JPH02131467A - グリセリン誘導体 - Google Patents
グリセリン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医薬として優れた作用を有する新規なグリセ
リン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩に関する。
リン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕血小板
活性化因子( P A F−Platelet Act
iva−ting Factor ) (以下単にP
AFと略称する》は、近年著しく注目されており、最近
では種々の疾病との関連性が明らかになりつつある。即
ち、炎症をはじめとしてD I C,エンドトキシンシ
ョック、喘息、消化管潰瘍、腎炎、肝炎及び臓器移植時
の拒絶反応などに関与していることが推定されている。
活性化因子( P A F−Platelet Act
iva−ting Factor ) (以下単にP
AFと略称する》は、近年著しく注目されており、最近
では種々の疾病との関連性が明らかになりつつある。即
ち、炎症をはじめとしてD I C,エンドトキシンシ
ョック、喘息、消化管潰瘍、腎炎、肝炎及び臓器移植時
の拒絶反応などに関与していることが推定されている。
このような状況において、PAF抑制作用を有する化合
物の探索が行われて右り、その中でも、例えば特開昭6
0−158172号、特開昭61−293954号、特
開昭60−243047号などで示される如くグリセリ
ン誘導体がある。しかしながら、現在のところ、抗PA
F剤としては満足すべきものは出現していない。
物の探索が行われて右り、その中でも、例えば特開昭6
0−158172号、特開昭61−293954号、特
開昭60−243047号などで示される如くグリセリ
ン誘導体がある。しかしながら、現在のところ、抗PA
F剤としては満足すべきものは出現していない。
このような状況に鑑みて、本発明者等は優れたPAF抑
制作用を有するのみならず、作用の持続性、化合物の安
定性においても優れているグリセリン誘導体について長
年にわたって探索研究を続けてきた。
制作用を有するのみならず、作用の持続性、化合物の安
定性においても優れているグリセリン誘導体について長
年にわたって探索研究を続けてきた。
本発明者等は、前記に示した目的で長年鋭意検討を重ね
てきた結果、次に示すグリセリン誘導体又はその薬理学
的に許容できる塩が目的を達成できることを見出し、本
発明を完成した。
てきた結果、次に示すグリセリン誘導体又はその薬理学
的に許容できる塩が目的を達成できることを見出し、本
発明を完成した。
即ち、本発明化合物は、次の一般式(1)で示されるグ
リセリン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩である
。
リセリン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩である
。
一般式
CH2−0−C−A
{式中、Aは
I?2
(式中、mは0〜6の整数を意味し、R2, R3.R
4は同一又は相異なる水素原子又は低級アルコキシ基を
意味する)で示される基、 (式中、pは0〜6の整数を意味し、Rsは水素原子、
アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
ル基、アリール基又はアリールアルキル基を意味する)
で示される基、する》で示される基、又は式一〇−C−
NH−R’ (式中、R1lは水素原子又はアルキル基
を意味する)で示される基を意味する〕で示される基、
■式−Nl{− (CH2) q−R’(式中、qは0
〜6の整数を意味し、R9はアリール基又はヘテロアリ
ール基を意味する)で示される基、 ■式−NH−(CH2)r−OR” (式中、rは0〜6の整数を意味し、RIGはアルキル
基を意味する)で示される基、n 〔式中、iRは炭素原子のほか窒素原子、酸素原子を含
んでいてもよい環を示し、R6は水素原子、水酸基、ア
ルキル基、アルコキシ基、アリール基、式−CUR’
(式中、R7はアルキル基、アルコキシ基、シクロアル
キル基を意味(式中、Sは0〜20の整数を意味し、R
IJI2は同一又は相異なる水素原子、低級アルヰル基
を意味する)で示される基、 (式中、tは0〜6の整数を意味し、Rl3は水素原子
又は低級アルコキシ力ルボニル基を意味する)で示され
る基、 n (式中、Uは0〜6の整数を意味し、11114,RI
′は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基を意味
し、更にRI4,RI5が一緒になって酸素原子を含ん
でもよい環を形成してもよい。)で示される基、 ■式一N}1−(C}!2)v−0−(CH2).−0
−(CH2).−H(式中、■は1〜10の整数を意味
し、Wは1〜10の整数を意味し、×は1〜10の整数
を意味する)で示される基、 ■ 式−NHICL)yO−C−NH−R”(式中、y
は0〜6の整数を意味し、RIBは水素原子又はアルキ
ル基を意味する)で示される基、又は (式中、2は0〜6の整数を意味し、aは3〜4の整数
を意味し、Dは酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を意味
する)で示される基を意味する。
4は同一又は相異なる水素原子又は低級アルコキシ基を
意味する)で示される基、 (式中、pは0〜6の整数を意味し、Rsは水素原子、
アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
ル基、アリール基又はアリールアルキル基を意味する)
で示される基、する》で示される基、又は式一〇−C−
NH−R’ (式中、R1lは水素原子又はアルキル基
を意味する)で示される基を意味する〕で示される基、
■式−Nl{− (CH2) q−R’(式中、qは0
〜6の整数を意味し、R9はアリール基又はヘテロアリ
ール基を意味する)で示される基、 ■式−NH−(CH2)r−OR” (式中、rは0〜6の整数を意味し、RIGはアルキル
基を意味する)で示される基、n 〔式中、iRは炭素原子のほか窒素原子、酸素原子を含
んでいてもよい環を示し、R6は水素原子、水酸基、ア
ルキル基、アルコキシ基、アリール基、式−CUR’
(式中、R7はアルキル基、アルコキシ基、シクロアル
キル基を意味(式中、Sは0〜20の整数を意味し、R
IJI2は同一又は相異なる水素原子、低級アルヰル基
を意味する)で示される基、 (式中、tは0〜6の整数を意味し、Rl3は水素原子
又は低級アルコキシ力ルボニル基を意味する)で示され
る基、 n (式中、Uは0〜6の整数を意味し、11114,RI
′は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基を意味
し、更にRI4,RI5が一緒になって酸素原子を含ん
でもよい環を形成してもよい。)で示される基、 ■式一N}1−(C}!2)v−0−(CH2).−0
−(CH2).−H(式中、■は1〜10の整数を意味
し、Wは1〜10の整数を意味し、×は1〜10の整数
を意味する)で示される基、 ■ 式−NHICL)yO−C−NH−R”(式中、y
は0〜6の整数を意味し、RIBは水素原子又はアルキ
ル基を意味する)で示される基、又は (式中、2は0〜6の整数を意味し、aは3〜4の整数
を意味し、Dは酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を意味
する)で示される基を意味する。
Bは低級アルキル基又はアリールアルキル基を意味する
。
。
Rlはアシル基を意味する。
nは0〜3の整数を意味する。
即ち、上記の一般式(1)で表されるグリセリン誘導体
は、優れたPAF抑制作用を有し、更に作用の持続性を
有し、しかも化合物自体が安定性が高いどいう特徴を有
している。
は、優れたPAF抑制作用を有し、更に作用の持続性を
有し、しかも化合物自体が安定性が高いどいう特徴を有
している。
従って本発明の目的は、優れた抗PAF作用を有する新
規なグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩
を提供することであり、更に本発明の目的は、それらの
製造方法を提供することであり、更に本発明の目的はそ
れを含有する医薬を提供するにある。
規なグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩
を提供することであり、更に本発明の目的は、それらの
製造方法を提供することであり、更に本発明の目的はそ
れを含有する医薬を提供するにある。
Rll, Rl2, R14. R15. 6の定義に
みられる低級アルキル基とは、炭素数1〜6の直鎮もし
くは分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチノベn−
プロビル、n−ブチル、インブロビノベイソブチノベn
−ヘプチノペ 1−エチルプロビル、イソアミノベn−
ヘキシルなどをあげることができる。
みられる低級アルキル基とは、炭素数1〜6の直鎮もし
くは分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチノベn−
プロビル、n−ブチル、インブロビノベイソブチノベn
−ヘプチノペ 1−エチルプロビル、イソアミノベn−
ヘキシルなどをあげることができる。
p.5. RG. R’s. Rll, R10. 1
1711+の定義にみられるアルキル基とは、炭素数1
〜30の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基をいう。具
体的には、上記に示した低級アルキル基、即ち炭素数1
〜6の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えばメチル
、エチル、n−プロビノベn−プチル、イソプロビル、
イソブチル、n−へブチル、1−エチルプロビル、イソ
アミル、n−ヘキシルなどに加えて、ヘプチル、オクチ
ノベノニル、デシル、ウンデシル、ドデシノベ トリデ
シノペテトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシノベヘ
プタデシノベオクタデシル、ノナデシノへエイコサニル
、ヘネイコサニル、ドコサニル、トリコサニノベテトラ
コサニノベベンタコサニノベへキサコサニノペへブタコ
サニル、オクタコサニル、ノナコサニノベ トリアコン
タニルなどのアルキル基をあげることができるが、炭素
数14〜22程度のアルキル基が好ましく、更には炭素
数16〜20程度のアルキル基が最も好ましい。
1711+の定義にみられるアルキル基とは、炭素数1
〜30の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基をいう。具
体的には、上記に示した低級アルキル基、即ち炭素数1
〜6の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えばメチル
、エチル、n−プロビノベn−プチル、イソプロビル、
イソブチル、n−へブチル、1−エチルプロビル、イソ
アミル、n−ヘキシルなどに加えて、ヘプチル、オクチ
ノベノニル、デシル、ウンデシル、ドデシノベ トリデ
シノペテトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシノベヘ
プタデシノベオクタデシル、ノナデシノへエイコサニル
、ヘネイコサニル、ドコサニル、トリコサニノベテトラ
コサニノベベンタコサニノベへキサコサニノペへブタコ
サニル、オクタコサニル、ノナコサニノベ トリアコン
タニルなどのアルキル基をあげることができるが、炭素
数14〜22程度のアルキル基が好ましく、更には炭素
数16〜20程度のアルキル基が最も好ましい。
}+2, R3, R4の定義にみられる「低級アルコ
キン基」とは、上記の低級アルキル基から誘導された低
級アルコキシ基、即ち炭素数1〜6を有する低級アルコ
キシ基を意味する。また、Rl3の定義にみられる「低
級アルコキシ力ルボニル基」の低級アルコキシとは、上
記の如く炭素数1〜Gを有する低級アルコキシ基を意味
する。更に、R6, R1の定義にみられる「アルコキ
シ基」とは、上記のアルキル基から誘導されたアルコキ
シ基を意味する。
キン基」とは、上記の低級アルキル基から誘導された低
級アルコキシ基、即ち炭素数1〜6を有する低級アルコ
キシ基を意味する。また、Rl3の定義にみられる「低
級アルコキシ力ルボニル基」の低級アルコキシとは、上
記の如く炭素数1〜Gを有する低級アルコキシ基を意味
する。更に、R6, R1の定義にみられる「アルコキ
シ基」とは、上記のアルキル基から誘導されたアルコキ
シ基を意味する。
Rs,Rs, R9の定義にみられる「アリール基」と
は、置換もしくは無置換のフエニル基、ナフチル基、フ
ルオレニル基などを意味するが、具体的には低級アルキ
ル基、ハロゲンなどで置換さとができる。
は、置換もしくは無置換のフエニル基、ナフチル基、フ
ルオレニル基などを意味するが、具体的には低級アルキ
ル基、ハロゲンなどで置換さとができる。
更に、RS,Bの定義にみられるアリールアルキル基と
は、上記のアリール基から誘導されるアリールアルキル
基を意味する。
は、上記のアリール基から誘導されるアリールアルキル
基を意味する。
八の定義中のメチレン鎮の数、即ちm, p, q,
r,t, u, y, zは0〜6の整数を意味するが
、1〜3程度が好ましい。
r,t, u, y, zは0〜6の整数を意味するが
、1〜3程度が好ましい。
R1の定義におけるアシル基とは、脂肪族飽和カルボン
酸、脂肪族不飽和カルボン酸、炭素環式カルボン酸又は
複素環式カルボン酸のような有機酸の残基があげられる
が、具体的には、例えばホルミル、アセチル、プロビオ
ニル、プチリノペイソブチリル、バレリル、インバレリ
ル、ピバロイルなどの低級アルカノイル基、置換もしく
は無置換のベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの
アロイル基、フロイル、ニコチノイル、イソニコチノイ
ルなどのヘテロアロイル基、シクロヘキシル力ルボニル
基などをあげることができる。これらのうち好ましいも
のをあげれば、アセチル、ブロピオニルなどの低級アル
カノイル基、置換もしくは無置換のベンゾイル基であり
、最も好ましいものとしては、例えばアセチル基、o,
m,p−メトキシベンゾイル基などをあげることができ
る。
酸、脂肪族不飽和カルボン酸、炭素環式カルボン酸又は
複素環式カルボン酸のような有機酸の残基があげられる
が、具体的には、例えばホルミル、アセチル、プロビオ
ニル、プチリノペイソブチリル、バレリル、インバレリ
ル、ピバロイルなどの低級アルカノイル基、置換もしく
は無置換のベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの
アロイル基、フロイル、ニコチノイル、イソニコチノイ
ルなどのヘテロアロイル基、シクロヘキシル力ルボニル
基などをあげることができる。これらのうち好ましいも
のをあげれば、アセチル、ブロピオニルなどの低級アル
カノイル基、置換もしくは無置換のベンゾイル基であり
、最も好ましいものとしては、例えばアセチル基、o,
m,p−メトキシベンゾイル基などをあげることができ
る。
Aの定義は■〜0に分類されているが、これらのうちで
■で定義されているグループの化合物が最も好ましく、
次いで■で定義されているグループの化合物、■で定義
されているグループの化合物が好ましい。
■で定義されているグループの化合物が最も好ましく、
次いで■で定義されているグループの化合物、■で定義
されているグループの化合物が好ましい。
■で定義されている場合の中でも、特にR6が式−0−
C−Nil−R’ (式中、R8は水素原子又はアル
キル基を意味する)で示される基の場合が好ましい。
C−Nil−R’ (式中、R8は水素原子又はアル
キル基を意味する)で示される基の場合が好ましい。
この場合R8のアルキル基は、上記の如く炭素数1〜3
0の直鎮もしくは分岐状のアルキル基を意味するが、好
ましくは炭素数14〜22程度のアルキル基、更に好ま
しくは炭素数16〜20程度のアルキル基である。
0の直鎮もしくは分岐状のアルキル基を意味するが、好
ましくは炭素数14〜22程度のアルキル基、更に好ま
しくは炭素数16〜20程度のアルキル基である。
炭素原子のほか、窒素原子、酸素原子を含んでもよい環
を意味するが、好ましい具体例を述べれば以下の通りで
ある。
を意味するが、好ましい具体例を述べれば以下の通りで
ある。
またBの定義においてもメチル基の場合が最も好ましく
、更にnは0又は1〜3の整数を意味するがn=lの場
合が最も好ましい。
、更にnは0又は1〜3の整数を意味するがn=lの場
合が最も好ましい。
本発明化合物は、式(1)で表されるグリセリン誘導体
又はその薬理学的に許容できる塩である。
又はその薬理学的に許容できる塩である。
これらの塩としてはいかなる塩でも良いが、例えば上記
グリセリン誘導体(1)の塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化
水素塩、硫酸塩、リン酸塩などの酸付加塩などのほか、
本発明においては、Gの定義におけるビリジン環の窒素
原子が四級化された四級塩が最も好ましい。四級塩であ
ればいかなる塩でも良いが、これら四級塩の中で上記の
中で最も好ましいのは(1)の環がピペリジンの場合で
ある。
グリセリン誘導体(1)の塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化
水素塩、硫酸塩、リン酸塩などの酸付加塩などのほか、
本発明においては、Gの定義におけるビリジン環の窒素
原子が四級化された四級塩が最も好ましい。四級塩であ
ればいかなる塩でも良いが、これら四級塩の中で上記の
中で最も好ましいのは(1)の環がピペリジンの場合で
ある。
Rl7は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Xは薬
理学的に許容できるアニオンである)で示される基であ
る場合が最も好ましい。
理学的に許容できるアニオンである)で示される基であ
る場合が最も好ましい。
上記の定義において、RI7は炭素数1〜3程度が好ま
しく、更にはエチル基の場合が最も好ましい。
しく、更にはエチル基の場合が最も好ましい。
X″′はいかなるアニオンでもよいが、代表的 一なも
のをあげれば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン
、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン
などの酸のアニオン、水酸イオンなどをあげることがで
きる。最も好ましいアニオンは塩素イオンなどのノ\ロ
ゲンイオンである。
のをあげれば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン
、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン
などの酸のアニオン、水酸イオンなどをあげることがで
きる。最も好ましいアニオンは塩素イオンなどのノ\ロ
ゲンイオンである。
本発明の化合物は、分子内に不斉炭素を有し、種々の立
体異性体が存在するが、本発明においては、その各々あ
るいはその混合物のいずれもが本発明に包含されること
は言うまでもない。
体異性体が存在するが、本発明においては、その各々あ
るいはその混合物のいずれもが本発明に包含されること
は言うまでもない。
次に本発明の代表的な製造方法を示す。
CH−0−8
(II)
(一連の式中、A, B, n, R’, R”, X
は前記の意味を有する) (第一工程) 本工程は、一般式(I I)で表される化合物を常法に
よりアシル化して一般式(III)で表される化合物を
得る工程である。
は前記の意味を有する) (第一工程) 本工程は、一般式(I I)で表される化合物を常法に
よりアシル化して一般式(III)で表される化合物を
得る工程である。
アシル化は、例えばR’OH (式中、Rlはアシル
基を意味する)で表されるカルボン酸の反応性誘導体、
例えば酸無水物、酸ハロゲン化物などを一般式(II)
で表される化合物と反応させて、目的物質の一つである
一般式(III)で表される化合物とする。
基を意味する)で表されるカルボン酸の反応性誘導体、
例えば酸無水物、酸ハロゲン化物などを一般式(II)
で表される化合物と反応させて、目的物質の一つである
一般式(III)で表される化合物とする。
アセチル基を導入する場合は、無水酢酸を用いることが
好ましい結果を与える。
好ましい結果を与える。
本反応は塩基の存在下に反応を行うことが好ましい。
塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウ
ムのような水素化アルカリ金属頚、金属ナトリウムのよ
うなアルカリ金属、ナトリウムメトキシドのようなナト
リウムアルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムのような水酸化アルカリ、ピリジン、トリエチルアミ
ンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど
の炭酸アルカリなどがあげられる。
ムのような水素化アルカリ金属頚、金属ナトリウムのよ
うなアルカリ金属、ナトリウムメトキシドのようなナト
リウムアルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムのような水酸化アルカリ、ピリジン、トリエチルアミ
ンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど
の炭酸アルカリなどがあげられる。
本反応は、無溶媒、又は例えばテトラヒド口フラン、ジ
エチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトンのようなケトン順、ベンゼン、トルエンなど
のベンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどから選択された溶媒中で行われる。
エチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトンのようなケトン順、ベンゼン、トルエンなど
のベンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどから選択された溶媒中で行われる。
反応温度は−78℃乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
(第二工程)
本反応は、第一工程で得られた一般式(III)で表さ
れる化合物を常法により四級塩化し、本発明化合物(I
V)を得る工程である。即ち、一般式(III)で表さ
れる化合物を一般式R”−X(RI’l.Xは前記の意
味を有する》で表される化合物と反応させることにより
、容易に目的物質である本発明化合物(IV)を得る。
れる化合物を常法により四級塩化し、本発明化合物(I
V)を得る工程である。即ち、一般式(III)で表さ
れる化合物を一般式R”−X(RI’l.Xは前記の意
味を有する》で表される化合物と反応させることにより
、容易に目的物質である本発明化合物(IV)を得る。
ハロゲン化水素塩とする際はR17−tlalと反応さ
せる。
せる。
本反応は好ましくは窒素中遮光して行われ、無溶媒、又
は例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、
ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミドなどから選択された溶媒
中で行われる。
は例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、
ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミドなどから選択された溶媒
中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
なお、本製造方法において、出発物質として用いられる
一答式(II)は、例えば次のいくつかの方法により製
造できる。
一答式(II)は、例えば次のいくつかの方法により製
造できる。
下記に示す,フ法は、Aの定義の■〜■に示される場合
において、■の場合を除いた場合である。
において、■の場合を除いた場合である。
製造方法(i)
CH2−OH
CH−0−8
CHI−OH
(V)
CH.−0−C−Nll−A’
CH−0−8
(Vl1)
C}I2−OH
CH.−0−C−NH−A’
CH2−0−C−NH−A’
(式中、B,nは上記の意味を有し、Halはハロゲン
原子を意味し、A”はAの定義において、Aが■,■,
■,■.■,■.■,■,■又は■で示される基である
場合であって、その基から式一NN−で表される基を除
いた残基を意味する)(第一工程) 一般式(V)で表される化合物を一般式(Vl)で表さ
れるインシアネートと塩基の存在下反応させることによ
り、一般式(Vll)で表される化合物を得る工程であ
る。
原子を意味し、A”はAの定義において、Aが■,■,
■,■.■,■.■,■,■又は■で示される基である
場合であって、その基から式一NN−で表される基を除
いた残基を意味する)(第一工程) 一般式(V)で表される化合物を一般式(Vl)で表さ
れるインシアネートと塩基の存在下反応させることによ
り、一般式(Vll)で表される化合物を得る工程であ
る。
使用できる塩基としては、例えばピリジン、4 − (
N. N−ジメチルアミノ)ピリジン、キノリンなどが
あげられる。
N. N−ジメチルアミノ)ピリジン、キノリンなどが
あげられる。
本反応は無溶媒、又はテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどのベンゼン系溶媒などから選択された溶媒中で行
われる。
ーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどのベンゼン系溶媒などから選択された溶媒中で行
われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
このとき用いたインシアネー} 0=C=N−A’は、
例えば3.4.5−}!Jメトキシアニリンの如き化合
物A’−NH2と、ホスゲン、二塩化オキサリル、クロ
ロギ酸トリクロロメチルなどとを反応させることにより
得ることができる。
例えば3.4.5−}!Jメトキシアニリンの如き化合
物A’−NH2と、ホスゲン、二塩化オキサリル、クロ
ロギ酸トリクロロメチルなどとを反応させることにより
得ることができる。
本反応は普通、ベンゼン、トルエン、酢酸エチルなどの
不活性有機溶媒中で行われる。
不活性有機溶媒中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
(第二工程)
一般式(VII)で表される化合物とハロゲノギ酸フエ
ニルを塩基の存在下反応させることにより、化合物(I
X)を得る工程である。
ニルを塩基の存在下反応させることにより、化合物(I
X)を得る工程である。
使用できる塩基としては、例えばピリジン、トリエチル
アミンなどがあげられる。
アミンなどがあげられる。
本反応は無溶媒、又は例えばクロロホルム、塩化メチレ
ンなどの塩化炭素系溶媒、テトラヒド口フラン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどのベ
ンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ドなどから選択された溶媒中で行われる。
ンなどの塩化炭素系溶媒、テトラヒド口フラン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどのベ
ンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ドなどから選択された溶媒中で行われる。
反応温度は−78℃乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
(第三工程)
一般式(IX)で表される化合物を一般式(X)で表さ
れるアミン体と反応せしめて、一般式(XI)で表され
る化合物を得る工程である。n一1である場合、化合物
(X)は2−(アミノメチル)ピリジンである。
れるアミン体と反応せしめて、一般式(XI)で表され
る化合物を得る工程である。n一1である場合、化合物
(X)は2−(アミノメチル)ピリジンである。
本反応は無溶媒、又は例えばクロロホルム、塩化メチレ
ンなどの塩化炭素系溶媒、テトラヒド口フラン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどのベ
ンゼン系溶媒、アセトニトリノペジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ドなどから選択された溶媒中で行われる。
ンなどの塩化炭素系溶媒、テトラヒド口フラン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどのベ
ンゼン系溶媒、アセトニトリノペジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ドなどから選択された溶媒中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒の沸点まで適宜選ばれる。
本工程によって得られた一般式(XI)で表される化合
物は、一般式(1)におけるAの定義において八が■で
ある場合を除いた場合において、一般式(II)で表さ
れる化合物に一致する。
物は、一般式(1)におけるAの定義において八が■で
ある場合を除いた場合において、一般式(II)で表さ
れる化合物に一致する。
製造方法(ii)
CH2一叶
C}I−0−B mC)l2−DH
CH−0〜B
CH2−Oil
(Xlll)
Cll2−OH
↓
CI−1,−0−C−NH−A’
(一連の式において、B, A’ , n, Halは
前記の意味を有する》 (第一工程) 一般式(V)で表される化合物とジヒドロビラン(XI
I)を酸存在下反応させることにより、一般式(XII
I)で表される化合物を得ることができる。
前記の意味を有する》 (第一工程) 一般式(V)で表される化合物とジヒドロビラン(XI
I)を酸存在下反応させることにより、一般式(XII
I)で表される化合物を得ることができる。
酸としては、例えばp一トルエンスルホン酸、ピリジニ
ウムp−}ルエンスルホネートなどをあげることができ
る。
ウムp−}ルエンスルホネートなどをあげることができ
る。
本反応は通常、例えばジクロロメタン、クロロホルムな
どの塩化炭素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどのベ
ンゼン系溶媒、ヘキサンなどの溶媒中で行われる。
どの塩化炭素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどのベ
ンゼン系溶媒、ヘキサンなどの溶媒中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒の沸点まで適宜選ばれる。
(第二工程)
一般式(Xlll)で表される化合物をハロゲノギ酸フ
ェニルと塩基の存在下反応させることにより、一般式(
XIV)で表される化合物を得ることができる。
ェニルと塩基の存在下反応させることにより、一般式(
XIV)で表される化合物を得ることができる。
使用できる塩基としては、例えばビリジン、トリエチル
アミンなどがあげられる。
アミンなどがあげられる。
本反応は無溶媒、又は例えばクロロホルム、ジクロロメ
タンなどの塩化炭素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンナトの
ベンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどから選択された溶媒中で行われる。
タンなどの塩化炭素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンナトの
ベンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどから選択された溶媒中で行われる。
反応温度は−78℃乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
(第三工程)
一般式(XIV)で表される化合物を一般式(X)で表
されるアミン体と反応させることにより、一般式(XV
)で表される化合物を得ることができる。
されるアミン体と反応させることにより、一般式(XV
)で表される化合物を得ることができる。
本反応は無溶媒、又は例えばクロロホルム、ジクロロメ
タンなどの塩化炭素系溶媒、テトラヒド口フラン、ジエ
チルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどの
ベンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどから選択された溶媒中で行われる。
タンなどの塩化炭素系溶媒、テトラヒド口フラン、ジエ
チルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどの
ベンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどから選択された溶媒中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
(第四工程)
一般式(XV)で表される化合物を酸存在下水又はメタ
ノール、エタノールなどのアルコール類と反応させるこ
とにより、一般式(XVI)で表される化合物を得るこ
とができる。
ノール、エタノールなどのアルコール類と反応させるこ
とにより、一般式(XVI)で表される化合物を得るこ
とができる。
酸としては、例えばp−}ルエンスルホン酸、酢酸、ピ
リジニウムp−}ルエンスルホネート、塩酸などをあげ
ることができる。
リジニウムp−}ルエンスルホネート、塩酸などをあげ
ることができる。
本反応は無溶媒、又は例えばメタノーノぺエタノールな
どのアルコール類、水、テトラヒド口フラン、ジエチル
エーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケ
トンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどのベン
ゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
などから選択された溶媒中で行われる。
どのアルコール類、水、テトラヒド口フラン、ジエチル
エーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケ
トンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどのベン
ゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
などから選択された溶媒中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
(第五工程)
一般式0=C=N−A’ (Vl)で表されるインシ
アネートと一般式(XVI)で表される化合物を常法に
より塩基の存在下反応させることにより、一般式(XI
)で表される化合物を得ることができる。
アネートと一般式(XVI)で表される化合物を常法に
より塩基の存在下反応させることにより、一般式(XI
)で表される化合物を得ることができる。
塩基としては、例えばピリジン、4 − (N, N一
ジメチルアミノ)ピリジン、キノリンなどがあげられる
。
ジメチルアミノ)ピリジン、キノリンなどがあげられる
。
−本反応は無溶媒、又はテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの
ベンゼン系溶媒などから選択された溶媒中で行われる。
エーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの
ベンゼン系溶媒などから選択された溶媒中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
製造方法( iii )
CH.−DH
CH−[]−8 (ν)CH2−
DH ■ CH2−0−C−NH−A’ U (一連の式において、A’ . r+. B, Hal
は前記の意味を有する) (第一工程) 一般式(V)で表されるグリセリン誘導体をハロゲノギ
酸フエニル(VIII)と常法により縮合反応せしめて
、一般式(XVI!)で表される化合物を得る工程であ
る。
DH ■ CH2−0−C−NH−A’ U (一連の式において、A’ . r+. B, Hal
は前記の意味を有する) (第一工程) 一般式(V)で表されるグリセリン誘導体をハロゲノギ
酸フエニル(VIII)と常法により縮合反応せしめて
、一般式(XVI!)で表される化合物を得る工程であ
る。
本反応は、好ましくはトリエチルアミン、ピリジンの如
きアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き
水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如きアルカリ
金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化
アルカリ類などの塩基の存在下に行う。
きアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き
水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如きアルカリ
金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化
アルカリ類などの塩基の存在下に行う。
また本反応は、無溶媒、又はテトラヒド口フラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム
などのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン
ナトのベンゼン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどの溶媒中で行われる。
キサンなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム
などのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン
ナトのベンゼン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどの溶媒中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点までの温度で適宜選択さ
れる。
れる。
(第二工程)
第一工程で得られたジカーボネー} (XVII)を一
般式(X)で表されるアミン体と反応させ、一般式(X
VIII)で表される化合物を得る工程である。
般式(X)で表されるアミン体と反応させ、一般式(X
VIII)で表される化合物を得る工程である。
本反応は、無溶媒、又はクロロホルム、塩化メチレンな
どのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒中で行
われる。
どのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒中で行
われる。
反応温度は室温乃至溶媒沸点までの温度で適宜選択され
る。
る。
(第三工程)
第二工程で得られたカルバモイル誘導体(XVIII)
を一般式82N−A’ (XIX) で表サレルアミ
ンと反応させ、一般式(H)で表される化合物を得る工
程である。
を一般式82N−A’ (XIX) で表サレルアミ
ンと反応させ、一般式(H)で表される化合物を得る工
程である。
本反応は、無溶媒、又はクロロホルム、塩化メチレンな
どのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒中で行
われる。
どのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒中で行
われる。
反応温度は室温乃至溶媒沸点までの温度で適宜選択され
る。
る。
製造方法2
口
CH2−0−C−N}I−A’
I
C}l.−0−C−Nil−A’
(一連の式において、RI7,n,A’,B,R’,X
は前記の意味を有する》 (第一工程) 本工程は、一般式(XVIII)で表される化合物を常
法によりアシル化して一般式(XX)で表される化合物
を得る工程である。
は前記の意味を有する》 (第一工程) 本工程は、一般式(XVIII)で表される化合物を常
法によりアシル化して一般式(XX)で表される化合物
を得る工程である。
アシル化は、例えばR’DH (式中 Rlはアシル
基を意味する)で表されるカルボン酸の反応性誘導体、
例えば酸無水物、酸ハロゲン化物などを一般式(XVI
II)で表される化合物と反応させて、目的物質の一つ
である一般式(III)で表される化合物とする。
基を意味する)で表されるカルボン酸の反応性誘導体、
例えば酸無水物、酸ハロゲン化物などを一般式(XVI
II)で表される化合物と反応させて、目的物質の一つ
である一般式(III)で表される化合物とする。
アセチル基を導入する場合は、無水酢酸を用いることが
好ましい結果を与える。
好ましい結果を与える。
本反応は塩基の存在下に反応を行うことが好ましい。
(第二工程)
一般式(XX)で表される化合物を一般式}1,N−A
’(XIX)で表されるアミンと反応させ、一般式(X
XI)で表される化合物を得る工程である。
’(XIX)で表されるアミンと反応させ、一般式(X
XI)で表される化合物を得る工程である。
本反応は、無溶媒、又はクロロホルム、塩化メチレンな
どのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒中で行
われる。
どのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒中で行
われる。
反応温度は室温乃至溶媒沸点までの温度で適宜選択され
る。
る。
(第三工程)
製造方法1の第二工程で記載した方法と同様に四級塩化
する工程である。
する工程である。
一般式(1)において、八が
は前記の意味を有する)で示される基である場合は、次
の方法によっても製造することができる。
の方法によっても製造することができる。
n
(一連の式において、R17, n, R5, p,
B, R’, Hal, Xは前記の意味を有する) (第一工程) 一般式(XVIII)で表される化合物をスルファモイ
ルフェニルアルキルアミン(XXIII) ト反応さ
せ、一般式(XXIV)で表される化合物を得る工程で
ある。
B, R’, Hal, Xは前記の意味を有する) (第一工程) 一般式(XVIII)で表される化合物をスルファモイ
ルフェニルアルキルアミン(XXIII) ト反応さ
せ、一般式(XXIV)で表される化合物を得る工程で
ある。
本反応は、無溶媒、又はクロロホルム、塩化メチレンな
どのハロゲン系溶媒、テトラヒド口フランなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒中で行
われる。
どのハロゲン系溶媒、テトラヒド口フランなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒中で行
われる。
反応温度は室温乃至溶媒沸点までの温度で適宜選択され
る。
る。
(第二工程)
第一工程で得られた一般式(XXIV)で表される化合
物を一般式(XXV)で表されるアルキルハライドと反
応させ、一般式(XXVI)で表される化合物を得る工
程である。
物を一般式(XXV)で表されるアルキルハライドと反
応させ、一般式(XXVI)で表される化合物を得る工
程である。
本反応は、好ましくは炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ
類、水酸化ナ}IJウム、水酸化カリウムの如き水酸化
アルカリ順、トリエチルアミン、ビリジンの如きアミン
類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き水素化ア
ルカリ金属類などの塩基存在下に行う。
類、水酸化ナ}IJウム、水酸化カリウムの如き水酸化
アルカリ順、トリエチルアミン、ビリジンの如きアミン
類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き水素化ア
ルカリ金属類などの塩基存在下に行う。
また本反応は、無溶媒、又はテトラヒド口フラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、塩化メチレン、クロコホルム
などのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどのベン
ゼン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどの溶媒中で行われる。
キサンなどのエーテル類、塩化メチレン、クロコホルム
などのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどのベン
ゼン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどの溶媒中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点までの温度で適宜選択さ
れる。
れる。
(第三工程)
第二工程で得られた一般式(XXmで表される化合物を
常法によりアシル化して一般式(XXVil)で表され
る化合物を得る工程である。
常法によりアシル化して一般式(XXVil)で表され
る化合物を得る工程である。
アシル化は、例えばR’DH (式中、I’llはア
シル基を意味する)で表されるカルボン酸の反応性誘導
体、例えば酸無水物、酸ハロゲン化物などを一般式(X
Xmで表される化合物と反応させて、一般式(XXVI
I)で表される化合物とする。
シル基を意味する)で表されるカルボン酸の反応性誘導
体、例えば酸無水物、酸ハロゲン化物などを一般式(X
Xmで表される化合物と反応させて、一般式(XXVI
I)で表される化合物とする。
アセチル基を導入する場合は無水酢酸を用いることが好
ましい結果を与える。
ましい結果を与える。
本反応は、好ましくはトリエチルアミン、ビリジンの如
きアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き
水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如きアルカリ
金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化
アルカリ類などの塩基の存在下に行う。
きアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き
水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如きアルカリ
金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化
アルカリ類などの塩基の存在下に行う。
また本反応は、無溶媒、又はテトラヒド口フランなどの
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲ
ン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶
媒中で行われる。
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲ
ン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶
媒中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点までの温度で適宜選択さ
れる。
れる。
(第四工程)
本反応は、第三工程で得られた一般式(XXVII)で
表される化合物を常法により四級塩化し、本発明化合物
(XXVIII)を得る工程である。即ち、一般式(X
XVII)で表される化合物を一般式R”−X (R”
,Xは前記の意味を有する)で表される化合物と反応さ
せることにより、容易に目的物質である本発明化合物(
xxvol)を得る。ハロゲン化水素塩とする際はR1
7−}1al(Rl7=l)と反応させる。
表される化合物を常法により四級塩化し、本発明化合物
(XXVIII)を得る工程である。即ち、一般式(X
XVII)で表される化合物を一般式R”−X (R”
,Xは前記の意味を有する)で表される化合物と反応さ
せることにより、容易に目的物質である本発明化合物(
xxvol)を得る。ハロゲン化水素塩とする際はR1
7−}1al(Rl7=l)と反応させる。
本反応は好ましくは窒素中遮光して行われ、無溶媒、又
は例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、
ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミドなどから選択された溶媒
中で行われる。
は例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、
ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミドなどから選択された溶媒
中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
■ 式一N}l−(Ctl2) ,一〇一C−NH−R
” (式中、yは0〜6を意味し、R111は水素原
子又はアルキル基を意味する》で示される基である場合
は、次の方法によっても製造することができる。
” (式中、yは0〜6を意味し、R111は水素原
子又はアルキル基を意味する》で示される基である場合
は、次の方法によっても製造することができる。
(一連の式において、R”, n, R’, y, R
”, B, Halは前記の意味を有する) (第一工程) カルバモイル誘導体(XVIII)を一般式(XXIX
)で表されるアミンと反応させ、一般式(XXX)で表
される化合物を得る工程である。
”, B, Halは前記の意味を有する) (第一工程) カルバモイル誘導体(XVIII)を一般式(XXIX
)で表されるアミンと反応させ、一般式(XXX)で表
される化合物を得る工程である。
本反応は、無溶媒、又はクロロホルム、塩化メチレンな
どのハロゲン系溶媒、テトラヒド口フランなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒中で行
われる。
どのハロゲン系溶媒、テトラヒド口フランなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒中で行
われる。
反応温度は室温乃至溶媒沸点までの温度で適宜選択され
る。
る。
(第二工程)
一般式(XXX)で表される化合物をハロゲノギ酸フェ
ニル(VIII)と常法により縮合反応せしめて、一般
式(XXXI)で表される化合物を得る工程である。
ニル(VIII)と常法により縮合反応せしめて、一般
式(XXXI)で表される化合物を得る工程である。
本反応は、好ましくはトリエチルアミン、ピリジンの如
きアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き
水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如きアルカリ
金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化
アルカリ類などの塩基の存在下に行う。
きアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き
水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如きアルカリ
金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化
アルカリ類などの塩基の存在下に行う。
また本反応は、無溶媒、又はテトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム
などのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン
ナトのベンゼン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどの溶媒中で行われる。
キサンなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム
などのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン
ナトのベンゼン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどの溶媒中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点までの温度で適宜選択さ
れる。
れる。
(第三工程)
第二工程で得られたカルバモイル誘導体(XXXI)を
一般式(XXXII)で表されるアミンと反応させ、一
般式(XXXIII)で表される化合物を得る工程であ
る。
一般式(XXXII)で表されるアミンと反応させ、一
般式(XXXIII)で表される化合物を得る工程であ
る。
本反応は、無溶媒、又はクロロホルム、塩化メチレンな
どのハロゲン系溶媒、テトラヒド口フランなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒中で行
われる。
どのハロゲン系溶媒、テトラヒド口フランなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒中で行
われる。
反応温度は室温乃至溶媒沸点までの温度で適宜選択され
る。
る。
(第四工程)
第三工程で得られた一般式(XXXTIr)で表される
化合物を常法によりアシル化して一般式(XXXm で
表される化合物を得る工程である。
化合物を常法によりアシル化して一般式(XXXm で
表される化合物を得る工程である。
アシル化は、例えばR’OH (式中、R1はアシル
基を意味する)で表されるカルボン酸の反応性誘導体、
例えば酸無水物、酸ハロゲン化物などを一般式(XXX
III)で表される化合物と反応させて、一般式(XX
Xm で表される化合物とする。
基を意味する)で表されるカルボン酸の反応性誘導体、
例えば酸無水物、酸ハロゲン化物などを一般式(XXX
III)で表される化合物と反応させて、一般式(XX
Xm で表される化合物とする。
アセチル基を導入する場合は無水酢酸を用いることが好
ましい結果を与える。
ましい結果を与える。
本反応は、好ましくはトリエチルアミン、ビリジンの如
きアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き
水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如きアルカリ
金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化
アルカリ類などの塩基の存在下に行う。
きアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き
水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如きアルカリ
金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化
アルカリ類などの塩基の存在下に行う。
また本反応は、無溶媒、又はテトラヒド口フランなどの
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲ
ン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶
媒中で行われる。
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲ
ン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶
媒中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点までの温度で適宜選択さ
れる。
れる。
(第五工程)
本反応は、第匹工程で得られた一般式(XXXI〜′)
で表される化合物を常法により四級塩化し、本発明化合
物(XXXV)を得る工程である。即ち、一般式(XX
XIV)で表される化合物を一般式R”−X (RI
1,Xは前記の意味を有する)で表される化合物と反応
させることにより、容易に目的物質である本発明化合物
(XXXV)を得る。
で表される化合物を常法により四級塩化し、本発明化合
物(XXXV)を得る工程である。即ち、一般式(XX
XIV)で表される化合物を一般式R”−X (RI
1,Xは前記の意味を有する)で表される化合物と反応
させることにより、容易に目的物質である本発明化合物
(XXXV)を得る。
ハロゲン化水素塩とする際はR17−Hal(R” =
H)と反応させる。
H)と反応させる。
本反応は好ましくは窒素中遮光して行われ、無溶媒、又
は例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、
テトラヒド口フラン、ジエチルエーテルなどのエーテル
順、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、
ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミドなどから選択された溶媒
中で行われる。
は例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、
テトラヒド口フラン、ジエチルエーテルなどのエーテル
順、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、
ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミドなどから選択された溶媒
中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
なお、上記の製造方法4において、一般式(XXXII
I)で表される化合物は、次に示す方法により一般式(
XXX)で表される化合物より直接製造することも可能
である。
I)で表される化合物は、次に示す方法により一般式(
XXX)で表される化合物より直接製造することも可能
である。
C}12−0−C−NH− ([:H2) ,−OHロ
(式中、R’j+ rL L Bは前記の意味を有する
)即ち、一般式(XXX)で表される化合物を一般式(
XXXVI)で表される化合物と反応させ、一般式(X
XXIII)で表される化合物を得ることができる。
)即ち、一般式(XXX)で表される化合物を一般式(
XXXVI)で表される化合物と反応させ、一般式(X
XXIII)で表される化合物を得ることができる。
本反応は好ましくはトリエチルアミン、ピリジンの如き
アミン類の存在下に行う。
アミン類の存在下に行う。
また本反応は、無溶媒、又はテトラヒドロフランなどの
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲ
ン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒中
で行われる。
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲ
ン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒中
で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点までの温度で適宜選択さ
れる。
れる。
製造方法5
一般式(1)において、Aが
記の意味を有する)で示される基である場合は、次に示
す方法によっても製造できる。
す方法によっても製造できる。
n
(一連の式において、R”, X, R’, n, R
’, 環R, B, l{alは前記の意味を有する) (第一工程) 一般式(XVIII)で表される化合物を一般式(XX
XVII)で表される環状アミンと反応させることによ
り、一般式(XXXVIII)で表される化合物を得る
工程である。
’, 環R, B, l{alは前記の意味を有する) (第一工程) 一般式(XVIII)で表される化合物を一般式(XX
XVII)で表される環状アミンと反応させることによ
り、一般式(XXXVIII)で表される化合物を得る
工程である。
本反応は無溶媒、又は例えばクロロホルム、塩化メチレ
ンなどの塩化炭素系溶媒、テトラヒド口フラン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどのベ
ンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘヰサメチルリン酸トリアミ
ドなどから選択された溶媒中で行われる。
ンなどの塩化炭素系溶媒、テトラヒド口フラン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどのベ
ンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘヰサメチルリン酸トリアミ
ドなどから選択された溶媒中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
(第二工程)
第一工程で得られた一般式(XXXVIII)で表され
る化合物をハロゲノギ酸フエニル<VIII)と塩基の
存在下、反応させることにより、般式(XXXIX)で
表される化合物を得る工程である。
る化合物をハロゲノギ酸フエニル<VIII)と塩基の
存在下、反応させることにより、般式(XXXIX)で
表される化合物を得る工程である。
使用できる塩基としては、例えばピリジン、トリエチル
アミンなどがあげられる。
アミンなどがあげられる。
本反応は無溶媒、又は例えばクロロホルム、塩化メチレ
ンなどの塩化炭素系溶媒、テトラヒド口フラン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどのベ
ンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ドなどから選択された溶媒中で行われる。
ンなどの塩化炭素系溶媒、テトラヒド口フラン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどのベ
ンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ドなどから選択された溶媒中で行われる。
反応温度は−78℃乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
(第三工程)
第二工程で得られた一般式(XXXIX)で表される化
合物と一般式(XXXX)で表されるアミンを反応させ
ることにより、一般式(XXXXD で表される化合物
を得る工程である。
合物と一般式(XXXX)で表されるアミンを反応させ
ることにより、一般式(XXXXD で表される化合物
を得る工程である。
本反応は無溶媒、又はクロロホルム、塩化メチレンなど
の塩化炭素系溶媒、テトラヒド口フラン、ジエチルエー
テルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン
のようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン
系溶媒、アセトニトリノベジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど
から選択された溶媒中で行われる。
の塩化炭素系溶媒、テトラヒド口フラン、ジエチルエー
テルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン
のようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン
系溶媒、アセトニトリノベジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど
から選択された溶媒中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
(第四工程)
第三工程で得られた一般式(XXXXI)で表される化
合物を常法によりアシル化して一般式(XXXXII)
で表される化合物を得る工程である。
合物を常法によりアシル化して一般式(XXXXII)
で表される化合物を得る工程である。
アシル化は、例えばrl’oI{ (式中、R1はア
シル基を意味する)で表されるカルボン酸の反応性誘導
体、例えば酸無水物、酸ハロゲン化物などを一般式(X
XXXI)で表される化合物と反応させて、一般式(X
XXXII) で表される化合物とする。
シル基を意味する)で表されるカルボン酸の反応性誘導
体、例えば酸無水物、酸ハロゲン化物などを一般式(X
XXXI)で表される化合物と反応させて、一般式(X
XXXII) で表される化合物とする。
アセチル基を導入する場合は、無水酢酸を用いることが
好ましい結果を与える。
好ましい結果を与える。
本反応は、好ましくはトリエチルアミン、ピリジンの如
きアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き
水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如きアルカリ
金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化
アルカリ類などの塩基の存在下に行う。
きアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き
水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如きアルカリ
金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化
アルカリ類などの塩基の存在下に行う。
また本反応は、無溶媒、又はテトラヒドロフランなどの
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロ
ゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの
溶媒中で行われる。
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロ
ゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの
溶媒中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点までの温度で適宜選択さ
れる。
れる。
(第五工程)
本反応は、第四工程で得られた一般式
(XXXXII)で表される化合物を常法により四級塩
化し、本発明化合物(XXXXIII)を得る工程であ
る。即ち、一般式(XXXXII)で表される化合物を
一般式 R”−X (R”,Xは前記の意味を有する
》で表される化合物と反応させることにより、容易に目
的物質である本発明化合物(XXXXIII)を得る。
化し、本発明化合物(XXXXIII)を得る工程であ
る。即ち、一般式(XXXXII)で表される化合物を
一般式 R”−X (R”,Xは前記の意味を有する
》で表される化合物と反応させることにより、容易に目
的物質である本発明化合物(XXXXIII)を得る。
ハロゲン化水素塩とする際はR”−Hal(R”=H)
と反応させる。
と反応させる。
本反応は好ましくは窒素中遮光して行われ、無溶媒、又
は例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、
ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミドなどから選択された溶媒
中で行われる。
は例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、
ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミドなどから選択された溶媒
中で行われる。
反応温度は欠冷下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
なお、上記の製造方法5において一般式(XXXXI)
で表される化合物は、一般式(XXXVIII)で表さ
れる化合物から次の方法により直接製造することも可能
である。
で表される化合物は、一般式(XXXVIII)で表さ
れる化合物から次の方法により直接製造することも可能
である。
U
即ち一般式(XXXVIII)で表される化合物と一般
式0=C=N−R” (XXXXIV) テ表されルイ
ソシアネートを通常塩基の存在下反応させることにより
、一般式(XXXXI)で表される化合物を得ることが
できる。
式0=C=N−R” (XXXXIV) テ表されルイ
ソシアネートを通常塩基の存在下反応させることにより
、一般式(XXXXI)で表される化合物を得ることが
できる。
使用できる塩基としては、例えばピリジン、4 − (
N, N−ジメチルアミノ) ピリジン、キノリンなど
が挙げられる。
N, N−ジメチルアミノ) ピリジン、キノリンなど
が挙げられる。
本反応は無溶媒、又はテトラヒドロ:/ラン、ジエチル
エーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの
ベンゼン系溶媒などから選択された溶媒中で行われる。
エーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの
ベンゼン系溶媒などから選択された溶媒中で行われる。
反応温度は水冷下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
このとき用いたインシアネートは製造方法1の(i)の
第一工程で用いたインシアネートと同様の方法で得るこ
とができる。
第一工程で用いたインシアネートと同様の方法で得るこ
とができる。
本方法において、理解を容易にするため、nロ
中、R8は水素原子又はアルキル基を意味する)で示さ
れる基である場合を具体的に図式すれば、以下のとおり
である。
れる基である場合を具体的に図式すれば、以下のとおり
である。
n
K”
また、上記一般式(XXXXIX)で表される化合物は
次の方法によっても製造可能である。
次の方法によっても製造可能である。
口
D
次に本発明の効果を詳述するために、実験例を以下に示
す。
す。
実験例1
ヒト血小板PAF惹起凝集に対する作用〈方 法〉
2週間以上薬物を服用していない健常成人男子の前腕静
脈から採血し、これに3.8%クエン酸ナトリウム溶液
を179容添加した。遠心法により多血小板血漿(PP
P)を調製した。血小板能の測定はボーン(Born)
らの光学的方法に準じて血小板凝集メーターへマトレー
サー■@(二光バイオサイエンス社)を用いて測定した
。PAFはTyrode溶液(Ca” (+) )に溶
解し、最大凝集を起こす最低の濃度を用いた。被験化合
物は生理食塩水に溶解した。
脈から採血し、これに3.8%クエン酸ナトリウム溶液
を179容添加した。遠心法により多血小板血漿(PP
P)を調製した。血小板能の測定はボーン(Born)
らの光学的方法に準じて血小板凝集メーターへマトレー
サー■@(二光バイオサイエンス社)を用いて測定した
。PAFはTyrode溶液(Ca” (+) )に溶
解し、最大凝集を起こす最低の濃度を用いた。被験化合
物は生理食塩水に溶解した。
被験化合物の凝集抑制活性は、対照PRPにおけるPA
Fによる最大の光透過度(最大凝集率)に対する抑制率
から求めた。その抑制曲線よりIC5。を求めた。結果
を表1に示す。
Fによる最大の光透過度(最大凝集率)に対する抑制率
から求めた。その抑制曲線よりIC5。を求めた。結果
を表1に示す。
被験化合物の欄の番号は下記に示す実施例番号の化合物
である。
である。
く結
果〉
実験例2
表
く方 法〉
男子健常人より常法に従って血小板を得、パインディン
グバy 7 7 −(Binding Buffer)
(10mM phosphate−bufferes
saline(ptl 7.0).0.1%(w/v)
BSA,0. 9mM CaC1,を含む) に10
@ケ/460μlとなるように懸濁する。ポリプロピレ
ンチニーブに被験化合物のパインディングバッファ一溶
液20μlを加え、血小板液460μlをさらに加えて
、Vortex後37℃で6分間インキニベート(in
cubate)する。次いで31−PAFのパインディ
ングバッファ一溶液20μl(final ’H−P
A F濃度0.6 〜1nM)を加え、6分間インキニ
ベートし、氷冷した洗浄溶液(0.1%(W/V)のB
SAを含むSaline) 3−を加え反応を停止し、
ガラスフィルター(WhatmanGF/C)上で吸引
濾過する。ガラスフィルターを乾燥後、液体シンチレー
ションカウンターにて放射能を測定する。
グバy 7 7 −(Binding Buffer)
(10mM phosphate−bufferes
saline(ptl 7.0).0.1%(w/v)
BSA,0. 9mM CaC1,を含む) に10
@ケ/460μlとなるように懸濁する。ポリプロピレ
ンチニーブに被験化合物のパインディングバッファ一溶
液20μlを加え、血小板液460μlをさらに加えて
、Vortex後37℃で6分間インキニベート(in
cubate)する。次いで31−PAFのパインディ
ングバッファ一溶液20μl(final ’H−P
A F濃度0.6 〜1nM)を加え、6分間インキニ
ベートし、氷冷した洗浄溶液(0.1%(W/V)のB
SAを含むSaline) 3−を加え反応を停止し、
ガラスフィルター(WhatmanGF/C)上で吸引
濾過する。ガラスフィルターを乾燥後、液体シンチレー
ションカウンターにて放射能を測定する。
Inhibition%は下記の式に従って計算し、I
Cs。は図より内挿して求めた。
Cs。は図より内挿して求めた。
Inhibition%=
〈結
果〉
表
(total binding)−(non−spec
ific binding)total bindin
g;薬物あるいはPAF濃度0の時のdpm. non−specific binding;cold
PAP 10−’M加えた時のdpm. 結果を表2に示す。
ific binding)total bindin
g;薬物あるいはPAF濃度0の時のdpm. non−specific binding;cold
PAP 10−’M加えた時のdpm. 結果を表2に示す。
〈方
法〉
体重30g前後のICR系雄性マウスに生理食塩水ある
いは被験化合物を静注し、15分後にPAFIOOμg
/kgを静注した。その後1時間で生死を判定し、生存
率を出した。結果を表3に示す。
いは被験化合物を静注し、15分後にPAFIOOμg
/kgを静注した。その後1時間で生死を判定し、生存
率を出した。結果を表3に示す。
〈結 果〉
表 3
実験例4
く方 法〉
Pento麻酔下(50mg/kg, i.p.)の
F344 ratの頚動脈及び頚静脈にカニニレーショ
ンし、動脈から血圧を測定し、静脈からPAFあるいは
被験化合物を0.5mf/kgで投与した。PAF0.
5μg/kgを投与3分後に被験化合物を投与し、その
拮抗作用を評価した。結果を表4に示す。
F344 ratの頚動脈及び頚静脈にカニニレーショ
ンし、動脈から血圧を測定し、静脈からPAFあるいは
被験化合物を0.5mf/kgで投与した。PAF0.
5μg/kgを投与3分後に被験化合物を投与し、その
拮抗作用を評価した。結果を表4に示す。
表4における回復率とは、降圧に対する被験化合物によ
る昇圧の割合である。
る昇圧の割合である。
注)生存率の欄の%は生存率を示す。分数の分母はマウ
スの数を示し、分子は死亡したマウスの数を示す。
スの数を示し、分子は死亡したマウスの数を示す。
く結 果〉
表
ル又はN−ベンゾイルの加水分解反応によるものである
。いくつかの化合物においてpH一分解速度プロファイ
ルを調べたところ、いずれも同様なパターンを示したた
め、比較的分解しやすいpH 7.4. 37℃におけ
る分解速度定数を求め、化合物間の安定性の相対比較を
行った。
。いくつかの化合物においてpH一分解速度プロファイ
ルを調べたところ、いずれも同様なパターンを示したた
め、比較的分解しやすいpH 7.4. 37℃におけ
る分解速度定数を求め、化合物間の安定性の相対比較を
行った。
〈実験方法〉
検体水溶液(1mg#r+j’) 1容に対し、緩衝
液(0.5M リン酸ナトリウム、pll7.4)9
容を加え、37℃に保存した。経時的にサンプリングを
行い、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、未変化
体残存率を測定した。殆どの化合物は一次分解速度式に
より近似されるので、最小二乗法により分解速度定数を
求めた。結果を表5に示す。
液(0.5M リン酸ナトリウム、pll7.4)9
容を加え、37℃に保存した。経時的にサンプリングを
行い、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、未変化
体残存率を測定した。殆どの化合物は一次分解速度式に
より近似されるので、最小二乗法により分解速度定数を
求めた。結果を表5に示す。
一連の化合物は水溶液中において中性〜アルカリ性で不
安定であり、これは主にN−アセチく結 果〉 表 上記の実験例により本発明化合物は、優れたPAF抑制
作用を有することが明らかである。
安定であり、これは主にN−アセチく結 果〉 表 上記の実験例により本発明化合物は、優れたPAF抑制
作用を有することが明らかである。
更に、本発明化合物は、抗PAF作用の持続性に優れ、
かつ安定性においても優れていることが判明してあり、
本発明の価値は高い。
かつ安定性においても優れていることが判明してあり、
本発明の価値は高い。
従って、本発明化合物は、PAFに起因するあらゆる疾
患の治療・予防に有効である。
患の治療・予防に有効である。
代表的な疾患をあげれば、血栓症、脳卒中(脳出血、脳
血栓)、心筋梗塞、狭心症、ヒトの血管内凝固症候群(
DIC)、血栓性静脈炎、糸球体腎炎、アナフィラキシ
ーショック、出血性ショック、アレルギー疾患などの治
療・予防剤として有用である。
血栓)、心筋梗塞、狭心症、ヒトの血管内凝固症候群(
DIC)、血栓性静脈炎、糸球体腎炎、アナフィラキシ
ーショック、出血性ショック、アレルギー疾患などの治
療・予防剤として有用である。
本発明化合物を抗PAF剤として投与する場合、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投
与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤と
して非経口的に投与してもよいが、本発明の場合は、通
常は注射剤又は点滴剤として投与することが好ましい。
顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投
与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤と
して非経口的に投与してもよいが、本発明の場合は、通
常は注射剤又は点滴剤として投与することが好ましい。
投与量は、疾患の種類、症状の程度、年令などにより著
しく異なるが、点滴注射剤として投与する場合は、約0
. 01 〜10mg/kg/hr,好ましくは0.
03 〜5 mg/kg/hrを投与する。
しく異なるが、点滴注射剤として投与する場合は、約0
. 01 〜10mg/kg/hr,好ましくは0.
03 〜5 mg/kg/hrを投与する。
また、静脈注射剤として投与する場合は、通常成人1日
あたり約0.001 〜50mg/kg ,好ましくは
約0.001 〜30mg/kg ,更に好ましくは0
.001〜5mg/kg s更に好ましくは0. 00
3 〜3 mg/kgを1日1〜数回にわけて投与する
。
あたり約0.001 〜50mg/kg ,好ましくは
約0.001 〜30mg/kg ,更に好ましくは0
.001〜5mg/kg s更に好ましくは0. 00
3 〜3 mg/kgを1日1〜数回にわけて投与する
。
経口・非経口投与のための製剤化は、通常の製薬的に許
容できる担体を用い、常法により製造する。
容できる担体を用い、常法により製造する。
注射剤、点滴剤などを調製する場合は、生薬に必要によ
りpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加
し、必要ならば凍結乾燥などを行って、常法により皮下
・筋肉内・静脈内用注射剤、点滴注射剤とする。
りpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加
し、必要ならば凍結乾燥などを行って、常法により皮下
・筋肉内・静脈内用注射剤、点滴注射剤とする。
次に本発明の代表的な実施例を掲げるが、本発明がそれ
らにのみ限定されることがないことは言うまでもない。
らにのみ限定されることがないことは言うまでもない。
なお、実施例における化学構造式において、Meはメチ
ル基を意味し、Etはエチル基を意味し、phはフェニ
ル基を意味する。
ル基を意味し、Etはエチル基を意味し、phはフェニ
ル基を意味する。
実施例1
合成
3,4.5−}リメトキシアニリン18. 3gのトル
エン溶液(600 ml)をクロロギ酸トリクロロメチ
ル48mIlのトルエン溶液(140 mf)に加え、
3時間還流した。冷後、溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留
(115℃/lmmHg)することにより3.4.5−
}リメトキシフェニルイソシアナー} 15. 53g
を得た。
エン溶液(600 ml)をクロロギ酸トリクロロメチ
ル48mIlのトルエン溶液(140 mf)に加え、
3時間還流した。冷後、溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留
(115℃/lmmHg)することにより3.4.5−
}リメトキシフェニルイソシアナー} 15. 53g
を得た。
このうち4.1gを取り、2−メトキシー1.3−プロ
パンジオール2.1g,ピリジン21meとともに窒素
雰囲気中、室温で44時間撹拌した。
パンジオール2.1g,ピリジン21meとともに窒素
雰囲気中、室温で44時間撹拌した。
溶媒を留去し、クロロホルムに溶かし、希塩酸で洗い、
水洗し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、水洗し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除いて得た
残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒
:酢酸エチル:n−ヘキサン=11)で精製することに
より、目的物2. 55gを得た。
水洗し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、水洗し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除いて得た
残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒
:酢酸エチル:n−ヘキサン=11)で精製することに
より、目的物2. 55gを得た。
・’H NMR (90Mflz, CDCI,l)
δ:2.34(m,IH), 3.36 〜3.94(
n+,3H), 3.50(s,3}1). 3.80
(s.3tl), 3.84(s.6tl), 4.3
2(m,2tl),6.66(s,2}1), 6.8
0(m.LH)合成 (1)で得られた2−0−メチル−1−0−(34.5
−}!Jメトキシ)フェニルカルボモイルグリセリン1
.70g , ビリジン0.95g ,塩化メチレン
60蛯の混合物に水冷下クロロギ酸フェニル1. 10
gを滴下し30分間撹拌した。反応液を1%炭酸水素ナ
} IJウム水溶液で2回洗い、水洗したのち硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。
δ:2.34(m,IH), 3.36 〜3.94(
n+,3H), 3.50(s,3}1). 3.80
(s.3tl), 3.84(s.6tl), 4.3
2(m,2tl),6.66(s,2}1), 6.8
0(m.LH)合成 (1)で得られた2−0−メチル−1−0−(34.5
−}!Jメトキシ)フェニルカルボモイルグリセリン1
.70g , ビリジン0.95g ,塩化メチレン
60蛯の混合物に水冷下クロロギ酸フェニル1. 10
gを滴下し30分間撹拌した。反応液を1%炭酸水素ナ
} IJウム水溶液で2回洗い、水洗したのち硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得た油状物を2−(アミノメチル)ビリ
ジン2. 38gのクロロホルム溶液(80ml)に溶
解させ、80℃で48時間撹拌した。
ジン2. 38gのクロロホルム溶液(80ml)に溶
解させ、80℃で48時間撹拌した。
冷後、溶媒を留去し残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル:n−ヘキサン−1:
1)で精製することにより目的物1. 41gを得た。
ラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル:n−ヘキサン−1:
1)で精製することにより目的物1. 41gを得た。
・’H NMR (90MHZ, CDC13)δ;
3.49(s,3H). 3.52 〜3.92(m,
IH), 3.80(s,3H), 3.85(s,6
H). 4.26(m,4H), 4.50(cl,J
=5Hz.2H). 5.76〜6.04(m,IH)
, 6.67(s,21{),6.88(br,S,I
H). 7.06〜7.32(m,2H). 7、46
〜7.78(m,IH). 8.52(m,IH)ビリ
ジル)メチル力ルバモイル−1−0−(3,4.5−ト
リメトキシ)フェニルカルバモイルグリセリン1.30
g、無水酢酸30g1ピリジン30rn1の混合物を窒
素雰囲気中110℃で15時間撹拌した。冷後、溶媒を
留去し残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)で精製す
ることにより、目的物0. 87gを得た。
3.49(s,3H). 3.52 〜3.92(m,
IH), 3.80(s,3H), 3.85(s,6
H). 4.26(m,4H), 4.50(cl,J
=5Hz.2H). 5.76〜6.04(m,IH)
, 6.67(s,21{),6.88(br,S,I
H). 7.06〜7.32(m,2H). 7、46
〜7.78(m,IH). 8.52(m,IH)ビリ
ジル)メチル力ルバモイル−1−0−(3,4.5−ト
リメトキシ)フェニルカルバモイルグリセリン1.30
g、無水酢酸30g1ピリジン30rn1の混合物を窒
素雰囲気中110℃で15時間撹拌した。冷後、溶媒を
留去し残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)で精製す
ることにより、目的物0. 87gを得た。
・ ’H NMR (90MHZ, CDCI
.3) δ :2. 62(s. 311), ’3
。34(s.3H), 3.50(m,IH),3.8
1(s.3H). 3.82(s,6H), 3.90
〜4.18(m,2H),4. 29 (d, J=
5Hz, 2H) , 5. 12 (s, 2H)
, 6. 75 (s.2H), 6.98〜7.30
(m,2tl), 7.48〜7.90(m,2tD,
8. 36 〜8. 54 (m, IH)合成 (2)で得られた2−Q−メチル−3−0−(2−(m
,2H). 5.45(s.2H). 6.89(s
,2H). 7.72 〜7.97(m.3H).
8.28 〜8.52(m,if{). 9.07
〜9. 22 <m. IH) 実施例2 (3)で得られた3−0−(N−アセチルーN一(2−
ビリジル)メチル}カルバモイル−2一〇−メチル−1
−ロー(3.4.5−}リメトキシ)フェニルカルバモ
イルグリセリン0. 87gをヨウ化エチル25蔵に溶
かし、70℃で18時間窒素雰囲気中、遮光して還流し
た。冷後、沈澱した固型物を取り、アセトンーエーテル
で2回再沈澱することにより目的物0. 2gを得た。
.3) δ :2. 62(s. 311), ’3
。34(s.3H), 3.50(m,IH),3.8
1(s.3H). 3.82(s,6H), 3.90
〜4.18(m,2H),4. 29 (d, J=
5Hz, 2H) , 5. 12 (s, 2H)
, 6. 75 (s.2H), 6.98〜7.30
(m,2tl), 7.48〜7.90(m,2tD,
8. 36 〜8. 54 (m, IH)合成 (2)で得られた2−Q−メチル−3−0−(2−(m
,2H). 5.45(s.2H). 6.89(s
,2H). 7.72 〜7.97(m.3H).
8.28 〜8.52(m,if{). 9.07
〜9. 22 <m. IH) 実施例2 (3)で得られた3−0−(N−アセチルーN一(2−
ビリジル)メチル}カルバモイル−2一〇−メチル−1
−ロー(3.4.5−}リメトキシ)フェニルカルバモ
イルグリセリン0. 87gをヨウ化エチル25蔵に溶
かし、70℃で18時間窒素雰囲気中、遮光して還流し
た。冷後、沈澱した固型物を取り、アセトンーエーテル
で2回再沈澱することにより目的物0. 2gを得た。
・’l{ NMR (90MHZ, CDC13)δ
;1.65(t,J=8Hz.3H). 2.67(s
.3}1). 3.43(s.38). 3.62〜3
.88(m,IH), 3.80(s.3H). 3.
84(s.6H). 4.10(m.2H). 4.5
2(m,2H). 4.96ンの合成 − ’H−NMR (90MHz, CD(:1,)
δ:1.30〜2.OO(m,6H). 3.26〜
3、94(m.5H),3.40(s.3H). 4.
04〜4.26(m,2N). 4.40(d,J=
6Hz.2H). 4.55(m.IH). 5.96
(m.IH). 6.96〜7.40(m,2H),
7.55(m,IH), 8.42(m,IH)1−0
− (テトラヒドロー2H−ビランー2一イル)−2−
0−メチルグリセリンをピリジン250−に溶かし、水
冷下でクロロギ酸フェニルを撹拌しながら滴下した。2
時間後、希塩酸に加え、エーテル300−で抽出し、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
;1.65(t,J=8Hz.3H). 2.67(s
.3}1). 3.43(s.38). 3.62〜3
.88(m,IH), 3.80(s.3H). 3.
84(s.6H). 4.10(m.2H). 4.5
2(m,2H). 4.96ンの合成 − ’H−NMR (90MHz, CD(:1,)
δ:1.30〜2.OO(m,6H). 3.26〜
3、94(m.5H),3.40(s.3H). 4.
04〜4.26(m,2N). 4.40(d,J=
6Hz.2H). 4.55(m.IH). 5.96
(m.IH). 6.96〜7.40(m,2H),
7.55(m,IH), 8.42(m,IH)1−0
− (テトラヒドロー2H−ビランー2一イル)−2−
0−メチルグリセリンをピリジン250−に溶かし、水
冷下でクロロギ酸フェニルを撹拌しながら滴下した。2
時間後、希塩酸に加え、エーテル300−で抽出し、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣に2−アミノメチルビリジン60mj’を加え室温
で1時間反応させた後、シリカゲル力ラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1
)で精製し目的物46gを得た。
で1時間反応させた後、シリカゲル力ラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1
)で精製し目的物46gを得た。
(1)で得られた2−0−メチル−3−0−(N−(2
−ピリジル)メチル)カルバモイル−1一〇−(テトラ
ヒドロー2H−ピランー2−イル)グリセリンをメタノ
ール200 meに溶かし、p−トルエンスルホン酸3
0gを加え5時間反応させた。反応液を100 rnl
まで濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200 T
nlに加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を集め
、減圧濃縮、水層も減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加
えて濾過、減圧濃縮した。残渣を合わせてシリカゲル力
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール:酢酸
エチル=5:95)で精製して目的物27gを得た。
−ピリジル)メチル)カルバモイル−1一〇−(テトラ
ヒドロー2H−ピランー2−イル)グリセリンをメタノ
ール200 meに溶かし、p−トルエンスルホン酸3
0gを加え5時間反応させた。反応液を100 rnl
まで濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200 T
nlに加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を集め
、減圧濃縮、水層も減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加
えて濾過、減圧濃縮した。残渣を合わせてシリカゲル力
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール:酢酸
エチル=5:95)で精製して目的物27gを得た。
・’H NMR (90M}!z, CDC13)δ
;3.13(br,LH) 3.28 〜3.80(m
,3H), 3.42(s,3H),4. 20 (d
. J=5. 4Hz. 2H) , 4. 43 (
d. J=5.6Hz, 2H),6.16(br,1
}1), 7.00〜7.30(m.2H) 7.60
(m,IH) , 8. 44 (m, I H)2−
アミノフルオレン5.7g (31.2mmol)をト
ルエン100meニ!v3濁し、TCF <’1口0
ギ酸トリクロ口メチルエステル> 12.5g (62
.9mrnol)を加え、30分加熱還流した。
;3.13(br,LH) 3.28 〜3.80(m
,3H), 3.42(s,3H),4. 20 (d
. J=5. 4Hz. 2H) , 4. 43 (
d. J=5.6Hz, 2H),6.16(br,1
}1), 7.00〜7.30(m.2H) 7.60
(m,IH) , 8. 44 (m, I H)2−
アミノフルオレン5.7g (31.2mmol)をト
ルエン100meニ!v3濁し、TCF <’1口0
ギ酸トリクロ口メチルエステル> 12.5g (62
.9mrnol)を加え、30分加熱還流した。
トルエンと過剰のTCPを留去し、反応物に(2)で得
られたアルコール体5 g (20. 8mmol)
のテトラヒド口フラン溶液を加えた後、ビリジン20m
lを加えた。室温で1時間撹拌後、油洛中、50℃で3
0分、加熱した。冷後、反応液に氷水2 0 0 ml
、塩化メチレン100mlを加え、不溶物を吸引濾過し
取り除いた。有機層を水洗、濃縮し、シリカゲル力ラム
クロマトグラフィ−(溶出溶媒;塩化メチレン:アセト
ン=1:1)で精製し目的物5.3gを得た。
られたアルコール体5 g (20. 8mmol)
のテトラヒド口フラン溶液を加えた後、ビリジン20m
lを加えた。室温で1時間撹拌後、油洛中、50℃で3
0分、加熱した。冷後、反応液に氷水2 0 0 ml
、塩化メチレン100mlを加え、不溶物を吸引濾過し
取り除いた。有機層を水洗、濃縮し、シリカゲル力ラム
クロマトグラフィ−(溶出溶媒;塩化メチレン:アセト
ン=1:1)で精製し目的物5.3gを得た。
・’H−NMR (90MHz, CDCI3)δ;3
.46(s,3}1), 3.64(m,LH), 3
.83(s,2H), 4.00〜4.36(m,4H
). 4.46(d.J=5.5Hz.211), 6
.98(br,LH), 7.00〜7.80(m,l
llf). 8.46(m,LH)一ビリジル)メチル
}カルバモイル−2−〇一渣をシリカゲル力ラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n−ヘヰサン−
2:1)で精製し目的物7gを得た。
.46(s,3}1), 3.64(m,LH), 3
.83(s,2H), 4.00〜4.36(m,4H
). 4.46(d.J=5.5Hz.211), 6
.98(br,LH), 7.00〜7.80(m,l
llf). 8.46(m,LH)一ビリジル)メチル
}カルバモイル−2−〇一渣をシリカゲル力ラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n−ヘヰサン−
2:1)で精製し目的物7gを得た。
・’H NMR (90!Jt{z, CDCl3)
δ;1、70(br,IH), 3.07(S.3H)
, 3.10(m.LH),3.85(s,3tl),
3、88 (IOs. 2H) , 3. 96 (
m, 2t{) ,4.13(m,2H), 5、29
(s.2H), 6.85 〜7.85(m,14H)
. 8.58(m,LH> (3)で得られた1−0−(2−フルオレンアミノ)カ
ルボニル−2−ローメチル−3一〇−{N−(2−ピリ
ジル)メチル}カルバモイルグリセリンをピリジン51
meに加え室温で撹拌しながら2−メトキシ安息香酸ク
ロリドを滴下し、1.5時間反応させた。反応液を飽和
炭酸水素ナ} IJウム水溶液5Qmlに加え、塩化メ
チレンで3回抽出した。有機層を集め、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し、残(4)で得られた1−
0−(2−フルオレンアミノ)−3−0 − {N−
(2−メトキシ)ペンゾイルーN−(2−ビリジル)メ
チル}カルパモイルー2−0−メチルグリセリンをヨウ
化エチル70mj2に溶かし、24時間加熱還流した。
δ;1、70(br,IH), 3.07(S.3H)
, 3.10(m.LH),3.85(s,3tl),
3、88 (IOs. 2H) , 3. 96 (
m, 2t{) ,4.13(m,2H), 5、29
(s.2H), 6.85 〜7.85(m,14H)
. 8.58(m,LH> (3)で得られた1−0−(2−フルオレンアミノ)カ
ルボニル−2−ローメチル−3一〇−{N−(2−ピリ
ジル)メチル}カルバモイルグリセリンをピリジン51
meに加え室温で撹拌しながら2−メトキシ安息香酸ク
ロリドを滴下し、1.5時間反応させた。反応液を飽和
炭酸水素ナ} IJウム水溶液5Qmlに加え、塩化メ
チレンで3回抽出した。有機層を集め、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し、残(4)で得られた1−
0−(2−フルオレンアミノ)−3−0 − {N−
(2−メトキシ)ペンゾイルーN−(2−ビリジル)メ
チル}カルパモイルー2−0−メチルグリセリンをヨウ
化エチル70mj2に溶かし、24時間加熱還流した。
反応液を室温に戻し、濃縮乾固して残渣をイオン交換樹
脂〔アンバーライトIRA−410. CI″″型〕
(溶出溶媒;メタノール:水=7:3)にて処理し粗ク
ロリド体8.5gを得た。この粗クロリド体をシリカゲ
ル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;メタノール:
塩化メチレン=5:95)で精製し目的物7.1gを得
た。
脂〔アンバーライトIRA−410. CI″″型〕
(溶出溶媒;メタノール:水=7:3)にて処理し粗ク
ロリド体8.5gを得た。この粗クロリド体をシリカゲ
ル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;メタノール:
塩化メチレン=5:95)で精製し目的物7.1gを得
た。
・’H−NMR (400MHz, CDCI,)
δ;1.58(t,J=7}1z,3H), 3.15
(s.3H), 3.30(bs.2H). 3.31
(m.IH), 3.89(s.3H), 3.91(
cll,J=12Hz,5Hz,IH), 4.07(
m.LH), 4.20(m,IH),4.77(q.
J=7Hz,2}1), 5.55(hs.2}1).
7.07(t.J=7Hz.1}1). 7.13(
d,J=8}1z,IH). 7.26(t,J=7H
z.IH). 7.35(t,J=8Hz,Iff).
7.42 〜7.55(m.4}1), ?、71(
bs.IH). 7.79(m,2H), 8.02(
d,J=81{z,IH), 8.10(t,J=6
Hz,IH). 8.67(t,J=8Hz,IH)
, 9.16(d,J=6Hz,IH), 9.8
0(bs,IH)・MS PAB :610(Ma 実施例3 ムクロリド 2−メトキシー1.3−プロパンジオール20gをピリ
ジン200m7!に溶解し、水冷、撹拌下、クロロ炭酸
フェニル52. 6mj!を30分で滴下した。
δ;1.58(t,J=7}1z,3H), 3.15
(s.3H), 3.30(bs.2H). 3.31
(m.IH), 3.89(s.3H), 3.91(
cll,J=12Hz,5Hz,IH), 4.07(
m.LH), 4.20(m,IH),4.77(q.
J=7Hz,2}1), 5.55(hs.2}1).
7.07(t.J=7Hz.1}1). 7.13(
d,J=8}1z,IH). 7.26(t,J=7H
z.IH). 7.35(t,J=8Hz,Iff).
7.42 〜7.55(m.4}1), ?、71(
bs.IH). 7.79(m,2H), 8.02(
d,J=81{z,IH), 8.10(t,J=6
Hz,IH). 8.67(t,J=8Hz,IH)
, 9.16(d,J=6Hz,IH), 9.8
0(bs,IH)・MS PAB :610(Ma 実施例3 ムクロリド 2−メトキシー1.3−プロパンジオール20gをピリ
ジン200m7!に溶解し、水冷、撹拌下、クロロ炭酸
フェニル52. 6mj!を30分で滴下した。
2時間後、反応液を4N一塩酸一水1lに加えエーテル
抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナ}+7ウム水溶液
で洗い、濃縮後、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて
精製し目的物52gを得た。
抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナ}+7ウム水溶液
で洗い、濃縮後、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて
精製し目的物52gを得た。
・ ’H NMR (90M}+2, CDC
13) δ :3.52(s,3H). 3.76(
m,1}1). 4.34(m,2H), 4.40(
m.2H), 7.00 〜7.50(m.10H)(
1)で得られた1.3−0−ジフェニルオキシ力ルボニ
ル−2−ローメチルグリセリン50gをクロロホルム5
0−に溶解し、室温撹拌下、2−(アミノメチル)ピリ
ジン14.9mlを滴下した。
13) δ :3.52(s,3H). 3.76(
m,1}1). 4.34(m,2H), 4.40(
m.2H), 7.00 〜7.50(m.10H)(
1)で得られた1.3−0−ジフェニルオキシ力ルボニ
ル−2−ローメチルグリセリン50gをクロロホルム5
0−に溶解し、室温撹拌下、2−(アミノメチル)ピリ
ジン14.9mlを滴下した。
反応液を還流下7時間加温した後、溶媒を濃縮し、濃縮
物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒;
n−ヘキサン:酢酸エチル=1 : 1)にて精製し、
目的物29gを得た。
物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒;
n−ヘキサン:酢酸エチル=1 : 1)にて精製し、
目的物29gを得た。
・1H−NMR (90MHz, CDCI,)δ:3
.53(s.3H). 3.76(m.IH), 4.
20 〜4.42(m.4H).4.51(d.J=5
Hz,2H). 5.92(br.1}1). 7.1
6 〜7.56(m,7H). 7.70(m.LH)
. 8.56(m.ll{)カルバモイルグリセリンの
合成 N−(2−ピリジル)メチル}カルバモイル−酢酸エチ
ル=2 : 1)にて精製し目的物21gを得た。
.53(s.3H). 3.76(m.IH), 4.
20 〜4.42(m.4H).4.51(d.J=5
Hz,2H). 5.92(br.1}1). 7.1
6 〜7.56(m,7H). 7.70(m.LH)
. 8.56(m.ll{)カルバモイルグリセリンの
合成 N−(2−ピリジル)メチル}カルバモイル−酢酸エチ
ル=2 : 1)にて精製し目的物21gを得た。
・’H NMR (90MHZ, CDC13)δ;
3.24(s,3H). 3JO(m.IH). 3.
82(s,3H),3.70 〜4.10(m,4H)
. 5.20(s.2H), 6.70 〜?.50(
+n.11}1). 7.60(m,IH). 8.4
8(m,LH)(2)で得られた2−0−メチル−1一
〇−フエノキシ力ルボニル−3−0− {N−(2−ビ
リジル)メチル}カルバモイルグリセリン16gをビリ
ジン160 meに溶解し、室温にて2−メトキシ安息
香酸クロリドを滴下した。1時間撹拌後、冷飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した
。有機層を水洗後濃喀し、濃縮物をシリカゲル力ラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:(3)で
得られた3−0− (N−(2−メトキシ)ペンゾイル
ーN−(2−ピリジル)メチル)カルバモイル−2−0
−メチル−1−0−フェノキシ力ルボニルグリセリン1
g1テトラヒド口フルフリルアミン0. 35 g ,
クロロホルム30meの混合物を12時間還流した。冷
後、溶媒を留去し残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラ
フィ−(溶出溶媒:酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1
)で精製することにより目的物0. 40gを得た。
3.24(s,3H). 3JO(m.IH). 3.
82(s,3H),3.70 〜4.10(m,4H)
. 5.20(s.2H), 6.70 〜?.50(
+n.11}1). 7.60(m,IH). 8.4
8(m,LH)(2)で得られた2−0−メチル−1一
〇−フエノキシ力ルボニル−3−0− {N−(2−ビ
リジル)メチル}カルバモイルグリセリン16gをビリ
ジン160 meに溶解し、室温にて2−メトキシ安息
香酸クロリドを滴下した。1時間撹拌後、冷飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した
。有機層を水洗後濃喀し、濃縮物をシリカゲル力ラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:(3)で
得られた3−0− (N−(2−メトキシ)ペンゾイル
ーN−(2−ピリジル)メチル)カルバモイル−2−0
−メチル−1−0−フェノキシ力ルボニルグリセリン1
g1テトラヒド口フルフリルアミン0. 35 g ,
クロロホルム30meの混合物を12時間還流した。冷
後、溶媒を留去し残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラ
フィ−(溶出溶媒:酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1
)で精製することにより目的物0. 40gを得た。
・’H NMR (90M}tz, CDCI3)δ
;1. 70〜2. 08 (m. 4H), 2.
84〜4. 22(m, Loft).3.17(S.
3}1), 3.82(S,3N). 4.84 〜5
.28(br,1N), 5.18(s.2}1).
6.76〜7.72(m,7H), 8.48(m.I
H) (4)で得られた3−0− (N−(2−メトキシ)ペ
ンゾイルーN−(2−ピリジル)メチル}カルバモイル
−2−0−メチル−1−0−(2−テトラヒド口フラニ
ル)メチル力ルバモイルグリセリン0.4gをヨウ化エ
チル40meに溶がし、窒素雰囲気中遮光して24時間
還流した。冷後、溶媒を留去し、残渣をイオン交換樹脂
〔アンバーライトIRA−410, CI一型〕 (溶
出溶媒;メタノール:水=7:3)で処理した後、シリ
カゲル力ラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒;メタノー
ル:塩化メチレン=1:9)で精製し、目的物0.3g
を得た。
;1. 70〜2. 08 (m. 4H), 2.
84〜4. 22(m, Loft).3.17(S.
3}1), 3.82(S,3N). 4.84 〜5
.28(br,1N), 5.18(s.2}1).
6.76〜7.72(m,7H), 8.48(m.I
H) (4)で得られた3−0− (N−(2−メトキシ)ペ
ンゾイルーN−(2−ピリジル)メチル}カルバモイル
−2−0−メチル−1−0−(2−テトラヒド口フラニ
ル)メチル力ルバモイルグリセリン0.4gをヨウ化エ
チル40meに溶がし、窒素雰囲気中遮光して24時間
還流した。冷後、溶媒を留去し、残渣をイオン交換樹脂
〔アンバーライトIRA−410, CI一型〕 (溶
出溶媒;メタノール:水=7:3)で処理した後、シリ
カゲル力ラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒;メタノー
ル:塩化メチレン=1:9)で精製し、目的物0.3g
を得た。
− ’H−NMR (90MHz, CDCI,)δ
;1. 28〜2. 12(m. 7H), 2. 6
4 〜4. 28(m, IOH).3.18(s.3
B), 3.88(s.3H), 4.92〜5.28
(m,2H). 5.30 〜5.70(rn.IH)
, 5.49(s,2H), 6.76〜?.08(m
,2}1), 7.25〜7.55(m,2H). 7
.80 〜8.20(m, 2日), 8.30 〜8
.56(m,1}1). 9.88(m,LH) 実施例4 (1) 2−0−メチル−1−0−(3−オクタデシ
ンの合成 ムクロリド 実施例3(2)で得られた2−0−メチル−1一〇−フ
ェノキシ力ルボニル−3−0− {N−(2−ピリジル
)メチル}カルバモイルグリセリン2.86g , 3
− (オクタデシルオキシ》プロビルアミン2.6g
をクロロホルムに溶かして均一とした後、溶媒を留去し
残渣を100℃で一夜撹拌した。冷後、シリカゲルクロ
マトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n−ヘヰサン
=1:1)で精製することにより目的物1gを得た。
;1. 28〜2. 12(m. 7H), 2. 6
4 〜4. 28(m, IOH).3.18(s.3
B), 3.88(s.3H), 4.92〜5.28
(m,2H). 5.30 〜5.70(rn.IH)
, 5.49(s,2H), 6.76〜?.08(m
,2}1), 7.25〜7.55(m,2H). 7
.80 〜8.20(m, 2日), 8.30 〜8
.56(m,1}1). 9.88(m,LH) 実施例4 (1) 2−0−メチル−1−0−(3−オクタデシ
ンの合成 ムクロリド 実施例3(2)で得られた2−0−メチル−1一〇−フ
ェノキシ力ルボニル−3−0− {N−(2−ピリジル
)メチル}カルバモイルグリセリン2.86g , 3
− (オクタデシルオキシ》プロビルアミン2.6g
をクロロホルムに溶かして均一とした後、溶媒を留去し
残渣を100℃で一夜撹拌した。冷後、シリカゲルクロ
マトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n−ヘヰサン
=1:1)で精製することにより目的物1gを得た。
− ’H−NMR (90?JHz, CDCI,)
δ;0.87(m,31{). 1.00〜1.86
(m,34}1), 3,On 〜3.74(m,6
H), 3.39(s.3H). 3.90〜4.
29(m,5H), 4.45,<d,J=5tlz.
2tl), 4.98〜5.26(br,IH).5.
70〜5.96(br.IH), 6.98 〜7.
28(m,2H). 7.4〜7.70(m,LH)
. 8.34 〜8.52(m,IH)合成 −オクタデシルオキシ)プロビル力ルバモイル−3−0
−(2−ビリジル)メチル力ルバモイルグリセリン1.
0gをテトラヒドロフラン20dに溶かし、室温で水素
化カリウム0.2gを加え、30分間撹拌した。水冷下
、2−メトキシ安息香酸クロリド0. 29gを加え、
1時間撹拌した。反応液に酢酸0.2gを加え室温で3
0分間撹拌したのち、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で2回洗ったあと、2回水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。
δ;0.87(m,31{). 1.00〜1.86
(m,34}1), 3,On 〜3.74(m,6
H), 3.39(s.3H). 3.90〜4.
29(m,5H), 4.45,<d,J=5tlz.
2tl), 4.98〜5.26(br,IH).5.
70〜5.96(br.IH), 6.98 〜7.
28(m,2H). 7.4〜7.70(m,LH)
. 8.34 〜8.52(m,IH)合成 −オクタデシルオキシ)プロビル力ルバモイル−3−0
−(2−ビリジル)メチル力ルバモイルグリセリン1.
0gをテトラヒドロフラン20dに溶かし、室温で水素
化カリウム0.2gを加え、30分間撹拌した。水冷下
、2−メトキシ安息香酸クロリド0. 29gを加え、
1時間撹拌した。反応液に酢酸0.2gを加え室温で3
0分間撹拌したのち、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で2回洗ったあと、2回水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフ
ィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n一ヘキサン=1:1)
で精製することにより、目的物0. 25gを得た。
ィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n一ヘキサン=1:1)
で精製することにより、目的物0. 25gを得た。
− ’H−NMR (90MHz, CDCI3)δ;
0.88(m.3H). 1.05〜1.90(m,3
4H), 3.06 〜3.54(m,7H). 3.
18(s,3H). 3.70 〜3.90(m,2H
). 3.80s,3H), 3.92〜4.22(m
,2tl),5.00 〜5.26(br,IH).’
5.19(s,2H). 6.74 〜7.73(m
,7H), 8.48(m,IH)(1)で得られた2
−0−メチル−1−0−(3(3)1−エチル−2−C
N−(2−メトキシ)ベ(2)で得られた3−0− (
N−(2−メトキシ)ペンゾイルーN一(2−ビリジル
)メチル〕カルバモイルー2−0−メチル−1−ロー(
3一オクタデシルオキシ)プロビル力ルバモイルグリセ
リン0. 25gをヨウ化エチル30mlに溶かし、窒
素8囲気中遮光して48時間還流した。
0.88(m.3H). 1.05〜1.90(m,3
4H), 3.06 〜3.54(m,7H). 3.
18(s,3H). 3.70 〜3.90(m,2H
). 3.80s,3H), 3.92〜4.22(m
,2tl),5.00 〜5.26(br,IH).’
5.19(s,2H). 6.74 〜7.73(m
,7H), 8.48(m,IH)(1)で得られた2
−0−メチル−1−0−(3(3)1−エチル−2−C
N−(2−メトキシ)ベ(2)で得られた3−0− (
N−(2−メトキシ)ペンゾイルーN一(2−ビリジル
)メチル〕カルバモイルー2−0−メチル−1−ロー(
3一オクタデシルオキシ)プロビル力ルバモイルグリセ
リン0. 25gをヨウ化エチル30mlに溶かし、窒
素8囲気中遮光して48時間還流した。
冷後、溶媒を留去し残渣をイオン交換樹脂〔アンバーラ
イトIRA−410, CI一型〕 (溶出溶媒;メタ
ノール:水=7:3)で処理したのち、シリカゲル力ラ
ムクロマトグラフィ−(溶出溶媒;メタノール:塩化メ
チレン=1=9)で精製し凍結乾燥することにより、目
的物 0. 20gを得た。
イトIRA−410, CI一型〕 (溶出溶媒;メタ
ノール:水=7:3)で処理したのち、シリカゲル力ラ
ムクロマトグラフィ−(溶出溶媒;メタノール:塩化メ
チレン=1=9)で精製し凍結乾燥することにより、目
的物 0. 20gを得た。
・’H NMR (90Mtiz, CDC13)δ
;0.89(m,3H). 1.09 〜1.97(m
,34H). 1.84(m,3H). 3.12〜3
.62(m,7H). 3.27(s.3t{), 3
.73〜3。89(m,2H), 3.97(s.3H
). 4。03 〜4. 41 (m2H). 5.3
0m.2H), 5.52(+m.IH), 5.62
(s.2H).6.90 〜7.25(m.2H).
7.45 〜7.69(m.211), 8.03〜8
.30(m.2}1). 8.41 〜8.62(m,
IH). 10.29(m.IH) 実施例5 実施例3の(2)で得られた2−0−メチル−1一〇−
7エノキシカルボニル−3−0− (N−(2−ピリジ
ル)メチル}カルバモイルグリセリン1.5gをクロロ
ホルム15mfに溶かし、1,1〇一ジアミノデカン1
.Ogを加え60℃で30分間撹拌した。反応液を室温
に戻し、トリエチルアミン2ml及びN,N−ジメチル
力ルバミルクロリド12meを加え30分間反応させた
。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、塩化
メチレン20meで3回抽出した。有機層を集め、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;メタノール:
酢酸エチル=5:95)で精製し2て目的物2.0gを
得た。
;0.89(m,3H). 1.09 〜1.97(m
,34H). 1.84(m,3H). 3.12〜3
.62(m,7H). 3.27(s.3t{), 3
.73〜3。89(m,2H), 3.97(s.3H
). 4。03 〜4. 41 (m2H). 5.3
0m.2H), 5.52(+m.IH), 5.62
(s.2H).6.90 〜7.25(m.2H).
7.45 〜7.69(m.211), 8.03〜8
.30(m.2}1). 8.41 〜8.62(m,
IH). 10.29(m.IH) 実施例5 実施例3の(2)で得られた2−0−メチル−1一〇−
7エノキシカルボニル−3−0− (N−(2−ピリジ
ル)メチル}カルバモイルグリセリン1.5gをクロロ
ホルム15mfに溶かし、1,1〇一ジアミノデカン1
.Ogを加え60℃で30分間撹拌した。反応液を室温
に戻し、トリエチルアミン2ml及びN,N−ジメチル
力ルバミルクロリド12meを加え30分間反応させた
。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、塩化
メチレン20meで3回抽出した。有機層を集め、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;メタノール:
酢酸エチル=5:95)で精製し2て目的物2.0gを
得た。
・’H NMR (90MHZ, CDC]3)δ;
1. 00 〜1. 72 (m、16H), 2.9
2(s,6H). 3.00−=3.33(m,4H)
, 3.47(s,3H), 3.64(m,
LH), 4.08−4.29(m.4H). 4
.29 〜4.50(m,IH). 4.32(d,J
=8Hz,2tl). 4.92(rn,IH), 6
.98(lTI,ill), 7.10〜7.39(m
.2t{), 7.70(t,J=8flz,ltl)
. 8.57(m,it{) (2) 1−0− (N.N−ジメチル力ルバミルアミ
ノ》の合成 ウム水溶液40rnlに加え塩化メチレン40mlで3
回抽出した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒;メタノール:酢酸エチル=5:9
5)で精製し目的物4.2gを得た。
1. 00 〜1. 72 (m、16H), 2.9
2(s,6H). 3.00−=3.33(m,4H)
, 3.47(s,3H), 3.64(m,
LH), 4.08−4.29(m.4H). 4
.29 〜4.50(m,IH). 4.32(d,J
=8Hz,2tl). 4.92(rn,IH), 6
.98(lTI,ill), 7.10〜7.39(m
.2t{), 7.70(t,J=8flz,ltl)
. 8.57(m,it{) (2) 1−0− (N.N−ジメチル力ルバミルアミ
ノ》の合成 ウム水溶液40rnlに加え塩化メチレン40mlで3
回抽出した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒;メタノール:酢酸エチル=5:9
5)で精製し目的物4.2gを得た。
・’H−NMR (90MHz, CDCIs)δ;1
.04〜1.60(m.16H), 2.80(s,6
B). 2.90 〜3.05(m,5H). 3.1
2(s,3N). 3.62 〜3.80(m.2H)
.3.75(s,3H), 3.87〜4.03(m,
2N). 4.20 〜4.45(br. IH).
4. 65 〜4. 90(br, II{). 5.
13(s. 2N).6.70 〜7.70(m,7
H). 8.43(m.IH)(1)で得られた1−0
− (10−N,N−ジメチルカルバミルアミノ)デシ
ルカルバモイルー2一ロ−メチル−3−0− (N−(
2−ピリジル)メチル}カルバモイルグリセリン4.2
gをビリジン40一に溶かし、室温で撹拌しながら2一
メトキシ安息香酸クロリド1.5−を加え30分間反応
させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリ(2)で得られた
l−0−(N,N−ジメチル力ルバミルアミノ〉デシル
カルバモイルー3−〇−(N − (2−メトキシ)ペ
ンゾイルーN−(2−ピリジル)メチル)カルバモイル
ー2−ローメチルグリセリン1.2gをヨウ化エチル2
0−に溶かし、2日間加熱還流した。反応液を室温にし
て減圧濃縮し、残渣をイオン交換樹脂〔アンバーライト
IRA−410, CI一型〕 (溶出溶媒;メタノー
ル;水=7:3)にて処理し、粗クロリド体1.5gを
得た。この粗クロリド体をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフイー(溶出溶媒;メタノール:塩化メチレン=5:
95)で精製し、目的物1.1gを得た。
.04〜1.60(m.16H), 2.80(s,6
B). 2.90 〜3.05(m,5H). 3.1
2(s,3N). 3.62 〜3.80(m.2H)
.3.75(s,3H), 3.87〜4.03(m,
2N). 4.20 〜4.45(br. IH).
4. 65 〜4. 90(br, II{). 5.
13(s. 2N).6.70 〜7.70(m,7
H). 8.43(m.IH)(1)で得られた1−0
− (10−N,N−ジメチルカルバミルアミノ)デシ
ルカルバモイルー2一ロ−メチル−3−0− (N−(
2−ピリジル)メチル}カルバモイルグリセリン4.2
gをビリジン40一に溶かし、室温で撹拌しながら2一
メトキシ安息香酸クロリド1.5−を加え30分間反応
させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリ(2)で得られた
l−0−(N,N−ジメチル力ルバミルアミノ〉デシル
カルバモイルー3−〇−(N − (2−メトキシ)ペ
ンゾイルーN−(2−ピリジル)メチル)カルバモイル
ー2−ローメチルグリセリン1.2gをヨウ化エチル2
0−に溶かし、2日間加熱還流した。反応液を室温にし
て減圧濃縮し、残渣をイオン交換樹脂〔アンバーライト
IRA−410, CI一型〕 (溶出溶媒;メタノー
ル;水=7:3)にて処理し、粗クロリド体1.5gを
得た。この粗クロリド体をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフイー(溶出溶媒;メタノール:塩化メチレン=5:
95)で精製し、目的物1.1gを得た。
・’II NMR (90MHZ, CDC13)
δ1.04〜1.60(m,16}1), 1.77
(t,J=7Hz,3H).2.88(s,6H).
2.94 〜3.36(m,3}1). 3.20(9
.3H). 3.52〜3.84(m.4H), 3.
90(s.3H).3.88 〜4.26(m,2H)
. 4.46(m,IH). 5.14(q.J−7H
z,28). 5.20(m.LH), 5.52(b
r,2H). 7.00(m.2}1), 7.44(
m.2H). 8.06(m,2H), 8.47(m
,1M). 10. 1(m. IH) 実施例6 え均一としたのち、溶媒を留去し、混合物を80℃で2
0分間撹拌した。冷後、クロロホルムを加え、5回水洗
したのち、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去す
ることにより目的物20. 3gを得た。
δ1.04〜1.60(m,16}1), 1.77
(t,J=7Hz,3H).2.88(s,6H).
2.94 〜3.36(m,3}1). 3.20(9
.3H). 3.52〜3.84(m.4H), 3.
90(s.3H).3.88 〜4.26(m,2H)
. 4.46(m,IH). 5.14(q.J−7H
z,28). 5.20(m.LH), 5.52(b
r,2H). 7.00(m.2}1), 7.44(
m.2H). 8.06(m,2H), 8.47(m
,1M). 10. 1(m. IH) 実施例6 え均一としたのち、溶媒を留去し、混合物を80℃で2
0分間撹拌した。冷後、クロロホルムを加え、5回水洗
したのち、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去す
ることにより目的物20. 3gを得た。
・’H NMR (90MHz, CDC1a)
δ;0.88(m,3H), 1.08 〜1.75(
m,32)I), 2.68 〜3.02(m,4H)
, 3.32 〜3.77(m.5H). 4.05(
m,2H) 1−オクタデカノール10.8g,ピリジン6g、塩化
メチレン300顎の混合物に水冷下、クロロギ酸フェニ
ル7gを滴下し、10分間撹拌した。反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液ご洗い、水洗したのち硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣にピベラジ
ン13g1テトラヒド口フラン300mlを加実施例3
の(2)で得られた2−0−メチル−1一〇−フエノキ
シ力ルボニルー3−0− (N−(2−ビリジル)メチ
ル)カルバモイルグリセリン9.5g,(1)で得られ
た1−(オクタデシルオキシ力ルボニル)ピベラジン2
0gを塩化メチレンに溶かして均一としたのち、溶媒を
留去し、残渣を100℃で3時間撹拌した。冷後、反応
液を飽和炭酸水素ナ} IJウム水溶液で洗い、水洗し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シ
リカゲル力ラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒;酢酸エ
チル:n−ヘキサン=2 + 1)で精製することによ
り、目的物4.61gを得た。
δ;0.88(m,3H), 1.08 〜1.75(
m,32)I), 2.68 〜3.02(m,4H)
, 3.32 〜3.77(m.5H). 4.05(
m,2H) 1−オクタデカノール10.8g,ピリジン6g、塩化
メチレン300顎の混合物に水冷下、クロロギ酸フェニ
ル7gを滴下し、10分間撹拌した。反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液ご洗い、水洗したのち硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣にピベラジ
ン13g1テトラヒド口フラン300mlを加実施例3
の(2)で得られた2−0−メチル−1一〇−フエノキ
シ力ルボニルー3−0− (N−(2−ビリジル)メチ
ル)カルバモイルグリセリン9.5g,(1)で得られ
た1−(オクタデシルオキシ力ルボニル)ピベラジン2
0gを塩化メチレンに溶かして均一としたのち、溶媒を
留去し、残渣を100℃で3時間撹拌した。冷後、反応
液を飽和炭酸水素ナ} IJウム水溶液で洗い、水洗し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シ
リカゲル力ラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒;酢酸エ
チル:n−ヘキサン=2 + 1)で精製することによ
り、目的物4.61gを得た。
− ’}l−NMR (90MHz, CDCI3)
δ:0.87(m,3H). 1.08 〜1.80
(m.32H), 3.18 〜4. 36(m, 7
H), 3. 40(s, IIH). 4. 47(
d, J=5Hz,2H), 5.80(br,LH)
. 6.96 〜7.32(m,2H).7.43 〜
7.72(m,LH). 8.51(m,LH)キシ力
ルボニル)ビペラジル力ルポニルグリセリンの合成 (2)で得られた2−0−メチル−1−0−(4−オク
クタデシルオキシカルボニル)ビベラジル力ルボニル−
3−0−(2−ビリジル)メチル力ルバモイルグリセリ
ン4.6gのピリジン溶液(50mf)に2−メトキシ
安息香酸クロリド2.4gを加え80℃で1時間撹拌し
た。冷後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶かし
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、水洗して無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去してシリカゲ
ル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:
n−ヘヰサン=2 : 1)で精製することにより、目
的物4.6gを得た。
δ:0.87(m,3H). 1.08 〜1.80
(m.32H), 3.18 〜4. 36(m, 7
H), 3. 40(s, IIH). 4. 47(
d, J=5Hz,2H), 5.80(br,LH)
. 6.96 〜7.32(m,2H).7.43 〜
7.72(m,LH). 8.51(m,LH)キシ力
ルボニル)ビペラジル力ルポニルグリセリンの合成 (2)で得られた2−0−メチル−1−0−(4−オク
クタデシルオキシカルボニル)ビベラジル力ルボニル−
3−0−(2−ビリジル)メチル力ルバモイルグリセリ
ン4.6gのピリジン溶液(50mf)に2−メトキシ
安息香酸クロリド2.4gを加え80℃で1時間撹拌し
た。冷後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶かし
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、水洗して無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去してシリカゲ
ル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:
n−ヘヰサン=2 : 1)で精製することにより、目
的物4.6gを得た。
・’H NMR (90MHz,C[)Cls)
δ;0.86(m,38). 1.00 〜1.44(
m.32H), 2.94 〜3.24(+n,7tl
). 3.18(s,3}1), 3.37(s.8}
1).3.80(s.3}1). 5.16(s.2}
1). 6.70 〜7.68(m,7}1).8.
46 {m, 1}f) (3)で得られた3−0− (N−(2−メトキシ)ペ
ンゾイルーN−(2−ビリジル)メチル)カルバモイル
−2−D−メチル−1−0−(4−オクタデシルオキシ
力ルボニル)ピペラジル力ルボニルグリセリン1gをヨ
ウ化エチル30mNに溶かし、窒素雰囲気中遮光して4
8時間還流した。冷後、溶媒を留去し残渣をイオン交換
樹脂〔アンバーライトIRA−410, Cド型〕(溶
出溶媒;メタノール:水=7:3)で処理したのちシリ
カゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;メタノー
ル:塩化メチレン=1:9)で精製し、目的物0.87
gを得た。
δ;0.86(m,38). 1.00 〜1.44(
m.32H), 2.94 〜3.24(+n,7tl
). 3.18(s,3}1), 3.37(s.8}
1).3.80(s.3}1). 5.16(s.2}
1). 6.70 〜7.68(m,7}1).8.
46 {m, 1}f) (3)で得られた3−0− (N−(2−メトキシ)ペ
ンゾイルーN−(2−ビリジル)メチル)カルバモイル
−2−D−メチル−1−0−(4−オクタデシルオキシ
力ルボニル)ピペラジル力ルボニルグリセリン1gをヨ
ウ化エチル30mNに溶かし、窒素雰囲気中遮光して4
8時間還流した。冷後、溶媒を留去し残渣をイオン交換
樹脂〔アンバーライトIRA−410, Cド型〕(溶
出溶媒;メタノール:水=7:3)で処理したのちシリ
カゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;メタノー
ル:塩化メチレン=1:9)で精製し、目的物0.87
gを得た。
・’H NMR (90MHZ, CDC13)
δ;0.86(m,3H), 1.02 〜1.63(
m.32H). 1.76(t,d=8Hz.3H),
3.00〜4.22(m,7H). 3.20(s,
3H), 3.39(s,8}1). 3.87(s,
3H). 5.18(m.2H),5.50(s,2H
). 6.73〜7.10(m.2H), 7.08
〜7.52(m.2H). 7.86 〜8.14(m
,2H), 8.24 〜8.48(m,IH). 1
0.04(m.IH)実施例7 1−エチル−2− [N− (3− (4−エトキシ実
施例3(3)で得られた3−0− {N−(2−メトキ
シ)ペンゾイルーN−(2−ピリジル)メチル}カルバ
モイルー2−ローメチル−1−〇一フェノキシ力ルボニ
ルグリセリン1.0gを30一のクロロホルムに溶解し
、4−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸エチルエ
ステル塩酸塩0.5g、トリエチルアミン 0. 4g
を加え、2時間還流した。反応液を飽和食塩水で洗浄し
、クロロホルムを減圧留去し、残渣をシリカゲル力ラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n−ヘキ
サン=7:3)により精製し、目的物を1.1g得た。
δ;0.86(m,3H), 1.02 〜1.63(
m.32H). 1.76(t,d=8Hz.3H),
3.00〜4.22(m,7H). 3.20(s,
3H), 3.39(s,8}1). 3.87(s,
3H). 5.18(m.2H),5.50(s,2H
). 6.73〜7.10(m.2H), 7.08
〜7.52(m.2H). 7.86 〜8.14(m
,2H), 8.24 〜8.48(m,IH). 1
0.04(m.IH)実施例7 1−エチル−2− [N− (3− (4−エトキシ実
施例3(3)で得られた3−0− {N−(2−メトキ
シ)ペンゾイルーN−(2−ピリジル)メチル}カルバ
モイルー2−ローメチル−1−〇一フェノキシ力ルボニ
ルグリセリン1.0gを30一のクロロホルムに溶解し
、4−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸エチルエ
ステル塩酸塩0.5g、トリエチルアミン 0. 4g
を加え、2時間還流した。反応液を飽和食塩水で洗浄し
、クロロホルムを減圧留去し、残渣をシリカゲル力ラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n−ヘキ
サン=7:3)により精製し、目的物を1.1g得た。
・’H−NMR (90MHz,CDCI3) δ
;0. 64〜2. 24(m. 10N), 1.
25(t, J=8Hz, 3H).3. 01(t
, J=6Hz, 2t{). 3. 04〜3.
28(m, IH),3、22(s, 3H), 3
. 72 〜4.50(m,28). 3.86 (
S,3H), 3.96 〜4.12(m.2t{)
, 4.11(q,J=8Hz,2H),4.91(
m,IH). 5.25(s,2N), 6.88
〜7.80(m,7tl). 8.38(d,J=7
}1z,IH)ル〕アミノメチルビリジニウムヨージド
の合成 (1)で得られた1−0− (4−エトキシカルボニル
シクロヘキシル)メチル力ルバモイル−3−0−{N−
(2−メトキシ)ペンゾイルーN−(2−ビリジル)メ
チル}カルバモイル−2−0−メチルグリセリン1,1
gをヨウ化エチル20ml’に溶解し24時間還流した
。不溶物を濾別し、アセトンに溶解させた。エーテルを
加え再沈澱させ、目的物を1.0g得た。
;0. 64〜2. 24(m. 10N), 1.
25(t, J=8Hz, 3H).3. 01(t
, J=6Hz, 2t{). 3. 04〜3.
28(m, IH),3、22(s, 3H), 3
. 72 〜4.50(m,28). 3.86 (
S,3H), 3.96 〜4.12(m.2t{)
, 4.11(q,J=8Hz,2H),4.91(
m,IH). 5.25(s,2N), 6.88
〜7.80(m,7tl). 8.38(d,J=7
}1z,IH)ル〕アミノメチルビリジニウムヨージド
の合成 (1)で得られた1−0− (4−エトキシカルボニル
シクロヘキシル)メチル力ルバモイル−3−0−{N−
(2−メトキシ)ペンゾイルーN−(2−ビリジル)メ
チル}カルバモイル−2−0−メチルグリセリン1,1
gをヨウ化エチル20ml’に溶解し24時間還流した
。不溶物を濾別し、アセトンに溶解させた。エーテルを
加え再沈澱させ、目的物を1.0g得た。
・’H NMR (90MHz, CDCl3)
δ:0. 64〜2. 30(m, IOH), 1.
24(t, J=8Hz, 3H).1.77(t.
J=8Hz,3H). 2.97(t,J=6tt
z,2H), 3.08〜3.16<m,It{)
. 3.20<s,3H), 3.62 〜4
.24(m,4H). 3.90(s.3H). 4.
08(q.J=8Hz,210, 4.80〜5.20
(m.3H). 5.54(s,28). 6。78
〜7. 12 (m,2}1). 7.08〜7.36
(m,211), 7.90〜8。20 (m,2H)
, 8.56(t,J=8Hz,IH), 9.24(
d,J=7Hz,LH)実施例8 キシ) プロビルオキシ}カルボニル〕アミノメセリンの合成 実施例3(3)で得られた3−0− (N−(2−メト
キシ)ペンゾイルーN−(2−ピリジル)メチル)カル
バモイル−2−0−メチル−1−ローフェノキシ力ルボ
ニルグリセリン1.0g, 4−(2−アミノエチル)
ベンゼンスルホンアミド0.5gを混合し80℃で1時
間撹拌した。反応混合物を室温にしシリカゲル力ラムク
ロマトグラフィ−(溶出溶媒;クロロホルム:メタノー
ル=95+5)により精製し目的物を0.8g得た。
δ:0. 64〜2. 30(m, IOH), 1.
24(t, J=8Hz, 3H).1.77(t.
J=8Hz,3H). 2.97(t,J=6tt
z,2H), 3.08〜3.16<m,It{)
. 3.20<s,3H), 3.62 〜4
.24(m,4H). 3.90(s.3H). 4.
08(q.J=8Hz,210, 4.80〜5.20
(m.3H). 5.54(s,28). 6。78
〜7. 12 (m,2}1). 7.08〜7.36
(m,211), 7.90〜8。20 (m,2H)
, 8.56(t,J=8Hz,IH), 9.24(
d,J=7Hz,LH)実施例8 キシ) プロビルオキシ}カルボニル〕アミノメセリンの合成 実施例3(3)で得られた3−0− (N−(2−メト
キシ)ペンゾイルーN−(2−ピリジル)メチル)カル
バモイル−2−0−メチル−1−ローフェノキシ力ルボ
ニルグリセリン1.0g, 4−(2−アミノエチル)
ベンゼンスルホンアミド0.5gを混合し80℃で1時
間撹拌した。反応混合物を室温にしシリカゲル力ラムク
ロマトグラフィ−(溶出溶媒;クロロホルム:メタノー
ル=95+5)により精製し目的物を0.8g得た。
・’H hMR (90Mflz, CDC13)
δ2.84(t,J=7Hz.2H). 3.i8(
s.3H). 3.10 〜3.54(m,3N).
3、74〜3. 90(m. 2H). 3. 8
2(s,3H), 3.92.〜4.10(m.2H
), 5.08〜5.32(m,3H). 5.5
7(br.s,2}1). 6.82〜7.90(m
.11H),8. 54(d, J=7Hz. IH)
(4−スルファモイル》フェニルエチル}カルバモイル
グリセリン0. 8gをヨウ化エチル10meに溶解し
24時間還流した。不溶物を濾別し、アセトンに溶解し
た。エーテルを加え再沈殿させ、目的物を0.7g得た
。
δ2.84(t,J=7Hz.2H). 3.i8(
s.3H). 3.10 〜3.54(m,3N).
3、74〜3. 90(m. 2H). 3. 8
2(s,3H), 3.92.〜4.10(m.2H
), 5.08〜5.32(m,3H). 5.5
7(br.s,2}1). 6.82〜7.90(m
.11H),8. 54(d, J=7Hz. IH)
(4−スルファモイル》フェニルエチル}カルバモイル
グリセリン0. 8gをヨウ化エチル10meに溶解し
24時間還流した。不溶物を濾別し、アセトンに溶解し
た。エーテルを加え再沈殿させ、目的物を0.7g得た
。
・’H NMR (90MHz, DMSO ds
)δ;1.58(t,J=8Hz,3H). 2.60
〜2.88(m.2}1).3.04〜3.40(m
.3H). 3.33(s,3H). 3.56 〜
3.76(m,2H), 3.88(s,38). 3
.96 〜4.16(m,2H). 4.79(Q.J
=8Hz,2ft). 5.56(s.2H). 6.
96〜7.84(m,11}1). 7.96 〜7.
24(m,2H). 8.70(tJ=8Hz,IH)
. 9、18 (d, J=7Hz. 1}1)実施例
9 (1)で得られた3−0− (N−(2−メトキシ)ペ
ンゾイルーN−(2−ピリジル)メチル}カルバモイル
−2−0−メチル−1−0−(2−リンの合成 実施例3(3)で得られた3−0−(N−(2−メトキ
シ)ペンゾイルーN−(2−ピリジル)メチル}カルバ
モイル−2−ローメチル−1−〇一フェノキシ力ルボニ
ルグリセリン4.7gをクロロホルム50m2に溶解し
、N−(4−アミノブチリル)モルホリン2.4gを加
えた後、3時間、撹拌還流する。溶媒を濃縮後、濃縮物
をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩
化メチレン:メタノール=95:5)にて精製し目的物
を2.9g得た。
)δ;1.58(t,J=8Hz,3H). 2.60
〜2.88(m.2}1).3.04〜3.40(m
.3H). 3.33(s,3H). 3.56 〜
3.76(m,2H), 3.88(s,38). 3
.96 〜4.16(m,2H). 4.79(Q.J
=8Hz,2ft). 5.56(s.2H). 6.
96〜7.84(m,11}1). 7.96 〜7.
24(m,2H). 8.70(tJ=8Hz,IH)
. 9、18 (d, J=7Hz. 1}1)実施例
9 (1)で得られた3−0− (N−(2−メトキシ)ペ
ンゾイルーN−(2−ピリジル)メチル}カルバモイル
−2−0−メチル−1−0−(2−リンの合成 実施例3(3)で得られた3−0−(N−(2−メトキ
シ)ペンゾイルーN−(2−ピリジル)メチル}カルバ
モイル−2−ローメチル−1−〇一フェノキシ力ルボニ
ルグリセリン4.7gをクロロホルム50m2に溶解し
、N−(4−アミノブチリル)モルホリン2.4gを加
えた後、3時間、撹拌還流する。溶媒を濃縮後、濃縮物
をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩
化メチレン:メタノール=95:5)にて精製し目的物
を2.9g得た。
・’}l NMR (90MHZ, CDC13)
δ;1.80(m,2H). 2.32(t,J=7
Hz,2H). 3.18(s,3H). 3.00〜
3.30(+n.2H). 3.30〜3.70(m.
9tD.3.7(1〜4.10(m.4H). 3.8
0(s,3H), 5.12(m,IH). 5.20
(m.2H). 6.75 〜7.04(m.2H),
7.04 〜7.68(m,4H). 8.46(m,
1}1)ル〕アミノメチルピリジニウムクロリドの合成 LOMe (1)で得られた2−0−メチル−1−[]−(3−(
モルホリノ力ルボニル)プロビル)カルバモイル−3−
0− (N−(2−メトキシ)ペンゾイルーN−(2−
ビリジル)メチル}カルバモイルグリセリン0.9gを
ヨウ化エチル10mfに溶解し、窒素気流下30時間撹
拌還流した。冷却後反応液を濃縮し、残渣をイオン交換
樹脂〔アンバーライトIRA−410, CI一型〕
(溶出溶媒;メタノール:水=7:3)にて処理し:粗
クロリド0.9gを得た。この粗クロリドをシリカゲル
力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩化メチレン:
メタノール=95:5)にて精製し、目的物0.9gを
得た。
δ;1.80(m,2H). 2.32(t,J=7
Hz,2H). 3.18(s,3H). 3.00〜
3.30(+n.2H). 3.30〜3.70(m.
9tD.3.7(1〜4.10(m.4H). 3.8
0(s,3H), 5.12(m,IH). 5.20
(m.2H). 6.75 〜7.04(m.2H),
7.04 〜7.68(m,4H). 8.46(m,
1}1)ル〕アミノメチルピリジニウムクロリドの合成 LOMe (1)で得られた2−0−メチル−1−[]−(3−(
モルホリノ力ルボニル)プロビル)カルバモイル−3−
0− (N−(2−メトキシ)ペンゾイルーN−(2−
ビリジル)メチル}カルバモイルグリセリン0.9gを
ヨウ化エチル10mfに溶解し、窒素気流下30時間撹
拌還流した。冷却後反応液を濃縮し、残渣をイオン交換
樹脂〔アンバーライトIRA−410, CI一型〕
(溶出溶媒;メタノール:水=7:3)にて処理し:粗
クロリド0.9gを得た。この粗クロリドをシリカゲル
力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩化メチレン:
メタノール=95:5)にて精製し、目的物0.9gを
得た。
・’H NMR (90MHz, CDC13)
δ;1.76(J.J=7HZ,3H). 1.82(
m,2}1). 3.38(t,J=7}1z,2H)
, 3.20(s.3H), 3、00 〜3. 30
(m, 2H) ,3.30〜3.70(m,IIH
), 3.80〜4.30(m.4t{),5.20(
q.J=7Hz,2}1), 5.52(s,2H).
5.80(m,IH), 6.80 〜7.14(m
,2H), 7.30 〜7.60(m,2H). 7
.90 〜8.20(m,2H), 8.43(m.L
H),10. 63 (m, LH> 実施例10 ムヨージド 一〇−C−N−(C}I2) 5−0− (Cll2)
s−[)− (CH2)じC143H 合成 HD− (Cl42) s−[]− (CH2) .−
CH31,5−ペンタンジオール(10g)のN,N−
ジメチルホルムアミド(150 ml)溶液に水素化ナ
トリウム(60%、4.2g)を加えた後、1一プロモ
ベンクン(12mf)を加え、室温で30分撹拌した。
δ;1.76(J.J=7HZ,3H). 1.82(
m,2}1). 3.38(t,J=7}1z,2H)
, 3.20(s.3H), 3、00 〜3. 30
(m, 2H) ,3.30〜3.70(m,IIH
), 3.80〜4.30(m.4t{),5.20(
q.J=7Hz,2}1), 5.52(s,2H).
5.80(m,IH), 6.80 〜7.14(m
,2H), 7.30 〜7.60(m,2H). 7
.90 〜8.20(m,2H), 8.43(m.L
H),10. 63 (m, LH> 実施例10 ムヨージド 一〇−C−N−(C}I2) 5−0− (Cll2)
s−[)− (CH2)じC143H 合成 HD− (Cl42) s−[]− (CH2) .−
CH31,5−ペンタンジオール(10g)のN,N−
ジメチルホルムアミド(150 ml)溶液に水素化ナ
トリウム(60%、4.2g)を加えた後、1一プロモ
ベンクン(12mf)を加え、室温で30分撹拌した。
反応液に3%塩酸を加え、エーテルで抽出した。有機層
を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=8:2
)にて精製し、目的物(6g)を得た。
を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=8:2
)にて精製し、目的物(6g)を得た。
・’H NMR (CDC]3) δ;0. 88
(t, J=6Hz, 3H), 1. 00〜1.
75(m, 12tl).1. 90 (s, LH
) . 3. 34 (t, J=7Hz, 4H)
, 3. 58 (t, J=6}1z. 2H) (2) 6.12−ジオキサヘプタデカンニトリルの
合成 CH3− (CH2) .−0− (Cl{2) S−
[]− (CH2)じClll(1)で得られた5−ペ
ンチルオキシー1−ペンタノール(3g)のN,N−ジ
メチルホルムアミド(50+nj2)溶液に、水素化ナ
トリウム(60%. 0.75g)を加えた後、5−プ
ロモベンタンニトリル(2d)を加え、60℃で2時間
撹拌した。反応液に3%塩酸を加え、エーテルで抽出し
た。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチ
ル=9 + 1)で精製し、目的物( l g)を得た
。
(t, J=6Hz, 3H), 1. 00〜1.
75(m, 12tl).1. 90 (s, LH
) . 3. 34 (t, J=7Hz, 4H)
, 3. 58 (t, J=6}1z. 2H) (2) 6.12−ジオキサヘプタデカンニトリルの
合成 CH3− (CH2) .−0− (Cl{2) S−
[]− (CH2)じClll(1)で得られた5−ペ
ンチルオキシー1−ペンタノール(3g)のN,N−ジ
メチルホルムアミド(50+nj2)溶液に、水素化ナ
トリウム(60%. 0.75g)を加えた後、5−プ
ロモベンタンニトリル(2d)を加え、60℃で2時間
撹拌した。反応液に3%塩酸を加え、エーテルで抽出し
た。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチ
ル=9 + 1)で精製し、目的物( l g)を得た
。
・’H−NMR (CDCI3) δ;0. 88(
t, J=7. 2Hz. 3H), 1. 10−2
. 10(m, 16H),2.36 (t,J=7H
z,2H), 3.36 (t,J=7.2Hz,
8H)(3) 6.12−ジオキサヘブタデシルアミ
ンの合成CH3− (CH2) 4−0− (CH2)
s−0− (C}12) s=NH*(2)で得られ
た6,12−ジオキサヘプタデカン−ニトリル(1g》
のテトラヒドロフラン(20mf)溶液に水素化リチウ
ムアルミニウム(0. 15g)を加え、室温で1.5
時間撹拌した。反応液に、飽和硫酸ナトリウム水溶液を
加え、セライト濾過した。濾液を乾燥、濃縮し、残渣を
シリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロ
ロホルム:メタノール=9 : 1)で精製し、目的物
(0. 3g>を得た。
t, J=7. 2Hz. 3H), 1. 10−2
. 10(m, 16H),2.36 (t,J=7H
z,2H), 3.36 (t,J=7.2Hz,
8H)(3) 6.12−ジオキサヘブタデシルアミ
ンの合成CH3− (CH2) 4−0− (CH2)
s−0− (C}12) s=NH*(2)で得られ
た6,12−ジオキサヘプタデカン−ニトリル(1g》
のテトラヒドロフラン(20mf)溶液に水素化リチウ
ムアルミニウム(0. 15g)を加え、室温で1.5
時間撹拌した。反応液に、飽和硫酸ナトリウム水溶液を
加え、セライト濾過した。濾液を乾燥、濃縮し、残渣を
シリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロ
ロホルム:メタノール=9 : 1)で精製し、目的物
(0. 3g>を得た。
・’H NMR (CDCIs) δ;0.88(
t,J=7Hz.3H). 1.10 〜1.80(m
,18H),2.68(t,J=7.2Hz,2tl)
, 2.92(bs.2H). 3.34(t, J=
6Hz, 8H) 実施例3(3)で得られた3−0−(N−(2−メトキ
シ)ペンゾイルーN−(2−ピリジル)メチル}カルバ
モイル−2−ローメチル−1一〇−フェノキシ力ルボニ
ルグリセリン0. 53gのクロロホルム(5−)溶液
に〔3)で得られた6,12−ジオキサヘブタデシルア
ミン(0. 28g)を加え、4時間加熱還流した。反
応液を濃縮し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー(
溶出溶媒;ベンゼン:アセトン=4 : 1)で精製し
目的物(0. 15g)を得た。
t,J=7Hz.3H). 1.10 〜1.80(m
,18H),2.68(t,J=7.2Hz,2tl)
, 2.92(bs.2H). 3.34(t, J=
6Hz, 8H) 実施例3(3)で得られた3−0−(N−(2−メトキ
シ)ペンゾイルーN−(2−ピリジル)メチル}カルバ
モイル−2−ローメチル−1一〇−フェノキシ力ルボニ
ルグリセリン0. 53gのクロロホルム(5−)溶液
に〔3)で得られた6,12−ジオキサヘブタデシルア
ミン(0. 28g)を加え、4時間加熱還流した。反
応液を濃縮し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー(
溶出溶媒;ベンゼン:アセトン=4 : 1)で精製し
目的物(0. 15g)を得た。
・’H−NMR (CDCI,) δ;0.85(t
,J=6Hz,3H), 1.00 〜1.80(m.
18ft).3.15(s,3H). 3.14(m
.2H). 3.32(t,J=6Hz,8H).3
.75(s.3H). 3.60〜3.85(m,3
H). 3.90 〜4. 05(m, 2H).
4. 60〜5. 00(br. 1}1). 5
. 16(S.2H), 6.70 〜7.70(m
,7H). 8.38−8.54(d.J=4Hz,
IH) リジニウムヨージドの合成 D (4)で得られたl−0−(6.12−ジオキサヘブタ
デシル)カルバモイル−2一〇−メチルー3−0− {
N−(2−メトヰシ)ベンゾイルーN一(2−ピリジル
メチル)}カルバモイルグリセリン(0. 15g)を
ヨウ化エチル(10yd)に溶解し、窒素気流下、遮光
して48時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をア
セトンーエーテルから再結晶し、目的物(0.1g)を
得た。
,J=6Hz,3H), 1.00 〜1.80(m.
18ft).3.15(s,3H). 3.14(m
.2H). 3.32(t,J=6Hz,8H).3
.75(s.3H). 3.60〜3.85(m,3
H). 3.90 〜4. 05(m, 2H).
4. 60〜5. 00(br. 1}1). 5
. 16(S.2H), 6.70 〜7.70(m
,7H). 8.38−8.54(d.J=4Hz,
IH) リジニウムヨージドの合成 D (4)で得られたl−0−(6.12−ジオキサヘブタ
デシル)カルバモイル−2一〇−メチルー3−0− {
N−(2−メトヰシ)ベンゾイルーN一(2−ピリジル
メチル)}カルバモイルグリセリン(0. 15g)を
ヨウ化エチル(10yd)に溶解し、窒素気流下、遮光
して48時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をア
セトンーエーテルから再結晶し、目的物(0.1g)を
得た。
・’}I−NMR (CDC13) δ;0.86(
t,J=6t{z,3H). 1.10〜2:00(m
,18H}.1. 75 (t, J=7.2Hz,
3H) , 3. 18 (s. 3H) , 2.
95 〜3.50(m,2}1). 3.35(t,J
=5Hz,8H), 3.65 〜3.80(m,3H
), 3.88(s,3}1). 4.00〜4.20
(m,2H). 4.80〜5.20(br,ill)
. 5.05 (q,J=7.2}1z,2}1).
5.50(s.2H), 6.86(d,J=8Hz,
1}1),?. 05(d. J=7. 2Hz, 1
}1), 7. 30 〜?. 52(+n, 2}1
).7. 90〜8. 20(m. 2H). 8.
50(t, J=6Hz, IH),9. 65 (d
, J=6Hz. IH)・!JS :M / Z
688 (M=−1)実施例I1 イルピペラジノ力ルボニル)オキシブ口ピノレオヨージ
ド クロロホルム200 meにより3回抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄し溶媒を減圧留去した。
t,J=6t{z,3H). 1.10〜2:00(m
,18H}.1. 75 (t, J=7.2Hz,
3H) , 3. 18 (s. 3H) , 2.
95 〜3.50(m,2}1). 3.35(t,J
=5Hz,8H), 3.65 〜3.80(m,3H
), 3.88(s,3}1). 4.00〜4.20
(m,2H). 4.80〜5.20(br,ill)
. 5.05 (q,J=7.2}1z,2}1).
5.50(s.2H), 6.86(d,J=8Hz,
1}1),?. 05(d. J=7. 2Hz, 1
}1), 7. 30 〜?. 52(+n, 2}1
).7. 90〜8. 20(m. 2H). 8.
50(t, J=6Hz, IH),9. 65 (d
, J=6Hz. IH)・!JS :M / Z
688 (M=−1)実施例I1 イルピペラジノ力ルボニル)オキシブ口ピノレオヨージ
ド クロロホルム200 meにより3回抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄し溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフイー(溶出溶媒
;クロロホルム:メタノール=9:1)により精製し目
的物を5.1g%だ。
;クロロホルム:メタノール=9:1)により精製し目
的物を5.1g%だ。
・’H NMR (90MHZ, CDC13)
δ;0.84.(m,3H). 1.04 〜1.80
(m,30H). 2.28(t,J=7Hz. 2t
l>, 2. 52〜3. 00(m, 4H). 3
. 36〜3. 80(m, 4H) , 4. 68
(br, s, LH)無水ピペラジン20gをテト
ラヒド口フラン1000dに溶解し、水冷下撹拌しなが
らステアロイルクロリド33、6gを滴下した。水冷下
1時間撹拌しテl・ラヒドロフランを減圧留去した。飽
和炭酸水素ナ} IJウム水溶液を加え、実施例3(3
)で得られた3−0− (N−(2−メトキシ)ペンゾ
イルーN−(2−ピリジル)メチル}カルバモイル−2
−0−メチル−1−0−フェノキシ力ルボニルグリセリ
ン1.0g, (1)で得られた4−ステアロイルピベ
ラジン1.4gをクロロホルムlQmeに溶液し、80
℃で撹拌し、クロロホルムを留去後:更に1時間撹拌し
た。
δ;0.84.(m,3H). 1.04 〜1.80
(m,30H). 2.28(t,J=7Hz. 2t
l>, 2. 52〜3. 00(m, 4H). 3
. 36〜3. 80(m, 4H) , 4. 68
(br, s, LH)無水ピペラジン20gをテト
ラヒド口フラン1000dに溶解し、水冷下撹拌しなが
らステアロイルクロリド33、6gを滴下した。水冷下
1時間撹拌しテl・ラヒドロフランを減圧留去した。飽
和炭酸水素ナ} IJウム水溶液を加え、実施例3(3
)で得られた3−0− (N−(2−メトキシ)ペンゾ
イルーN−(2−ピリジル)メチル}カルバモイル−2
−0−メチル−1−0−フェノキシ力ルボニルグリセリ
ン1.0g, (1)で得られた4−ステアロイルピベ
ラジン1.4gをクロロホルムlQmeに溶液し、80
℃で撹拌し、クロロホルムを留去後:更に1時間撹拌し
た。
反応混合物を室温にし、シリカゲル力ラムクロ7トグラ
フィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノ・−ル=95
:5)で精製し:目的物を0.6g得た。
フィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノ・−ル=95
:5)で精製し:目的物を0.6g得た。
・’H NMR (90MHZ, CDC]3)
δ;0.90(t,J=7Hz,3H), 1.16
〜1.76(m,30H).2J2(t,J=8}1z
,2H), 3.24(s.3H). 3.20 〜3
.76(m,9H), 3.86(s.3H). 4.
84 〜5.16(m.4H).5.27(s,2H)
, 6.88 〜7.80(rn,7}t), 8.5
8(d,J=6Hz, IH) テアロイルビペラジノ力ルボニル)才キシブロピルオキ
シ}カルボニル〕アミノメチルビ(2)で得られた3−
0− (N−(2−メトキシ)ペンゾイルーN−(2−
ピリシル)メチル}カルバモイル−2一〇−メチル−1
−0−(4−ステアロイルビペラジノ)カルボニルグリ
セリン0.6gをヨウ化エチル10mNに溶解し24時
間還流した。不溶物を濾別し、アセトンに溶解し、エー
テルを加えることにより沈澱させた。上ずみを除くこと
により、目的物を0.4g得た。
δ;0.90(t,J=7Hz,3H), 1.16
〜1.76(m,30H).2J2(t,J=8}1z
,2H), 3.24(s.3H). 3.20 〜3
.76(m,9H), 3.86(s.3H). 4.
84 〜5.16(m.4H).5.27(s,2H)
, 6.88 〜7.80(rn,7}t), 8.5
8(d,J=6Hz, IH) テアロイルビペラジノ力ルボニル)才キシブロピルオキ
シ}カルボニル〕アミノメチルビ(2)で得られた3−
0− (N−(2−メトキシ)ペンゾイルーN−(2−
ピリシル)メチル}カルバモイル−2一〇−メチル−1
−0−(4−ステアロイルビペラジノ)カルボニルグリ
セリン0.6gをヨウ化エチル10mNに溶解し24時
間還流した。不溶物を濾別し、アセトンに溶解し、エー
テルを加えることにより沈澱させた。上ずみを除くこと
により、目的物を0.4g得た。
・’H NMR (90MHZ, CDC13)
δ;0.88(t,,h6Hz.:E), 1.00〜
1.80(m,30ii),1.76(t,J=8Hz
,3H). 2.31(t,J=8Hz,2H),
3.22(s.3H), 3.10 〜3;64(m
,9}1). 3.90(s.31{),3.72〜4
.20(m,4}1). 5.05(Q,J=8Hz,
2H), 5.55(S.2}1). 6.72〜7.
08(m.2H). 7.24〜7.52(m,2H)
, 7.88 〜8.16(m.2H). 8.55
(t,J=8Hz,II{). 9.54(d.J=
8Hz.IH)実施例12 (1) 2−0−メチル−3−0−(2−ピリジル)
メ実施例3(2)で得られた2−0−メチル−1一〇−
フェノキシ力ルボニル−3−0−(N−(2−ビリジル
)メチル}カルバモイルグリセリン20. 0g及び4
−(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩水和
物19.0gをテトラヒドロフランー水(3 : 1)
400m/に溶解し、トリエチルアミン17. 0
gを加え12時間還流した。テトラヒドロフランを減圧
留去し、水を加え、酢酸エチル200−により3回抽出
した。抽出液を飽和食塩水により洗浄し、溶煤を減圧留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒;クロロホルム:メタノール=95:5)により
精製し、目的物を 210g得た。
δ;0.88(t,,h6Hz.:E), 1.00〜
1.80(m,30ii),1.76(t,J=8Hz
,3H). 2.31(t,J=8Hz,2H),
3.22(s.3H), 3.10 〜3;64(m
,9}1). 3.90(s.31{),3.72〜4
.20(m,4}1). 5.05(Q,J=8Hz,
2H), 5.55(S.2}1). 6.72〜7.
08(m.2H). 7.24〜7.52(m,2H)
, 7.88 〜8.16(m.2H). 8.55
(t,J=8Hz,II{). 9.54(d.J=
8Hz.IH)実施例12 (1) 2−0−メチル−3−0−(2−ピリジル)
メ実施例3(2)で得られた2−0−メチル−1一〇−
フェノキシ力ルボニル−3−0−(N−(2−ビリジル
)メチル}カルバモイルグリセリン20. 0g及び4
−(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩水和
物19.0gをテトラヒドロフランー水(3 : 1)
400m/に溶解し、トリエチルアミン17. 0
gを加え12時間還流した。テトラヒドロフランを減圧
留去し、水を加え、酢酸エチル200−により3回抽出
した。抽出液を飽和食塩水により洗浄し、溶煤を減圧留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒;クロロホルム:メタノール=95:5)により
精製し、目的物を 210g得た。
・’H NMR (90MHZ,CDC]3) δ
:3.18(s.31{). 3.40 〜3.72(
m,1}1). 4.00 〜4.48(m.8H),
5.48 〜6.00(m.41{), 6.96
〜7.60(m.6}1), 7.71(d,J=9H
z.IH). 8.40(d,J=8Hz, 1}1) (1)で得られた2−ロ−メチル−3−0−(2−ビリ
ジル)メチル力ルバモイル−1−ロー(4ースルファモ
イル)ペンジルカルバモイルグリセリン2.0g,及び
臭化シクロヘキシルメチル0.8g,無水炭酸カリウム
0.5gをN,N−ジメチルホルムアミド50dに溶解
し、60〜70℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え
酢酸エチル50mj2により3回抽出し、抽出液を飽和
食塩水により洗浄し溶媒を減圧留去した。残渣をピリジ
ン50rdに溶解し、室温で2−メトキシ安息香酸クロ
リド0. 86gを滴下し、60℃で2時間撹拌した。
:3.18(s.31{). 3.40 〜3.72(
m,1}1). 4.00 〜4.48(m.8H),
5.48 〜6.00(m.41{), 6.96
〜7.60(m.6}1), 7.71(d,J=9H
z.IH). 8.40(d,J=8Hz, 1}1) (1)で得られた2−ロ−メチル−3−0−(2−ビリ
ジル)メチル力ルバモイル−1−ロー(4ースルファモ
イル)ペンジルカルバモイルグリセリン2.0g,及び
臭化シクロヘキシルメチル0.8g,無水炭酸カリウム
0.5gをN,N−ジメチルホルムアミド50dに溶解
し、60〜70℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え
酢酸エチル50mj2により3回抽出し、抽出液を飽和
食塩水により洗浄し溶媒を減圧留去した。残渣をピリジ
ン50rdに溶解し、室温で2−メトキシ安息香酸クロ
リド0. 86gを滴下し、60℃で2時間撹拌した。
ビリジンを減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、有
機層を飽和食塩水により洗浄後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;
酢酸エチル:ヘキサン=3:2)により精製し、目的物
を1.5g得た。
機層を飽和食塩水により洗浄後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;
酢酸エチル:ヘキサン=3:2)により精製し、目的物
を1.5g得た。
・1H−NMR (90Ml{Z, CDCI3)
δ;0. 60〜1. 92(m. IIH), 2,
72(t, J=6Hz, 2}1).3.04 〜
3.36(m,LH). 3.19(s,3H). 3
.80(s.3H),3. 60 〜4. 20 (m
, 4H) . 4. 34 (d, J=7Hz,
2H) , 4. 52〜4.80(+++,LH
). 5.15(s,2H). 5.36〜5.6
0(m.18), 6.70〜7.64(m.10H
), 7.70(d.J=8Hz,IH), 8.
41 (cl, J=7Hz, LH)(2)で得ら
れた1−0−(4−シクロヘキシルメチルスルファモイ
ル)ペンジルカルバモイルー3−0− {N−(2−メ
トキシ)ペンゾイル−N−(2−ピリジル)メチル}カ
ルバモイル−2−0−メチルグリセリン1.5gをヨウ
化エチル10meに溶解し、24時間還流した。ヨウ化
エチルを減圧留去し、残渣をイオン交換樹脂〔アンバー
ライトIRA−410, CI一型〕 (溶出溶媒:メ
タノール:水=7:3)で処理し、溶媒を減圧留去した
。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒;塩化メチレン:メタノール=9 : 1)により精
製し目的物を1.0g得た。
δ;0. 60〜1. 92(m. IIH), 2,
72(t, J=6Hz, 2}1).3.04 〜
3.36(m,LH). 3.19(s,3H). 3
.80(s.3H),3. 60 〜4. 20 (m
, 4H) . 4. 34 (d, J=7Hz,
2H) , 4. 52〜4.80(+++,LH
). 5.15(s,2H). 5.36〜5.6
0(m.18), 6.70〜7.64(m.10H
), 7.70(d.J=8Hz,IH), 8.
41 (cl, J=7Hz, LH)(2)で得ら
れた1−0−(4−シクロヘキシルメチルスルファモイ
ル)ペンジルカルバモイルー3−0− {N−(2−メ
トキシ)ペンゾイル−N−(2−ピリジル)メチル}カ
ルバモイル−2−0−メチルグリセリン1.5gをヨウ
化エチル10meに溶解し、24時間還流した。ヨウ化
エチルを減圧留去し、残渣をイオン交換樹脂〔アンバー
ライトIRA−410, CI一型〕 (溶出溶媒:メ
タノール:水=7:3)で処理し、溶媒を減圧留去した
。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒;塩化メチレン:メタノール=9 : 1)により精
製し目的物を1.0g得た。
・’H NMR (90MHz, CDC13)δ
:0. 6(]−i. 92(m, 14H), 2.
68(t, J=6Hz, 2H),3.00 〜3
.40(m,IH), 3、20 (s. 31{)
, 3、89 (S.3H), 3. 60 〜4.
52(m. 6tl), 5. 08(Q, J=8H
z, 2N),4.80〜5.20(m,LH). 5
.56(s,2H). 6.20 〜6.48(m,I
H), 6.80 〜8.16(m,IOH). 8.
44(t.J=8Hz,IH). 9.70(cl,J
=7Hz,IH)実施例13 イルーN一(2−メトキシー3−(4−オクタデ実施例
12 (1)で得られた2−0−メチル−3一〇−(2
−ビリジル)メチル力ルバモイル−1−0−(4−スル
ファモイル)ペンジルカルバモイルグリセリン14.0
g,臭化オクタデシル10.7g;、無水炭酸カリウム
3.2gをN,N−ジメチルホルムアミド300 ml
に溶解し、60℃〜70℃で1.5時間撹拌した。反応
液を室温にし、水を加え、酢酸エチル200mlにより
3回抽出した。抽出液を飽和食塩水により洗浄後、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフ
ィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=3 :
2)により精製し目的物を9.1g得た。
:0. 6(]−i. 92(m, 14H), 2.
68(t, J=6Hz, 2H),3.00 〜3
.40(m,IH), 3、20 (s. 31{)
, 3、89 (S.3H), 3. 60 〜4.
52(m. 6tl), 5. 08(Q, J=8H
z, 2N),4.80〜5.20(m,LH). 5
.56(s,2H). 6.20 〜6.48(m,I
H), 6.80 〜8.16(m,IOH). 8.
44(t.J=8Hz,IH). 9.70(cl,J
=7Hz,IH)実施例13 イルーN一(2−メトキシー3−(4−オクタデ実施例
12 (1)で得られた2−0−メチル−3一〇−(2
−ビリジル)メチル力ルバモイル−1−0−(4−スル
ファモイル)ペンジルカルバモイルグリセリン14.0
g,臭化オクタデシル10.7g;、無水炭酸カリウム
3.2gをN,N−ジメチルホルムアミド300 ml
に溶解し、60℃〜70℃で1.5時間撹拌した。反応
液を室温にし、水を加え、酢酸エチル200mlにより
3回抽出した。抽出液を飽和食塩水により洗浄後、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフ
ィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=3 :
2)により精製し目的物を9.1g得た。
・’H −NMR (90MHz, CDCI3)δ
;0.86(t,J=7Hz.3H), 1.00〜1
.60(m.32H),2.68 〜3.00(m,2
H), 3.40(s,3H), 3.40 〜3.6
8(m,lt{), 4.00 〜4.48(m,8}
1), 5。00〜5.24(m,1[1). 5.6
4 〜5.84(m.111), 5.84 〜6.1
2(m,11{). 8.00 〜8.60(m,
68), 8.68(d,J=8Hz, IH),
9. 40(d, J=7Hz, LH)(2)
3−0−(N−(2−メトヰシ》ベンゾイルーリンの合
成 n (1)で得られた2−ロ−メチル−1−0−(4−オク
タデシルスルファモイル)ペンジルカルバモイル−3−
0−(2−ピリジル)メチル力ルバモイルグリセリン9
.1gをビリジン100 mAに溶解し、2−メトキシ
ベンゾイルクロリド2.2gを滴下した。室温で12時
間撹拌し、ピリジンを減圧留去後、酢酸エチル200
mに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減
圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクひマトグラフィー
(溶出溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=6:4)により精
製し目的物を4.4g得た。
;0.86(t,J=7Hz.3H), 1.00〜1
.60(m.32H),2.68 〜3.00(m,2
H), 3.40(s,3H), 3.40 〜3.6
8(m,lt{), 4.00 〜4.48(m,8}
1), 5。00〜5.24(m,1[1). 5.6
4 〜5.84(m.111), 5.84 〜6.1
2(m,11{). 8.00 〜8.60(m,
68), 8.68(d,J=8Hz, IH),
9. 40(d, J=7Hz, LH)(2)
3−0−(N−(2−メトヰシ》ベンゾイルーリンの合
成 n (1)で得られた2−ロ−メチル−1−0−(4−オク
タデシルスルファモイル)ペンジルカルバモイル−3−
0−(2−ピリジル)メチル力ルバモイルグリセリン9
.1gをビリジン100 mAに溶解し、2−メトキシ
ベンゾイルクロリド2.2gを滴下した。室温で12時
間撹拌し、ピリジンを減圧留去後、酢酸エチル200
mに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減
圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクひマトグラフィー
(溶出溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=6:4)により精
製し目的物を4.4g得た。
・’H NMR (90MHZ, CDC13)δ
;0.88(t,J=6}1z.3H). 1.00〜
1.60(m,32H).2.90(q.J=8tlz
.21{). 3.06 〜3。32 (m. IH)
.3.20(s,3H). 3.82(s.3H).
3.75 〜4.20(m,4H). 4.40(d
,J−7Hz,2H). 4.78〜4.92(m,I
H),5.22(S.2}1). 5.56 〜5.7
2(m.IH). 6.84 〜7.76(m.10H
). 7.80(d,J=8Hz,1N). 8.53
(d,J=7tlz,IH) ミノメチルピリジニウムクロリドの合成(2)で得られ
た3−0− {N−(2−メトキシ)ペンゾイルーN−
(2−ビリジル)メチル}カルバモイル−2−ローメチ
ル−1−0−(4−オクタデシルスルファモイル)ペン
ジルカルバモイルグリセリン1.9gをヨウ化エチル5
0一に溶解し24時間還流した。ヨウ化エチルを減圧留
去し残渣をイオン交換樹脂〔アンバーライ} IRA−
410, CI一型〕 (溶出溶媒;メタノール:水=
7:3)により処理し溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩化メチ
レン:メタノール=9 二1)により精製し、目的物を
1.3g得た。
;0.88(t,J=6}1z.3H). 1.00〜
1.60(m,32H).2.90(q.J=8tlz
.21{). 3.06 〜3。32 (m. IH)
.3.20(s,3H). 3.82(s.3H).
3.75 〜4.20(m,4H). 4.40(d
,J−7Hz,2H). 4.78〜4.92(m,I
H),5.22(S.2}1). 5.56 〜5.7
2(m.IH). 6.84 〜7.76(m.10H
). 7.80(d,J=8Hz,1N). 8.53
(d,J=7tlz,IH) ミノメチルピリジニウムクロリドの合成(2)で得られ
た3−0− {N−(2−メトキシ)ペンゾイルーN−
(2−ビリジル)メチル}カルバモイル−2−ローメチ
ル−1−0−(4−オクタデシルスルファモイル)ペン
ジルカルバモイルグリセリン1.9gをヨウ化エチル5
0一に溶解し24時間還流した。ヨウ化エチルを減圧留
去し残渣をイオン交換樹脂〔アンバーライ} IRA−
410, CI一型〕 (溶出溶媒;メタノール:水=
7:3)により処理し溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩化メチ
レン:メタノール=9 二1)により精製し、目的物を
1.3g得た。
− ’H−N!JR (400M}Iz, DMSO−
66) δ;0.85(t,J=7Hz.3H), 1
.10 〜1.38(m,32H),1. 57(t,
J=7Hz, 3}1), 2. 67(q. J=
7Hz, 2H),3.09(s,3N). 3.10
〜3.20(m,1}1). 3.60 〜3.68
(m.IH). 3.71 〜3.79(m,IH).
3.85(s.3H),4.10 〜4.20(m,
IH), 3.95 〜4.02(m,LH>. 4.
20〜4. 25(L 2H). 4. 75(q.
J=7}1z, 2H). 5. 53(s,2H).
7.01 〜?.21(m,2}1). 7.38
〜7.53(m,5tl) 7.73(d,J=9Hz
.2H), 7.82(t,J=6}1z,IH).7
.99(d.J=8Hz.LH). 8.07(t,J
=7Hz,IH). 8.64(t. J=7Hz.
1}1), 9. 12 (d, J=7Hz, IH
)実施例14 一(2−ピリジル)メチル}カルバモイルクリセリン1
0g , 3−アミノー1−プロバノール3.75gを
10m6のクロロホルムに溶かし、室温で1時間撹拌し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル)で精製することによ
り、目的物8gを得た。
66) δ;0.85(t,J=7Hz.3H), 1
.10 〜1.38(m,32H),1. 57(t,
J=7Hz, 3}1), 2. 67(q. J=
7Hz, 2H),3.09(s,3N). 3.10
〜3.20(m,1}1). 3.60 〜3.68
(m.IH). 3.71 〜3.79(m,IH).
3.85(s.3H),4.10 〜4.20(m,
IH), 3.95 〜4.02(m,LH>. 4.
20〜4. 25(L 2H). 4. 75(q.
J=7}1z, 2H). 5. 53(s,2H).
7.01 〜?.21(m,2}1). 7.38
〜7.53(m,5tl) 7.73(d,J=9Hz
.2H), 7.82(t,J=6}1z,IH).7
.99(d.J=8Hz.LH). 8.07(t,J
=7Hz,IH). 8.64(t. J=7Hz.
1}1), 9. 12 (d, J=7Hz, IH
)実施例14 一(2−ピリジル)メチル}カルバモイルクリセリン1
0g , 3−アミノー1−プロバノール3.75gを
10m6のクロロホルムに溶かし、室温で1時間撹拌し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル)で精製することによ
り、目的物8gを得た。
・’H NMR (90MHz, CDCI+)δ:
1. 69 (m, 2H) . 2. 68 〜3。
1. 69 (m, 2H) . 2. 68 〜3。
76 (m. 61{) , 3. 43 (s,3H
}. 3.94 〜4、32(m,4}1). 4.4
6(d,J=5Hz,2H), 5.2Hb,1}1)
, 5.95(b.IH). 6.98〜7.36(m
,2}1). 7.48 〜7.74(m,IH).
8。48 (m, 1}1)実施例3(2)で得られた
2−0−メチル−1一〇−フェノキシ力ルボニル−3−
0− (Nr[]−C−N − (CH2) .+−(
]−C−N−C + aL7H H (1)で得られた1−0−(3−ヒドロキシ)プロビル
力ルバモイル−2−0−メチル−3−〇一(2−ビリジ
ル)メチル力ルバモイルグリセリン2.9g、ピリジン
1.3gの塩化メチレン溶液(50rne)に水冷下、
クロロギ酸フエニル1.56gを滴下し、15分間撹拌
した。反応液を飽和炭酸水素ナ} IJウム水溶液で洗
い、水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
}. 3.94 〜4、32(m,4}1). 4.4
6(d,J=5Hz,2H), 5.2Hb,1}1)
, 5.95(b.IH). 6.98〜7.36(m
,2}1). 7.48 〜7.74(m,IH).
8。48 (m, 1}1)実施例3(2)で得られた
2−0−メチル−1一〇−フェノキシ力ルボニル−3−
0− (Nr[]−C−N − (CH2) .+−(
]−C−N−C + aL7H H (1)で得られた1−0−(3−ヒドロキシ)プロビル
力ルバモイル−2−0−メチル−3−〇一(2−ビリジ
ル)メチル力ルバモイルグリセリン2.9g、ピリジン
1.3gの塩化メチレン溶液(50rne)に水冷下、
クロロギ酸フエニル1.56gを滴下し、15分間撹拌
した。反応液を飽和炭酸水素ナ} IJウム水溶液で洗
い、水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を除いて得た残渣とオククデシルアミン3gの混合
物を80℃で1時間撹拌した。冷後、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n
−ヘキサン=1:1)で精製することにより、目的物3
gを得た。
物を80℃で1時間撹拌した。冷後、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n
−ヘキサン=1:1)で精製することにより、目的物3
gを得た。
・’H−NMR (90!.lHz, CDCI3)δ
;0.87(+m,3H), 0.98 〜1.87(
rn,34H). 2.86 〜3.71(m,511
), 3.43(s,3fl). 3.95 〜4.2
5(m,6t{). 4.43(d,J=5Hz,2H
). 4.76(b,1}1), 5、11(b,IH
), 5.87(b,IH), 6.98 〜7.29
(m,2tl),7. 47 〜7. 72 (m,
IH), 8. 47(m, LH)(a) 3 −
0−(N−(2−メトキシ)ペンゾイルーリセリン (2)で得られた2−0−メチル−1−0−(3−オク
タデシル力ルバモイルオキシ)プロビル力ルバモイル−
3−0−(2−ビリジル)メチル力ルバモイルグリセリ
ン3gをビリジン50m2に溶かし、室温で2−メトキ
シ安息香酸クロリド1.3gを加え50℃で2時間撹拌
した。冷後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶か
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、水洗したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去しシ
リカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エ
チル:n−ヘキサン−1:1)で精製することにより、
目的物3gを得た。
;0.87(+m,3H), 0.98 〜1.87(
rn,34H). 2.86 〜3.71(m,511
), 3.43(s,3fl). 3.95 〜4.2
5(m,6t{). 4.43(d,J=5Hz,2H
). 4.76(b,1}1), 5、11(b,IH
), 5.87(b,IH), 6.98 〜7.29
(m,2tl),7. 47 〜7. 72 (m,
IH), 8. 47(m, LH)(a) 3 −
0−(N−(2−メトキシ)ペンゾイルーリセリン (2)で得られた2−0−メチル−1−0−(3−オク
タデシル力ルバモイルオキシ)プロビル力ルバモイル−
3−0−(2−ビリジル)メチル力ルバモイルグリセリ
ン3gをビリジン50m2に溶かし、室温で2−メトキ
シ安息香酸クロリド1.3gを加え50℃で2時間撹拌
した。冷後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶か
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、水洗したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去しシ
リカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エ
チル:n−ヘキサン−1:1)で精製することにより、
目的物3gを得た。
・’H NMR (90MHz, CDC1z)δ;
0.85(m,3}1). 1.04 〜1.92(m
,34tl), 2.88 〜3.86(m,7H).
3.16(s.3H). 3.80(s.3H).3
.90 〜4.18(m.4H). 4.68(b.I
H), 4.88 〜5.30(b,IH). 5.1
6(s,2}1), 6.68 〜7.68(m,7H
). 8. 44(m. IH) (3)で得られた3−0− (N−(2−メトキシ)ペ
ンゾイルーN−(2−ピリジル)メチル}カルバモイル
−2−ローメチル−1−0−(3−オクタデシル力ルバ
モイルオヰシ)プロビル力ルバモイルグリセリン3.0
gをヨウ化エチル60dに溶かし、窒素雰囲気中、遮光
して48時間還流した。冷後、溶媒を留去し、残渣をイ
オン交換樹脂〔アンバーライトIRA−410, CI
−型〕 (溶出溶媒;メタノール:水=7:3)で処理
したのち、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出
溶媒;メタノール:塩化メチレン=1:9)で精製し、
目的物2.8gを得た。
0.85(m,3}1). 1.04 〜1.92(m
,34tl), 2.88 〜3.86(m,7H).
3.16(s.3H). 3.80(s.3H).3
.90 〜4.18(m.4H). 4.68(b.I
H), 4.88 〜5.30(b,IH). 5.1
6(s,2}1), 6.68 〜7.68(m,7H
). 8. 44(m. IH) (3)で得られた3−0− (N−(2−メトキシ)ペ
ンゾイルーN−(2−ピリジル)メチル}カルバモイル
−2−ローメチル−1−0−(3−オクタデシル力ルバ
モイルオヰシ)プロビル力ルバモイルグリセリン3.0
gをヨウ化エチル60dに溶かし、窒素雰囲気中、遮光
して48時間還流した。冷後、溶媒を留去し、残渣をイ
オン交換樹脂〔アンバーライトIRA−410, CI
−型〕 (溶出溶媒;メタノール:水=7:3)で処理
したのち、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出
溶媒;メタノール:塩化メチレン=1:9)で精製し、
目的物2.8gを得た。
・’H NMR (90M}Iz, CDCIs)
δ;0.88(m,3H). 1.02 〜1.42
(m.34H), 1.78(t,J=7Hz.3H
). 3.04〜3.90(m,7}1). 3.
23(s,38).3.92(s.3H), 4.0
0〜4.24(m.4H). 4.88 〜5.10
(b.1}1), 5.30(m.2H). 5.
48 〜5.76(b,ltl). 5.59(s,
2}1). 6.92〜7.20(m,2}1).7
.40〜7、65(m, 2}1). 8. 01〜
8. 26(m, 2H),8.36〜8.64(m,
1M), 10.20〜10.40(m.11{)実
施例15 (1) 1−0−(4−ヒドロキシ)ピペリジノカル
の合成 n 実施例3(2)で得られた2−0−メチル−1一〇−フ
ェノキシ力ルボニル−3−0− (N−(2−ピリジル
)メチル)カルバモイルグリセリン10gをクロロホル
ム20mlに溶かし、4ーヒドロキシピペリジン5.6
gを加え、30分間加熱還流した。反応液を室温にして
減圧下に濃縮乾固して残渣をシリカゲル力ラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル:メタノール=95
:5)にて精製し、目的物10. 3gを得た。
δ;0.88(m,3H). 1.02 〜1.42
(m.34H), 1.78(t,J=7Hz.3H
). 3.04〜3.90(m,7}1). 3.
23(s,38).3.92(s.3H), 4.0
0〜4.24(m.4H). 4.88 〜5.10
(b.1}1), 5.30(m.2H). 5.
48 〜5.76(b,ltl). 5.59(s,
2}1). 6.92〜7.20(m,2}1).7
.40〜7、65(m, 2}1). 8. 01〜
8. 26(m, 2H),8.36〜8.64(m,
1M), 10.20〜10.40(m.11{)実
施例15 (1) 1−0−(4−ヒドロキシ)ピペリジノカル
の合成 n 実施例3(2)で得られた2−0−メチル−1一〇−フ
ェノキシ力ルボニル−3−0− (N−(2−ピリジル
)メチル)カルバモイルグリセリン10gをクロロホル
ム20mlに溶かし、4ーヒドロキシピペリジン5.6
gを加え、30分間加熱還流した。反応液を室温にして
減圧下に濃縮乾固して残渣をシリカゲル力ラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル:メタノール=95
:5)にて精製し、目的物10. 3gを得た。
・’H NEAR(90MHZ, CDC13)δ
;1. 40 〜2. 10(m, 4H). 3.
13(m. 2H). 3. 55(s,3H).
2.53〜4.12(m.5}1), 4.13
〜4.29(m,4H).4.48(c!.2H),
5.93(m,LH>, 8.13 〜8.36(
m,2}1), 8.69(m,LH), 8.5
5(m,IH)蔵を滴下した。30分後、反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液90mlに加え、塩化メチレ
ン50mlで3回抽出した。有機暦を集め、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
;1. 40 〜2. 10(m, 4H). 3.
13(m. 2H). 3. 55(s,3H).
2.53〜4.12(m.5}1), 4.13
〜4.29(m,4H).4.48(c!.2H),
5.93(m,LH>, 8.13 〜8.36(
m,2}1), 8.69(m,LH), 8.5
5(m,IH)蔵を滴下した。30分後、反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液90mlに加え、塩化メチレ
ン50mlで3回抽出した。有機暦を集め、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒
;酢酸エチル:n−ヘキサン−2:1)で精製し、目的
物10gを得た。
;酢酸エチル:n−ヘキサン−2:1)で精製し、目的
物10gを得た。
・’H NMR (90Mtlz, CDCI3)δ
;1.68 〜2.20(m,4H), 3.23 〜
4.00(+n,5H),3.50(s,3H). 4
.10 〜4.42(m,4H). 4.52(dj=
7}1z,21{), 4.95(m,IH), 6.
10(m,IH), 7.15〜7.86(m,8H)
, 8.58(m,IH)(1)で得られた1一〇−(
4−ヒドロキシ)ピペリジノ力ルボニル−2−0−メチ
ル−3−0− {N−(2−ピリジル)メチル}カルバ
モイルグリセリン9gをピリジン90mlに溶かし、水
冷下で撹拌しながらクロロギ酸フェニル3.8(2)で
得られた2−0−メチル−1一〇一{4−(フェノキシ
力ルボニル)オキシピペリジノ}カルポニル−3−0−
(N−(2−ピリジル)メチル}カルバモイルグリセリ
ン6。27gを塩化メチレン15mffに溶かし、オク
タデシルアミンを加え均一にした後、溶媒を留去し、1
00℃で10分間加熱した。反応液を室温に戻し、シリ
カゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;アセトン
:へキサン=1:2)で精製し、目的物7.9gを得た
。
;1.68 〜2.20(m,4H), 3.23 〜
4.00(+n,5H),3.50(s,3H). 4
.10 〜4.42(m,4H). 4.52(dj=
7}1z,21{), 4.95(m,IH), 6.
10(m,IH), 7.15〜7.86(m,8H)
, 8.58(m,IH)(1)で得られた1一〇−(
4−ヒドロキシ)ピペリジノ力ルボニル−2−0−メチ
ル−3−0− {N−(2−ピリジル)メチル}カルバ
モイルグリセリン9gをピリジン90mlに溶かし、水
冷下で撹拌しながらクロロギ酸フェニル3.8(2)で
得られた2−0−メチル−1一〇一{4−(フェノキシ
力ルボニル)オキシピペリジノ}カルポニル−3−0−
(N−(2−ピリジル)メチル}カルバモイルグリセリ
ン6。27gを塩化メチレン15mffに溶かし、オク
タデシルアミンを加え均一にした後、溶媒を留去し、1
00℃で10分間加熱した。反応液を室温に戻し、シリ
カゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;アセトン
:へキサン=1:2)で精製し、目的物7.9gを得た
。
(口) (別法)
(1)で得られた1−0−(4−ヒドロキシ)ビベリジ
ノカルボニル−2一〇一メチル−3−0− (N−<2
−ピリジル)メチル}カルバモイルグリセリン1.1g
をビリジン20m2に溶かし、イソシアン酸オクタデシ
ル900mgを加え、100℃で12時間撹拌した。反
応液を室温に戻し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n−ヘ
キサン=2 : 1)で精製して目的物900mgを得
た。
ノカルボニル−2一〇一メチル−3−0− (N−<2
−ピリジル)メチル}カルバモイルグリセリン1.1g
をビリジン20m2に溶かし、イソシアン酸オクタデシ
ル900mgを加え、100℃で12時間撹拌した。反
応液を室温に戻し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n−ヘ
キサン=2 : 1)で精製して目的物900mgを得
た。
・’H NMR (9CIMFIZ, CDCI3)
δ:0.72〜l00(m,3}1), 1.04〜2
.08(m,36}1),3.00〜3.94(m,7
H), 3.44(s.3tl), 4.03〜4.4
0(m,4H), 4.50(d,J=7Hz,2H)
, 4.87(il+,2H), 6.10(m.IH
), 7.10, 〜7.40(m,2tl).7.7
0(m,IH), 8.55(m,LH)(3)で得ら
れた2−ローメチル−3−0−(N−(2−ピリジル)
メチル}カルバモイル−1−0− (4−オクタデシル
力ルバモイルオキシ)ピペリジノカルボニルグリセリン
7. 85gをピリジン78ydに溶かし、室温で撹拌
しなから2−メトキシ安息香酸クロリド2.1dを滴下
し、1時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液BOmlに加え塩化メチレン100ゴで3回抽
出した。有機層を集め無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下で濃縮乾固した。
δ:0.72〜l00(m,3}1), 1.04〜2
.08(m,36}1),3.00〜3.94(m,7
H), 3.44(s.3tl), 4.03〜4.4
0(m,4H), 4.50(d,J=7Hz,2H)
, 4.87(il+,2H), 6.10(m.IH
), 7.10, 〜7.40(m,2tl).7.7
0(m,IH), 8.55(m,LH)(3)で得ら
れた2−ローメチル−3−0−(N−(2−ピリジル)
メチル}カルバモイル−1−0− (4−オクタデシル
力ルバモイルオキシ)ピペリジノカルボニルグリセリン
7. 85gをピリジン78ydに溶かし、室温で撹拌
しなから2−メトキシ安息香酸クロリド2.1dを滴下
し、1時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液BOmlに加え塩化メチレン100ゴで3回抽
出した。有機層を集め無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下で濃縮乾固した。
残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒
;酢酸エチル:n−ヘヰサン=2:1)で精製し目的物
7.8gを得た。
;酢酸エチル:n−ヘヰサン=2:1)で精製し目的物
7.8gを得た。
・’H NMR (90MHZ, CDC13)δ:
0.73 〜1.02(m,3H). 1.09 〜1
.45(m,32N).1. 5(1〜1. 90(m
, 4H), 3. 02〜3. 39(m, 5H)
,3.21(S.31{). 3.52〜3.80(m
,5H). 3.85(s,3H). 4.00〜4.
13(m.2tl). 4.53〜4.93(m,LH
). 5.25(s,2H), 6.84. 〜7.8
0(m,7H),8. 58 (m. IH) (5)1−エチル−2−CN−(2−メトキシ)べル〕
アミノメチルピリジニウムクロリドの合成 (4)で得られた3−D− (N−(2−メトキシ)ペ
ンゾイルーN−(2−ピリジル)メチノレ}カルバモイ
ル−2−0−メチル−1−0−(4−オクタデシル力ル
バモイルオキシ)ピベリジノ力ルボニルグリセリン6.
2gにヨウ化エチノレ6〇一を加え、窒素雰囲気中48
時間還流した。反応液を室温に戻し、濃縮乾固し、残渣
をイオン交換樹脂〔アンバーライトIRA−410,
CI−型〕 (溶出溶媒;メタノール:水=7:3)に
て処理し、粗クロリド体7.5gを得た。この粗クロリ
ド体をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒
;メタノール:塩化メチレン=5:95)で精製し、目
的物7gを得た。
0.73 〜1.02(m,3H). 1.09 〜1
.45(m,32N).1. 5(1〜1. 90(m
, 4H), 3. 02〜3. 39(m, 5H)
,3.21(S.31{). 3.52〜3.80(m
,5H). 3.85(s,3H). 4.00〜4.
13(m.2tl). 4.53〜4.93(m,LH
). 5.25(s,2H), 6.84. 〜7.8
0(m,7H),8. 58 (m. IH) (5)1−エチル−2−CN−(2−メトキシ)べル〕
アミノメチルピリジニウムクロリドの合成 (4)で得られた3−D− (N−(2−メトキシ)ペ
ンゾイルーN−(2−ピリジル)メチノレ}カルバモイ
ル−2−0−メチル−1−0−(4−オクタデシル力ル
バモイルオキシ)ピベリジノ力ルボニルグリセリン6.
2gにヨウ化エチノレ6〇一を加え、窒素雰囲気中48
時間還流した。反応液を室温に戻し、濃縮乾固し、残渣
をイオン交換樹脂〔アンバーライトIRA−410,
CI−型〕 (溶出溶媒;メタノール:水=7:3)に
て処理し、粗クロリド体7.5gを得た。この粗クロリ
ド体をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒
;メタノール:塩化メチレン=5:95)で精製し、目
的物7gを得た。
・’}I NMR (400M}lz, CDC13
) δ:0.87(t,3}1). 1.18〜1.
35(m,32H). 1.42 〜2.25(m,5
H), 1.80(t,3H). 3.15(m,2}
1).3.23(s,3N). 3.23 〜3.35
(m,3H). 3.65(m,2H), 3.78(
m,IH). 3.85(m.IH). 3.90(s
,3H).4.05(m.1}1). 4.15(m.
IH). 4.82(m.IH).5.25(q.2H
). 5.52(br,2H). 6.94(d,J=
9Hz,IH). 7.07(dd,J=8Hz,7H
z,1B). 7.49(m.2H),8.05(m,
2H), 8.36(m.IH). 10.34(m,
II{)・FAB 825(Ma 実施例16 実施例15で得られたグリセリン誘導体の光学活性体の
合成方法について本実施例で詳細に述べる。
) δ:0.87(t,3}1). 1.18〜1.
35(m,32H). 1.42 〜2.25(m,5
H), 1.80(t,3H). 3.15(m,2}
1).3.23(s,3N). 3.23 〜3.35
(m,3H). 3.65(m,2H), 3.78(
m,IH). 3.85(m.IH). 3.90(s
,3H).4.05(m.1}1). 4.15(m.
IH). 4.82(m.IH).5.25(q.2H
). 5.52(br,2H). 6.94(d,J=
9Hz,IH). 7.07(dd,J=8Hz,7H
z,1B). 7.49(m.2H),8.05(m,
2H), 8.36(m.IH). 10.34(m,
II{)・FAB 825(Ma 実施例16 実施例15で得られたグリセリン誘導体の光学活性体の
合成方法について本実施例で詳細に述べる。
ソルケタール490gをジメチルホルムアミドに溶解し
、水冷下60%水素化ナトリウム163gを15分かけ
て加えた。加え終わった後、反応液を室温に戻し1時間
攪拌した。ベンジルブロマイド530mj’を滴下し、
30分間攪拌した。
、水冷下60%水素化ナトリウム163gを15分かけ
て加えた。加え終わった後、反応液を室温に戻し1時間
攪拌した。ベンジルブロマイド530mj’を滴下し、
30分間攪拌した。
反応液を氷水に注ぎ、水3j7を加え、酢酸エチル3l
により2回抽出した。抽出液を2回水洗後、溶媒を減圧
下留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒;ヘキサン→10%酢酸エチルーヘキサン→
20%酢酸エチルーヘキサン)を用い精製し、目的物3
66gを得た。
により2回抽出した。抽出液を2回水洗後、溶媒を減圧
下留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒;ヘキサン→10%酢酸エチルーヘキサン→
20%酢酸エチルーヘキサン)を用い精製し、目的物3
66gを得た。
なお、本製造方法において、出発物質として用いる光学
活性ソルケタールは、例えば次の文献によって合成でき
る。
活性ソルケタールは、例えば次の文献によって合成でき
る。
D. 巳. McCjure et al,,
J, Org, Chem,. 43(25
), 4876(1978) ・’H−NMR(90MHz, CDC]3)δ;1.
34(s,3}1). 1.40(s,3}1), 3
.32〜4.40(m.5}1). 4.73(s.2
H), 7.28(s,5H)(S)−3−0−ベンジ
ル−1−0−トリフ(1)で得られた化合物274g,
}Jチルクロリド503g、トリエチルアミン181g
をトルエン1.5lに溶解させ、1時間加熱還流した。
J, Org, Chem,. 43(25
), 4876(1978) ・’H−NMR(90MHz, CDC]3)δ;1.
34(s,3}1). 1.40(s,3}1), 3
.32〜4.40(m.5}1). 4.73(s.2
H), 7.28(s,5H)(S)−3−0−ベンジ
ル−1−0−トリフ(1)で得られた化合物274g,
}Jチルクロリド503g、トリエチルアミン181g
をトルエン1.5lに溶解させ、1時間加熱還流した。
冷却後、析出した結晶を濾過し、ベンゼン1β、ヘキサ
ン0.51で順次洗い、母液を濃縮した。粗生成物73
4gは精製せず、次の反応に用いた。
ン0.51で順次洗い、母液を濃縮した。粗生成物73
4gは精製せず、次の反応に用いた。
・’H−NMR (90!Jllz, CDCI:+)
δ:2.20 〜2.46(br,IH), 3.12
〜3.26(m,2H),3. 40 〜3. 65
(m. 2H), 3. 77 〜4. 08(m,
IH),4、49(s,2H). 7.05 〜7.6
0(m,20H)合成 (2)で得られた生成物734gをテトラヒド口フラン
1rに溶かし、ヨウ化メチル429gを加えた。水冷下
60%水素化ナトリウム72gを加えた。室温で30分
間攪拌した後、ジメチルホルムアミドを0.5jl!滴
下した。30分間攪拌した後、氷水3βを加え酢酸エチ
ル4βで抽出した。水、食塩水で洗浄後、濃縮し、目的
物750gを粗生成物として得た。
δ:2.20 〜2.46(br,IH), 3.12
〜3.26(m,2H),3. 40 〜3. 65
(m. 2H), 3. 77 〜4. 08(m,
IH),4、49(s,2H). 7.05 〜7.6
0(m,20H)合成 (2)で得られた生成物734gをテトラヒド口フラン
1rに溶かし、ヨウ化メチル429gを加えた。水冷下
60%水素化ナトリウム72gを加えた。室温で30分
間攪拌した後、ジメチルホルムアミドを0.5jl!滴
下した。30分間攪拌した後、氷水3βを加え酢酸エチ
ル4βで抽出した。水、食塩水で洗浄後、濃縮し、目的
物750gを粗生成物として得た。
・’H NMR(90MHz, CDC13)δ;3.
10 〜3.30(m,2H), 3J7(s,3H)
, 3.37 〜3.57(m,3H). 4.50(
s,2H), 6.93 〜7.53(m,20H) (3)で得られた生成物750g,p−}ルエンスルホ
ン酸97gをメタノール750mf、テトラヒド口フラ
ン750mfに溶解させ、4時間加熱還流した。冷却後
、5%炭酸水素ナトリウムII!を加え、酢酸エチル1
f!で3回抽出した。
10 〜3.30(m,2H), 3J7(s,3H)
, 3.37 〜3.57(m,3H). 4.50(
s,2H), 6.93 〜7.53(m,20H) (3)で得られた生成物750g,p−}ルエンスルホ
ン酸97gをメタノール750mf、テトラヒド口フラ
ン750mfに溶解させ、4時間加熱還流した。冷却後
、5%炭酸水素ナトリウムII!を加え、酢酸エチル1
f!で3回抽出した。
水洗、濃縮後、イソプロビルエーテル4f!ヲ加え、生
成した固形物を濾別し、母液を濃縮した。新たに生じた
固形物を濾別し、イソブロビルエーテルで洗浄し、母液
と洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムクロマト
グラフィ−(溶出溶媒;ヘキサンー酢酸エチル)を用い
精製し、目的物170gを得た。
成した固形物を濾別し、母液を濃縮した。新たに生じた
固形物を濾別し、イソブロビルエーテルで洗浄し、母液
と洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムクロマト
グラフィ−(溶出溶媒;ヘキサンー酢酸エチル)を用い
精製し、目的物170gを得た。
・’tl−NMR(90MHz, CDC13)δ;1
.26(br,LH), 3.40(s,3H). 3
.40 〜3.80(m.5H). 4.50(S,2
}1), 7.26(s,5tl)3.46(s.31
{). 3.48 〜3.62(m,2H). 3.6
4 〜4.00(m.4H). 4.14〜4.28
(m,2H), 4.56(s,2H), 7.3
4(s,5H)(4)で得られた化合物85gをピリジ
ン350mj!に溶解し、水冷下クロロ炭酸フェニル8
1. 5 gを滴下する。室温で30分間攪拌後、飽和
炭酸水素ナ} 17ウム水溶液200−を加え、酢酸エ
チル0.51で抽出した。水、IN一塩酸、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で順次洗った後、減圧下溶媒を
留去した。残渣に4−ヒドロキシピペリジン88gを加
え、100℃にて30分間攪拌した。冷却後、反応混合
物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;
ヘキサンー酢酸エチル》を用い精製し、目的物136g
を得た。
.26(br,LH), 3.40(s,3H). 3
.40 〜3.80(m.5H). 4.50(S,2
}1), 7.26(s,5tl)3.46(s.31
{). 3.48 〜3.62(m,2H). 3.6
4 〜4.00(m.4H). 4.14〜4.28
(m,2H), 4.56(s,2H), 7.3
4(s,5H)(4)で得られた化合物85gをピリジ
ン350mj!に溶解し、水冷下クロロ炭酸フェニル8
1. 5 gを滴下する。室温で30分間攪拌後、飽和
炭酸水素ナ} 17ウム水溶液200−を加え、酢酸エ
チル0.51で抽出した。水、IN一塩酸、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で順次洗った後、減圧下溶媒を
留去した。残渣に4−ヒドロキシピペリジン88gを加
え、100℃にて30分間攪拌した。冷却後、反応混合
物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;
ヘキサンー酢酸エチル》を用い精製し、目的物136g
を得た。
−’H−NMR(90MHz, CDCI3)δ;1.
12 〜2. 04(m, 5H). 2. 92
〜3. 24(m. 2N).合成 (5)で得られた化合物135gとオクタデシルイソシ
アナー}309gをキシレン300rd−ピリジン10
0−に溶解させ、120℃にて9時間加熱攪拌した。溶
媒を留去後、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒;ベンゼンー酢酸エチル)を用い精製し、目的物
190gを得た。
12 〜2. 04(m, 5H). 2. 92
〜3. 24(m. 2N).合成 (5)で得られた化合物135gとオクタデシルイソシ
アナー}309gをキシレン300rd−ピリジン10
0−に溶解させ、120℃にて9時間加熱攪拌した。溶
媒を留去後、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒;ベンゼンー酢酸エチル)を用い精製し、目的物
190gを得た。
・’}l−NMR(90MHz, CDC1a)δ;
0.72 〜0.96(m,3H). 1.03〜1
.90(m,38B).2.96 〜3.28(m,4
N). 3.44(S.3H), 3.45 〜3
.72(+m,31{), 4.12 〜4.28(
m.31{), 4.52(s,2H), 4.6
4 〜4.82(m.:Ill). 7.28(s.
5H)1.74 〜2.06(m,3H), 1.0
8〜2.04(m,36}1),2. 50 (t,
J=7. 0Hz, 1}!), 2. 94 〜3
. 78 (m, 9H).3.68(s,3H).
4.24(d,J=5.4Hz.2H). 4.5
6〜5. 00 (m. 2H) 0−メチルグリセリンの合成 (6)で得られた化合物187gをメタノール50〇一
−テトラヒドロフラン50071L1’に溶かし、5%
pd−C 25gを加え、水素気流下、常温、常圧にて
脱保護を行った。触媒を濾別し、溶媒を留去することに
より、目的物152gを得た。
0.72 〜0.96(m,3H). 1.03〜1
.90(m,38B).2.96 〜3.28(m,4
N). 3.44(S.3H), 3.45 〜3
.72(+m,31{), 4.12 〜4.28(
m.31{), 4.52(s,2H), 4.6
4 〜4.82(m.:Ill). 7.28(s.
5H)1.74 〜2.06(m,3H), 1.0
8〜2.04(m,36}1),2. 50 (t,
J=7. 0Hz, 1}!), 2. 94 〜3
. 78 (m, 9H).3.68(s,3H).
4.24(d,J=5.4Hz.2H). 4.5
6〜5. 00 (m. 2H) 0−メチルグリセリンの合成 (6)で得られた化合物187gをメタノール50〇一
−テトラヒドロフラン50071L1’に溶かし、5%
pd−C 25gを加え、水素気流下、常温、常圧にて
脱保護を行った。触媒を濾別し、溶媒を留去することに
より、目的物152gを得た。
・’H−NMR(90MHz, CDC13)δ;(7
)で得ちれた化合物154gをビリジン500一に溶か
し、水冷下クロロ炭酸フェニル68gを滴下した。室温
で2時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500
mlを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を2N一塩
酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次
洗い、濃縮した。濃縮物に2−アミノメチルビリジン6
3gを加え、100℃にて1時間加熱攪拌した。冷却後
、シリカゲル力ラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒;ヘ
キサンー酢酸エチル)を用いて精製し、得られた化合物
をベンゼン0.5 A ,ヘキサン1、Oj7の混合溶
媒にて結晶化させ、目的物172gを得た。
)で得ちれた化合物154gをビリジン500一に溶か
し、水冷下クロロ炭酸フェニル68gを滴下した。室温
で2時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500
mlを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を2N一塩
酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次
洗い、濃縮した。濃縮物に2−アミノメチルビリジン6
3gを加え、100℃にて1時間加熱攪拌した。冷却後
、シリカゲル力ラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒;ヘ
キサンー酢酸エチル)を用いて精製し、得られた化合物
をベンゼン0.5 A ,ヘキサン1、Oj7の混合溶
媒にて結晶化させ、目的物172gを得た。
・’I{−NMR(90MHz, CDC13)δ;0
.72 〜1.00(m,3H). 1.04 〜2.
08(m,36H),3.00 〜3.94(+y+,
7H), 3.44(s,3H). 4.03 〜4.
40(m.4H), 4.50(d,J=7.0Hz,
2H), 4.87(m,2H), 6.10(m.I
H). 7.10 〜7.40(m,2H),7.70
(m,IH), 8.55(m,IH)(8)で得られ
た化合物171gをピリジン50〇一に溶解させ、室温
にて0−アニソイルクロリド66gを滴下した。2時間
攪拌後、メタノール50rrtgを加えた。飽和炭酸水
素ナ} IJウム水溶液50h+j!を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。
.72 〜1.00(m,3H). 1.04 〜2.
08(m,36H),3.00 〜3.94(+y+,
7H), 3.44(s,3H). 4.03 〜4.
40(m.4H), 4.50(d,J=7.0Hz,
2H), 4.87(m,2H), 6.10(m.I
H). 7.10 〜7.40(m,2H),7.70
(m,IH), 8.55(m,IH)(8)で得られ
た化合物171gをピリジン50〇一に溶解させ、室温
にて0−アニソイルクロリド66gを滴下した。2時間
攪拌後、メタノール50rrtgを加えた。飽和炭酸水
素ナ} IJウム水溶液50h+j!を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。
抽出液を水、食塩水で洗った後、減圧下濃縮した。残渣
をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘ
キサンー酢酸エチル)を用いて精製し、目的物203g
を得た。
をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘ
キサンー酢酸エチル)を用いて精製し、目的物203g
を得た。
・ ’H−NlイR (90MHZ, CDCI3)
δ ;0.73 〜1.02(+m,3H), 1
.09 〜1、45 (m, 32H) ,1.50〜
1.90(r.4H), 3.02 〜3.39(m,
5H).3.21(s,3H), 3.52 〜3.
80(m,5H), 3.85(s,3}1). 4
.00〜4.13(m,2}1), 4.53 〜4
.93(m,1}!), 5.25(s,2}1).
6.84 〜7.80(m,7H),8. 58 (m
. IH) リ ト゛ (9)で得られた化合物100gをヨウ化エチルlkg
に溶解させ、遮光、窒素気流下、2日間加熱還流した。
δ ;0.73 〜1.02(+m,3H), 1
.09 〜1、45 (m, 32H) ,1.50〜
1.90(r.4H), 3.02 〜3.39(m,
5H).3.21(s,3H), 3.52 〜3.
80(m,5H), 3.85(s,3}1). 4
.00〜4.13(m,2}1), 4.53 〜4
.93(m,1}!), 5.25(s,2}1).
6.84 〜7.80(m,7H),8. 58 (m
. IH) リ ト゛ (9)で得られた化合物100gをヨウ化エチルlkg
に溶解させ、遮光、窒素気流下、2日間加熱還流した。
ヨウ化エチルを留去後、イオン交換樹脂〔アンバーライ
トIRA−410, CI型〕 (溶出溶媒;メタノー
ル:水=7+3)にて処理し、濃縮後、得られた残渣を
シリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化
メチレンーメタノール)を用い精製し、目的物57gを
得た。
トIRA−410, CI型〕 (溶出溶媒;メタノー
ル:水=7+3)にて処理し、濃縮後、得られた残渣を
シリカゲル力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化
メチレンーメタノール)を用い精製し、目的物57gを
得た。
・’H−NMR(400MHz, CDCI,) δ
:0. 87(t, 3H), 1. 18 〜1.
35(m, 32H), 1. 42〜2.25(m.
5H), 1.80(t,3H), 3.15(m,2
}1),3.23(s,38), 3.23−3.35
(m,3H), 3.65(m,2t{), 3。
:0. 87(t, 3H), 1. 18 〜1.
35(m, 32H), 1. 42〜2.25(m.
5H), 1.80(t,3H), 3.15(m,2
}1),3.23(s,38), 3.23−3.35
(m,3H), 3.65(m,2t{), 3。
78 (+r+. LH), 3.85 (m,
LH), 3.90(s,3H}, 4.05
(m,IH), 4.15(m.LH), 4.82(
m,IH), 5.25(q,2H), 5。52(b
r,2t{). 6.94(d, J=9Hz, IH
), 7. 07(dd, J=8Hz, 7Hz,
IH),7.49(m,2H), 8.05(m,21
1), 8.36(m,LH),10. 34(m,
IH) ・FAB 825(M”) 出願人代理人 古 谷 馨
LH), 3.90(s,3H}, 4.05
(m,IH), 4.15(m.LH), 4.82(
m,IH), 5.25(q,2H), 5。52(b
r,2t{). 6.94(d, J=9Hz, IH
), 7. 07(dd, J=8Hz, 7Hz,
IH),7.49(m,2H), 8.05(m,21
1), 8.36(m,LH),10. 34(m,
IH) ・FAB 825(M”) 出願人代理人 古 谷 馨
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Aは (1)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、mは0〜6の整数を意味し、R^2、R^3、
R^4は同一又は相異なる水素原子又は低級アルコキシ
基を意味する)で示される基、 (2)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、pは0〜6の整数を意味し、R^5は水素原子
、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアル
キル基、アリール基又はアリールアルキル基を意味する
)で示される基、(3)式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ 〔式中、環Rは炭素原子のほか窒素原子、酸素原子を含
んでいてもよい環を示し、R^6は水素原子、水酸基、
アルキル基、アルコキシ基、アリール基、式−COR^
7(式中、R^7はアルキル基、アルコキシ基、シクロ
アルキル基を意味する)で示される基、又は式▲数式、
化学式、表等があります▼ (式中、R^8は水素原子又はアルキル基を意味する)
で示される基を意味する〕で示される基、 (4)式−NH−(CH_2)_q−R^9(式中、q
は0〜6の整数を意味し、R^9はアリール基又はヘテ
ロアリール基を意味する)で示される基、 (5)式−NH−(CH_2)_r−OR^1^0(式
中、rは0〜6の整数を意味し、R^1^0はアルキル
基を意味する)で示される基、 (6)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、sは0〜20の整数を意味し、R^1^1、R
^1^2は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基
を意味する)で示される基、 (7)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、tは0〜6の整数を意味し、R^1^3は水素
原子又は低級アルコキシカルボニル基を意味する)で示
される基、 (8)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、uは0〜6の整数を意味し、R^1^4、R^
1^5は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基を
意味し、更にR^1^4、R^1^5が一緒になって酸
素原子を含んでもよい環を形成してもよい。)で示され
る基、 (9)式−NH−(CH_2)_v−O−(CH_2)
_w−O−(CH_2)_x−H(式中、vは1〜10
の整数を意味し、wは1〜10の整数を意味し、xは1
〜10の整数を意味する)で示される基、 (10)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、yは0〜6の整数を意味し、R^1^6は水素
原子又はアルキル基を意味する)で示される基、又は (11)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、zは0〜6の整数を意味し、aは3〜4の整数
を意味し、Dは酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を意味
する)で示される基を意味する。 Bは低級アルキル基又はアリールアルキル 基を意味する。 R^1はアシル基を意味する。 nは0〜3の整数を意味する。 Gは式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
を意味する。) で表されるグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩。 2 薬理学的に許容できる塩が、Gの定義におけるピリ
ジン環の窒素原子において四級化された四級塩である請
求項1記載の薬理学的に許容できる塩。 3 薬理学的に許容できる塩が、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ {式中、Aは (1)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、mは0〜6の整数を意味し、R^2、R^3、
R^4は同一又は相異なる水素原子又は低級アルコキシ
基を意味する)で示される基、 (2)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、pは0〜6の整数を意味し、R^5は水素原子
、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアル
キル基、アリール基又はアリールアルキル基を意味する
)で示される基、(3)式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ 〔式中、環Rは炭素原子のほか窒素原子、酸素原子を含
んでいてもよい環を示し、R^6は水素原子、水酸基、
アルキル基、アルコキシ基、アリール基、式−COR^
7(式中、R^7はアルキル基、アルコキシ基、シクロ
アルキル基を意味する)で示される基、又は式▲数式、
化学式、表等があります▼ (式中、R^8は水素原子又はアルキル基を意味する)
で示される基を意味する〕で示される基、 (4)式−NH−(CH_2)_q−R^9(式中、q
は0〜6の整数を意味し、R^9はアリール基又はヘテ
ロアリール基を意味する)で示される基、 (5)式−NH−(CH_2)_r−OR^1^0(式
中、rは0〜6の整数を意味し、R^1^0はアルキル
基を意味する)で示される基、 (6)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、sは0〜20の整数を意味し、R^1^1、R
^1^2は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基
を意味する)で示される基、 (7)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、tは0〜6の整数を意味し、R^1^3は水素
原子又は低級アルコキシカルボニル基を意味する)で示
される基、 (8)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、uは0〜6の整数を意味し、R^1^4、R^
1^5は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基を
意味し、更にR^1^4、R^1^5が一緒になって酸
素原子を含んでもよい環を形成してもよい。)で示され
る基、 (9)式−NH−(CH_2)_v−O−(CH_2)
_w−O−(CH_2)_x−H(式中、vは1〜10
の整数を意味し、wは1〜10の整数を意味し、xは1
〜10の整数を意味する)で示される基、 (10)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、yは0〜6の整数を意味し、R^1^6は水素
原子又はアルキル基を意味する)で示される基、又は (11)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、zは0〜6の整数を意味し、aは3〜4の整数
を意味し、Dは酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を意味
する)で示される基を意味する。 Bは低級アルキル基又はアリールアルキル 基を意味する。 R^1はアシル基を意味する。 nは0〜3の整数を意味する。 G’は式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1^7は水素原子又は低級アルキル基を意
味し、Xは薬理学的に許容できるアニオンを意味する)
で示される基を意味する。} で表される四級塩である請求項1記載の薬理学的に許容
できる塩。 4 Xがハロゲンである請求項3記載の薬理学的に許容
できる塩。 5 Xが塩素である請求項4記載の薬理学的に許容でき
る塩。 6 Aが式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、環Rは炭素原子のほか窒素原子、酸素原子を含
んでいてもよい環を示し、R^6は水素原子、水酸基、
アルキル基、アルコキシ基、アリール基、式−COR^
7(式中、R^7はアルキル基、アルコキシ基、シクロ
アルキル基を意味する)で示される基、又は式▲数式、
化学式、表等があります▼(式中、R^8は水素原子又
はアルキル基を意味する)で示される基を意味する〕 で示される基である請求項1〜5のいずれか一項に記載
のグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 7 Aが式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、環Rは炭素原子のほか窒素原子、酸素原子を含
んでいてもよい環を示し、R^6は水素原子、水酸基、
アルキル基、アルコキシ基、アリール基、式−COR^
7(式中、R^7はアルキル基、アルコキシ基、シクロ
アルキル基を意味する)で示される基、又は式−O−C
−NH−R^8(式中、R^8は水素原子又はアルキル
基を意味する)で示される基を意味する〕で示される基
であり、Bが低級アルキル基である請求項1〜5のいず
れか一項に記載のグリセリン誘導体又はその薬理学的に
許容できる塩。 8 Aが式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、環Rは炭素原子のほか窒素原子、酸素原子を含
んでいてもよい環を示し、R^6は水素原子、水酸基、
アルキル基、アルコキシ基、アリール基、式−COR^
7(式中、R^7はアルキル基、アルコキシ基、シクロ
アルキル基を意味する)で示される基、又は式▲数式、
化学式、表等があります▼(式中、R^8は水素原子又
はアルキル基を意味する)で示される基を意味する〕で
示される基であり、Bが低級アルキル基であり、R^1
が低級アルカノイル基又は置換若しくは無置換のベンゾ
イル基である請求項1〜5のいずれか一項に記載のグリ
セリン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 9 Aが式▲数式、化学式、表等があります▼(式中、
R^8は水素 原子又はアルキル基を意味する)で示される基を意味す
る請求項8記載のグリセリン誘導体又はその薬理学的に
許容できる塩。 10 Bがメチル基である請求項9記載のグリセリン誘
導体又はその薬理学的に許容できる塩。 11 Aが式▲数式、化学式、表等があります▼(式中
、R^8は水素 原子又はアルキル基を意味する)で示される基を意味す
し、Bがメチル基を意味し、R^1が低級アルカノイル
基又は置換若しくは無置換のベンゾイル基を意味し、n
が1である請求項1〜5のいずれか一項に記載のグリセ
リン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 12 R^8が炭素数14〜22のアルキル基である請
求項11記載のグリセリン誘導体又はその薬理学的に許
容できる塩。 13 R^8が炭素数16〜20のアルキル基である請
求項11記載のグリセリン誘導体又はその薬理学的に許
容できる塩。 14 R^8が炭素数18のアルキル基である請求項1
1記載のグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容でき
る塩。 15 R^1がアセチル基である請求項11〜14のい
ずれか一項に記載のグリセリン誘導体又はその薬理学的
に許容できる塩。 16 R^1がo−、m−又はp−アルコキシベンゾイ
ル基である請求項11〜14のいずれか一項に記載のグ
リセリン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 17 R^1がo−、m−又はp−メトキシベンゾイル
基である請求項16記載のグリセリン誘導体又はその薬
理学的に許容できる塩。 18 R^1がo−メトキシベンゾイル基である請求項
17記載のグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩。 19 Aが式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、pは0〜6の整数を意味し、R^5は水素原子
、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアル
キル基、アリール基又はアリールアルキル基を意味する
)で示される基である請求項1〜5のいずれか一項に記
載のグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩
。 20 pが1であり、R^5が炭素数14〜22のアル
キル基である請求項19記載のグリセリン誘導体又はそ
の薬理学的に許容できる塩。 21 Aが式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、p’は1の整数を意味し、R^5’は炭素数1
4〜22のアルキル基を意味する)で示される基であり
、Bがメチル基であり、R^1がo−、m−又はp−メ
トキシベンゾイル基であり、nが1である請求項1〜5
のいずれか一項に記載のグリセリン誘導体又はその薬理
学的に許容できる塩。 22 Aが式−NH−(CH_2)_y−O−C−NH
−R^1^6(式中、yは0〜6の整数を意味し、R^
1^6は水素原子又はアルキル基を意味する)で示され
る基である請求項1〜5のいずれか一項に記載のグリセ
リン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 23 Aが式−NH−(CH_2)_y−O−C−NH
−R^1^6(式中、yは0〜6の整数を意味し、R^
1^6は水素原子又はアルキル基を意味する)で示され
る基であり、Bがメチル基であり、R^1がo−、m−
又はp−メトキシベンゾイル基であり、nが1である請
求項1〜5のいずれか一項に記載のグリセリン誘導体又
はその薬理学的に許容できる塩。 24 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される請求項1記載のグリセリン誘導体又はその薬
理学的に許容できる塩。 25 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1^7は水素原子又は低級アルキル基を意
味し、Xは薬理学的に許容できるアニオンを意味する) で表される請求項1記載の薬理学的に許容できる塩。 26 Xがハロゲンである請求項25記載の薬理学的に
許容できる塩。 27 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される請求項1記載の薬理学的に許容できる塩。 28 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される請求項1記載のグリセリン誘導体又はその薬
理学的に許容できる塩。 29 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される請求項1記載のグリセリン誘導体又はその薬
理学的に許容できる塩。 30 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される請求項1記載のグリセリン誘導体又はその薬
理学的に許容できる塩。 31 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1^7は水素原子又は低級アルキル基を意
味し、Xは薬理学的に許容できるアニオンを意味する) で表される請求項1記載の薬理学的に許容できる塩。 32 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1^7は水素原子又は低級アルキル基を意
味し、Xは薬理学的に許容できるアニオンを意味する) で表される薬理学的に許容できる塩。 33 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1^7は水素原子又は低級アルキル基を意
味し、Xは薬理学的に許容できるアニオンを意味する) で表される請求項1記載の薬理学的に許容できる塩。 34 Xがハロゲンである請求項31〜33のいずれか
一項に記載の薬理学的に許容できる塩。 35 R^1^7がエチル基であり、Xが塩素である請
求項31〜33のいずれか一項に記載の薬理学的に許容
できる塩。 36 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Aは (1)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、mは0〜6の整数を意味し、R^2、R^3、
R^4は同一又は相異なる水素原子又は低級アルコキシ
基を意味する)で示される基、 (2)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、pは0〜6の整数を意味し、R^5は水素原子
、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアル
キル基、アリール基又はアリールアルキル基を意味する
)で示される基、(3)式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ 〔式中、環Rは炭素原子のほか窒素原子、酸素原子を含
んでいてもよい環を示し、R^6は水素原子、水酸基、
アルキル基、アルコキシ基、アリール基、式−COR^
7(式中、R^7はアルキル基、アルコキシ基、シクロ
アルキル基を意味する)で示される基、又は式▲数式、
化学式、表等があります▼ (式中、R^8は水素原子又はアルキル基を意味する)
で示される基を意味する〕で示される基、 (4)式−NH−(CH_2)_q−R^9(式中、q
は0〜6の整数を意味し、R^9はアリール基又はヘテ
ロアリール基を意味する)で示される基、 (5)式−NH−(CH_2)_r−OR^1^0(式
中、rは0〜6の整数を意味し、R^1^0はアルキル
基を意味する)で示される基、 (6)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、sは0〜20の整数を意味し、R^1^1、R
^1^2は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基
を意味する)で示される基、 (7)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、tは0〜6の整数を意味し、R^1^3は水素
原子又は低級アルコキシカルボニル基を意味する)で示
される基、 (8)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、uは0〜6の整数を意味し、R^1^4、R^
1^5は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基を
意味し、更にR^1^4、R^1^5が一緒になって酸
素原子を含んでもよい環を形成してもよい。)で示され
る基、 (9)式−NH−(CH_2)_v−O−(CH_2)
_w−O−(CH_2)_x−H(式中、vは1〜10
の整数を意味し、wは1〜10の整数を意味し、xは1
〜10の整数を意味する)で示される基、 (10)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、yは0〜6の整数を意味し、R^1^6は水素
原子又はアルキル基を意味する)で示される基、又は (11)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、zは0〜6の整数を意味し、aは3〜4の整数
を意味し、Dは酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を意味
する)で示される基を意味する。 Bは低級アルキル基又はアリールアルキル 基を意味する。 R^1はアシル基を意味する。 nは0〜3の整数を意味する。 Gは式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
を意味する。) で表されるグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩を有効成分とする抗PAF剤。 37 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) {式中、Aは (1)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、mは0〜6の整数を意味し、R^2、R^3、
R^4は同一又は相異なる水素原子又は低級アルコキシ
基を意味する)で示される基、 (2)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、pは0〜6の整数を意味し、R^5は水素原子
、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアル
キル基、アリール基又はアリールアルキル基を意味する
)で示される基、(3)式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ 〔式中、環Rは炭素原子のほか窒素原子、酸素原子を含
んでいてもよい環を示し、R^6は水素原子、水酸基、
アルキル基、アルコキシ基、アリール基、式−COR^
7(式中、R^7はアルキル基、アルコキシ基、シクロ
アルキル基を意味する)で示される基、又は式▲数式、
化学式、表等があります▼ (式中、R^8は水素原子又はアルキル基を意味する)
で示される基を意味する〕で示される基、 (4)式−NH−(CH_2)_q−R^9(式中、q
は0〜6の整数を意味し、R^9はアリール基又はヘテ
ロアリール基を意味する)で示される基、 (5)式−NH−(CH_2)_r−OR^1^0(式
中、rは0〜6の整数を意味し、R^1^0はアルキル
基を意味する)で示される基、 (6)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、sは0〜20の整数を意味し、R^1^1、R
^1^2は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基
を意味する)で示される基、 (7)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、tは0〜6の整数を意味し、R^1^3は水素
原子又は低級アルコキシカルボニル基を意味する)で示
される基、 (8)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、uは0〜6の整数を意味し、R^1^4、R^
1^5は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基を
意味し、更にR^1^4、R^1^5が一緒になって酸
素原子を含んでもよい環を形成してもよい。)で示され
る基、 (9)式−NH−(CH_2)_v−O−(CH_2)
_w−O−(CH_2)_x−H(式中、vは1〜10
の整数を意味し、wは1〜10の整数を意味し、xは1
〜10の整数を意味する)で示される基、 (10)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、yは0〜6の整数を意味し、R^1^6は水素
原子又はアルキル基を意味する)で示される基、又は (11)式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、zは0〜6の整数を意味し、aは3〜4の整数
を意味し、Dは酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を意味
する)で示される基を意味する。 Bは低級アルキル基又はアリールアルキル 基を意味する。 R^1はアシル基を意味する。 nは0〜3の整数を意味する。 Gは式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
を意味する。} で表されるグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩を有効成分とする抗PAF剤が有効な疾患の治療
・予防剤。 38 薬理学的に許容できる塩が、Gの定義におけるピ
リジン環が、式▲数式、化学式、表等があります▼(式
中、R^1^7は水素原子又は低級アルキル基を意味し
、Xは薬理学的に許容できるアニオンを意味する)で表
される四級塩となったものである請求項36又は37記
載の抗PAF剤若しくは抗PAF剤が有効な疾患の治療
・予防剤。 39 疾患がDICである請求項37又は38記載の治
療・予防剤。 40 疾患がショックである請求項37又は38記載の
治療・予防剤。 41 疾患がアレルギー疾患である請求項37又は38
記載の治療・予防剤。
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