4-cyclohexylmethoxy-3,S-dimethoxy)benzyloxy-2-methoxy)propylcarbonyl-N-(2-methoxy)benzoyl)))aminomethylpyridiniumchlorid

O-CH

Et Cl"

100ml Ethyliodidlösung mit 9,0g der unter (6) gewonnenen Verbindung wurde 2,5 Tage lang in Stickstoffgas unter Lichtabschirmung bei 80⁰C umgerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit eingedickt und bis zum Festwerden getrocknet. Der Rückstand wurde mittels IRA-410 (Typ Cl, Eluatlösungsmittel: Methanol/Wasser = 7/3) b6handelt. Dieser wurde anschließend nach derKieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluatlösungsmittel: Ethylen/Methanol = 9/1) gereinigt und danach gefriergetrocknet. Auf diese Weise wurden 6,9g der beabsichtigten Verbindung gewonnen. • ¹H-NMR (4000MHz, CDCI₃) δ;

0,95 ~ 1,07 (m, 2H), 1,12- 1,32 (m, 3H), 1,62 ~ 1,80 (m, 7H), 1,90 (m, 2H),3,18 (s, 5H),3,73 (d, J = 7Hz, 2H),3,81 (s,6H), 3,85 (s,3H),4,06 (m, 1 H),4,23 (m, 1 H),4,33 (s, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,42 (s, 2H),6,47 (s, 2H),6,90 (d, J = 8Hz, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,97 ~ 8,12 (m, 2 H), 8,36 (m, 1 H), 10,27 (m, 1 H)

Arbeitsbeispiel 21 NiN,N,Trimethyl-2-(((N-((3-(4-cyclohexylmethoxy-3,5-dimethoxy)-benzyloxy-2-methoxy))propyloxycarbonyl-N-((2-

(methoxy}benzoylamino)))ethylammoniumiodid

0-C-N-CH₂CH₂-N

-84- 297 81

(1) Synthese von i-O-t^ methylglycerol

Q-CH

- Q-CH₂

QMe

- Q-C -N-CH₂CH₂-Il H [

Auf ein Gemisch, bestehend aus 8,5g der unter (4) von Arbeitsbeispiel 5 gewonnenen Verbindung, 4g Pyridin und 100ml Methylenchlorid wurden unter Kühlen 4,2g Phenylchlorformat tropfenweise hinzugegeben, und das Ganze wurde 10 Minute lang verrührt. Es wurde dann mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Danach wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels gewonnene Rückstand wurde in 8,1 g N,N,-Dimethylendiamin aufgelöst und eine Stunde lang bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wurde er nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat) gereinigt. Auf diese Weise wurden 10 g der beabsichtigten Verbindung gewonnen

• ¹H-NMROOMHz^DCI₃)O;

0,84-1,12 (m, 11 H),2,20(s,6H),1,36{m,2H),3,21(m,2H),3,44(s,3H),3,46~3,88(m,5H),3,80(s,6H),4,17(m,2H), 4,44 (s, 2H), 5,08 ~ 5,32 (m, 1 H), 6,50 (s, 2H)

(2) 1-O-(4-Cyclohexylmethoxy-3,5-cHmethoxY)benzyl-3-O-(((2-(dimethylamin)ethyl-2-(methoxy)benzoyl)))carbamoyl-2-O-r methylglycerol

0,53 g hydriertes Kalium (35%) wurden bei Raumtemperatur zu 30 ml Tetrahydrofuranlösung mit 1,5 g der u nter(1) gewonnenen Verbindung gegeben, und das Ganze wurde 30 Minuten lang verrührt. Unter Inkubation auf Eis wurden dann 0,80g 2-MethoxybenzoylchIorid hinzugegeben, und das Ganze wurde nochmals 30 Minuten lang umgerührt. Weiterhin wurden dazu 0,56g Acetat gegeben. Nach dem Umrühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung hinzugegeben, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels gewonnene Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 4/1) gereinigt. Auf diese Weise wurden 0,24g der beabsichtigten Verbindung gewonnen

• ¹H-NMROOMHz, CDCI₃)O;

0,76 ~2,03(m,1H),2,28(s,6H),2,40~2,66(m,2H),3,24(s,5H),3,60~4,13(m,7H),3,73(s,3H),3,78(s,6H),4,33(s,2H),6,44 (s, 2H), 6,60-7,01 (m, 2H), 7,18 ~ 7,42 (m, 2H) _

(3) Synthese von N,N,N-Trimethyl-2-(((N-((3-(4-cyclohexylmethoxy-3,5-dimethoxy)benzyloxy-2-methoxy))propyloxycarbonyl-N-((2-(methoxy)benzoyl))amino)))ethylammoniumiodid

•O-CH

OMe Q

0-C-N-CH₀CH₀-N-- Me I ²²V

Me Me Me

Ein Gemisch, bestehend aus 0,24g der unter (2) gewonnenen Verbindung, 0,11 g Methyliodid und 10 ml Diethylether wurde 4 Tage lang ohne Licht in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur umgerührt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen. Es wurden 0,25g der beabsichtigten Verbindung gewonnen. ;

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O; 0,84 ~ 2,10 (m, 11 H),3,23 (s,5H),3,36 ~ 4,47 (m,9H),3,51 (s,9H),3,77 (s,3H),3,80 (s,6H),4,35 (s,2H),6,46 (s,2H), 6,70 ~ 7,06 (m, 2H), 7,26-7,47 (m, 2H)

Arbeitsbeispiel 22 1-Ethyl-2-(((N-(N,N-dimethyl)carbamy!-N-((2-methoxy-3-(3,4,5-trimethoxylbenzyloxypropyloxyDcarbonylDJaminomethylpyridiniumiodid

O-CH

GMe

Q Ii Q-C-N-CH₂

I G=C

Bt I-

•Me •Me

(1) Synthese von 2-O-Methyl-1-O-(3,4,5-trimethoxy)benzylg!ycerol

QMe i

QH

-86- 297

10g Glycerol-2-Methyletherwurden in 100ml Ν,Ν-Dimethylformamid aufgelöst, dazu wurden 3,8g hydriertes Natrium (60%) gegeben, und das Ganze wurde eine Stunde lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf Raumtemperatur heruntergebracht, und es wurden 8,3 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid hinzugegeben und eine Stunde lang zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsflüssigkeit wurde danach zu 100 ml Wasser gegeben, und es wurde mit 100 ml Benzen extrahiert. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit Magnesiumschwefeltrioxid getrocknet und unter vermindertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1) gereinig Auf diese Weise wurden 7,5g der beabsichtigten Verbindung gewonnen

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

3,28 ~ 3,85 (m, 6H), 3,45 (s, 3H), 3,81 (s,3H), 3,84 (s, 6H), 4,25 (s, 2H), 6,50 (s, 2H)

(2) Synthese von 2-0-Methyl-3-0-(((N-(2-pyridylmethyl)))-carbamoyl-1 -O-(3,4,5-trimethoxy)benzylglycerol

O-CH

6,7 g der unter (1) gewonnenen Verbindung wurden in 67 ml Pyridin aufgelöst. Dazu wurden unter Rühren des Ganzen bei Inkubation auf Eis tropfenweise 3,5ml Phenylchlorformat hinzugegeben, so daß es eine Stunde lang miteinander reagieren konnte. Die Reaktionsflüssigkeit wurde dann zu gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gegeben, und es wurde zweimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit Magnesiumschwefeltrioxid getrocknet und unter vermindertem Druck eingedickt. 7,5g Rohcarbonat entstanden. Das Rohcarbonat wurde in 70ml Chloroform aufgelöst, dazu wurden 7 ml 2-Aminomethylpyridin gegeben, und das Ganze wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf Raumtemperatur gebracht und unter vermindertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurdenach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1) gereinigt. Es wurden 8,8g der beabsichtigten Verbindung gewonnen

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)S;

3,45(s,3H),3,48~ 3,68(m,3H),3,80(s,3H),3,84(s,6H),4,14- 4,30(m,2H),4,45(d, J = 7,5Hz,2H),4,46(s,2H),5,85(br, IH), 6,52 (s, 2H), 7,02 ~ 7,28 (m, 2H), 7,60 (m, 1 H), 8,45 (m, 1 H)

(3) Synthese von 3-0-(((N-(N,N-DimethyIcarbamyl)-N-(2-pyridyl)methyl)))carbamoyl-2-0-methyl-1-0-(3,4,5-trimethoxy)-benzylglycerol

OMe

0,56g der unter (2) gewonnenen Verbindung wurden in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid aufgelöst, wozu 80 mg hydriertes Natrium (60%) gegeben wurden. Nach Verrühren bei Raumtemperatur wurden 0,18 ml Ν,Ν-Dimethylcarbamylchlorid hinzugegeben und eine Stunde lang zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsflüssigkeit wurde dann zu gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gegeben, und es wurde dreimal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit Magnesiumschwefeltrioxid getrocknet und unter vermindertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 2/1) gereinigt. Auf diese Weise wurderrO,58g der beabsichtigten Verbindung gewonnen

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O;

2,96(s,6H),3,38(s,3H),3,40~ 3,62(m,3H),3,82(s,3H),3,85(s,6H),4,14-4,35^,2^,4,43(5,2^,4,62(5,2^,6,53(5,2^, 7,04 - 7,36 (m, 2 H), 7,62 (m, 1 H), 8,50 (m, 1 H)

(4) Synthese von i-Ethyl^-MtN-lN.N-dimethyDcarbamyl-N-da-niethoxy-S-O^.S-trimethoxYJbenzyloxypropyloxy))-carbonyl)))aminomethylpyridiniumiodid

In 15 ml Ethyliodid wurde die unter (3) gewonnene Verbindung aufgelöst und drei Tage lang bei 50⁰C einwirken gelassen. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf Raumtemperatur gebracht. Ether wurde hinzugegeben, und die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantation entfernt. Der Niederschlag wurde in Aceton aufgelöst. Ether wurde hinzugegeben, untl die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantation entfernt. Durch Trocknen des Niederschlags zur Verfestigung erhielt man die beabsichtigte Verbindung.

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

1,71 (t, J = 7Hz, 3H), 3,04 (s, 6H), 3,39 (s, 3H), 3,40 ~ 3,66 (m, 3H), 3,83 (s, 3 H), 3,86 (s, 6H), 4,24 - 4,44 (m, 2H), 4,46 (s, 2 H), 5,04 (q, J = 7Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,56 (s, 2H), 7,92 ~ 8,54 (m, 3H), 9,52 (m, 1 H)

Arbeitsbeispiel 23 1-{((2-Methoxy-3-(3«4,5-trimethoxyben2yloxy)))propyl-3-(1-ethyl-2-pyridinium)methylhydantoiniodid

PMe

OMe

CH OMe

Et I*

JI-CH₂-

(1) Synthese von S-O-Methansulfonyl^-O-methyM-O-pAS-trirnethoxyJbenzylglycerol

)Me OMe I^ Tl OMe

CH₂-O-CH₂-CH-CH₂-OMs

OMe

3,0g der unter (1) in Arbeitsbeispiel 7 gewonnenen Verbindung und 2,2g Triethylamin wurden in 100 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Dazu wurden 1,5g Methansulfonylchlorid tropfenweise unter Inkubation auf Eis gegeben. Das Ganze wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur verrührt, in Eiswassergegossen und anschließend dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die so extrahierte Flüssigkeit wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/ Hexan = 1/5) gereinigt. Es wurden 2,8 g der beabsichtigten Verbindung gewonnen. _

• ¹H-NMROOMHaCDCI₃)O;

3,04 (s,3H),3,48 (s, 3H),3,60 (m, 2 H), 3,24 ~ 3,68 (m, 1 H),3,84(s,3H),3,88 (s, 6H),4,28 ~ 4,40 (m, 2 H),4,49 (s, 2H), 6,58 (s, 2H)

-88- 297

(2) Synthese von 3-(2-Pyridyl)methylhydantoin

™ T²W

5,0g Hydantoin, 8,2g 2-Chlormethylpyridin und 6,9g Kaliumcarbonatanhydrid wurden in 100ml N,N-Dimethylformamid aufgelöst, und das Ganze wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 80⁰C verrührt. Das N,N-Dimethylformamid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluatlösungsmittel: Chloroform/Methanol = 9/1) gereinigt. Auf diese Weise wurden 4,8g der beabsichtigten Verbindung gewonnen

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

4,03 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,54 (brs, 1 H),7,08 ~ 7,36 (m, 2H), 7,65 (t, J = 8Hz, 1 H), 8,54 (d, J = 8Hz, 1 H)

(3) Synthese von 1-(((2-Methoxy-3-(3,4,5-trimethoxy)benzyloxy)))propyl-3-(2-pyridyl)rnethylhydantoin

OMe OMe^^J^^OMe _Q

CH₂-O-CH₂-CH-CH₂-N N-' OMe

0,9g 3-(2-Pyridyl)methylhydantoin wurden in 50ml Ν,Ν-Dimethylformamid aufgelöst, und 0,2g hydriertes Natrium (60%) wurden bei Raumtemperatur hinzugegeben. Dazu wurde die unter (1) gewonnene Verbindung hinzugegeben, und das Ganze wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend eine Stunde bei 80⁰C verrührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf Raumtemperatur gebracht und in Eiswasser gegossen. Danach wurde dreimal mit 100ml Ethylacetat extrahiert. Die so extrahierte Flüssigkeit wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/ Hexan = 4Λ1) gereinigt. Es wurden auf diese Welse 0,66g der beabsichtigten Verbindung gewonnen. ..¹H-NMROOMHZiCDCI₃)O.; · . · . .." · - " · - ..-.-

3,42 (s, 3H), 3,48 ~ 3,64 (m, 5H), 3,84 (s, 9H), 4,12 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,54 (s, 2H), 7,04 ~ 7,32 (m, 2 H), 7,62 (t, J = 8Hz,1H),8,49(d,J = 7Hz,1H)

(4) Synthese von 1-(((2-Methoxy-3-(3,4,5-trimethoxy)benzyloxy)))propyl-3-(1-ethyl-2-pyridinium)methylhydantoiniodid

OMe

OMe JL OMe

ft Et I"

CH₉-O-CH₀-CH-CH₀-N N-CH₉

C- C- ι c. V i» c-

OMe

Die unter (3) gewonnene Verbindung wurde in 10ml Ethyliodid aufgelöst und 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Unlösliche wurde herausgefiltert, in Aceton aufgelöst und dann durch Zugabe von Ether ausgefällt. Durch Entfernen der überstehenden Flüssigkeit konnten 0,6g der beabsichtigten Verbindung gewonnen werden. • ¹H-NMROOMH^cDCI₃)O;

1,68 (t,J = 8Hz,3H), 3,44 (s, 3H), 3,52 -3,68 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 4,26 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,00 (q, J = 8Hz,2H), 5,06 (s, 2H), 6,56 (s, 2H), 7,98 ~ 8,21 (m, 2H), 8,47 (t, J = 8Hz, 1 H), 9,39 (d, J = 8Hz, 1 H)

Arbeitsbeispiel 24 1-Ethyl-2-(((N-acetyl-N-((2-(2-methoxy-3-(3,4,5-triniethoxy-benzyloxy)propyloxy)ethyl)))aminomethylpyridiniumiodid

O ^ Me

CT OMe

I I

CH₂-N-CH₂CH₂-O-CH₂-Ch-CH₂-O-CH₂-Et I"

(1) Synthese von 2-Methoxy-3-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-propyloxymethylacetat

OMe jOMe

MeO-C-CH₉-O-CH₉-CH-CH₉-O-CH, Il '

In 50ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 4,43g 2-Methoxy-3-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-1-propanol aufgelöst und 1,2g hydriertes Natrium (60%) bei Raumtemperatur dazugegeben. Das Ganze wurde eine Stunde lang bei 60⁰C erhitzt. Unter Inkubation auf Eis wurden 11,83g Brommethylacetat hinzugegeben, und das Gemisch wurde eine Weile verrührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde Eiswasser hinzugegeben, und es wurde mit Chloroform extrahiert. Anschließend wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen und mit Magnesiumschwefeltrioxid getrocknet. Nach Herausfiltern desselben und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/3) gereinigt. Auf diese Weise entstanden 1,79 g der beabsichtigten Verbindung. . ¹H-NMROOMHz^DCI₃)O; 3,49 (s, 3H), 3,4 ~ 3,8 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 4,14 (s, 2H), 4,49 (s, 2 H), 6,58 (s, 2H)

(2) Synthese von 2-(((2-Methoxy-3-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)propyloxy)))ethanol

OMe >0Me

OMe

140mg hydriertes Lithiumaluminium wurden in 10ml Tetrahydrofuran aufgeschwemmt, und dazu wurden tropfenweise unter Inkubation auf Eis 1,79g der unter (1) gewonnenen Estersubstanz hinzugegeben. Das Ganze wurde auf Raumtemperatur gebracht, und das hydrierte Lithiumaluminium wurde so lange hinzugegeben, bis die Blasenbildung aufhörte. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang verrührt. Nach erneuter Inkubation auf Eis wurden 0,5 ml Wasser, 1 ml wäßrige Lösung aus 20%igem Natriumhydroxid und 1 ml Wasser in dieser Reihenfolge tropfenweise hinzugegeben. Das Unlösliche wurde herausgefiltert und 'das Lösungsmittel abdestilliert. Danach wurde der Rückstand nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Ethylacetat/Hexan = 7/3) gereinigt. Auf diese Weise wurden 1,01 g der beabsichtigten Verbindung gewonnen

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

2,3 (bs, 1 H), 3,3 ~ 3,8 (m, 9H), 3,44 (s,3H), 3,80 (s,3H), 3,83 (s, 6H),4,45 (s, 2H), 6,51 (s, 2H)

(3) Synthese von Methansulfonsäure 2-2-(((2-methoxy-3-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)propyloxy)))ethyl

OMe

MSO-CH₂Ch₂-O-CH₂-CH-CH₂-O-CH₂-^ ^-0Me

1,0g der unter (2) gewonnenen Alkoholsubstanz wurden in 20 ml Methylenchlorid und 920 mg Triethylamin aufgelöst, und dazu wurden bei -15X tropfenweise 870mg Methansulfonylchlorid gegeben. Nach etwa 30minütigem Umrühren wurde Wasser hinzugegeben und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde dann mit 1 N Salzsäure, gesättigter wäßriger Lösung aus Natriumbicarbonat und mit gesättigtem Salzwasser in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend mit Magnesiumschwefeltrioxid getrocknet. Dieses wurde herausgefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert. Dadurch entstanden 1,38g der beabsichtigten Verbindung

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O;

3,02 (s, 3H), 3,3 ~ 3,95 (m, 7 H), 3,44 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,15 ~ 4,5 (m, 2H), 4,45 (s, 2 H), 6,51 (s, 2H)

(4) Synthese von N-(((2-((2-Methoxy-3-(3,4,5-trimethoxy-benzyloxy)propyloxy))ethyl)))-2-pyridylmethy!amin

OMe

^H ι

_x >CH₉-N-CH₉CH₉-O-CH₉-CH-CH₉-O-CH₉-; \— Er

650mg Aminomethylpyridin wurden in 5ml Ν,Ν-Dimethylformaldehyd aufgelöst, und dazu wurden 290mg hydriertes Natrium (60%) bei Raumtemperatur gegeben. Nach dem Umrühren bei 60⁰C über 20 Minuten folgte die Inkubation auf Eis. Dazu wurden 10 ml der Ν,Ν-Dimethylformamidlösung in dem unter (3) gewonnenen Mesylester gegeben. Das Ganze wurde zwei Stunden lang bei 80⁰C verrührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde Wasser hinzugegeben und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen und mit Magnesiumschwefettrioxid getrocknet. Dieses wurde herausgefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert. Danach wurde der Rückstand nach der Kieselsäuregel-

-90- 297 81

Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Methanol/Chloroform = 5/95) gereinigt. Es wurden so 330 mg der beabsichtigte Verbindung gewonnen.

• ¹H-NMROOMHz, CDCI₃) δ;

2,82(t,J = 5Hz,2H),3,3 ~ 3,8(m,5H),3,44(s,3H),3,59(t,J = 5Hz,2H),3,79(s,3H),3,81 (s,6H),3,89(s,2H),4,44(s,2H),6,51 (s, 2 H), 6,9 ~ 7,35 (m, 2H), 7,4 ~ 7,7 (m, 1 H), 8,3 ~ 8,55 (m, 1 H)

(5) Synthese von N-Acetyl-N-(((2-((2-methoxy-3-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)propyloxy))ethyl)))-2-pyridylmethylamin

OMe XMe

-CH-CH₂-O-CH₂-^ W^-OMe ^²⁵³M)Me

330g der unter (4) gewonnenen Aminsubstanz wurden in 10ml Pyridin aufgelöst, dazu wurden 400g Essigsäureanhydrid tropfenweise bei Raumtemperatur gegeben, und das Ganze wurde 30 Minuten lang umgerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden der Rückstand nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluatlösungsmittel: Methanol/ Chloroform = 1/99) gereinigt. Es konnten so 280g der beabsichtigten Verbindung gewonnen werden.

• ¹H-NMROOMHz, CDCI₃)O;

2,06 und 2,18 (jeweils s, 3H), 3,3 ~ 3,75 (m, 9H), 3,40 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 4,42 (s, 2H), 4,67 (s, 2 H), 6,50 (s, 2H), 6,9 ~ 7,35 (m, 2 H), 7,4 ~ 7,7 (m, 1 H), 8,3 ~ 8,6 (m, 1 H)

(6) 1-Ethyl-2-(((N-acetyl-N-((2-(2-methoxy-3-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)propyloxy)ethyl)))aminomethylpyridiniumiodid

0 «^ Me

"*** C ^ OMe J)Me

-CH₂-K-CH₂CH₂-O-CH₂-CH-CH₂-O-CH₂-^ ^-0Me Et I"

280g des unter (5) gewonnenen Acetylmaterials wurden in 10 ml Ethyliodid aufgelöst, und das Ganze wurde 87 Stunden lang ii einem Stickstoffstrom bei 60⁰C verrührt. Es lag eine schwimmende ölige Substanz vor. Das Lösungsmittel wurde daher durch Dekantieren entfernt. Dann wurde es durch Zugabe von Aceton aufgelöst, und zum nochmaligen Ausfällen wurde Ether hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde wiederholt durch Dekantieren entfernt, ebenso wurde Ether wiederholt zugegeben. E wurden so 230g der beabsichtigten Verbindung gewonnen

» ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ; . · - " - - ..·.--

1,69 (t, J = 7Hz,3H), 2,24(s,3H),3,3 ~ 4,0 (m,9H),3,44 (s,3H),3,80 (s,3H),3,82 (s, 6H),4,43 (s, 2H),4,79 (q, J = 7Hz, 2H), 5,26 (s,2H),6,51 (s, 2 H), 7,5-8,3 (m, 3H), 8,70 (d, J = 5Hz,1H),

• MS m/z (FAB, Pos.); Null (M⁺)

Beispiel 25

In diesem Beispiel werden ausführlich Verfahren zur optischen Synthetisierung der Wirkstoffe der Glycerolderivate, die in Beispiel 15 gewonnen wurden, beschrieben. _..

(1) (SJ-i-o-Benzyl^.S-o-isopropylidenglycerol ~

)CH,

p-O

490g Merketal wurden in DMF aufgelöst, danach wurden unter Kühlen mit Eis über 15 Minuten 163g 60%iges Natriumhydroxi dazugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionslösung wieder auf Raumtemperatur gebracht und eine Stunde lang verrührt. Danach wurden 530ml Benzylbromid tropfenweise zu der Reaktionslösung gegeben, die dann 30 Minuten lang umgerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde anschließend in Eiswasser gegosesen, wonach 31 Wasser zugegeben wurden. D entstandende Reaktionslösung wurde zweimal mit3l Ethylacetat extrahiert. Nach zweimaligem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Hexan —> 10% Ethylacetat-Hexan —» 20% Ethylacetat-Hexan) unter Gewinnung von 366g de Zielsubstanz gereinigt. Das als Ausgangsstoff in diesem Synthetisierungsverfahren verwendete optisch-aktive Merketal kann zum Beispiel nach der Literatur von D.E. McCjureet al., J. Org. Chem.43 (25)4876 (1978), synthetisiert werden. · 'H-NMR(90MHz,CDCI₃)ö;

1,34 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 3,32-4,40 (m, 5H), 4,73 (s, 2H), 7,28 (s, 5H).

(2) (SJ-S-o-BenzyM-o-triphenylmethylglycerol

JOH

274 g der unter (1) gewonnenen Verbindung, 503 g Trimethylchlorid und 181 g Triethylamin wurden in 1,51 Toluen aufgelöst. Die Lösung wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die ausgefällten Kristalle herausgefiltert und nacheinander mit 11 Benzen und 0,51 Hexan gewaschen. Im Anschluß daran wurde die Mutterlauge eingedickt. Das Rohprodukt (734 g) wurde nicht gereinigt, sondern für die nachfolgende Reaktion eingesetzt.

• ¹H-NMROOMHz^DCI₃)O;

2,20-2,46 (br, 1 H), 3,12-3,26 (m, 2 H), 3,40-3,65 (m, 2 H), 3,77-4,08 (m, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 7,05-7,60 (m, 20H).

(3) (R)-i-o-Benzylglycerol

*0H L-OH

366g der unter (2) gewonnenen Verbindung wurden in 31 Tetrahydrofuran aufgelöst, danach wurden 500ml 3N-HCI hinzugegeben, und das Ganze wurde drei Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt. Die Reaktionslösung wurde dann durch Zusatz von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7-8 eingestellt, und eine organische Schicht wurde abgetrennt. Nach der Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die organische Schicht durch Anwendung von Kieselsäuregel gefiltert. Das Lösungsmittel wurde unter Gewinnung von 274g der Zielsubstanz unter vermindertem Druck abdestilliert.

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O;

3,32-3,64 (m, 4H), 3,66-3,93 (m, 1 H), 4,10 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 7,30 (s, 5H).

(4) (SJ-S-o-Benzyl^-o-methyl-S-o-triphenylmethylglycerol

OCH₂

-OTr

734g des unter (2) gewonnenen Produkts wurden in 11 Tetrahydrofuran aufgelöst, danach wurden 429g Methyliodid hinzugegeben. Unter Kühlen mit Eis wurden 72 g 60%iges Natriumhydrid hinzugegeben. Nach 30minüfigem Umrühren bei Raumtemperatur wurden tropfenweise 0,51 DMF hinzugegeben. Nach 30minütigem Umrühren wurden-31 Eiswasser dazugegeben, anschließend wurde mit 41 Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Salzlösung wurde eingedickt, wodurch 750 g der Zielsubstanz als Rohprodukt gewonnen wurden

. ¹H-NMROOMHz^DCI₃)O;

3,10-3,30 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,37-3,57 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,93-7,53 (m, 20H).

(5) (R)-1-o-Benzyl-2-o-methylgIycerol

|— OCH, L OMe L-OH

750g des unter (4) gewonnenen Produkts und 97g p-Toluensulfonsäure wurden in 750ml Methanol und 750ml Tetrahydrofuran aufgelöst und anschließend 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde 11 5%iges Natriumhydrogencarbonat hinzugegeben, und es wurde dreimal mit 11 Ethylacetat extrahiert. Nach derfTWaschen und Eindicken wurden 4I Isopropylether hinzugegeben, die entstandene Festsubstanz wurde abgefiltert, und die Mutterlauge wurde eingedickt. Die neu gebildete Festsubstanz wurde abgefiltert, und danach wurde mit Isopropylether gewaschen. Die entstandene Mutterlauge und Wäsche wurden eingedickt. Der Rückstand wurde nach der Säulenchromatographie (Eluent: Hexan/ Ethylacetat) unter Gewinnung von 170g der Zielsubstanz gereinigt

• ¹H-NMROOMh^CDCI₃)O;

1,26 (br, 1 H), 3,40 (s, 3H), 3,40-3,80 (m, 5H), 4,50 (s, 2H), 7,26 (s, 5H).

ken ickt.

-92- 297

(6) (Sl-S-o-Benzyl-i-o-H-hydroxyJpiperidincarbonyl^-o-methYlglycerol

-OCH₂-

-OMe

-OCOE V-OH

85g der unter (5) gewonnenen Verbindung wurden in 350ml Pyridin aufgelöst, dem wurden anschließend unter Kühlen rr tropfenweise 81,5g Phenylchlorcarbonat hinzugegeben. Nach dem Umrühren über 30 Minuten bei Raumtemperatur wuri 200ml wäßrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben, und danach wurde mit 0,51 Ethylacetat extrar Nach dem Waschen hintereinander mit Wasser, 1 N HCI, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösu wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 88 g 4-Hydroxypiperidin verset danach 30 Minutenlang bei 100⁰C umgerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch nach der Säulenchromatographie (Eluent: Hexan/Ethylacetat) unter Gewinnung von 136g der Zielsubstanz gereinigt. • ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O;

1,12-2,04 (m, 5H), 2,92-3,24 (m, 2 H), 3,46 (s, 3H), 3,48-3,62 (m, 2 H), 3,64-4,00 (m, 4H), 4,14-4,28 (m, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 7 5H).

(7) (S)-3-o-Benzyl-1-o-(4-octadecylcarbamoyloxy)piperidin-carbonyl-2-o-methyIglycerol

OCH₂-'

OMe

OCOE

OCOiIHC₁₈H₃₇

135g der unter (6) gewonnenen Verbindung und 309g Octadecylisocyanat wurden in 30OmI Xylen und 100 ml Pyridin aufge und 9 Stunden lang bei 120°C unter Erhitzen umgerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das Reaktionsgemi nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Benzen-Ethylacetat) unter Gewinnung von 190g derZielsubstan; gereinigt.

. ¹H-NMROOMHz, CDCI₃) 5; . .. .'...". . ...

0,72-0,96 (m, 3H), 1,03-1,90 (m,36H), 2,96-3,28 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,45-3,72 (m, 3H),4,12-4,28 (m, 3H), 4,52 (s, 2H), 4,64-4,82 (m, 2 H), 7,28 (s, 5 H).

(8) (S)-1-o-(4-Octadecylcarbamoyloxy)piperidincarbonyl-2-o-methylglycerol

-OH

OMe .0COK

₁ p its

187 g der unter (7) gewonnenen Verbindung wurden in 500 ml Methanol und 500 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Nach Zugabe 25g 5% Pd-C wurde in einem Wasserstoffstrom bei normaler Temperatur und atmosphärischem Druck Deprotektion durchgeführt. Der Katalysator wurde abgefiltert, danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und 152g der Zielsubstanz gewonnen.

. ¹H-NMROOMHz, CDCI₃)O;

1,74-2,06 (m, 3 H), 1,08-2,04 (m, 36 H), 2,50 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,94-3,78 (m, 9 H), 3,68 (s, 3 H), 4,24 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 4,56-5, (m,2H).

(9) (S)-2-o-Methyl-1-o-(4-octadecylcarbamoyloxy)piperidin-carbonyl-3-o-[N-(2-pyridyl)methyl]carbamoylglycerol

OCONH' OMe

— OCON Y-

OCONHC₁₈H₃₇

154 g der unter (8) gewonnenen Verbindung wurden in 500 ml Pyridin aufgelöst. Die Lösung wurde danach tropfenweise unter Kühlen mit Eis mit 68 g Phenylchlorcarbonat versetzt. Nach zweistündigem Umrühren bei Raumtemperatur wurden 500 ml wäßrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben. Danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das entstandene Extrakt wurde nacheinander mit 2 N HCI, Wasser, wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und eingedickt. Danach wurden 63g 2-Aminomethylpyridin zu dem Konzentrat gegeben, und das Ganze wurde eine Stunde lang bei 100°C unter Erhitzen verrührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Eluent: Hexan/Ethylacetat) gereinigt. Die so gewonnene Verbindung wurde aus einem gemischten Lösungsmittel von 0,51 Benzen und 1,01 Hexan unter Gewinnung von 172g der Zielsubstanz herauskristallisiert. • ¹H-NMROOMHz^DCI₃)O;

0,72-1,00 (m, 3H), 1,04-2,08(m,36H),3,00-3,94 (m, 7H), 3,33 (s, 3H), 4,03-4,40 (m,4H),4,50 (d, J =7,0Hz,2H),4,87 (m, 2H),

6,10 (m, 1 H), 7,10-7,40 (m, 2H), 7,70 (m, 1 H), 8,55 (m, 1 H). Ü

(10) (R)-1-o-[N-(2-Methoxy)benzoyl-N-(2-pyridyl)methyl]-carbamoyl-2-o-methyl-3-o-(4-octadecylcarbamoyloxy)-

piperidincarbonylglycerol J

171g der unter (9) gewonnenen Verbindung wurden in 500ml Pyridin aufgelöst und anschließend bei Raumtemperatur tropfenweise mit 66g o-Anisoylchlorid versetzt. Nach zweistündigem Umrühren wurden 50 ml Methanol hinzugegeben. Danach wurden 500 ml wäßrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben und die Extraktion mit Ethylacetat durchgeführt. Das entstandene Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatogrä'p'hie (Eluent: Hexan/Ethylacetat) unter Gewinnung von 203g der Zielsubstanz gereinigt.

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ;

0,73-1,02-(m, 3H), 1,09-1,45 (m, 32H), 1,50-1,90 (m, 4H), 3,02-3,39 (m, 5H), 3,21 (s, 3H), 3,52-3,80 (m, 5H),3,85 (s, 3H),

• 4,00-4,13 (m, 2H); 4,53-4,93 (m,1 H), 5,25 (s,-2H), 6,84-7,80 (m, 7 H), 8,58 (m,1 H). · - - .- . .

(11) 1-Ethyl-2-[N-(2-methoxy)benzoyl-N-{(R)-2-methoxy-3-(4-octadecylcarbamoyloxy)piperidincarbonyloxypropyloxy}-carbonyl]aminomethylpyridiniumchlorid

M*

JO

/A

*0C0N

• OMe

- OCOK V-OCONHC₁₃n ₃₇

100g der unter (10) gewonnenen Verbindung wurden in 1 kg Ethyliodid aufgelöst und in einem Stickstoffstrom unter Lichtabschirmung 2 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren von Ethyliodid wurde das Reaktionsgemisch mittels Ionenaustauschharz IRA-410 (Typ CP, Eluent: Methanol/Wasser = 7/3) behandelt und anschließend eingedickt. Der so gewonnene Rückstand wurde nach der Kieselsäuregel-Säulenchromatografie (Eluent: Dichlormethan/Methanol) unter Gewinnung von 57g der Zielsubstanz gereinigt

. ¹H-NMR (400MHz, CDCI₃) δ;

0,87 (t, 3H), 1,18-1,35 (m, 32H), 1,42-2,25 (m, 5H), 1,80 (t, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,23-3,35 (m,3H), 3,65 (m, 2H), 3,78 (m,1H),3,85(m,1H),3,90(s,3H),4,05(m,1H),4,15(m,1H),4,82(m,1H),5,25(q,2H),5,52(br,2H),6,94(d,J_; (dd, J = 8Hz, 7Hz, 1 H),7,49 (m,2H), 8,05 (m, 2H), 8,36 (m, 1 H), 10,34 (m, 1 H). • FAB 825 (M⁺)

-3,30(C = 10, CHCI₃)

Claims (2)

Patentansprüche:
1. (1) eine Gruppe der Formel -KH-(CHp)

   in der m eine ganze Zahl von

   0 bis 6 ist und R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxylgruppe darstellen,

   //-^^ SO₂MR⁵ (2) eine Gruppe der Formel . -NH-(CH₂) -^ */ ' "- »' in der ρ eine ganze.

   Zahl von 0 bis 6 ist und R⁵ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Arylalkylgruppe steht.

   R ,i in der der Ring R neben

   (3) eine Gruppe der Formel N Ring R

   Kohlenstoffatomen ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthalten kann, R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkoxylgruppe, eine Arylgruppe, eine Gruppe der Formel -COR⁷ (wobei R⁷ eine Alkylgruppe, eine Alkoxylgruppe I

   Il Q

   oder eine Cycloalkylgruppe ist) oder eine Gruppe der Formel -0-C-NH-R (wobei R

   ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist) darstellt,

   (4) eine Gruppe der Formel -NH-(CH₂)_q—R⁹, in der q eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und R⁹ für eine \ Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe steht,

   (5) eine Gruppe der Formel -NH-(CH₂)_r-OR¹⁰, in der r eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und R¹⁰ einl Alkylgruppe darstellt,

   Il

   (6) eine Gruppe der Formel -KH-(CH₉) —WA. -C-N

   B "" "v«*_R12'

   in der s eine ganze Zahl

   von 0 bis 20 ist und R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen.

   ,13

   (7) eine Gruppe der Formel -EH-(CH₂) ^.-S *i » inderteineganzeZahlvonObis

   6 ist und R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe darstellt,

   0 pH

   (8) eine Gruppe der Formel -NH-(CHp)-C-E^ _1C- , in der u eine ganze Zahl von 0

   bis 6 ist und R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen oder R¹⁴ und R¹⁵ zur Bildung eines Ringes kombiniert werden können, derein Sauerstoffatom umfassen kann,

   (9) eineGruppederFormel-NH-(CH₂)_v-O-(CH₂)w-O-(CH₂)_x-H,inderveineganzeZahlvon 1 bis 10 ist, w eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und χ eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist,

   (10) eine Gruppe der Formel IiH-(CH ) -0-C-NH-R inderyeineganzeZahlvon

   0 bis 6 ist und R¹⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, oder

   /(CH₂)_aN

   (11) eine Gruppe der Formel -EH-(CHp) _ 1 / , inderzeineganzeZahl von

   O bis 6 ist, a eine ganze Zahl von 3 oder4 ist und Dein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder

   ein Stickstoffatom darstellt, steht,

   B für eine niedere Alkylgrupe oder eine Arylalkylgrupe steht, R¹ für eine Acylgruppe steht,
   η eine ganze Zahl von O bis 3 ist und

   Gfür eine Gruppe der Formel

   steht;

   und in der Formel (I') A sich beziehtauf die durch die Formel (1) angegebene Gruppe

   Formel (1): -Ci

   (in der obigen Formel ist η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, und R¹, R² und R³ beziehen sich auf gleiche oder verschiedene Wasserstoffatome oder Alkoxylgruppen), auf die durch die Formel (2) angegebene Gruppe

   Formel (2): -(CH₂)J

   (in der obigen Formel ist m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6), oder auf die durch die Formel (3) angegebene Gruppe

   Formel (3): - (CH₂)

   (in der obigen Formel ist ρ 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6), B sich auf eine Alkylgruppe oder eine Arylalkylgruppe bezieht, D sich auf die Gruppe, die mit der Formel-Y-(CH₂)_q-G angegeben ist, bezieht (wobei sich in dieser

   Formel Y auf die durch die Formel -0-C-N- I angegebene Gruppe [in dieser Formel bezieht sich

   R⁴ auf eine Arylgruppe] oder die durch die Formel -C-N^ ^ angegebene Gruppe [in dieser

   Formel beziehen sich R⁵ und R⁶ auf gleiche oder verschiedene Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen], die durch die Formel -0-

   ) -N- angegebene Gruppe [darin bezieht sich f I i

   J r auf eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R⁷ bezieht sich auf eine Acylgruppe], die durch die Formel f

   " V-x !

   —_ angegebene Gruppe oder die durch die Formel -K N- angegebene Gruppe |

   bezieht,

   q sich auf O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezieht,

   G sich auf eine mit der Formel ~"< ,9

   angegebene Gruppe oder mit der Formel

   X~ angegebene Gruppe bezieht [worin sich R⁹, R¹⁰ und R¹¹ auf gleiche oder

   verschiedene niedere Alkylgruppen beziehen und X sich auf ein pharmakologisch zulässiges Anion bezieht].

   2. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycerolderivat die Formel (I) hat.

   3. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycerolderivat die Formel (I) hat, A (3) ist, B ein niederes Alkyl ist, R¹ eine Acylgruppe ist, η 1 ist und G 2-Pyridyl ist.

   4. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Formel (I) ist, G ein Pyridiniumsalz ist, bei dem der Stickstoff des Pyridyls fürG in der Formel (I) quaternisiert ist. " -. - -

   5. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Formel (I) ist und G ein Pyridiniumsalz mit der Formel

   -p

   17

   ist, in der R¹⁷ ein niederes Alkyl ist und X ein pharmakologisch zulässiges Anion ist. 6. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Formel (I) ist und G ein Pyridiniumsalz mit der Formel

   ist, in der R¹⁷ ein niederes Alkyl und X ein Halogen ist.

   7. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycerolderivat die Formel (I) hat, A (3) ist, R⁶-OCO-NHR⁸ ist, R⁸ Wasserstoff oder ein Alkyl ist, B ein niederes Alkyl ist, R¹ eine Acylgruppe ist und η 1 ist.

   8. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycerolderivat die Formel (I) hat, A (3) ist, der Ring von (3) Piperidien is R⁶-OCO-NHR⁸ ist, R⁸ Wasserstoff oder ein Alkyl ist, B Methyl ist, R¹ eine Acylgruppe ist und η 1 ist

   9. Glycerolderivat und eine pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R⁸ ein Alkyl mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen ist.

   -4- 297 81

   10. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R⁸ ein Alkyl mit 16 bis 20 Kohlenstoffatomen ist.

   11. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R⁸ ein Alkyl mit 18 Kohlenstoffatomen ist.

   12. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Acetyl ist.

   13. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Benzoyl oder ein Benzoyl mit (einem) Substituenten ist.

   14. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ o-, m- oder p-Alkoxybenzoyl ist.

   15. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ o-, m- oder p-Methoxybenzoyl ist.

   16. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ o-Methoxybenzoyl ist.

   17. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ o-Methoxybenzoyl ist und R⁸ ein Alkyl mit 16 bis 20 Kohlenstoffatomen isi

   18. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycerolderivat die Formel (I) hat und A (2) ist.

   19. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycerolderivat die Formel (I) hat, A (2) ist, ρ 1 ist und R⁵ ein Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen ist.

   20. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycerolderivat die Formel (I) hat, A (2) ist, ρ 1 ist, R⁵ ein Alkyl mit 14 bi: 22 Kohlenstoffatomen ist, B Methyl ist, R¹ o-, m- oder p-Methoxybenzoyl ist und η 1 ist.

   21. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycerolderivat die Formel (I) hat und A (10) ist.

   22. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycerolderivat die Formel (I) hat, A (10) ist, B Methyl ist, R¹ o-, m-odei p-Methoxybenzoyl ist und η 1 ist.

   23. Glycerolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycerolderivatdie Formel (I) hat und aus der Gruppe ausgewählt wire die aus den Verbindungen mit den entsprechenden Formeln besteht:

   Il r Q-C-N

   — 0!.Ie

   0 Il

   0 Il J-C-O-C₁

   1. Glycerolderivat mit der nachfolgenden Formel (I) oder (I') und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon

   CH-O-B₀ (I)

   CH₂-O-C-K-(CH₂)_n-G

   CH₂-O-A

   CH-O-B I
   CH₂-D ,

   dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) A für
2. (2-) 8

   O-C-N -CII₃ I ,C = O

   Mile

   -Q-C-N-CH, -^J-SO₃N-CH₃₁

   -OJie

   3Π ISt₁

   H-J

   O Il

   0-C-N-(CIU)J-O-C-N-C₁₁II₃₁
   Il H

   — OHe

   0
   Il
   Q-C-N -(

   I
   C = O

   -OHe

   — 0-ClI₃ -

   — OHe 0

   L-O-C-N-CH₃-^Q