HU208119B - Process for producing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU208119B
HU208119B HU893355A HU335589A HU208119B HU 208119 B HU208119 B HU 208119B HU 893355 A HU893355 A HU 893355A HU 335589 A HU335589 A HU 335589A HU 208119 B HU208119 B HU 208119B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
preparation
methyl
group
Prior art date
Application number
HU893355A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52478A (en
Inventor
Kazuo Okano
Osamu Asano
Naoyuki Shimomura
Tetsuya Kawahara
Shinya Abe
Shuhei Miyazawa
Mitsuaki Miyamoto
Hiroyuki Yoshimura
Koukichi Harada
Junsaku Nagaoka
Tsutomu Kawata
Tsutomu Yoshimura
Hiromasa Suzuki
Shigeru Souda
Yoshimasa Machida
Kouichi Katayama
Isao Yamatsu
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HUT52478A publication Critical patent/HUT52478A/hu
Publication of HU208119B publication Critical patent/HU208119B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 74 oldal (ezen belül 48 lap ábra)
HU 208 119 B terjed, és R5 jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport vagy 15-20 szénatomos alkilcsoport, (3) (c) általános képletű csoport, ahol az -tfk gyűrű piperazinilcsoportot jelent és R6 jelentése -COR7 általános képletű csoport, ahol R7 15-20 szénatomos alkil- vagy 15-20 szénatomos alkoxicsoport, vagy az -b^R gyűrűben R jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport és
R6 jelentése -O(CO)NHR8 általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése 15-20 szénatomos alkilcsoport, (4) -NH-(CH2)q-R9 általános képletű csoport, ahol q értéke 0-6 és R9 jelentése fluorenilcsoport, (5) -NH-(CH2)r-OR10 általános képletű csoport, ahol r = 1-6 és R'° jelentése 15-20 szénatomos alkilcsoport, (6) (d) általános képletű csoport, ahol s = 8-12 és R és R12 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, (7) (e) általános képletű csoport, ahol t = 1-6 és R13 jelentése (rövidszénláncú-alkoxi)karbonilcsoport, (8) (f) általános képletű csoport, ahol u = 1-6 és R14 és R15 a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot alkot, (9) -NH-(CH2)V-O-(CH2)W-O-(CH2)X-H általános képletű csoport, ahol v, w, x értéke 1-7, (10) -NH-(CH2)y-O-CO-NH-R16 általános képletű csoport, ahol y = 1-6, és R16 15-20 szénatomos alkilcsoport, (11) (g) általános képletű csoport, ahol z = 1-6, D jelentése oxigénatom és a értéke 3 vagy 4,
B jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R1 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített benzoilcsoport vagy 1-7 szénatomos alkanoilcsoport, n értéke 1-3.
R17 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vérlemezke aggregációt gátló gyógyszerkészítmények a fenti vegyületek valamelyikét tartalmazzák hatóanyagként.
A találmány szerinti eljárással új glicerinszármazékokat, ezek gyógyászatilag elfogadható sóit, célszerűen (IV) általános képletű kvaterner-ammónium sóit, és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket állítunk elő.
A vérlemezke aggregációt aktiváló tényezővel (a továbbiakban PAF) napjainkban sokat foglalkoznak, és a közte és a különböző betegségek közötti összefüggésekre egyre inkább fény derül. Feltételezik, hogy a PAF hatással van a gyulladásokra, a DIC-re, az entodoxin sokkra, asztmára, az emésztőrendszeri fekélyekre, a vesegyulladásra, a hepatitiszre és a különböző szervek átültetésénél azok kivetődésére.
Kutatásokat folytatnak PAF-gátló hatással rendelkező vegyületek előállítására. A 158 172/1985, 293 954/1986 és 243 047/1985 számon közzétett japán szabadalmi bejelentésekben például glicerinszármazékokat ismertetnek ilyen hatású vegy lilétekként. Mind ez ideig azonban nem sikerült megfelelő PAF-inliibitorokat kifejleszteni.
Célul tűztük ki olyan glicerinszármazékok kidolgozását, amelyek nemcsak hogy PAF-inhibitor hatásúak, hanem ezt a hatást meg is tartják és megfelelően stabil vegyületek.
A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű glicerinszármazékokat, gyógyászatilag megfelelő sóit, célszerűen (IV) általános képletű kvaterner-ammónium sóit és optikailag aktív alakjait állítjuk elő, az (I) általános képletben
A jelentése (1) (a) általános képletű csoport, ahol
R2, R3, R4 egymással azonosan vagy eltérően rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent, (2) (b) általános képletű csoport, ahol p értéke 1—6-ig terjed, és R5 jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport vagy 15-20 szénatomos alkilcsoport, (3) (c) általános képletű csoport, ahol az -N R gyűrű piperazinilcsoportot jelent és R6 jelentése -COR7 általános képletű csoport, ahol R7 15-20 szénatomos alkil- vagy 15-20 szénatomos alkoxicsoport, vagy az -N R gyűrűben R jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport és
R6 jelentése -O(CO)NHR8 általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése 15-20 szénatomos alkilcsoport, (4) -NH-(CH2)q-R9 általános képletű csoport, ahol q értéke O-6 és R9 jelentése fluorenilcsoport, (5) -NH-(CH2)r-OR'° általános képletű csoport, ahol r= 1-6 és R10 jelentése 15-20 szénatomos alkilcsoport, (6) (d) általános képletű csoport, ahol s = 8—12 és R11 és R12 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, (7) (e) általános képletű csoport, ahol t= 1-6 és R13 jelentése (rövidszénláncú-alkoxi)karbonilcsoport, (8) (f) általános képletű csoport, ahol u= 1-6 és R14 és R15 a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot alkot, (9) -NH-(CH2)V_O-(CH2)W-O-(CH2)X-H általános képletű csoport, ahol v, w, x értéke 1-7, (10) -NH-(CH2)y-O-CO-NH-R16 általános képletű csoport, ahol y = 1-6, és R16 15-20 szénatomos alkilcsoport, (11) (g) általános képletű csoport, ahol z= 1-6, D jelentése oxigénatom és a értéke 3 vagy 4,
HU 208 119 B
B jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R1 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített benzoilcsoport vagy 1-7 szénatomos alkanoilcsoport, n értéke 1-3,
R17 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előnyösen az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóit állítjuk elő. Különösen előnyösek a piridínium-sók.
Előnyösek azok az (I) általános képletű glicerinszármazékok, amelyekben A jelentése (3) alatt jellemzett csoport,
B jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-csoport, n értéke 1.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű glicerinszármazékok és gyógyászatilag megfelelő sóik, amelyekben a 2-piridil-csoport nitrogénatomja kvaternerizált.
így előnyös vegyületként megemlítjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a 2-piridilcsoport helyén (h’) általános képletű csoport áll, ahol R17 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és X jelentése gyógyászatilag elfogadható anion, mint például halogenidion, előnyösen klorid- vagy bromidion.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű glicerinszármazékok és gyógyászatilag megfelelő sói közül előnyösek azok, amelyek képletében A jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél (3) alatt megadott, R6 jelentése -OCO-NHR8, ahol R8 jelentése 15-20 szénatomos alkilcsoport, B jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, R* 1-4 szénatomos alkanoilcsoport és n értéke 1. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben A jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél (3) alatt megadott csoport, amelyben R gyűrű jelentése piperidincsoport, R6 jelentése -OCO-NHR8, ahol R8 jelentése 15-20 szénatomos alkilcsoport, B jelentése metilcsoport, R1 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport és n értéke 1. R8 helyében az akilcsoport 15-20 szénatomos, előnyösen 16-20 szénatomos, még előnyösebben 18 szénatomos lehet. Előnyösen R1 jelentése acetil-, vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, előnyösen ο-, m- vagy p-1-4 szénatomos alkoxibenzoil-csoport, mint például ο-, m- vagy p-metoxibenzoil-csoport. Előnyösen R1 jelentése o-metoxi-benzoil-csoport.
Abban az esetben, ha az (I) általános képletű glicerinszármazékokban A jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél (2) alatt megadott csoport, előnyösen p értéke 1 és R5 jelentése 15-20 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek azok a fenti vegyületek is, amelyekben p értéke 1, R5 jelentése 15-20 szénatomos alkilcsoport, B jelentése metilcsoport, R1 jelentése ο-, m- vagy pmetoxi-benzoil-csoport és n értéke 1.
Az olyan (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben A jelentése a fentiekben az (I) általáons képletnél (10) alatt megadott csoport, előnyös ha B jelentése metilcsoport, R1 jelentése ο-, m- vagy p-metoxi-benzoil-csoport, és n értéke 1.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű glicerinszánnazékok nemcsak kitűnő PAFgátló hatással rendelkeznek, de ezt a hatást meg is tartják és megfelelően stabilak.
Találmányunk további célkitűzése volt egy olyan gyógyászati készítmény előállítása, amely hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított új glicerinszármazékokat tartalmazza.
A találmányunk leírásában rövid szénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot értünk, mint például metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, izopropil-, η-heptil-, 1-etil-propil-, izoamil- és n-hexil-csoport.
A leírásban egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport alatt olyan alkilcsoportot értünk, amely 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport lehet, mint például metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, izopropil-, izobutil-, η-heptil-, 1-etil-propil-, izoamil- és n-hexilcsoport.
A „rövid szénláncú alkoxicsoport” alatt 1-6 szénatomos alkoxicsoportot értünk.
A jelentésében p, r, t, u, y és z értéke 1-6, q értéke 0-6 lehet, előnyösen 1-3, és mindegyik a metilén egységek számát jelenti.
R1 jelentésében az 1-7 szénatomos alkanoilcsoport lehet például a rövid szénláncú alkanoil-csoportok, mint például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril- és pivaloilcsoportok. Ezek közül előnyösek például az acetil- és propionilcsoportok. R1 jelenthet 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzoil-csoportot is. Legelőnyösebb például az acetilcsoport és az ο-, m- és p-metoxi-benzoil-csoport.
A jelentése (l)-(ll) alatt megadott csoport lehet. Ezek közül legelőnyösebb a (3) és (2), valamint (10) alatt megadott csoportok.
(3) alatt megadott általános képletű csoport közül előnyös az a csoport, amelyben R6 jelentése -O-(C = O)-NH- R8, amelyben R8 jelentése 15-20 szénatomos alkilcsoport.
R8 jelentésében az alkilcsoport egyenes- vagy elágazó láncú 15-20 szénatomos alkilcsoport lehet, előnyösebben 16-20 szénatomos alkilcsoport.
A (3) alatt megadott (c) általános képletű csoportban legelőnyösebb a piperidin-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói közül megemlítjük a hidrokloridokat, hidrobromidokat, hidrojodidokat, szulfátokat és foszfátokat. A találmány szerinti eljárással előállított sók közül különösen előnyösek a kvaterner sók, amelyek (I) általános képletében a 2-piridil-csoport helyén (1T) általános képletű csoport áll. A fenti (1T) általános képletű csoportban R17 jelentése rövid szén láncú alkilcsoport, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben etilcsoport.
X jelentése gyógyszerészetileg elfogadható anion. Anionként megemlítjük a klorid-, bromid-, jodid-, szulfát-, nitrát-, foszfát- és acetátionokat, csakúgy, mint a hidroxid-iont.
HU 208 119 B
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így különböző sztereoizomer formákban létezhetnek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körébe tartoznak természetesen az előállított vegyületek sztereoizomerjei és ezek elegyei is.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással a következőképpen állíthatjuk elő.
a) eljárás
Az eljárást az A) reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlaton az általános képletekben A, B, n, R1, R17 és X jelentése a fentiekben megadott.
1. lépés
Ebben a lépésben egy (II) általános képletű vegyületet ismert eljárással acilezünk, és ily módon (III) általános képletű vegyületet állítunk elő.
Ebben az acilezési lépésben egy R'OH általános képletű karbonsav reaktív származékát, ahol a képletben R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott alkanoilcsoport, mint például egy savanhidridet vagy egy savhalogenidet reagáltatunk egy (II) általános képletű vegyülettel abból a célból, hogy a kívánt (I) általános képletű vegyületet előállítsuk.
Acetilcsoport bevezetéséhez ecetsavanhidridet alkalmazhatunk.
A reakciót előnyösen bázis jelenlétében végezzük. Bázisként alkalmazhatunk alkálifém-hidrideket, mint például kálium-hidridet és nátrium-hidridet; alkálifémeket, mint például fém-nátriumot; nátrium-alkoholátokat, mint például nátrium-metoxidot; alkálifém-hidroxidokat, mint például nátrium-hidroxidot és káliumhidroxidot; szerves bázisokat, mint például piridint és trietil-amint; és alkálifém-karbonátokat, mint például kálium-karbonátot és nátrium-karbonátot.
A reakciót oldószer jelenlétében végezzük, amely lehet például éter, mint például tetrahidrofurán és dietil-éter; keton, mint például aceton és metil-etil-keton; benzol-származék, mint például benzol és toluol, acetonitril; dimetil-formamid; dimetil-szulfoxid; és hexametil-foszforsav-triamid.
A reakciót előnyösen -78 °C és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük.
2. lépés
Az 1. lépésben kapott (I) általános képletű vegyületet ismert eljárással kvatemerizáljuk (IV) általános képletű vegyületté. Ebben a lépésben egy (I) általános képletű vegyületet egy Rl7-X általános képletű vegyülettel - a képletben R17 és X jelentése a fentiekben megadott - reagáltatjuk. Ily módon (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő. Abban az esetben, ha hidrohalogenidet akarunk előállítani, a reakciót egy R,7-Hal általános képletű vegyülettel végezzük. A képletben R17 jelentése a fentiekben megadott, Hal jelentése halogénatom.
Ezt a reakciót előnyösen nítrogéngáz atmoszférában, fénytől elzárva végezzük. A reakciót oldószer nélkül, vagy egy oldószer jelenlétében játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk alkoholokat, mint például metanolt és etanolt; étereket, mint például tetrahidrofuránt és dietil-étert; ketonokat, mint például acetont és metil-etil-ketont; benzolszármazékokat, mint például benzolt és toluolt; acetonitrilt, dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot és hexametil-foszforsav-triamidot.
A reakciót jeges hűtéssel biztosított hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük,
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületet a következőkben leírt (i)-(iii) eljárások bármelyikével előállíthatjuk. Ezeket az eljárásokat A csoport jelentésében (l)-(ll) alatt felsorolt általános képletű csoportok esetében alkalmazhatjuk, kivéve a (3) alatt felsorolt csoportok esetét.
(;) eljárás
Az eljárást az (i) reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlaton az általános képletekben B és n jelentése a fentiekben megadott, Hal jelentése halogénatom és A’jelentése A jelentésében (1), (2), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) vagy (11) alatt felsorolt csoportokból -NH- eltávolításával kapott csoport.
1. lépés
Ebben a lépésben egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű izocianáttal reagáltatunk egy bázis jelenlétében, ily módon (VII) általános képletű vegyületet állítunk elő.
Bázisként használhatunk piridint, 4-(N,N-dimetilamino)-piridint és kinolint.
A reakciót oldószer nélkül, vagy egy oldószerben játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk étereket, mint például tetrahidrofuránt és dietil-étert; és benzolszármazékokat, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt.
A reakciót jeges hűtéssel előállított hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
Az ebben a lépésben használt O=C=N-A’ általános képletű izocianátot úgy állíthatjuk elő, hogy egy A’-NH2 általános képletű vegyületet, mint például 3,4,5-trimetoxi-anilint reagáltatunk foszgénnel, oxalildikloriddal vagy triklór-metil-klórformiáttal. A reakciót inért szerves oldószerben, mint például benzolban, toluolban vagy etil-acetátban játszathatjuk le.
A reakciót jeges hűtéssel előállított hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük.
2. lépés
Ebben a lépésben egy (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű fenil-halogénformiáttal reagáltatunk egy bázis jelenlétében. Ily módon (IX) általános képletű vegyületet kapunk.
Bázisként alkalmazhatunk piridint vagy trietilamint.
A reakciót oldószer nélkül vagy egy oldószer jelenlétében játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk
HU 208 119 Β klórozott szénhidrogéneket, mint például kloroformot vagy metilén-kloridot; étereket, mint például tetrahidrofuránt vagy dietil-étert; ketonokat, mint például acetont vagy metil-etil-ketont; benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt; acetonitrilt; dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot.
A reakciót -78 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
3. lépés
Ebben a lépésben egy (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű am innal reagáltatunk. Ily módon (XI) általános képletű vegyületet kapunk. Ebben az esetben, ha n értéke 1, a (X) általános képletű vegyület 2-(amino-metil)-piridin.
A reakciót oldószer nélkül, vagy egy oldószerben játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk klórozott szénhidrogéneket, mint például kloroformot vagy metilén-kloridot; étereket, mint például tetrahidrofuránt vagy dietil-étert; ketonokat, mint például acetont, vagy metiletil-ketont; benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt; acetonitrilt; dimetil-formamidot; dimetilszulfoxidot; vagy hexametil-foszforsav-triamidot.
A reakciót jeges hűtéssel biztosított hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
Az ebben a lépésben kapott (XI) általános képletű vegyületek olyan (II) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben A jelentése az (1)-(11) alatt a fentiekben megadott, kivéve a (3) alatt megadott jelentést.
(ii) eljárás
Az eljárást a (ii) reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlaton szereplő általános képletekben B, A’, n és Hal jelentése a fentiekben megadott.
/. lépés
Ebben a lépésben egy (V) általános képletű vegyületet (XII) képletű dihidropiránnal reagáltatunk egy sav jelenlétében. Ily módon (XIII) általános képletű vegyületet kapunk.
Savként használhatunk p-toluolszulfonsavat és piridínium-p-toluolszulfonátot.
A reakciót általában klórozott szénhidrogén típusú oldószerben, mint például diklór-metánban vagy kloroformban, egy éterben, mint például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben; egy benzolszármazékban, mint például benzolban vagy toluolban; vagy hexánban játszathatjuk le.
A reakciót jeges hűtéssel biztosított hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
2. lépés
Ebben a lépésben egy (XIII) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű fenil-haloformiáttal reagáltatunk egy bázis jelenlétében. Ily módon (XIV) általános képletű vegyületet kapunk.
Bázisként használhatunk piridint vagy trietil-amint. A reakciót oldószer nélkül vagy egy oldószerben játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk klórozott szénhidrogéneket, mint például kloroformot vagy diklór-metánt; étereket, mint például tetrahidrofuránt vagy dietil-étert; ketonokat, mint például acetont vagy metiletil-ketont; benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt; acetonitrilt; dimetil-formamidot; dimetilszulfoxidot; és hexametil-foszforsav-triamidot.
A reakciót -78 ’C és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
3. lépés
Ebben a lépésben egy (XIV) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű aminnal reagáltatunk. Ily módon egy (XV) általános képletű vegyületet kapunk.
A reakciót oldószer nélkül vagy egy oldószerben játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk klórozott szénhidrogéneket, mint például kloroformot vagy diklór-metánt; étereket, mint például tetrahidrofuránt vagy dietil-étert; ketonokat, mint például acetont vagy metil-etil-ketont; benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt; acetonitrilt; dimetil-formamidot: dimetil-szulfoxidot; vagy hexametil-foszforsav-triamidot.
A reakciót jeges hűtéssel biztosított hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
4. lépés
Ebben a lépésben egy (XV) általános képletű vegyületet vízzel vagy egy alkohollal, mint például metanollal vagy etanollal reagáltatunk, egy sav jelenlétében. Ily módon (XVI) általános képletű vegyületet kapunk.
Savként alkalmazhatunk p-toluolszulfonsavat, ecetsavat, piridínium-p-toluolszulfonátot és hidrogén-kloridot.
A reakciót oldószer nélkül vagy egy oldószerben játszathatjuk le. Oldószerként használhatunk alkoholokat, mint például metanolt vagy etanolt; vizet; étereket, mint például tetrahidrofuránt vagy dietil-étert; ketonokat, mint például acetont vagy metil-etil-ketont; benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt; acetonitrilt; dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot; vagy hexametil-foszforsav-triamidot.
A reakciót jeges hűtéssel biztosított hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük.
5. lépés
Ebben a lépésben egy O=C=N-A’ (VI) általános képletű vegyületet egy (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy bázis jelenlétében. Ily módon (XI) általános képletű vegyületet kapunk.
Bázisként alkalmazhatunk piridint, 4-(N,N-dimetilamin)-piridint vagy kinolint. A reakciót oldószer nélkül, vagy egy oldószerben játszathatjuk le. Oldószer5
HU 208 119 Β ként alkalmazhatunk étereket, mint például tetrahidrofuránt vagy dietil-étert; benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt. A reakciót jeges hűtéssel biztosított hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
iii) eljárás
Az eljárást az iii) reakcióvázlaton mutatjuk be. A rekcióvázlaton az általános képletekben A’, η, B és Hal jelentése a fentiekben megadott.
1. lépés
Ebben a lépésben egy (V) általános képletű glicerinszármazékot egy (VIII) általános képletű fenil-haloformiáttal reagáltatunk. Ily módon (XVII) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót előnyösen egy bázis, mint például egy amin, úgy mint trietil-amin vagy piridin; egy alkálifém-hidrid, úgy mint nátrium-hidrid vagy káliumhidrid, egy alkálifém, úgy mint fém nátrium vagy egy alkálifém-hidroxid, úgy mint nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében játszathatjuk le.
A reakciót oldószer nélkül vagy egy oldószerben játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk étereket, mint például tetrahidrofuránt vagy dioxánt; halogénezett szénhidrogéneket, mint például metilén-kloridot vagy kloroformot; benzolszármazékokat, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt; dimetil-formamidot; vagy dimetil-szulfoxidot.
A reakciót jeges hűtéssel biztosított hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
2. lépés
Ebben a lépésben egy 1. lépésben előállított (XVII) általános képletű dikarbonát-vegyületet egy (X) általános képletű aminnal reagáltatjuk. Ily módon (XVIII) általános képletű vegyületet kapunk.
A reakciót oldószer nélkül vagy egy oldószerben játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogéneket, mint például klorofonnot vagy metilén-kloridot; étereket, mint például tetrahidrofuránt; benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt. A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
3. lépés
Egy, a 2. lépésben kapott (XVIII) általános képletű karbamoil-származékot egy H2N-A’ (XIX) általános képletű aminnal reagáltatunk. Ily módon (XI) általános képletű vegyületet állítunk elő.
A reakciót oldószer nélkül vagy egy oldószerben játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogéneket, mint például kloroformot vagy metilén-kloridot; étereket, mint például tetrahidrofuránt; vagy benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt. A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük.
b) eljárás
Az eljárást a B) reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlaton az általános képletekben R17, η, B, R1 és X jelentése a fentiekben az a) eljárásnál, A’ jelentése az (i) eljárásnál megadott.
1. lépés
Ebben a lépésben egy (XVIII) általános képletű vegyületet ismert eljárással acilezünk. Ily módon egy (XX) általános képletű vegyületet kapunk.
Az acilezés folyamán egy R’OH általános képletű karbonsav-származékot - ahol R1 jelentése alkanoilcsoport -, mint például egy karbonsavanhidridet vagy egy karbonsav-halogén idet reagáltatunk egy (XVIII) általános képletű vegyülettel. Ily módon egy (XX) általános képletű vegyületet kapunk.
Abban az esetben, ha acetilcsoportot kívánunk bevezetni, ecetsavanhidrid alkalmazása előnyös. A reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében játszatjuk le.
2. lépés
Ebben a lépésben egy (XX) általános képletű vegyületet egy H2N-A’ általános képletű aminnal reagáltatunk. Ily módon (XXI) általános képletű vegyületet kapunk.
A reakciót oldószer nélkül vagy egy oldószerben játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogéneket, mint például kloroformot vagy metilén-kloridot; étereket, mint például tetrahidrofuránt; vagy benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt.
A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
3. lépés
A kvaternerizálást az a) eljárásváltozat 2. lépésében ismertetett eljárás szerint végezzük.
c) eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése (b) általános képletű csoport, ahol p és R3 * 5 jelentése a fentiekben megadott, a következő eljárással is előállíthatjuk. Az eljárást a C) reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlaton szereplő általános képletekben R17, n, R5, p, B, R1, Hal és X jelentése a fentiekben megadott.
1. lépés
Ebben a lépésben egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy (XXIII) általános képletű szulfamoil-fenil-alkil-aminnal reagáltatunk. Ily módon egy (XXIV) általános képletű vegyületet kapunk.
A reakciót oldószer nélkül, vagy egy oldószerben játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogéneket, mint például kloroformot vagy metilén-kloridot; étereket, mint például tetrahidrofuránt; vagy benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt. A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
HU 208 119 B
2. lépés
Egy 1. lépésben kapott (XXIV) általános képletű vegyületet egy (XXV) általános képletű alkil-halogeniddel reagáltatunk. A reakcióban (XXVI) általános képletű vegyületet kapunk.
A reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként alkalmazhatunk alkáli-karbonátokat, mint például kálium-karbonátot; alkáli-hidroxidokat, mint például nátrium-hidroxidot és kálium-hidroxidot; aminokat, mint például trietil-amint és piridint; és alkálifém-hidrideket, mint például nátrium-hidridet és kálium-hidridet.
A reakciót oldószer nélkül, vagy egy oldószerben játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk étereket, mint például tetrahidrofuránt és dioxánt; halogénezett szénhidrogéneket, mint például metilén-kloridot és kloroformot; benzolszármazékokat, mint például benzolt és toluolt; dimetil-formamidot, vagy dimetil-szulfoxidot.
A reakciót jeges hűtéssel biztosított hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
3. lépés
A 2. lépésben kapott (XXVI) általános képletű vegyületet acilezzük. Ily módon (XXVII) általános képletű vegyületet kapunk.
Ebben az acilezési lépésben R'OH általános képletű karbonsav reaktív származékát, ahol a képletben R1 jelentése acilcsoport, mint például egy savanhidridet vagy egy savhalogenidet reagáltatunk egy (XXVI) általános képletű vegyülettel abból a célból, hogy a kívánt (XXVII) általános képletű vegyületet előállítsuk. Acetilcsoport bevezetéséhez ecetsavanhidridet alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként alkalmazhatunk például aminokat, mint például trietil-amint vagy piridint, alkálifém-hidrideket, mint például nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet, alkálifémeket, mint például fém nátriumot” vagy alkálifém-hidroxidokat, mint például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot. A reakciót oldószer nélkül, vagy egy oldószer jelenlétében játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk például étereket, mint például tetrahidrofuránt; halogénezett szénhidrogéneket, mint például metilén-kloridot vagy kloroformot; benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt; dimetil-fonnamidot; vagy dimetil-szulfoxidot.
A reakciót jeges hűtéssel biztosított hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
4. lépés
Ebben a lépésben egy, a 3. lépésben előállított (XXVII) általános képletű vegyületet kvatemerizálunk. Ily módon (XXVIII) általános képletű vegyületet állítunk elő. A reakcióban egy (XXVII) általános képletű vegyületet R17 -X általános képletű vegyülettel reagáltatunk a képletben R és X jelentése a fentiekben megadott. (XXVIII) általános képletű vegyületet kapunk. Hidrohalidok előállításához olyan Rl7-Hal általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R17 jelentése hidrogénatom.
A reakciót előnyösen nitrogéngáz atmoszférában, fénytől elzárva végezzük. A reakciót oldószer nélkül, vagy oldószer jelenlétében játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk alkoholokat, mint például metanolt vagy etanolt; étereket, mint például tetrahidrofuránt vagy dietil-étert; ketonokat, mint például acetont vagy metil-etilketont; benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt; acetonitrilt; dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot; vagy hexametil-foszforsav-triamidot.
A reakciót jeges hűtéssel biztosított hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
d) eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése (10) alatt megadott-NH-(CH2)yO-(C=O)-NH-R16 általános képletű csoport, ahol y értéke 0-6 és R’4 * 6 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, a következő eljárásváltozattal is előállíthatjuk. Az eljárást a D) reakcióvázlaton mutatjuk be.
A reakcióvázlaton szereplő általános képletekben R17, n, R1, y, R16, B és Hal jelentése a fentiekben megadott.
1. lépés
Ebben a lépésben egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy(XXIX) általános képletű aminnal reagáltatunk. Ily módon egy (XXX) általános képletű vegyületet kapunk.
A reakciót oldószer nélkül, vagy egy oldószerben játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogéneket, mint például kloroformot vagy metilén-kloridot; étereket, mint például tetrahidrofuránt; vagy benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt.
A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
2. lépés
Egy kapott (XXX) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű fenil-halogénformiáttal kondenzáltatunk. Ily módon (XXXI) általános képletű vegyületet állítunk elő.
A reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként alkalmazhatunk aminokat, mint például trietil-amint vagy piridint; alkálifém-hidrideket, mint például nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; alkálifémet, mint például fém nátriumot; vagy alkálifémhidroxidokat, mint például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot.
A reakciót oldószer nélkül vagy egy oldószer jelenlétében játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk étereket, mint például tetrahidrofuránt vagy dioxánt; halogénezett szénhidrogéneket, mint például metilénkloridot vagy kloroformot; benzolszármazékokat, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt, dimetil-formamidot; vagy dimetil-szulfoxidot.
HU 208 119 B
A reakciót jeges hűtéssel biztosított hőmérséklet és egy oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
3. lépés
Egy, a 2. lépésben kapott (XXXI) általános képletű karbamoil-származékot egy (XXXII) általános képletű aminnal reagáltatunk. Ily módon (XXXIII) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót oldószer nélkül, vagy egy oldószerben játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogéneket, mint például kloroformot vagy metilén-kloridot; étereket, mint például tetrahidrofuránt; vagy benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt;
A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
4. lépés
Egy a 3. lépésben kapott (XXXIII) általános képletű vegyületet acilezünk. Ily módon (XXXIV) általános képletű vegyületet kapunk.
Ebben az acilezési lépésben egy RjOH általános képletű karbonsav reaktív származékát, ahol a képletben R1 jelentése acilcsoport, mint például egy savanhidridet vagy egy sav halogenidet, reagáltatunk egy (XXXIII) általános képletű vegyülettel abból a célból, hogy a kívánt (XXXIV) általános képletű vegyületet előállítsuk.
Acetilcsoport bevezetéséhez ecetsavanhidridet alkalmazhatunk előnyösen.
A reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként alkalmazhatunk aminokat, mint például trietil-amint vagy piridint; alkálifém-hidrideket, mint például nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; alkálifémeket, mint például fém nátriumot; vagy alkálifém-hidroxidokat, mint például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot. A reakciót oldószer nélkül vagy egy oldószerben játszatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk étereket, mint például tetrahidrofuránt; halogénezett szénhidrogéneket, mint például metilén-kloridot vagy kloroformot; benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt; dimetil-formamidot, vagy dimetil-szulfoxidot.
A reakciót jeges hűtéssel biztosított hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
5. lépés
Ebben a lépésben egy 4. lépésben kapott (XXXIV) általános képletű vegyületet kvaternerizálunk. Ily módon (XXXV) általános képletű vegyületet kapunk. Ebben a lépésben egy (XXXIV) általános képletű vegyületet egy R17-X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R' és X jelentése a fentiekben megadott. Ily módon a kívánt (XXXV) általános képletű vegyületet kapjuk. Hidrohalogenidek előállításánál olyan Rl7-Hal általános képletű vegyületet alkalmazhatunk, ahol R1 jelentése hidrogénatom.
Ezt a reakciót előnyösen nitrogéngáz atmoszférában, fénytől elzárva végezzük. A reakciót oldószer nélkül, vagy egy oldószer jelenlétében játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk alkoholokat, mint például metanolt vagy etanolt, étereket, mint például tetrahidrofuránt vagy dietil-étert; ketonokat, mint például acetont, vagy metil-etil-ketont; benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt; acetonitrilt; dimetilformamidot; dimetil-szulfoxidot; vagy hexametil-foszforsav-triamidot.
A reakciót jeges hűtéssel biztosított hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
e) eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése (3) alatt megadott (c) általános képletű csoport, ahol R5 6 * és R gyűrű jelentése a fentiekben megadott, a következő eljárásváltozattal is előállíthatjuk. Az eljárást az E) reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlaton szereplő általános képletekben R17, X, R1, n, R8, R gyűrű, B és Hal jelentése a fentiekben megadott.
1. lépés
Ebben a lépésben egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy (XXXVII) általános képletű ciklusos aminnal reagáltatunk. Ily módon (XXXVIII) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót oldószer nélkül, vagy egy oldószer jelenlétében játszathatjuk le. O ldószerként alkalmazhatunk klórozott szénhidrogén oldószereket, mint például kloroformot vagy metilén-kloridot; étereket, mint például tetrahidrofuránt vagy dietil-étert; ketonokat, mint például acetont vagy metil-etil-ketont; benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt; acetonitrilt; dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot vagy hexametilfoszforsav-triamidot.
A reakciót jeges hűtéssel biztosított hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
2. lépés
Egy 1. lépésben kapott (XXXVIII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű fenil-haloformiáttal reagáltatunk egy bázis jelenlétében. Ily módon (XXXIX) általános képletű vegyületet kapunk.
Bázisként alkalmazhatunk piridint vagy trietilamint.
A reakciót oldószer nélkül, vagy egy oldószer jelenlétében játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk klórozott szénhidrogéneket, mint például kloroformot vagy metilén-kloridot; étereket, mint például tetrahidrofuránt vagy dietil-étert; ketonokat, mint például acetont vagy metil-etil-ketont; benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt; acetonitrilt; dimetil-formamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot. A reakciót -78 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
3. lépés
Ebben a lépésben egy 2. lépésben kapott (XXXIX) általános képletű vegyületet egy (XL) általános képletű
HU 208 119 B aminnal reagáltatunk. Ily módon (XLI) általános képletű vegyületet kapunk.
A reakciót oldószer nélkül, vagy egy oldószerben játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk klórozott szénhidrogéneket, mint például kloroformot vagy metilén-kloridot; étereket, mint például tetrahidrofuránt vagy dietil-étert; ketonokat, mint például acetont vagy metil-etil-ketont; benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt; acetonitrilt, dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot. A reakciót jeges hűtéssel biztosított hőmérséklet és egy oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
4. lépés
Ebben a lépésben egy 3. lépésben kapott (XLI) általános képletű vegyületet acilezünk, és ily módon (XLII) általános képletű vegyületet állítunk elő.
Ebben az acilezési lépésben egy R,OH általános képletű karbonsav reaktív származékát, ahol a képletben R1 jelentése acilcsoport, mint például egy savanhidridet vagy egy savhalogenidet reagáltatunk egy (XLI) általános képletű vegyülettel. Ily módon (XLII) általános képletű vegyületet kapunk. Acetilcsoport bevezetéséhez ecetsavanhidridet alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében végezzük. Bázisként alkalmazhatunk aminokat, mint például trietilamint vagy piridint; alkálifém-hidrideket, mint például nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; alkálifémeket, mint például fém nátriumot, alkálifém-hidroxidokat, mint például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot.
A reakciót oldószer nélkül vagy egy oldószer jelenlétében játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk étereket, mint például tetrahidrofuránt; halogénezett szénhidrogéneket, mint például metilén-kloridot vagy kloroformot; benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt; dimetil-formamidot; vagy dimetilszulfoxidot. A reakciót jeges hűtéssel biztosított hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
5. lépés
Egy, a 4. lépésben kapott (XLII) általános képletű vegyületet ismert eljárással kvatemerizáljuk (XLIII) általános képletű vegyületté. Ebben a lépésben egy (XLII) általános képletű vegyületet egy Rl7-X általános képletű vegyülettel - a képletben R17 és X jelentése a fentiekben megadott - reagáltatjuk. Abban az esetben, ha hidrogénhalogenidet akarunk előállítani, a reakciót egy R17-Hal általános képletű vegyülettel végezzük. A képletben R17 jelentése hidrogénatom, és Hal jelentése halogénatom.
Ezt a reakciót előnyösen nitrogéngáz atmoszférában, fénytől elzárva végezzük. A reakciót oldószer nélkül vagy egy oldószer jelenlétében játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk alkoholokat, mint például metanolt vagy etanolt; étereket, mint például tetrahidrofuránt vagy dietil-étert; ketonokat, mint például acetont vagy metil-etil-ketont; benzolszármazékokat, mint például benzolt vagy toluolt; acetonitrilt; dimetilformamidot; dimetil-szulfoxidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot.
A reakciót jeges hűtéssel biztosított hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük.
A fenti eljárást olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése (c’) általános képletű csoport, ahol R5 * * 8 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, B és R1 jelentése a fentiekben megadott, n értéke 1, és G jelentése (h’ ) általános képletű csoport, az E”) reakcióvázlaton, mutatjuk be
A (XLI) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XXXIX) általános képletű vegyületeket az E’”) reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint is előállíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű glicerinszármazékokat vagy gyógyászatilag megfelelő sóit tartalmazzák, ahol a képletekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottak.
A találmány szerinti eljárással előállított glicerinszármazékok a PAF által kiváltott betegségek kezelésére alkalmazhatók, elsősorban olyan betegségek kezelésére, melyek ellen PAF receptor antagonista hatásos. Ilyen betegségek például a DIC, anafilaxiás- vagy hemoribatikus sokk és bizonyos allergiás megbetegedések.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyászati alkalmazása elsősorban kiváló PAF-gátló hatásuk alapján történik.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek PAF-gátló hatása állandó és a vegyületek stabilak.
Fenti sajátosságuk következtében a PAF által kiváltott megbetegedések megelőzésére, illetve kezelésére használhatók, ilyen betegségek például a trombózis, agyvérzés (agyi vérzés vagy agyi trombózis) szívizom infarktus, angina pectoris, humán disszemináció intravaszkuláris koaguláció (DIC) tromboflebitisz, glomerulonephritis, anafilaxiás sokk, hemoribatis sokk vagy bizonyos allergiás megbetegedések.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket anti-PAF szerként orálisan, mint például por, granulátum, kapszula, vagy szirup formájában, vagy parenterálisan, mint például kúp, injekció, külső készítmények vagy cseppinfúzió formájában adagolhatjuk.
A dózis nagysága függ a betegség fajtájától, fokától és szimptómáitól, csakúgy mint például a beteg életkorától, és cseppinfúzió esetében 0,01-10 mg/kg/óra, előnyösen 0,03-5 mg/kg/óra.
Intravénás injekció formájában történő adagolásnál a dózis 0,001-50 mg/kg, előnyösen 0,001-30 mg/kg, még előnyösebben 0,01-5 mg/kg, illetve 0,003-3 mg/kg egy felnőtt napi adagja. Ezt a dózist egyszerre vagy több adagban lehet bevinni.
Az orálisan, illetve parenterálisan adagolható gyógyszerkészítmények előállításához a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott hordozó-, illetve egyéb segédanyagokkal keverjük össze.
HU 208 119 B
Injekciós, cseppinfúziós vagy ehhez hasonló készítmények előállításánál pH-szabályozókat, puffer-szereket, stabilizátorokat, oldódást elősegítő segédanyagokat is adagolhatunk szükség szerint a hatóanyaghoz. Szubkután injekció, intramuszkuláris injekció, intravénás injekció vagy cseppinfúzió formájában történő adagoláshoz a készítményeket szokásos módszerekkel készíthetjük, és ha szükséges, fagyasztva szárítjuk.
Farmakológiai vizsgálatok
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai vizsgálatait a következő példákban mutatjuk be. Az 1-15. és 25. példák szerinti vegyületek az (I) általános képletű glicerinszármazékok körébe tartoznak.
A következő kísérleti példák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatástani vizsgálataira vonatkoznak.
1. kísérleti példa
Hatás humán PAF által kiváltott agglutinációra
Módszer
Egy egészséges felnőtt férfitől, aki legalább két héten keresztül nem vett be gyógyszert, az alsó karból vért veszünk és 9 térfogatrész vérhez 1 térfogatrész 3,8 tömeg%-os nátrium-citrát oldatot adunk. Centrifugálással vértestekben gazdag plazmát (PRP = plateletrich plasma) készítünk. A vérlemezke agglutinációt gátló hatást Bőm és munkatársai szerint egy Hematolézer IIR nevű (vérlemezke agglutinációt mérő készülék, a Niko Bioscience Co. gyártmánya) berendezéssel, optikai módszerrel határozzuk meg. A PAF-ot Tyrod oldatban [Ca++(+)j feloldva elkészítjük azt az oldatot, mely minimális koncentrációban maximális agglutinációt vált ki. A tesztvegyületet fiziológiás sóoldatban oldjuk.
A tesztvegyület agglutinációt gátló hatását a PAF által a kontroll PRP-ben kiváltott maximális fényáteresztés (maximális agglutinációs sebesség) gátlásának a sebességéből határozzuk meg. Az IC50 értéket az inhibíciós görbéből határozzuk meg. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
2. kísérleti példa
A humán PAF receptorhoz történő kötődésének vizsgálata
Módszer
A vérlemezke mintát egészséges férfitől vesszük a szokásos módszerrel, majd kötőpufferban szuszpendáljuk [10 mmól foszfáttal pufferolt sóoldat (pH = 7,0); mely 0,01 g/1 BSA-t és 0,9 mmól CaCl2-t tartalmaz]. A szuszpenzió koncentrációja 108/460 pl. A tesztvegyületet kötőpufferben tartalmazó oldat 20 pl-ét polipropilén csőbe tesszük, majd hozzáadunk 460 pl vérlemezke szuszpenziót. A keveréket örvény-keverővei kevertetjük, majd 37 °C hőmérsékleten 6 percig inkubáljuk. 20 pl kötőpufferos 3H-PAF oldatot adunk hozzá (a végső 3H-PAF koncentráció 0,6-1 nmól), majd a keveréket további 6 percen át inkubáljuk. A reakciót jéggel hűtött 3 ml mosóoldat (sóoldat, mely 0,1 g/100 ml oldat koncentrációban BSA-t tartalmaz) hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet üvegszűrőn (Whatman GF/C) átszívatva szűrjük. Az üvegszűrőt szárítjuk, és radioaktivitását folyadékszcintillációs számlálóval meghatározzuk.
Az inhibíció %-os mértékét a következő összefüggés alapján számítjuk ki:
Inhibíció% (te’jes kötődés) - (teljes kötődés vegyülettel) (teljes kötődés) - (nem specifikus kötődés) ahol a teljes kötődés jelentése: dpm, amit akkor kapunk, ha az orvosság vagy PAF koncentráció 0, a nem-specifikus kötődés jelentése: dpm, amit 105 mól hideg PAF hozzáadásával kapunk.
Az IC50 értékét a számok interpolációjával határozzuk meg. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
3. kísérleti példa
Megelőző hatás halálos PAF-aktivitás ellen A tesztvegyületet fiziológiás sóoldatban körülbelül g testtömegű hím, ICR egereknek intravénás injekcióval adjuk be. 15 perc múlva 100 pg/2 g PAF-ot adunk be intravénás injekcióval. Az élő és élettelen egyedk számát 1 óra múlva meghatározzuk és megállapítjuk a túlélési arányt. Az eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.
4. kísérleti példa
A PAF által kiváltott vérnyomás csökkentő hatás Módszer
Pentoval anesztetizált (50 mg/kg, i.p.) F344 patkányok nyaki verőerébe és torkolati vénájába kanült helyezünk el. A vérnyomást a verőérnél mérjük, miközben a torkolati vénába 0,5 ml/kg PAF-ot vagy tesztvegyületet adunk be. A 0,5 pg/kg PAF beinjektálását követően beadjuk a tesztanyagot és az ellenhatást értékeljük. Az eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.
A gyógyulási arányt a 4. táblázatban, mint a tesztvegyület hatására bekövetkező vérnyomás emelkedés és esés arányát fejezzük ki.
5. kísérleti példa
A vizes oldat stabilitásának vizsgálata
Ezek a vegyületek semleges vagy alkalikus oldatban elsősorban az N-acetil vagy az N-benzoil csoportok hidrolízis reakciója következtében nem stabilisak. Vizsgáltuk néhány vegyületre a bomlási sebesség és a pH összefüggését abból a célból, hogy megállapítsuk, azonos módon viselkednek-e. A bomlás sebességi állandóját olyan körülmények között határozzuk meg, melyek között viszonylag könnyen bomlanak (pH = 7,4, 37 °C). A vegyületek stabilitását összehasonlítjuk.
Kísérleti módszer térfogatrész pufferoldatot (0,5 mól nátrium-foszfát, pH = 7,4) adunk 1 térfogatrész vizes minta oldathoz (1 mg/ml) és a keveréket 37 °C hőmérsékleten tartjuk. Meghatározott időintervallumokban mintát veszünk, és a maradék el nem reagált vegyület hányadot fordított
HU 208 119 B fázisú, nagynyomású folyadék kromatográfiás módszerrel meghatározzuk. Mivel a legtöbb vegyület bomlási sebességét elsőrendű bomlási sebességi egyenlettel lehet leírni, a bomlás sebességi állandóját a legkisebb négyzetek módszerével határozhatjuk meg. Az eredményeket az 5. táblázatban mutatjuk be.
1. táblázat
Vizsgált vegyület száma Agglutinációt gátló hatás, IC50 (pmól)
1. 0,38
2. 0,062
3. 0,31
4. 0,14
5. 0,21
6. 0,16
7. 2,6
8. 0,11
9. 0,26
10. 0,3
11. 0,086
12. 0,031
13. 0,072
14. 0,044
15. 0,08
2. táblázat
Vizsgált vegyület száma PAF receptor antagonizmus, 1C5() (mmól)
2. 0,0089
3. 0,30
4. 0,0035
5. 0,0019
6. 0,00019
8. 0,14
9. 0,79
10. 0,016
11. 0,025
13. 0,00025
14. 0,00019
15. 0,00019
16. 3,5
17. 3,5
18. 0,00071
19. 0,0022
20. 0,0091
3. táblázat
Vizsgált vegyület száma Dózis Túlélési arány (mg/kg)
15. 0,03 2/7 71,4%
0,1 3/7 57,1%
0,3 0/7 100%
13. 0,03 3/7 57,1%
0,1 0/7 100%
0,3 0/7 100%
Kontroll - 9/12 25%,
Megjegyzés: A túlélési hányadot százalékban adjuk meg; a törtben a nevező az egerek száma, a számláló az elpusztult egerek száma.
4, táblázat
Vizsgált vegyület száma Dózis (mg/kg i.v.) Gyógyulási arány (%)
1. 1,0 21,7
2. 0,1 97,4
0,01 79,2
6. 0,01 88,5
8. 0,1 96,7
0,01 70,1
10. 0,1 59,6
0,01 42,5
13. 0,01 89,7
14. 0,01 96,8
15. 0,01 94,6
5. táblázat
Vizsgált vegyület száma A hidrolízis reakcióban történő elbomlás felezési ideje pH - 7,4nél és 37 °C-on (tl/2, h)
6. 28,2
13. 21,5
14. 26,1
15. 24,4
18. 37,7
22. végtelen
23. 361
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal illusztráljuk.
A példákban szereplő képletekben a következő jelöléseket használjuk:
Me - metilcsoport Et - etilcsoport, és PH - fenilcsoport.
HU 208 119 B
1. példa l-Etil-2-[N-acetil{N-2-metoxi-3-(3,4,5-trimetoxi)fenil-karbamoil-oxi-propoxÍ}-karbonil]-amino-metll-piridínium-jodid előállítása [(J) képletű vegyület] (1) 2-0-metil-l-0-(3,4,5-trimetoxi)-fenil-karbamoil-glicerin előállítása [(1.1.) képletű vegyület]
600 ml toluolt és 18,3 g 3,4,5-trimetoxi-anilint tartalmazó oldatot hozzáadunk 48 ml triklór-metil-klórformiátot és 140 ml toluolt tartalmazó oldathoz, majd a reakcióelegyet 3 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson (115 C/133,3 Pa) desztilláljuk. 15,53 g 3,4,5-trimetoxi-fenil-izocianátot kapunk.
4,1 g, a fentiekben előállított vegyületet, 2,1 g
2-metoxi-l,3-propán-diolt és 21 ml piridint szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 44 órán át kevertetünk. Az oldószert ezután a reakcióelegyből desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kloroformban feloldjuk. A kloroformos oldatot híg sósavoldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és ezután ismételten vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: etil-acetát/n-hexán (1: 1)]. 2,55 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) 8: 2,34 (m, 1H), 3,36-3,94 (m, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 6H),
4,32 (m, 2H), 6,66 (s, 2H), 6,80 (m, 1H) (2) 2-0-metil-3-0-(2-piridil)-metil-karbamoil-l-0(3,4,5-trimetoxi)-fenil-karbamoil-glicerin előállítása [(1.2.) képletű vegyület]
1,70 g, az 1. lépésben előállított 2-0-metil-l-0(3,4,5-trimetoxi)-fenil-karbamoil-glicerint, 0,95 g piridint és 60 ml metilén-kloridot tartalmazó elegyhez
1,1 g fenil-klór-formiátot csepegtetünk, jéggel biztosított hűtés közben, majd a kapott reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük. A kapott oldatot ezután kétszer 1 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ezután vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a kapott olajat 2,38 g 2-(amino-metil)-piridint és 80 ml kloroformot tartalmazó oldatban feloldjuk, majd a kapott oldatot 80 °C hőmérsékleten, 48 órán át kevertetjük. Az oldatot ezután lehűtjük, az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: etilacetát/n-hexán (1: 1)]. 1,41 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) 8: 3,49 (s, 3H), 3,52-3,92 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),'3,85 (s, 6H), 4,26 (m, 4H),
4,50 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,76-6,04 (m, 1H), 6,67 (s,
2H), 6,88 (széles s, 1H), 7,06-7,32 (m, 2H), 7,46
-7,78 (m, 1H), 8,52 (m, 1H) (3) 3-0-{N-aceti 1-N-(2-piridil)-metil }-karbamoil-2-0metil-l-0-(3,4,5-trimetoxi)-fenil-karbamoil-glicerin előállítása [(1.3.) képletű vegyület]
1,30 g, a 2. lépésben előállított 2-0-metil-3-0-(2-piridil)-metil-karbamoil-1-0-(3,4,5-trimetoxi)-fenil-karbamoil-glicerint, 30 g ecetsavanhidridet és 30 ml piridint tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában,
110 ’C hőmérsékleten, 15 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: etil-acetát/n-hexán (1:1)]. 0,87 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) 8: 2,62 (s, 3H), 3,34 (s,
3H), 3,50 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,82 (s, 6H),
3,90-4,18 (m, 2H), 4,29 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,12 (s,
2H), 6,75 (s, 2H), 6,98-7,30 (m, 2H), 7,48-7,90 (m, 2H), 8,36-8,54 (m, 1H) (4) l-etil-2-[N-acetil-N-{2-metoxi-3-(3,4,5-trimetoxi)fenil-karbamoil- oxi)-propoxi-karbonil]-aminometil-piridínium-jodid előállítása [(1) képletű vegyület]
0,67 g, a 3. lépésben előállított 3-0-{N-acetil-N-(2piridil)-metil}-karbamoil-2-0-metil-1-0-(3,4,5-trimetoxi)-fenil-karbamoil-glicerint feloldunk 25 ml etil-jodidban, majd az oldatot 70 ’C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 18 órán átfénytől elzárva forraljuk: A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a kivált csapadékot kinyerjük, és aceton-dietil-éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR (90 MHz, CDC13) 8:1,65 (t, J=8 Hz, 3H),
2,67 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,62 - 3,88 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,10 (m, 2H), 4,52 (m, 2H),
4,96 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,89 (s, 2H), 7,72 -7,97 (m, 3H), 8,28 - 8,52 (m, 1H), 9,07-9,22 (m, 1H).
2. példa l-Etil-2-[N-{3-(2-fluorén-armno)-karboml-oxl-2metoxi-propil-oxi}- karbonil-N-(2-metoxi)-benzoil]-amino-metil-piridínium-klorid előállítása [(2) képletű vegyület] (1) 2-0-metil-3-0- {N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-l0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-glicerin előállítása [(2.1.) képletű vegyület] l-0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2-0-metil-glicerint 250 ml piridinben feloldunk. Az oldathoz állandó keverés és jéggel biztosított hűtés közben fenil-klór-formiátot csepegtetünk. 2 óra után a reakcióelegyet híg sósavoldatba öntjük, majd 300 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük. A szerves fázist ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 60 ml 2-amino-metil-piridint adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A tisztítást szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon végezzük [eluens: etil-acetát/n-hexán (1: 1)]. 46 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) 8: 1,30-2,00 (m, 6H),
3,26-3,94 (m, 5H), 3,40 (s, 3H), 4,04 -4,26 (m,
2H), 4,40 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,96 (m,
1H), 6,96-7,40 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 8,42 (m,
1H).
(2) 2-0-metil-3-0-[N-(2-piridil)-metil]-karbamoil-glicerin előállítása [(2.2.) képletű vegyület]
HU 208 119 Β
Az 1. lépésben kapott 2-0-metil-3-0-{N-(2-piridil)-metil}- karbamoil-l-0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)glicerint feloldunk 200 ml metanolban. Az oldathoz 30 g p-toluolszulfonsavat adunk, majd a reakcióelegyet 5 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 100 ml térfogatra bepároljuk, majd hozzáadunk 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot. Az így kapott oldatot háromszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A vizes réteget szintén bepároljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az elegyet leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Mindkét maradékot egyesítjük, és szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: metanol/etil-acetát =5:95], Ily módon 27 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 3,13 (széles, 1H),
3,28-3,80 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,20 (d, J = 5,4 Hz,
2H), 4,43 (d, J=5,6 Hz, 2H), 6,16 (széles, 1H),
7,00-7,30 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 8,44 (m, 1H) (3) l-0-(2-fluorén-amio)-karbonil-2-0-metil-3-0-{N(2-piridil)-metil}- karbamoil-glicerin előállítása [(2.3.) képletű vegyület]
5,7 g (31,2 mmól) 2-amino-fluorént 100 ml toluolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 12,5 g (62,9 mmól) triklór-metil-klór-formiátot (TCF) adunk, és a reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk.
A reakcióelegyből a toluolt és a felesleges TCF-et kidesztilláljuk. A reakcióelegyhez 5 g (20,8 mmól), a 2. lépésben előállított, tetrahidrofuránban oldott alkoholvegyületet, majd 20 ml piridint adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd ezután 50 °C hőmérsékleten 30 percen át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd az oldatba 200 ml jég/víz elegyét és 100 ml metilén-kloridot adunk. Az oldhatatlan anyagot szívótölcsér alkalmazásával kiszűrjük. A szerves fázist vízzel mossuk, bepároljuk, majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: metilén-klorid/aceton = 1:1]. 5,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 3,46 (s, 3H), 3,64 (m,
1H), 3,83 (s, 2H), 4,00-4,36 (m, 4H), 4,46 (d,
J=5,5 Hz, 2H), 6,98 (széles, 1H), 7,00-7,80 (m,
UH), 8,46 (m, 1H).
(4) l-0-(2-fluorén-amino)-3-0-{N-(2-metoxi)-benzoilN-(2-piridil)-metil}- karbamoil-2-0-metil-glicerin előállítása [(2.4.) képletű vegyület]
A 3. lépésben kapott l-0-(2-fluorén-amino)-karbonil-2-0-metil-3-0-{N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-glicerint 51 ml piridinbe adagoljuk. Az elegyhez állandó keverés közben szobahőmérsékleten 2-metoxi-benzoilkloridot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 1, 5 órán át kevertetjük.
A reakcióelegyet ezután 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba adagoljuk, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: etil-acet/n-hexán = 2:1]. 7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13)6: 1,70 (széles, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (bs, 2H),
3,96 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,85-7,85 (m, 14H), 8,58 (m, 1H).
(5) l-Etil-2-[N-{3-(2-fluorén-amino)-karbonil-oxi-2metoxi-propil-oxi}-karbonil-N-(2-metoxi)-benzoil]-amino-metil-piridínium-klorid előállítása [(2) képletű vegyület)
A 4. lépésben előállított l-0-(2-fluorén-amino)-3-0{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}-karbamoil2-0-metil-glicerint 70 ml etil-jodidban feloldjuk, majd az oldatot 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot ioncserélő gyantával kezeljük (típus: Amberlite IRA-410 Cl) [eluens: metanol/víz=7:3], 8,5 g nyers kloridot kapunk. A nyersterméket szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: metanol/metilén-klorid=5:95].
7,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,58 (t, J = 7 Hz, 3H),
3.15 (s, 3H), 3,30 (bs, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,91 (dd, J = 12 Hz, 5 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H),
4,20 (m, 1H), 4,77 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,55 (bs, 2H), 7,07 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,42-7,55 (m, 4H), 7,71 (bs, 1H), 7,79 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,10 (t, 6 Hz, 1H), 8,67 (t, J = 8 Hz, 1H),
9.16 (d, J = 6 Hz, 1H), 9,80 (bs, 1H).
Tömegspektrum FAB: 610 (M+)
3. példa
I-EtÍl-2-[N-(2-metoxÍ)-benzoil-N-{2-metoxi-3-(2tetrahidrofuranil)-metil}-karbamoil-oxi-propoxikarbonil]-amino-metil-piridímum-klorid előállítása 1(3) képletű vegyület] (1) l,3-0-difenil-oxi-karbonil-2-0-metil-glicerin előállítása [(3.1.) képletű vegyület] g 2-metoxi-l,3-propán-diolt feloldunk 200 ml piridinben. Az oldathoz 52,6 ml fenil-klór-karbonátot csepegtetünk állandó keverés és jéggel biztosított hűtés közben. 2 óra elteltével a reakcióelegyhez 1 liter 4 n sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet ez után dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist ezután bepároljuk, és szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: n-hexán/etil-acetát =1:1]. 52 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) 8: 3,52 (s, 3H), 3,76 (m, 1H),
4,34 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 7,00-7,50 (m, 10H).
(2) 2-0-metil-1 -0-fenoxi-karbonil-3-0-{N-(2-piridil)metil}-karbamoil-glicerin előállítása [(3.2.) képletű vegyület] g, az 1. lépésben előállított 1,3-0-difenil-oxikarbonil-2-0-metil-glicerint feloldunk 50 ml kloroformban. Az oldathoz állandó keverés közben, szobahőmérsékleten 14,9 ml 2-(amino-metil)-piridint csepegtetünk. A reakcióelegyet ezután 7 órán át
HU 208 119 Β visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: n-hexán/etil-acetát = 1: 1]. 29 g cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 3,53 (s, 3H), 3,76 (m,
1H), 4,20-4,42 (m, 4H), 4,51 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,92 (széles, 1H), 7,16-7,56 (m, 7H), 7,70 (m, 1H), 8,56 (m, 1H).
(3) 3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil }-karbamoil-2-0-metil-1 -0-fenox i-karboni 1-glicerin előállítása [(3.3.) képletű vegyület] g 2. lépésben előállított 2-0-metil-l-0-fenoxikarbonil-3-0-{N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-glicerint feloldunk 160 ml piridinben. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten 2-metoxi-benzoil-kloridot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután telített vizes nátrium-hidrogénkarbonátot adunk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szil ikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: n-hexán/etil-acetát=2:l], 21 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 3,24 (s, 3H), 3,30 (m,lH), 3,82 (s, 3H), 3,70-4,10 (m, 4H), 5,20 (s,
2H), 6,70-7,50 (m, 11H), 7,60 (m, 1H), 8,48 (m,
1H).
(4) 3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}karbamoil-2-O-metil-1-0-(2-tetrahidrofuranil)-metil-karbamoil-glicerin előállítása [(3.4.) képletű vegyület] g, a 3. lépésben előállított 3-0-{N-(2-metoxi)benzoil-N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-2-0-metil-l-0fenoxi-karbonil-glicerint, 0,35 g tetrahidrofurfurilamint és 30 ml kloroformot tartalmazó reakcióelegyet 12 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az oldószert desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: etil-acetát/n-hexán = 1:1], 0,40 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR 90 MHz CDC13) δ: 1,70-2,08 (m 4H),
2.84- 4,22 (m, 10H), 3',17 (s, 3H), 3,82 (s, 3H),
4.84- 5,28 (széles, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,76-7,72 (m,
7H), 8,48 (m, 1H).
(5) l-Etil-2-[N-(2-metoxi)-benzoil-N-{ 2-metoxi-3-(2tetrahidrofuranil-metil}- karbamoil-oxi-propoxikarbonil]-amino-metil-piridínium-klorid előállítása [(3) képletű vegyület]
0,4 g, a 4. lépésben előállított 3-D-{N-(2-metoxi)benzoil-N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-2-0-metil-l-0-(2tetrahidrofuranil)-metil-karbamoil-glicerint 40 ml etil-jodidban feloldunk. Az oldatot nitrogéngáz atmoszférában, 24 órán átfénytől elzárva, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldatot ezután lehűtjük, az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot ioncserélő gyantával kezeljük (típus: Amberlite IRA-410, Cl), [eluens: metanol/víz=7:3], majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: metanol/metilénklorid = 1:9]. 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,28-2,12 (m, 7H),
2,64-4,28 (m, 10 H), 3,18 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,92-5,28 (m, 2H), 5,30-5,70 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 6,76-7,08 (m, 2H), 7,25-7,55 (m 2H), 7,80-8,20 (m, 2H), 8,30-8,56 (m, 1H), 9,88 (m, 1H).
4. példa
-Etil-2-[N-(2-metoxi)-bezoil-N-{2-metoxi-3-(3-oktadecil-oxi)-propil-karbamoil-oxi}-propoxi-karbonil]-amino-metil-piridínium-klorid előállítása [(4) képletű vegyület] (1) 2-0-metil-l-0-(3-oktadecil-oxi)-propil-karbamoil3-0-(2-piridil)-metil-karbamoil-glicerin [(4.1.) képletű vegyület] előállítása
2,86 g, a 3. példa (2) lépésében előállított 2-0-metil-l-0-fenoxi-karbonil-3-0-{N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-glicerint és 2,6 g 3-(oktadecil-oxi)-propil-amint feloldunk kloroformban. Az oldószert ezután desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékot 100 ’C hőmérsékleten, 1 éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: etil-acetát/n-hexán = 1:1]. 1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,87 (m, 3H), 1,00-1,86 (m, 34H), 3,00-3,74 (m, 6H), 3,39 (s, 3H),
3,90-4,29 (m, 5H), 4,45 (d, J=5 Hz, 2H),
4.98- 5,26 (széles, 1H), 5,70-5,96 (széles, 1H),
6.98- 7,28 (m, 2H), 7,44-7,70 (m, 1H), 8,34-8,52 (m, 1H).
(2) 3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}karbamoil-2-0-metil-1 -0-(3-oktadecil-oxi)-propilkarbamoil-glicerin előállítása [(4.2.) képletű vegyület]
1,0 g, az (1) lépésben előállított 2-0-metil-l-0-(3-oktadecil-oxi)-propil-karbamoil-3-0-(2-piridil)-metil-karbamoil-glicerint feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz 0,2 g kálium-hidridet adunk, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután jéghűtés és állandó keverés közben 0,29 g 2-metoxi-benzoil-kloridot adagolunk körülbelül 1 óra alatt. A reakcióelegybe ezután 0,2 g ecetsavat adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután etil-acetátot adunk, majd a reakcióelegyet kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldatot ezután vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: etil-acetát/n-hexán = 1:1]. 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,88 (m, 3H), 1,05-1,90 (m, 34H), 3,06-3,54 (m, 7H), 3,18 (s, 3H),
3,70-3,90 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,92-4,22 (m,
2H), 5,00-5,26 (széles, 1H), 5,19 (s, 2H),
6,74-7,73 (m, 7H), 8,48 (m, 1H).
(3) l-Etil-2-[N-(2-metoxi)-benzoil-N-{2-metoxi-3-(3oktadecil-oxi)-propil-karbamoil-oxi}- propoxi-karbonil]-amino-metil-piridínium-klorid előállítása [(4) képletű vegyület]
0,25 g, a 2. lépésben előállított 3-0-[N-(2-metoxi)14
HU 208 119 B benzoil-N-(2-piridil)-metil]-karbamoil-2-0-metil-l-0(3-oktadecil-oxi)-propil-karbamoil-glicerint feloldunk 30 ml etil-jodidban, majd az oldatot nitrogéngáz atmoszférában 48 órán át, fénytől elzárva, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot ioncserélő gyantával kezeljük (Amberlite IRA-410, Cl- típus) [eluens: metanol/víz=7:3], Ezután szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: metanol/metilén-klorid =1:9], és fagyasztva szárítjuk. 0,20 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,89 (m, 3H),1,09-1,97 (m, 34H), 1,84 (m, 3H), 3,12-3,62 (m, 7H), 3,27 (s,
3H), 3,73-3,89 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,03-4,41 (m, 2H), 5,31 (m, 2H), 5,52 (m, 1H), 5,62 (s, 2H),
6,90-7,25 (m, 2H), 7,45-7,69 (m, 2H), 8,03-8,30 (m, 2H), 8,41-8,62 (m, 1H), 10,29 (m, 1H).
5. példa
-Etil-2-[N-{3-(10-N,N-dimetil-karbamil-amino)decil-karbamoil-oxi-2~metoxi-propil-oxi}-karbonilN-(2-metoxi)-benzoil]-amino-metil-piridímum-klorid előállítása [(5) képletű vegyület] (1) 1 -0-( 10-N,N-dimetil-karbamil-amino)-decil-karbamoil-2-0-metil-3-0-{N-(2-piridil)-metil)-karbamoil-glicerin előállítása [(5.1.) képletű vegyület]
1,5 g, a 3. példa (2) lépésében előállított 2-0-metil-l-0-fenoxi-karbonil-3-0-{N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-glicerint feloldunk 25 ml kloroformban. Az oldathoz 1,0 g 1,10-diamino-dekánt adunk, majd a reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Az oldathoz 2 ml trietil-amint és
1,2 ml Ν,Ν-dimetil-karbamoil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 30 percen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldathoz adjuk, majd 3x20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: metanol/etil-acetát = 5 :95], 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,00-1,72 (m, 16H),
2,92 (s, 6H), 3,00-3,33 (m, 4H), 3,47 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 4,08-4,29 (m, 4H), 4,29-4,50 (m, 1H),
4,32 (d, 1 = 8 Hz, 2H), 4,92 (m, 1H), 6,98 (m, 1H),
7,10-7,39 (m, 2H), 7,70 (t, 1 = 8 Hz, 1H), 8,57 (m,
1H).
(2) l-0-(N,N-dimetil-karbamoil-amino)-deci]-karbamoil-3-0- {N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-2-0-metil-glicerin előállítása [(5.2.) képletű vegyület]
4,2 g, az (1) lépésben előállított l-0-(10-N,N-dimetil-karbamoil-amino)-decil-karbamoil-2-0-metil-3-0{N-(2-piridil)-metil }-karbamoil-glicerint feloldunk 40 ml piridinben. Az oldathoz 1,5 ml 2-metoxi-benzoil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át. A reakcióelegyet ezután 40 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatához adagoljuk. Az oldatot háromszor 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, és vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: metanol/etil-acetát = 5:95]. 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13): 1,04-1,60 (m, 16H), 2,80 (s, 6H), 2,90-3,05 (m, 5H), 3,12 (s, 3H), 3,62-3,80 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,87-4,03 (m, 2H),
4,20-4,45 (széles, 1H), 4,65-4,90 (széles, 1H),
5,13 (s, 2H), 6,70-7,70 (m, 7H), 8,43 (m, 1H).
(3) l-Etil-2-[N-{3-(10-N,N-dimetil-karbamoil-amino)decil-karbamoil-oxi-2-metoxi-propil-oxi}- karbonil-N-(2-metoxi)-benzoil]-amino-metil-piridíniumklorid előállítása [(5) képletű vegyület]
1,2 g, a 2. lépésben előállított l-0-(N,N-dimetilkarbamil-amino)-decil-karbamoil-3-0-{N-(2-metoxi)benzoil-N-(2-piridil)-metil)-karbamoil-2-0-metil-glicerint 20 ml etil-jodidban feloldunk, majd az oldatot 2 napon át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ioncserélő gyantával kezeljük, (típus: Amberlite IRA410, Cl) [eluens: metanol/víz =7:3]. 1,5 g nyers klorid-vegyületet kapunk. Ezt a terméket szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: metanol/metilén-klorid = 5: 95] 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,04-1,60 (m, 16H),
1,77 (t, I = 7 Hz, 3H), 2,88 (s, 6H), 2,94-3,36 (m,
3H), 3,20 (s, 3H), 3,52-3,84 (m, 4H), 3,90 (s, 3H),
3,88-4,26 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 5,14 (q, I = 7 Hz,
2H), 5,20 (m, 1H), 5,52 (széles, 2H), 7,00 (m, 2H),
7,44 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,47 (m, 1H), 10,1 (m,
1H)
6. példa
-ΕΰΙ-2-ΙΝ-(2^είοχΙ)^βηζοΙΙ-Α-{2^ΰΐοχΙ-3-(4oktadecil-oxl-karbonil)-piperazi,-karbonil-oxi}propoxi-karbonil]-amino-metil-piridínium-klorid előállítása [(6) képletű vegyület] (1) l-(oktadecil-oxi-karbonil)- piperazin előállítása [(6.1.) képletű vegyület]
10,8 g 1-oktadekanolt, 6 g piridint és 300 ml metilénkloridot tartalmazó reakcióelegyhez állandó jeges hűtés és keverés közben 10 perc alatt 7 g klórhangyasav-fenilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal , majd vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert ezután desztillációval eltávolítjuk. A maradékhoz 13 g piperazint és 300 ml tetrahidrofuránt adunk. Homogén oldatot kapunk. Az oldatból az oldószert desztillációval eltávoltíjuk, és a kapott elegyet 80 °C hőmérsékleten 20 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és kloroformot adunk hozzá. Az így kapott elegyet ötször vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk. 20,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
HU 208 119 Β
Ή-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,88 (m, 3H), 1,08-1,75 (m, 32H), 2,68-3,02 (m, 4H), 3,32-3,77 (m, 5H), 4,05 (m, 2H) (2) 2-0-metil-l-0-(4-oktadecil-oxi-karbonil)-piperazinkarbonil-3-0-(2-piridil)-metil-karbamoil-glicerin előállítása [(6.2.) képletű vegyület]
9.5 g, a 3. példa (2) lépésében előállított 2-0-metill-0-fenoxi-karbonil-3-0-{N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-glicerint és 20 g, az 1. lépésben előállított l-(oktadecil-oxi-karbonil)-piperazint metilén-kloridban homogén oldat keletkezéséig oldunk. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 100 °C hőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldatot ezután vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: etilacetát/n-hexán = 2: 1]. 4,61 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (90 MHz, CDC13)5: 0,87 (m, 3H), 1,08-1,80 (m, 32H), 3,18-4,36 (m, 7H), 3,40 (s, 11H), 4,47 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,80 (széles, 1H), 6,96-7,32 (m,
2H), 7,43-7,72 (m, IH), 8,51 (m, 1H) (3) 3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil }karbamoil-2-0-metil-1 -0-(4-oktadecil-oxi-karbonil)-piperazil-karbonil-glicerin [(6.3.) képletű vegyület] előállítása
4.6 g, a (2) lépésben előállított 2-0-metil-l-0-(4-oktadecil-oxi-karbonil)-piperazil-karbonil-3-0-(2-piridil)metil-karbamoil-glicerint és 50 ml piridint tartalmazó oldathoz 2,4 g 2-metoxi-benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kloroformban feloldjuk. A kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, és ezután vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: etil-acetát/n-hexán = 2: 1], 4,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,86 (m, 3H), 1,00-1,44 (m, 32H), 2,94-3,24 (m, 7H), 3,18 (s, 3H), 3,37 (s,
8H), 3,80 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,70-7,68 (m, 7H),
8,46 (m, 1H).
(4) l-Etil-2-[N-(2-metoxi)-benzoil-N-{2-metoxi-3-(4oktadecil-oxi-karbonil)-piperazinil-karbonil-oxi}propoxi-karbonil]-amino-metil-piridínium-klorid előállítása [(6) képletű vegyület] g, a 3. lépésben előállított 3-0-{N-(2-metoxi)benzoil-N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-2-0-metiI-l0-(4-oktadecil-oxi-karbonil)-piperazini]-karbonil-glicerint 30 ml etil-jodidban feloldunk, majd az oldatot nitrogéngáz atmoszférában 48 órán át fénytől elzárva visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az oldószert desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékot ioncserélő gyantával kezeljük (típus: Amberlite IRA-410, Cl-) [eluens: metanol/víz = 7: 3], majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: metanol/metilén-klorid = 1:9], 0,87 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,86 (m, 3H), 1,02-1,63 (m, 32H), 1,76 (t, d = 8 Hz, 3H), 3,00-4,22 (m, 7H),
3,20 (s, 3H), 3,39 (s, 8H), 3,87 (s, 3H), 5,18 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 6,73-7,10 (m, 2H), 7,08-7,52 (m, 2H), 7,86-8,14 (m, 2H), 8,24-8,48 (m, 1H), 10,04 (m, 1H).
7. példa l-Etil-2-[N-{3-(4-etoxi-karbonil)-ciklohexil-metilkarbamoil-oxi-2-metoxi}- propil-oxi-karbonil-N(2-metoxi)-benzoil]-amino-metil-piridínium-jodid előállítása [(7) képletű vegyület] (1) l-0-(4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-metil-karbamoil3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}karbamoil-2-0-metil-glicerin előállítása [(7.1.) képletű vegyület]
1,0 g, a 3. példa (3) lépése szerint előállított 3-0{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil}-metil}-karbamoil-2-0-metil-1 -O-fenoxi-karbonil-glicerint feloldunk 30 ml kloroformban. Az oldathoz 0,5 g 4-amino-metil-ciklohexán-karbonsav-etil-észtert és 0,4 g trietilamint adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután telített vizes sóoldattal mossuk. A kloroformot desztillációval csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon (eluens: etil-acetát) n-hexán = 7:3) tisztítjuk. 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,64-2,24 (m, 10H),
1,25 (t, J = 8 Hz, 3H), 3,01 (t, J = 6 Hz, 2H),
3,04-3,28 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,72-4,50 (m,
2H), 3,86 (s, 3H), 3,96-4,12 (m, 2H), 4,11 (q, J = 8
Hz, 2H), 4,91 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,88-7,80 (m,
7H), 8,38 (d, J = 7 Hz, 1H) (2) l-Etil-2-[N-{3-(4-etoxi-karbonil)-ciklohexil-metilkarbamoil-oxi-2-metoxÍ}- propil-oxi-karbonil-N(2-metoxi)-benzoil]-amino-metil-piridínium-jodid előállítása [(7) képletű vegyület]
1,1 g, az (1) lépésben előállított l-0-(4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-metil-karbamoil-3-0-{N-(2-metoxi)benzoil-N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-2-0-metil-glicerint feloldunk 20 ml etil-jodidban, majd a kapott oldatot 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyből az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, majd acetonban feloldjuk. Az oldathoz dietil-étert adunk. 1,0 g cím szerinti vegyület válik ki.
Ή-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,64-2,30 (m, 10H),
1,24 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,77 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,97 (t,
J = 6 Hz, 2H), 3,08-3,16 (m, 1H), 3,20 (s, 3H),
3,62-4,24 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,08 (q, J = 8 Hz,
2H), 4,80-5,20 (m, 3H), 5,54 (s, 2H), 6,78-7,12 (m, 2H), 7,08-7,36 (m, 2H), 7,90-8,20 (m, 2H),
8,56 (t, J = 8Hz, 1H), 9,24 (d,J = 7Hz, 1H).
HU 208 119 B
8. példa l-Etil-2-[N-(2-metoxi)-benzoil-N-{2-metoxi-3-(2(4-szulfamoil-fenil)-etil-karbamoÍl-oxi)-propiloxi}-karbonil]-amlno-metil-piridínium-jodid előállítása [(8) képletű vegyület] (1) 3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}karbamoil-2-0-metil-l-0-{2-(4-szulfamoil)-feniletil}-karbamoil-glicerin előállítása [(8.1.) képletű vegyület]
1,0 g, a 3. példa (3) lépésében előállított 3-0-{N-(2metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-2-0-metil-l-O-fenoxi-karbonil-glicerint összekeverünk 0,5 g
4-(2-amino-etil)-benzolszulfonsav-amiddal, majd a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: kloroform/metanol = 95:5]. 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 2,84 (t, J = 7 Hz, 2H),
3,18 (s, 3H), 3,10-3,54 (m, 3H), 3,74-3,90 (m,
2H), 3,82 (s, 3H), 3,92-4,10 (m, 2H), 5,08-5,32 (m, 3H), 5,57 (széles s, 2H), 6,82-7,90 (m, 11H),
8,54 (d, J = 7 Hz, 1H).
(2) l-Etil-2-[N-(2-metoxi)-benzoil-N-{2-metoxi-3-(2(4-szulfamoil-fenil)-etil-karbamoil-oxi)-propiloxi }-karbonil]-amino-metil-piridínium-jodid előállítása [(8) képletű vegyület]
0,8 g, az 1. lépésben előállított 3-0-{N-(2-metoxi)benzoil-N-(2-piridil)-metiI}-karbamoil-2-0-metil-l-0{2-(4-szulfamoil)-fenil-etil }-karbamoil-glicerint feloldunk 10 ml etil-jodidban, majd az oldatot 24 órán átvisszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és acetonban feloldjuk. Az acetonos oldathoz dietil-étert adunk. 0,7 g cím szerinti vegyület válik ki.
‘H-NMR (90 MHz, DMSO-d6) δ: 1,58 (t, J= 8 Hz,
3H), 2,60-2,88 (m, 2H), 3,04-3,40 (m, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,56-3,76 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,96-4,16 (m, 2H), 4,79 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,56 (s, 2H),
6,96-7,84 (m, 11H), 7,96-7,24 (m, 2H), 8,70 (t,
J = 8Hz, 1H), 9,18 (d, J = 7 Hz, IH).
9. példa
-Etil-2-[N-(2-metoxi)-benzoil-N- {3-(3-morfolinokarbonil-propán-l-il)-karbamoil-oxi-2-metoxi-propÍl-oxi}-karbonil]-amÍno-metil-piridínium-klorid előállítása [(9) képletű vegyület] (1) 2-0-metil-l-0-{3-(morfolino-karbonil)-propil}karbamoil-3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil]-karbamoil-glicerin előállítása [(9.1.) képletű vegyület]
4,7 g 3. példa (3) lépésében előállított 3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-2-0-metil-lO-fenoxi-karbonil-glicerint feloldunk 50 ml kloroformban: Az oldathoz 2,4 g N-(4-amino-butiril)-morfolint adunk, majd a reakcióelegyet 3 órán átvisszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldatot ezután bepároljuk, és a koncentrátumot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: metilén-klorid/metanol =95:5],
2,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,80 (m, 2H), 2,32 (t,
J = 7 Hz, 2H), 3,18 (s’, 3H), 3,00-3,30 (m, 2H), 3,30-3,70 (m, 9H), 3,70-4,10 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 5,12 (m, 1H), 5,20 (m, 2H), 6,75-7,04 (m, 2H), 7,04-7,68 (m, 4H), 8,46 (m, 1H) (2) l-Etil-2-[N-(2-metoxi)-benzoil-N-{3-(3-morfolinokarbonil-propán-l-il)-karbamoil-oxi-2-metoxi-propil-oxi}-karbonil]-amino-metil-piridínium-klorid előállítása [(9) képletű vegyület]
0,9 g, az (1) lépésben előállított 2-0-metil-l-0-{3(morfolino-karbonil)-propil}-karbamoil-3-0-{N-(2metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-glicerint feloldunk 10 ml etil-jodidban, majd az oldatot nitrogéngáz áramban állandó keverés közben 30 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és bepároljuk. A maradékot ioncserélő gyantával kezeljük (típus: Amberlite IRA410, Cl-) [eluens: metanol/víz = 7:3]. 0,9 g nyers klorid-vegyületet kapunk. A nyersterméket szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: metilén-klorid/metanol = 95:5]. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,76 (t, J=7 Hz, 3H), 1,82 (m, 2H), 3,38 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,00-3,30 (m, 2H), 3,30-3,70 (m, 11H), 3,80-4,30 (m, 4H), 5,20 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,80 (m, 1H), 6,80-7,14 (m, 2H), 7,30-7,60 (m, 2H),
7,90-8,20 (m, 2H), 8,43 (m, 1H), 10,63 (m, 1H).
10. példa ]-EtÍl-2-[N-{3-(6,12-dÍoxa-heptadecil)-karbamoiloxi-2-metoxi-propil-oxi}-karbonil-N-(2-metoxi)benzoil]-amino-metil-piridínium-jodid előállítása [(10) képletű vegyület] (1) 5-Pentil-oxi-l-pentanol előállítása [(10.1) képletű vegyület]
HO-(CH2)5-O-(CH2)4-CH3 (10.1)
4,2 g (60 tömeg%) nátrium-hidridet, majd ezután ml 1-bróm-pentánt adunk 10 g 1,5-pentán-diolt és 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot tartalmazó oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük, majd 3 tömeg%-os sósavoldatot adunk hozzá. Az oldatot ezután dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: n-hexán/etil-acetát = 8:2], 6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CDC13) δ : 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,00-1,75 (m, 12H), 1,90 (s, 1H), 3,34 (t, J = 7 Hz, 4H), 3,58 (t,J=6Hz, 2H).
(2) 6,12-dioxa-heptadekán-nitril előállítása CH3-(CH2)4 -O-(CH2)5-O-(CH2)4-CN [(10.2.) képletű vegyület]
0,75 g (60 tömeg%) nátrium-hidridet adunk 3 g, az (1) lépésben előállított 5-pentil-oxi-l-pentánok és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot tartalmazó oldathoz. Az oldatba ezután 2 ml 5-bróm-pentán-nitrilt adunk, majd a reakcióelegyet 60 ’C hőmérsékleten 2 órán át kevergetjük. A reakcióelegybe ezután 3 tömeg%-os sósavat adunk. A reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk,
HU 208 119 Β majd a szerves fázist vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: n-hexán/etil-acetát = 9: 1]. 1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CDC1) δ: 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10-2,10 (m, 16H), 2,36 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 7,2 Hz,
8H).
(3) 6,12-Dioxa-heptadecil-amin előállítása
CH3-(CH2)4-O-(CH2)5-O-(CH2)5-NH2(10.3) képletű vegyület
0,15 g lítíum-alumínium-hidridet adunk 1 g, a (2) lépésben előállított 6,12-dioxa-heptadekán-nitrilt és 20 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldathoz, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 1,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután telített vizes nátriumszulfát oldatot adunk, majd a kapott elegyet Celiteszűrön átszűrjük [eluens: kloroform/metanol =9:1]. 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk,
Ή-NMR (CDC13) δ: 0,88 (t, J=7 Hz, 3H), 1,10-1,80 (m, 18H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,92 (bs, 2H),
3,34 (t, J=6 Hz, 8H) (4) 1 -0-(6,12-dioxa-heptadecil)-karbamoil-2-0-metil3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil-metil)}karbamoil-glicerin előállítása [(10.4.) képletű vegyület]
0, 53 g, a 3. példa (3) lépésében előállított 3-0-{N(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil)-karbamoil-20-metil-l-O-fenoxi-karbonil-glicerinhez 0,28 g, a fenti (3) lépésben előállított 6,12-dioxa-heptadecil-amint adunk, majd a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: benzol/aceton = 4: 1]. 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDClj) δ: 0,85 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,00-1,80 (m, 18H), 3,15 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,32 (t, J = 6
Hz, 8H), 3,75 (s, 3H), 3,60-3,85 (m, 3H),
3,90-4,05 (m, 2H), 4,60-5,00 (széles, 1H), 5,16 (s,
2H), 6,70-7,70 (m, 7H), 8,38-8,54 (d, J = 4 Hz, 1H) (5) l-Etil-2-[N-{3-(6,12-dioxa-heptadecil)-karbamoiloxi-2-metoxi-propil-oxi}-karbonil-N-(2-metoxi)benzoil]-amino-metil-piridínium-jodid előállítása [(10) képletű vegyület]
0,15 g a fenti 4. lépésben előállított 1-0-(6,12-dioxa-heptadecil)-karbamoil-2-0-metil-3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil-metil)}-karbamoil-glicerint feloldunk 10 ml etil-jodidban. Az oldatot nitrogéngáz áramban, fénytől elzárva, 48 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd a maradékot aceton/dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, 0,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ή-NMR (CDC13) δ: 0,86 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,10-2,00 (m, 18H), 1,75 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,95
-3,50 (m, 2H), 3,35 (t, J = 5 Hz, 8H), 3,65-3,80 (m,
3H), 3,88 (s, 3H), 4,00-4,20 (m, 2H), 4,80-5,20 (széles, 1H), 5,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,50 (s, 2H),
6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
7,30-7,52 (m, 2H), 7,90-8,20 (m, 2H), 8,50 (t, J = 6
Hz, 1H), 9,65 (d,J = 6Hz, 1H)
Tömegspektrum: m/z 688 (M+-l)
II. példa
-Etil-2-[N-(2-metoxi)-benzoil-N-{2-metoxi-3-(4sztearoil-piperazino-karbonil)-oxi-propil-oxi}-karbonilJ-amino-metil-pÍridínlum-jodid előállítása [(11) képletű vegyület] (1) 4-sztearoil-piperazin előállítása [(11.1) képletű vegyület] g vízmentes piperazint feloldunk 1000 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 33,6 g sztearoil-kloridot csepegtetünk állandó keverés és jéggel biztosított hűtés közben. A beadagolás után a reakcióelegyet hűtés közben még egy órán át kevertetjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk. A reakcióelegyet ezután háromszor 200 ml kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes sóoldattal mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: kloroform/metanol = 9: 1]. 5,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,84 (m, 3H), 1,04-1,80 (m, 30H), 2,28 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,52-3,00 (m, 4H),
3,36-3,80 (m, 4H), 4,68 (széles s, 1H).
(2) 3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil)-karbamoil-2-0-metil-l-0-(4-sztearoil-piperazino)-karbonil-glicerin [(11.2) képletű vegyület] előállítása
1,0 g, a 3. példa (3) lépésében előállított 3-0-{N-(2metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-2-0metil-l-O-fenoxi-karbonil-glicerint és 1,4 g, a fenti (1) lépésben előállított 4-sztearoil-piperazint feloldunk 10 ml kloroformban. A reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a klorofonnot desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot további 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: kloroform/metanol 95:5], 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H),
1,16-1,76 (m, 30H), 2,32 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,24 (s,
3H), 3,20-3,76 (m, 9H), 3,86 (s, 3H), 4,84-5,16 (m, 4H), 5,27 (s, 2H), 6,88-7,80 (m, 7H), 8,58 (d,
J = 6Hz, 1H).
(3) l-Etil-2-[N-(2-metoxi)-benzoil-N-{2-metoxi-3-(4sztearoil-piperazino-karbonil)-oxi-propil-oxi}-karbonil]-amino-metil-piridínium-jodid előállítása [(11) képletű vegyület]
0,6 g, a fenti (2) lépésben előállított 3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-2-0-metil1 -0-(4-sztearoil-piperazino)-karbonil-glicerint feloldunk 10 ml etil-jodidban, majd az oldatot 24 órán átvisszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd acetonban feloldjuk. Az acetonos oldathoz dietil-étert adunk. Csapadék válik ki. A felülúszó folyadékot eltávolítjuk. 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H),
1,00-1,80 (m, 30H), 1;76 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,21 (t,
J = 8 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,10-3,64 (m, 9H), 3,90 (s, 3H), 3,72-4,20 (m, 4H), 5,05 (q, J = 8 Hz; 2H),
HU 208 119 B
5,55 (s, 2H), 7,88-8,16 (m, 2H), 8,55 (t, J = 8 Hz,
1H), 9,54 (d, J = 8 Hz, 1H).
72. példa l-Etil-2-/R-{3-(4-ciklohexil-metil-szulfamoil)-benZÍl-karbamoil-oxÍ-2-metoxi-propiloxi}-karbonil-N(2-metoxi)-benzoil]-amino-metil-piridínium-klorid előállítása [(12) képletű vegyület] (1) 2-0-metil-3-0-(2-piridil)-metil-karbamoi 1 -1 -0-(4szulfamoilj-benzil-karbamoil-glicerin előállítása [(12.1) képletű vegyület]
20,0 g 2-Ó-metil-l-0-fenoxi-karbonil-3-0-{N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-glicerint, melyet a 3. példa (2) lépése szerint állítunk elő, és 19,0 g 4-(amino-metil)benzolszulfonamid-hidroklorid-hidrátot feloldunk 400 ml tetrahidrofurán-víz elegyében (3: 1). Az oldathoz 17,0 g trietil-amint adunk, majd a reakcióelegyet 12 órán átvisszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyből ezután a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet 3x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes sóoldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: kloroform/metanol = 95:5]. 21,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 3,18 (s, 3H), 3,40-3,72 (m, 1H), 4,00-4,48 (m, 8H), 5,48-6,00 (m, 4H),
6,96-7,60 (m, 6H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,40 (d,
J=8Hz, 1H).
(2) l-0-(4-ciklohexil-metil-szulfamoil)-benzil-karbamoil-3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-2-0-metil-glicerin előállítása [(12.2) képletű vegyület]
2,0 g, a fenti (1) lépésben előállított 2-0-metil-3-0-(2piridil)-metil-karbamoil-l-0-(4-szulfamoil)-benzil-karbamoil-glicerint, 0,8 g ciklohexil-metil-bromidot és 0,5 g vízmentes kálium-karbonátot feloldunk 50 ml N,N-dimetil-formamidban, majd az oldatot 60-70 °C hőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd a vizes oldatot háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes sóoldattal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 50 ml piridinben feloldjuk. Az oldathoz 0,86 g 2-metoxi-benzoil-kloridot csepegtetünk szobahőmérsékleten állandó kevertetés közben, majd a reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten, 2 órán át kevertetjük. A piridint csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban feloldjuk. A szerves fázist telített vizes sóoldattal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: etil-acetát/hexán = 3:2], 1,5 g cím szerinti terméket kapunk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,60-1,92 (m, 11H),
2,72 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,04-3,36 (m, 1H), 3,19 (s,
3H), 3,80 (s, 3H), 3,60-4,20 (m, 4H), 4,34 (d, J = 7
Hz, 2H), 4,52-4,80 (m, 1H), 5,15 (s, 2H),
5,36-5,60 (m, 1H), 6,70-7,64 (m, 10H), 7,70 (d,
J= 8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7 Hz, 1H).
(3) l-Etil-2-{N-3-(4-ciklohexil-metil-szulfamoil)-benzil-karbamoil-oxi-2-metoxi-propil-oxi}-karbonilN-(2-metoxi-benzoil)-amino-metil-piridínium-klorid előállítása [(12) képletű vegyület]
1,5 g, a fenti (2) lépésben előállított l-0-(4-ciklohexil-metil-szulfamoil)-benzil-karbamoil-3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-2-0-metil glicerint feloldunk 10 ml etil-jodidban, majd az oldatot 24 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az etil-jodidot csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot ioncserélő gyantával kezeljük (Amberlite IRA-410, Cl típus) [eluens: metanol/víz= 7:3]. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: metilénklorid/metanol = 9: 1], 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,60-1,92 (m, 14H), 2,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,00-3,40 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,60-4,52 (m, 6H), 5,08 (q, J=8 Hz, 2H), 4,80-5,20 (m, 1H); 5,56 (s, 2H),
6,20-6,48 (m, 1H), 6,80-8,16 (m, 10H); 8,44 (t, J = 8 Hz, 1H), 9,70 (d, J = 7 Hz, 1H)
13. példa l-Etil-2-[N-(2-metoxi)-benzoil-N-{2-metoxi-3-(4oktadecil-szulfamoil)-benzil-karbamoil-oxi-propionil}-karbonil-oxi]-amino-metll-piridínium-klorid előállítása [(13) képletű vegyület] (1) 2-0-metil-l-0-(4-oktadecil-szulfamoil)-benzil-karbamoil-3-0-(2-piridil)-metil-karbamoil-glicerin előállítása [(13.1) képletű vegyület]
14,0 g, a 12. példa (1) lépésében előállított 2-0metil-3-0-(2-piridil)-metil-karbamoil-l-0-(4-szulfamoilj-benzil-karbamoil-glicerint, 10,7 g oktadecilbromidot és 3,2 g vízmentes kálium-karbonátot feloldunk 300 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd az oldatot 60-70 °C hőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd vizet adunk hozzá. A vizes oldatot háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes sóoldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: etil-acetát/n-hexán 3:2],
9,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H),
1,00-1,60 (m, 32H), 2,68-3,00 (m, 2H), 3,40 (s,
3H), 3,40-3,68 (m, 1H), 4,00-4,48 (m, 8H),
5,00-5,24 (m, 1H), 5,64-5,84 (m, 1H), 5,84-6,12 (m, 1H), 8,00-8,60 (m, 6H), 8,68 (d, J = 8 Hz, 1H),
9,40 (d, J = 7 Hz, 1H).
(2) 3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}karbamoil-2-0-metil-1 -0-(4-oktadecil-szulfamoil)benzil-karbamoil-glicerin előállítása [(13.2) képletű vegyület]
9,1 g, a fenti (1) lépésben előállított 2-0-metil-1-0(4-oktadecil-szulfamoil)-benziI-karbamoil-3-0-(2-piridil)-metil-karbamoil-glicerint feloldunk 100 ml piridinben. Az oldathoz ezután 2,2 g 2-metoxi-benzoil19
HU 208 119 B kloridot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 12 órán át kevertetjük. A piridint desztillációval csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban. A szerves fázist telített vizes sóoldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: etil-acetát/hexán =6:4], 4,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,88 (t, J=6 Hz, 3H),
1,00-1,60 (m, 32H), 2,90 (q, J = 8 Hz, 1H),
3,06-3,32 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,82 (s, 3H),
3,75-4,20 (m, 4H), 4,40 (d, J = 7 Hz, 2H),
4,78-4,92 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,56-5,72 (m,
1H), 6,84-7,76 (m, 10H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H),
8,53 (d, J=7Hz, 1H).
(3) l-Etil-2-[N-(2-metoxi)-benzoil-N-{2-metoxi-3-(4oktadecil-szulfamoil)-benzil-karbamoil-oxi-proponil-oxi}-karbonil]-amino-metil-piridínium-klorid előállítása [(13) képletű vegyület]
1,9 g, a fenti (2) lépésben előállított 3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-2-0-metill-0-(4-oktadecil-szulfamoil)-benzil-karbamoil-glicerint feloldunk 50 ml etil-jodidban, majd az oldatot 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldatból az etil-jodidot desztillációval csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot ioncserélő gyantával kezeljük (típus: Amberlite IRA-410, Cl-) [eluens: metanol/víz =7:3], Az oldószert desztillációval csökkentett nyomásón eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: metilén-klorid/metanol = 9:1], 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,85 (t, J = 7 Hz,
3H), 1,10-1,38 (m, 32H), 1,57 (t, J = 7 Hz, 3H),
2,67 (q, J=7 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,10-3,20 (m,
1H), 3,60-3,68 (m, 1H), 3,71-3,79 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,10-4,20 (m, 1H), 3,95-4,02 (m, 1H),
4,20 -4,25 (m, 2H), 4,75 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,53 (s,
2H), 7,01-7,21 (m, 2H), 7,38-7,53 (m, 5H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,99 (d,
J = 8 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 7 Hz, 1H), 8,64 (t, J= 7
Hz, 1H), 9,12 (d, J = 7 Hz, 1H).
14. példa l-Etil-2-[N-(2-metoxi)-benzoil-N-{2-metoxi-3-(3oktadecil-karbamoll-oxi)-propÍl-karbamoil-oxi}propoxi-karbonilj-amÍno-metil-piridímum-klorid előállítása [(14) képletű vegyület] (l)-l-0-(3-hidroxi)-propil-karbamoil-2-0-metil-3-0-(2piridil)-metil-karbamoil-glicerin előállítása [(14.1) képletű vegyület] g, a 3. példa (2) lépésében előállított 2-0-metill-0-fenoxi-karbonil-3-0-N-(2-piridil)-metil-karbamoilglicerint és 3,75 g 3-amino-l-propanolt feloldunk 10 ml kloroformban, majd az oldatot szobahőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: etil-acetát]. 8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,69 (m, 2H), 2,68-3,76 (m, 6H), 3,43 (s, 3H),’3,94-4,32 (m, 4H), 4,46 (d,
J = 5 Hz, 2H), 5,21 (b, 1H), 5,95 (b, 1H), 6,98-7,36 (m, 2H), 7,48-7,74 (m, 1H), 8,48 (m, 1H).
(2) 2-0-metil-l-0-(3-oktadecil-karbamoil-oxi)-propilkarbamoil-3-0-(2-piridil)-metil-karbamoil-glicerin [(14.2) képletű vegyület]
2,9 g l-0-(3-hidroxi)-propil-karbamoil-2-0-metil3-0-(2-piridil)-metil-karbamoil-glicerint, 1,3 g piridint és 50 ml metilén-kloridot tartalmazó oldathoz 1,56 g klórhangyasav-fenil-észtert csepegtetünk jéggel biztosított hűtés közben, majd a reakcióelegyet 15 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, és ezután vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot összekeverjük 3 g oktadecil-aminnal. A reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet lehűtjük és szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. Eluens: etil-acetát/nhexán 1: 1 arányú elegye. 3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,87 (m, 3H), 0,98-1,87 (m, 34H), 2,86-3,71 (m, 5H); 3,43 (s, 3H), 3,95-4,25 (m, 6H), 4,43 (d, J = 5 Hz, 2H), 4,76 (b, 1H), 5,11 (b, 1H), 5,87 (b, 1H), 6,98-7,29 (m, 2H), 7,47-7,72 (m, 1H), 8,47 (m, 1H).
(3) 3-0-{N-(2-Metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}karbamoil-2-0-metil-1 -0-(3-oktadecil-karbamoiloxi)-propil-karbamoil-glicerin előállítása [(14.3) képletű vegyület] g, a fenti (2) lépésben előállított 2-0-metil-1-0-(3oktadecil-karbamoil-oxi)-propil-karbamoil-3-0-(2-piridi l)-metil-karbamoÍl-glicerint feloldunk 50 ml piridinben. Az oldathoz szobahőmérsékleten 1,3 g 2-metoxi-benzoil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kloroformban feloldjuk. Akloroformos oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd ezután vízzel, és vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: etil-acetát/n-hexán = 1:1]. 3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,85 (m, 3H), 1,04-1,92 (m, 34H), 2,88-3,86 (m, 7H), 3,16 (s, 3H), 3,80 (s,
3H), 3,90-4,18 (m, 4H), 4,68 (b, 1H), 4,88-5,30 (b,
1H), 5,16 (s, 2H), 6,88-7,68 (m, 7H), 8,44 (m, 1H).
(4) l-Etil-2-[N-(2-metoxi)-benzoil-N-{2-metoxi-3-(3oktadecil-karbamoil-oxi)-propil-karbamoil-oxi}propoxi-karbonil]-amino-metil-piridínium-klorid előállítása [(14) képletű vegyület]
3,0 g, a fenti (3) lépésben előállított 3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-2-0-metil-l0-(3-oktadecil-karbamoil-oxi)-propil-karbamoil-glicerint feloldunk 60 ml etil-jodidban. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában, fénytől elzárva, 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az oldószert a desztillációval eltávolít20
HU 208 119 B juk, és a maradékot ioncserélő gyantával kezeljük (típus: Amberlite IRA-410, Cl-) [eluens: metanol/víz=7:3], majd ezután szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: metanol /metilén-klorid =1:9]. 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,88 (m, 3H), 1,02-1,42 (m, 34H), 1,78 (t, J=7 Hz, 3H), 3,04-3,90 (m, 7H), 3,23 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,00-4,24 (m, 4H), 4,88-5,10 (b, 1H), 5,30 (m, 2H), 5,48-5,76 (b, 1H), 5,59 (s, 2H), 6,92-7,20 (m, 2H), 7,40-7,65 (m, 2H), 8,01-8,26 (m, 2H), 8,36-8,64 (m, 1H),
10,20-10,40 (m, 1H).
15. példa
-Etil-2-[N-(2-metoxi)-benzoil-N-{2-metoxi-3-(4oktadecll-karbamoil-oxi)-piperidino-karbomloxipropil-oxi}-karbonil]-amino-metil-piridínÍum-klorid előállítása [(15) képletű vegyület] (1) 1-0-( 4-hidroxi)-piperidino-karbonil-2-0-metil-3-0{N-(2-piridil)-metil }-karbamoil-glicerin előállítása [(15.1) képletű vegyület] g, a 3. példa (2) lépésében előállított 2-0-metil1 -0-fenoxi-karbonil-3-0- {N-(2-pí ridil)-metil }-karbamoil-glicerint feloldunk 20 ml kloroformban. Az oldathoz 5,6 g 4-hidroxi-piperidint adunk, majd a reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: etil-acetát/metanol = 95:5] 10,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,40-2,10 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,53-4,12 (m, 5H),
4.13- 4,29 (m, 4H), 4,48 (d, 2H), 5,93 (m, 1H),
8.13- 8,36 (m, 2H), 8,69 (m, 1H), 8,55 (m, 1H).
(2) 2-0-metil-l-0-{4-(fenoxi-karbonil)-oxi-piperidino}-karbonil-3-0- {N-(2-piridil)-metil)-karbamoilglicerin előállítása [(15.2) képletű vegyület] g, a fenti (1) lépésben előállított 1-0-(4-hidroxi)piperidino-karbonil-2-0-metil-3-0-{N-(2-piridil)-metilkarbamoil-glicerint feloldunk 90 g piridinben. Az oldathoz állandó keverés és jéggel biztosított hűtés közben 3,8 g klór-hangyasav-fenil-észtert csepegtetünk. 30 perc eltelte után a reakcióelegyet 90 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. A reakcióelegyet ezután háromszor 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: etil-acetát/n-hexán =2:1], 10,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,68-2,20 (m, 4H),
3,23-4,00 (m, 5H), 3,50 (s, 3H), 4,10-4,42 (m,
4H), 4,52 (d, J =7 Hz, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,10 (m,
1H), 7,15-7,86 (m, 8H), 8,58 (m, 1H) (3) (a) 2-0-metil-3-0-{N-(2-piridil)-metil)-karbamoill-0-(4-oktadecil-karbamoil-oxi)-piperidino-karbonil-glicerin előállítása [(15.3) képletű vegyület]
6,27 g, a fenti (2) lépésben előállított 2-0-metil-l-0{4-(fenoxi-karbonil)-oxi-piperidino}-karbonil-3-0-{N(2-piridil)-metil}-karbamoil-glicerint feloldunk 15 ml metilén-kloridban. Az oldathoz homogén oldat kialakulásáig oktadecil-amint adunk. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékot 100 °C hőmérsékleten, 10 percen át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd a terméket szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: aceton/hexán - 1:2]. 7,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(b) Alternatív eljárás
1.1 g, a fenti (1) lépésben előállított l-0-(4-hidroxil-piperidino-karbonil-2-0-metil-3-0-{N-(2-piridil)metil-karbamoil-glicerint feloldunk 20 ml piridinben. Az oldathoz 900 mg oktadecil-izocianátot adunk, majd a reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten, 12 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: etil-acetát/n-hexán=2:1], 900 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,72-1,00 (m, 3H),
1,04-2,08 (m, 36H), 3,00-3,94 (m, 7H), 3,44 (s,
3H), 4,03-4,40 (m, 4H), 4,50 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,87 (m, 2H), 6,10 (m, 1H), 7,10-7,40 (m, 2H), 7,70 (m,
1H), 8,55 (m, 1H).
(4) 3-0-{N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil}karbamoil-2-0-metil-1 -0-(4-oktadecil-karbamoiloxi)-piperidino-karbonil-glicerin előállítása [(15.4) képletű vegyület]
7,85 g, a fenti (3) lépésben előállított 2-0-metil-30-{N-(2-piridil)-metil}-karbamoil-l-0-(4-oktadecilkarbamoil-oxi)-piperidino-karbonil-glicerint feloldunk 78 ml piridinben. Az oldathoz szobahőmérsékleten, állandó keverés közben 2,1 ml 2-metoxi-benzoil-kloridot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 80 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba adjuk, majd a reakcióelegyet háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. [Eluens: etil-acetát/n-hexán =2: 1].
7,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,73-1,02 (m, 3H), 1,09-1,45 (m, 32H), 1,50-1,90 (m, 4H), 3,02-3,39 (m, 5H), 3,21 (s, 3H), 3,52-3,80 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 4,00-4,13 (m, 2H), 4,53-4,93 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,84-7,80 (m, 7H), 8,58 (m, 1H).
(5) l-Etil-2-[N-(2-metoxi)-benzoil-N-{2-metoxi-3-(4oktadecil-karbamoil-oxi)-piperidino-karbonil-oxipropil-oxi)-karbonil]-amino-metil-piridínium-klorid előállítása [(15) képletű vegyület]
6.2 g, a fenti (4) lépésben előállított 3-0-N-{2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil)-karbamoil-2-0-metill-0-(4-oktadecil-karbamoil-oxi)-piperidino-karbonilglicerinhez 60 ml etil-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában, 48 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet
HU 208 119 B ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd szárazra pároljuk. A maradékot ioncserélő gyantával kezeljük (típus: Amberlite IRA-40, Cl-), [eluens: metanol/víz=7: 3]. 7,5 g nyers klorid vegyületet kapunk. A nyersterméket szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: metanol/metilén-klorid = 5:95]. 7 g cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,87 (t, 3H), 1,18-1,35 (m, 32H), 1,42-2,25 (m, 5H), 1,80 (t, 3H), 3,15 (m,
2H), 3,23 (s, 3H), 3,23-3,35 (m, 3H), 3,65 (m, 2H),
3,78 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,05 (m,
1H), 4,15 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 5,25 (q, 2H), 5,52 (széles, 2H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J= 8
Hz, 7 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,36 (m,
1H), 10,34 (m, 1H).
Tömegspektrum: FAB 825 (M+).
16. példa
Ebben a példában a 15. példában előállított glicerin-származékok optikailag aktív származékainak előállítási eljárásait mutatjuk be részletesen.
(1) (S)-l-0-benzil-2,3-0-izopropilidén-glicerin előállítása [(25.1) képletű vegyület]
490 g merketalt feloldunk dimetil-formamidban, majd az oldathoz 163 g (60%) nátrium-hidroxidot adunk jeges hűtés közben 15 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 530 ml benzil-bromidot csepegtetünk, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, majd 3 liter vizet adunk hozzá. A kapott oldatot kétszer 3 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, majd az oldószert desztillációval csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: hexán; 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán; majd 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán]. 366 g cím szerinti vegyületet kapunk. A kiindulási anyagként alkalmazott aktív merketalt a D. E. McCjure és munkatársai által a J. Org. Chem. 43 (25) 4876 (1978) szakirodalmi helyen leírt eljárás szerint állítjuk elő. ‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,34 (s, 3H), 1,40 (s,
3H), 3,32-4,40 (m, 5H), 4,73 (s, 2H), 7,28 (s, 5H).
(2) (S)-3-0-benzil-l-0-trifenil-metil-glicerin előállítása [(25.2) képletű vegyület]
274 g (1) lépésben előállított vegyületet, 503 g trimetil-kloridot és 181 g trietil-amint feloldunk 1,5 liter toluolban, majd az oldatot 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és a kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk, majd vízzel, 1 liter benzollal, és ezután 0,5 liter hexánnal mossuk. Az anyalúgot bepároljuk. 734 g nyersterméket kapunk, amit tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban. ‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 2,20-2,46 (széles 1H
3,12-3,26 (m, 2H), 3,40-3,65 (m, 2H), 3,77-4,08 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 7,05-7,60 (m, 20H).
(3) (R)-l-O-benzil-glicerin előállítása [(25.3) képletű vegyület]
366 g, a (2) lépésben kapott vegyületet 3 liter tetrahidrofuránban feloldunk, majd az oldathoz 500 ml 3 n sósavoldatot adunk, és a kapott reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegy pH értékét nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával 7-8-ra állítjuk be, majd ezután a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázishoz vízmentes magnézium-szulfátot adunk, majd a szerves fázist szilikagél alkalmazásával leszűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. 274 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 3,32-3,64 (m, 4H),
3,66-3,93 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 7,30 (s,5H).
(4) (S)-3-0-benzil-2-0-metil-3-0-trifenil-metil-glicerin előállítása [(25.4) képletű vegyület]
734 g, a (3) lépésben kapott vegyületet feloldunk 1 liter tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 429 g metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet jéggel hűtjük, és 72 g (60%) nátrium-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, és 0,5 liter dimetil-formamidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük, majd 3 liter jeges vizet adunk hozzá. A vizes oldatot 4 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, és bepároljuk. 750 g nyersterméket kapunk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 3,10-3,30 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,37-3,57 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,93-7,53 (m, 20H).
(5) (R)-l-0-benzil-2-0-metil-glicerin előállítása [(25.5) képletű vegyület]
750 g, a (4) lépésben kapott vegyületet és 97 g p-toluolszulfonsavat feloldunk 750 ml metanol és 750 ml tetrahidrofurán elegyében, majd a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és 1 liter 5 tömeg%-os nátriumhidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, majd háromszor 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist mossuk és bepároljuk, majd 4 liter izopropil-étert adunk hozzá. A keletkező szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és az anyalúgot bepároljuk. Az anyalúgból kiváló szilárd anyagot szintén kiszűrjük, majd izopropil-éterrel mossuk. A kapott anyalúgot és mosófolyadékot bepároljuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk [eluálószer hexán/etil-acetát], ily módon 170 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,26 (széles, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,40-3,80 (m, 5H), 4,50 (s, 2H), 7,26 (s,
5H).
(6) (S)-3-0-benzil-l-0-(4-hidroxi)-piperidino-karbonil2-0-metil-glicerin előállítása [(25.6.) képletű vegyület] g, az (5) lépésben előállított vegyületet feloldunk 350 ml piridinben, majd az oldathoz jeges hűtés közben 81,5 g fenil-klór-karbonátot csepegtetünk. A reakcióelegyet ezután 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A vizes oldatot 0,5 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, 1 n sósavval, vízzel, majd telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, és ezután az oldó22
HU 208 119 Β szert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékhoz 88 g 4-hidroxi-piperidint adunk, és a reakcióelegyet 30 percen át, 100 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: hexán/etil-acetát] 136 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,12-2,03 (m, 5H), 2,92-3,24 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,48-3,62 (m, 2H), 3,64-4,00 (m, 4H), 4,14-4,28 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,34 (s, 5H).
(7) (S)-3-0-benzil-l-0-(4-oktadecil-karbamoil-oxi)-piperidino-karbonil-2-0-metil-glicerin előállítása [(25.7) képletű vegyület)
135 g, a (6) lépésben kapott vegyületet és 309 g oktadecil-izocianátot feloldunk 300 ml xilol és 100 ml piridin elegyében, majd a reakcióelegyet 120 °C hőmérsékleten 9 órán át állandó keverés közben melegítjük. Az oldószert ezután desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: benzol/etil-acetát]. 190 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (90 MH2, CDC13) δ: 0,72-0,96 (m, 3H),
1,03-1,90 (m, 36H), 2,96-3,28 (m, 4H), 3,44 (s,
3H), 3,45-3,72 (m, 3H), 4,12-4,28 (m, 3H), 4,52 (s, 2H), 4,64-4,82 (m, 2H), 7,28 (s, 5H).
(8) (S)-l-0-(4-oktadecil-karbamoil-oxi)-piperidinokarbonil-2-0-metil-glicerin előállítása [(25.8) képletű vegyület]
187 g, a (7) lépésben előállított vegyületet feloldjuk
500 ml metanol és 500 ml tetrahidrofurán elegyében. A reakcióelegybe ezután 25 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátort adunk, és a reakcióelegyen környezeti hőmérsékleten és atmoszféra nyomáson hidrogéngázt vezetünk át. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. 152 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,74-2,06 (m, 3H), 1,08-2,04 (m, 36H), 2,50 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,94-3,78 (m, 9H), 3,68 (s, 3H), 4,24 (d, J=5,4 Hz, 2H), 4,56-5,00 (m, 2H).
(9) (S)-2-0-metil-l-0-(4-oktadecil-karbamoil-oxi)-piperidino-karbonil-3-0-[N-(2-piridil)-metil]-karbamoil-glicerin előállítása: [(25.9) képletű vegyület] 154 g, a (8) lépésben előállított vegyületet feloldunk
500 ml piridinben, majd az oldathoz 68 g fenil-klór-karbonátot csepegtetünk jeges hűtés közben. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 500 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot 2 n sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sóoldattal mossuk, és ezután bepároljuk. A maradékhoz 63 g 2-amino-metil-piridint adunk, majd a reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: hexán/etil-acetát], A kapott vegyületet 0,5 liter benzol és 1,0 liter hexán elegyéből kristályosítjuk. 172 g cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,72-1,00 (m, 3H),
1,04-2,08 (m, 36H), 3,00-3,94 (m, 7H), 3,44 (s,
3H), 4,03-4,40 (m, 4H), 4,50 (d, J = 7,0 Hz, 2H),
4,87 (m, 2H), 6,10 (m, 1H), 7,10-7,40 (m, 2H),
7,70 (m, 1H), 8,55 (m, 1H).
(10) (R)-l-0-[N-(2-metoxi)-benzoil-N-(2-piridil)-metil]-karbamoil-2-0-metil-3-0-(4-oktadecil-karbamoil-oxi)-piperidino-karbonil-glicerin előállítása [(25.10) képletű vegyület]
171 g, a (9) lépésben előállított vegyületet feloldunk 500 ml piridinben, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 66 g o-anizoil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük, majd 50 ml metanolt adunk hozzá. Ezután a reakcióelegybe 500 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kapott extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: hexán/etil-acetát.] 203 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,73-1,02 (m, 3H),
1,09-1,45 (m, 32H), 1,50-1,90 (m, 4H), 3,02-3,39 (m, 5H), 3,21 (s, 3H), 3,52-3,80 (m, 5H), 3,85 (s,
3H), 4,00-4,13 (m, 2H), 4,53-4,93 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,84-7,80 (m, 7H), 8,58 (m, 1H).
(11) l-Etil-2-[N-(2-metoxi)-benzoil-N-{(R)-2-metoxi3-(4-oktadeciI-karbamoil-oxi)-piperidino-karboniloxi-propil-oxi}- karbonil]-amino-metil-piridíniumklorid előállítása [(25.11.) képletű vegyület]
100 g, a (10) lépésben előállított vegyületet feloldunk 1 kg etil-jodidban, majd az oldatot nitrogéngáz áramban, fénytől elzárva, 2 napon át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az etil-jodidot desztillációval eltávolítjuk, és a reakcióelegyet ioncserélő gyantával kezeljük (Amberlite IRA-410 CL típus), [eluens: metanol/víz=7:3], majd bepároljuk. Amaradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk [eluens: diklórmetán/metanol], 57 g cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,87 (t, 3H), 1,18-1,35 (m, 32H), 1,42-2,25 (m, 5H), 1,80 (t, 3H), 3,15 (m,
2H), 3,23 (s, 3H), 3,23-3,35 (m, 3H), 3,65 (m, 2H),
3,78 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,05 (m,
1H), 4,15 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 5,25 (q, 2H), 5,52 (széles, 2H), 6,94 (d, J=9 Hz, IH), 7,07 (dd, J = 8
Hz, 7 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,36 (m,
1H), 10,34 (m, 1H).
Tömegspektrum: FAB 825 (M+)
Μ“5Σ=-3’3θ (C-10’ CHC13)

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás, egy (I) általános képletű glicerin-származékok és gyógyászatilag megfelelő sók, célszerűen (IV) általános képletű kvaterner ammónium sói, valamint optikailag aktív alakjainak előállítására, az (I) általános képletben
    A jelentése (1) (a) általános képletű csoport, ahol R2, R3, R4 egymással azonosan vagy eltérően rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent,
    HU 208 119 B (2) (b) általános képletű csoport, ahol p értéke 1—6-ig terjed, és R5 jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport vagy 15-20 szénatomos alkilcsoport, (3) (c) általános képletű csoport, ahol az-NR gyűrű piperazinilcsoportot jelent és R6 jelentése -COR7 általános képletű csoport, ahol R7 15-20 szénatomos alkil- vagy 15-20 szénatomos alkox icsoport, vagy az -N_R gyűrűben R jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport és
    R6 jelentése -O(CO)NHR8 általános képletű csoport, ahol
    R8 jelentése 15-20 szénatomos alkilcsoport, (4) -NH-(CH2)q -R9 általános képletű csoport, ahol q értéke 0-6 és R9 jelentése fluorén ilcsoport, csoport, ahol értéke 0-6 és R9 jelentése fluorenilcsoport, (5) -NH-(CH2)r -OR10 általános képletű csoport, ahol r= 1-6 és R10 jelentése 15-20 szénatomos alkilcsoport, (6) (d) általános képletű csoport, ahol s = 8—12 és R11 és R12 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, (7) (e) általános képletű csoport, ahol t= 1—6 és R13 jelentése (rövidszénláncú-alkoxi)karbonilcsoport, (8) (f) általános képletű csoport, ahol u= 1-6 és R14 és R15 a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot alkot, (9) -NH-(CH2)V-O-(CH2)W-O-(CH2)X-H általános képletű csoport, ahol v, w, x értéke 1-7, (10) -NH-(CH2)y-O-CO-NH-R16 általános képletű csoport,ahol y = 1-6, és R16 15-20 szénatomos alkilcsoport, (11) (g) általános képletű csoport, ahol z= 1-6, D jelentése oxigénatom és a értéke 3 vagy 4,
    B jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
    Rí jelentése rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített benzoilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, n értéke 1-3,
    R17 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy 1 az (I) általános képletű vegyületek esetében
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol A, B és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy R'OH általános képletű karbonsav-származékkal - ahol R, jelentése 1-7 szénatomos alkanoilcsoport - acilezünk
    b) az olyan (I) általáns képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése az (1), (2), (4)-(11) alatt megadott csoport egy (XVIII) általános képletű vegyületet - ahol B és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy R’OH általános képletű karbonsavszármazékkal - ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti alkanoilcsoport - acilezünk, majd egy kapott (XX) általános képletű vegyületet H2N-A’ (XIX) általános képletű aminnal - ahol A’ jelentése A jelentésében (1), (2), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) vagy (11) alatt felsorolt csoportokból -NH- eltávolításával kapott csoport reagáltatunk;
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek esetében, amelyek képletében A jelentése (b) általános képletű csoport, és B, R1, R5' n és p jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XVIII) általános képletű vegyületet - ahol B és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy (XXIII) általános képletű szulfamoil-fenil-alkilaminnal - ahol p értéke a tárgyi körben megadott reagáltatunk, majd egy kapott (XXIV) általános képletű vegyületet egy R5-Hal (XXV) általános képletű alkil-halogeniddel - ahol R5 jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk, és egy kapott (XXVI) általános képletű vegyületet - ahol B, R5, p és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy R’OH általános képletű karbonsav reaktív származékával
    - ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti alkanoilcsoport - acilezünk;
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek, előállítására, amelyekben A jelentése -NH-(CH2) -O-(C=0)-NH-R16 általános képletű csoport és B, R1, R16, n és y jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XVIII) általános képletű vegyületet - ahol B és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy (XXIX) általános képletű aminnal - ahol y jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, majd egy kapott (XXX) általános képletű vegyületet - ahol B, y és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VIII) általános képletű klór-hangyasav-fenil-észterrel kondenzáltatunk, és egy kapott (XXXI) általános képletű vegyületet - B, y és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy (XXXII) általános képletű aminnal ahol R16 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, majd egy kapott (XXXIII) általános képletű vegyületet - ahol B, R16, y és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy R’OH általános képletű karbonsav reaktív származékával - ahol a képletben R1 jelentése a tárgyi kör szerinti alkanoilcsoport - acilezünk;
    e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására amelyek képletében A jelentése (3) alatt megadott (c) általános képletű csoport és B, R1, R6, R gyűrű és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy (XVIII) általános képletű vegyületet, ahol B és n jelentése a tárgyi körben megadottegy (XXXVII) általános képletű ciklusos aminnal - ahol R gyűrű jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, majd egy kapott (XXXVIII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű fenil-halogénformiáttal - ahol Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, majd egy kapott (XXXIX) általános képletű vegyületet egy (XL) általános képletű aminnal
    - ahol R8 jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, és egy kapott (XLI) általános képletű vegyületet R’OH általános képletű karbonsav reak24
    HU 208 119 B tív származékával - ahol a képletben R1 jelentése 1-7 jelentése alkanoilcsoport - acilezünk;
    és kívánt esetben a fenti eljárásokkal kapott vegyületeket gyógyászatilag megfelelő sóvá, célszerűen (IV) általános képletű kvatemer ammónium sóvá alakítjuk - a képletben R17 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy kívánt esetben a megfelelő optikailag aktív izomerekből kiindulva állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket, ahol a szubsztituensek jelentése a tárgyi körben megadottal azonos.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű glicerinszármazékok és gyógyászatilag megfelelő sói előállítására, amelyek képletében
    A jelentése az 1. igénypont tárgyi körében (3) alatt megadott csoport,
    B jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
    R1 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, n értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű glicerinszármazékok és gyógyászatilag megfelelő sói előállítására,amelyek képletében
    A jelentése az 1. igénypont tárgyi körében (3) alatt megadott csoport, amelyben R jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport és R6 jelentése -O(C=O)-NHR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése 15-20 szénatomos alkilcsoport,
    B jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
    R1 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, n értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű glicerinszármazékok és gyógyászatilag megfelelő sói előállítására, amelyek képletében
    A jelentése az 1. igénypont tárgyi körében (3) alatt megadott csoport, amelyben R jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport és R6 jelentése -O(C=O)-NHR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése 14-18 szénatomos alkilcsoport,
    B jelentése metilcsoport,
    R1 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű glicerinszármazékok és gyógyászatilag megfelelő sói előállítására,amelyek képletében
    A jelentése az 1. igénypont tárgyi körében (3) alatt megadott csoport, amelyben R jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport és R6 jelentése -O(C=O)-NHR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése 15-20 szénatomos alkilcsoport,
    B jelentése metilcsoport,
    R1 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített benzoilcsoport és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű glicerinszármazékok és gyógyászatilag megfelelő sói előállítására, amelyek képletében
    A jelentése az 1. igénypont tárgyi körében (3) alatt megadott csoportomé ly ben R jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport és R6 jelentése -O(C=O)-NHR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése 15-20 szénatomos alkilcsoport,
    B jelentése metilcsoport,
    R1 jelentése ο-, m, vagy p-metoxi-benzoil-csoport és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű glicerinszármazékok és gyógyászatilag megfelelő sói előállítására, amelyek képletében
    A jelentése az 1. igénypont tárgyi körében (2) alatt megadott csoport,
    B jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
    R1 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű glicerinszármazékok és gyógyászatilag megfelelő sói előállítására, amelyek képletében
    A jelentése az 1. igénypont tárgyi körében (2) alatt megadott csoport, amelyben p értéke 1, R5 jelentése 15-20 szénatomos alkilcsoport,
    B jelentése rövidszénláncú alkil csoport,
    R1 jelentése 1-4 szénatomos csoport és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű glicerinszármazékok és gyógyászatilag megfelelő sói előállítására, amelyek képletében
    A jelentése az 1. igénypont tárgyi körében (2) csoport, amelyben p értéke 1, és R5 jelentése 15-20 szénatomos alkilcsoport,
    B jelentése metilcsoport,
    R1 jelentése ο-, m, vagy p-metoxi-benzoil-csoport és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű glicerinszármazékok és gyógyászatilag megfelelő sói előállítására, amelyek képletében
    A jelentése az 1. igénypont tárgyi körében (10) alatt megadott csoport,
    B jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
    R1 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű glicerinszármazékok és gyógyászatilag megfelelő sói előállításra, amelyek képletében
    A jelentése az 1. igénypont tárgyi körében (10) alatt megadott csoport,
    HU 208 119 Β
    B jelentése metilcsoport,
    R1 jelentése ο-, m, vagy p-metoxi-benzoil-csoport és n értéke 1, azzal jellemzve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6.3), (13.2), (14.3) és (15.4) képletű glicerinszármazékok és gyógyászatilag megfelelő sói előállítására, azzal jellemeve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6.3), (13.2), (14.3) és (15.4) képletű glicerin származékok és gyógyászatilag megfelelő sói előállítására, azzal jellemeve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  14. 14. Eljárás vérlemezke aggregációt gátló gyógyszerészeti készítmények elállítására, azzal jellemezve, 5 hogy egy 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű glicerin-származékot - ahol a képletben A, B, R1 és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - vagy gyógyászatilag megfelelő sóját a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott hor10 dozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverünk.
HU893355A 1988-07-04 1989-07-03 Process for producing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU208119B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16638688 1988-07-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52478A HUT52478A (en) 1990-07-28
HU208119B true HU208119B (en) 1993-08-30

Family

ID=15830457

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202211A HUT62855A (en) 1988-07-04 1989-07-03 Process for producing glycerol derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU893355A HU208119B (en) 1988-07-04 1989-07-03 Process for producing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202211A HUT62855A (en) 1988-07-04 1989-07-03 Process for producing glycerol derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5037827A (hu)
EP (1) EP0353474B1 (hu)
JP (1) JP2766319B2 (hu)
KR (1) KR910006127B1 (hu)
CN (1) CN1041920C (hu)
AT (1) ATE120734T1 (hu)
AU (1) AU621634B2 (hu)
CA (1) CA1334753C (hu)
DD (1) DD297814A5 (hu)
DE (1) DE68922035T2 (hu)
DK (1) DK329189A (hu)
ES (1) ES2070148T3 (hu)
FI (1) FI97883C (hu)
GR (1) GR3015704T3 (hu)
HU (2) HUT62855A (hu)
NO (1) NO177495C (hu)
NZ (1) NZ229789A (hu)
PH (1) PH26045A (hu)
PT (1) PT91051B (hu)
RU (1) RU2040521C1 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2662606A1 (fr) * 1990-06-01 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Compositions pharmaceutiques pour le traitement de la fibrillation ventriculaire, du syndrome de menace de l'infarctus du myocarde et de l'angine de poitrine contenant le n-(benzoyl-3 phenyl) (pyridyl-3)-3 1h,3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolecarboxamide-7.
US5136040A (en) * 1991-02-26 1992-08-04 Eli Lilly And Company Preparation of substituted tetrahydropyridines
US5700817A (en) * 1992-06-30 1997-12-23 Pohang Iron & Steel Co., Ltd. Cyclic lipid derivatives as potent PAF antagonists
JP3298883B2 (ja) * 1992-06-30 2002-07-08 ポハン アイアン アンド スチール カンパニー リミテッド 強力なｐａｆ拮抗剤としての新規な環式脂質誘導体
JPH07285866A (ja) * 1994-02-22 1995-10-31 Eisai Co Ltd 臓器障害予防・治療・改善剤
US5854279A (en) * 1996-06-04 1998-12-29 Eisai Co., Ltd Therapeutic agent for dermatosis
US6177067B1 (en) 1996-08-09 2001-01-23 Shiseido Company, Ltd. Hair revitalizing tonic composition containing a 2,2-dimethylpropanediol compound and use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0014778B1 (de) * 1979-02-19 1983-05-18 BBC Aktiengesellschaft Brown, Boveri & Cie. Zweistüfiges Abgasturboladeraggregat
ZA8410014B (en) * 1983-12-30 1985-08-28 Hoffmann La Roche Glycerol derivatives
DK160818C (da) * 1983-12-30 1991-10-07 Hoffmann La Roche N-ring-holdige glycerolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anvendelse deraf til fremstilling af et blodpladeaktiveringsfaktorhaemmende middel samt laegemidler indeholdende en saadan forbindelse
DE3586746D1 (de) * 1984-04-03 1992-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd Lipidderivate, ihre produktion und verwendung.
US4737518A (en) * 1984-04-03 1988-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Lipid derivatives, their production and use
US4863941A (en) * 1985-06-18 1989-09-05 Hoffmann-La Roche Inc. Glycerol derivatives
JPH0815643B2 (ja) * 1988-05-19 1996-02-21 新日本製鐵株式会社 幅可変薄スラブ連続鋳造機の湯面レベル制御方法

Also Published As

Publication number Publication date
PT91051A (pt) 1990-02-08
NO892743D0 (no) 1989-07-03
ES2070148T3 (es) 1995-06-01
ATE120734T1 (de) 1995-04-15
EP0353474B1 (en) 1995-04-05
GR3015704T3 (en) 1995-07-31
PT91051B (pt) 1995-06-30
HUT62855A (en) 1993-06-28
JPH02131467A (ja) 1990-05-21
JP2766319B2 (ja) 1998-06-18
RU2040521C1 (ru) 1995-07-25
CN1041920C (zh) 1999-02-03
NO177495B (no) 1995-06-19
KR910006127B1 (ko) 1991-08-13
FI97883B (fi) 1996-11-29
EP0353474A2 (en) 1990-02-07
DK329189D0 (da) 1989-07-03
EP0353474A3 (en) 1991-03-27
FI893099A0 (fi) 1989-06-26
HU9202211D0 (en) 1992-12-28
KR900001654A (ko) 1990-02-27
DK329189A (da) 1990-01-05
US5037827A (en) 1991-08-06
CA1334753C (en) 1995-03-14
CN1039414A (zh) 1990-02-07
DD297814A5 (de) 1992-01-23
HUT52478A (en) 1990-07-28
PH26045A (en) 1992-01-29
DE68922035D1 (de) 1995-05-11
DE68922035T2 (de) 1995-09-14
NZ229789A (en) 1991-04-26
NO177495C (no) 1995-09-27
NO892743L (no) 1990-01-05
AU3721389A (en) 1990-01-04
FI97883C (fi) 1997-03-10
FI893099A (fi) 1990-01-05
AU621634B2 (en) 1992-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4923986A (en) Derivatives of physiologically active substance K-252
JP3207901B2 (ja) レトロウイルス阻害性化合物
JP4175885B2 (ja) セリンプロテアーゼインヒビター
HRP970426A2 (en) Fluorine containing 1,4-disubstituted piperidine derivatives
US20020183316A1 (en) Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
CA2344807A1 (en) Naphthalenecarboxamides as tachykinin receptor antagonists
KR100238562B1 (ko) 피페리딘 유도체 화합물
JPWO2003091216A1 (ja) 新規ピペリジン誘導体
HU208119B (en) Process for producing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0449195B1 (en) Aminobenzene compounds, their production and use
CA2011277A1 (en) 2-picolylamine derivatives
KR100886002B1 (ko) 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물의 제조방법
US6469172B2 (en) Process for the preparation of chemical compounds
CA2131154A1 (en) Antiviral peptides
US4518713A (en) Analgesic substituted-1-aminoalkylamino-4-aryloxypiperidines
EP0353777A2 (en) New 2,5-disubstituted tetrahydrofuran derivatives
JP2758584B2 (ja) グリセリン誘導体
JPH0559045A (ja) ピリジルオキシ誘導体の製造方法
EP0174085A2 (en) Bisarylamides of N,N'-di-[1-aminoalkyl-2]-alkylene diamines having a cardiovascular activity
RU2155752C2 (ru) Способы получения производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде r-изомеров и их солей, исходные и промежуточные продукты для их получения
EP0118120A2 (en) 1,4-Dihydropyridine compound
JP2818890B2 (ja) アリルアミン化合物の製造方法および同化合物の製造用中間体の製造方法
JP2739505B2 (ja) 光学活性３，４―デヒドロピロリジン化合物の製造方法
WO1994002463A1 (en) Antihypertensive 1,4-dihydropyridine derivatives and process for their preparation
WO1998042700A1 (fr) Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee