JPH04128265A

JPH04128265A - Ｋｒｎ２３９１酸付加塩およびその用途

Info

Publication number: JPH04128265A
Application number: JP25130590A
Authority: JP
Inventors: Toshio Izawa; 伊澤　敏雄; Tatsuo Nakajima; 達雄中島
Original assignee: Kirin Brewery Co Ltd
Current assignee: Kirin Brewery Co Ltd
Priority date: 1990-09-20
Filing date: 1990-09-20
Publication date: 1992-04-28
Anticipated expiration: 2013-10-27
Also published as: JP2815691B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の背景〕く技術分野〉本発明は、ＫＲＮ２３９１酸付加塩およびその用途に関
するものである。

〈従来の技術〉ＫＲＮ２３９１　　（Ｎ−シアノ−Ｎ’　　−（２−二
トロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミド
〕は、血管拡張作用を有する新規な化合物の探求の結果
発見された次式（ＩＩ）で示される化合物である〔第６
３回日本薬理学会総会プログラム、０−１１４；ヨーロ
ピアン・ジャーナル拳オブ０ファーマコロジイ（Ｅｕｒ
ｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒＰｈａｓａｃｏｌｏ
ｇｙ）第１８３巻、１２６６頁、１９９０年〕。

ＫＲＮ２３９１は、血管拡張作用および降圧作用さらに
カリウムチャンネル活性化作用を有すると共に、冠血管
拡張作用、心臓保護作用、末梢血管抵抗減少、脳血管拡
張作用、血小板凝集阻害作用および気管支拡張作用を有
している。

薬物を医薬品として用いる時、有効性、安全性および実
用性のすべての面で条件を満たしている必要がある。実
用性面での要求の一つには、保存性、機械的強度など実
原使用面で支障がないという事がある。すなわち、製剤
の製造工程や保存の際に、薬物が変化（変質、変敗ない
しは薬効の質的変化など）してはいけない。

〔発明の概要〕

く要旨〉本発明者は、ＫＲＮ２３９１のより実用性に優れた薬剤
を開発するために鋭意研究を重ねた結果、ＫＲＮ２３９
１酸付加塩がその目的に適合しうろことを見いだし、こ
の知見をもとに本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明による化合物は、次式（Ｉ）で示され
るＫＲＮ２３９１酸付加塩である。

（式中、Ｘ−はＣＨ３５Ｏ３−１ＣＨ３←Ｑｓｏ３ＣＩ
−１１／２Ｓ０２−またはＮＯ−を表す。）また、本発
明は降圧剤にも関する。すなわち本発明による降圧剤は
、上記式（Ｉ）で示されるＫＲＮ２３９１酸付加塩を有
効成分とするものである。

〔発明の詳細な説明〕

く化合物およびその製造法〉本発明化合物であるＫＲＮ２３９１酸付加塩は、ＫＲＮ
２３９１とメタンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、Ｄ
−カンファー−１０−スルホン酸、塩酸、硫酸および硝
酸のいずれかの酸との塩である。これらの酸付加塩は、
熱安定性試験においてＫＲＮ２３９１よりきわめて安定
な化合物であることがわかった。さらにこれらの酸付加
塩は熱分析試験においても安定であり、また水への溶解
性もより高いことがわかった。

本発明によるＫＲＮ２３９１酸付加塩は、合目的的な任
意の方法によって製造することができるが、例えば以下
に述べる製造法によって製造することができる。

反応式（Ａ）に示すように、式（ｍ）に示される３−シ
アノピリジンを式（ＩＶ）のイミデート、続いて式（Ｖ
）のシアノイミデートへと導き、これに式（Ｖｌ）で示
されるエタノールアミン硝酸エステルを反応させること
によりＫＲＮ２３９１〔式％式％（式中、ＲとＲ′は炭素数１〜８の鎖状および環式のア
ルキル基をあられす。ＲとＲ′は同じであってもよいし
、異なってもよい。）酸付加塩の製造、すなわち上記式（Ｉ）で示される本発
明化合物ＫＲＮ２３９１酸付加塩の製造は、上記反応式
に示されるようにＫＲＮ２３９１（ＩＩ）と酸ＨＸとを
共に溶解させる溶媒に両者を溶解し、溶液中で塩を形成
させることにより行うことができる。この時、酸の量は
ＫＲＮ２３９１の１モルに対し、１モル以上、好ましく
は等モル量程度用いるのが望ましい。使用し得る溶媒と
しては、ＫＲＮ２３９１と酸とを共に溶かす溶媒、たと
えばメタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリ
ル等の有機溶媒または水があげられ、使用する溶媒の量
は、形成する塩を溶解する最少量が望ましい。形成させ
た塩は、溶液中から放置または冷却等によって直接結晶
化させるか、または塩を形成する時に使用した溶媒と混
和し、かつ塩の溶解度が低い溶媒、たとえばジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、プロパツール、ブタ
ノール、アセトンなどを塩の溶液に加えることにより結
晶化させることができる。得られた塩の精製は、公知の
任意の方法により再結晶化させることにより行うことが
できる。結晶化しないものについては、塩を形成させた
溶液から結晶化と同禄の操作により、シラツブまたはガ
ムとして沈澱させ、上清を除いて目的の塩を得ることが
できる。

く医薬剤〉本発明によるＫＲＮ２３９１酸付加塩は、血管拡張作用
および降圧作用さらにカリウムチャンネル活性化作用を
有すると共に、冠血管拡張作用、心臓保護作用、末梢血
管抵抗減少、脳血管拡張作用、血小板凝集阻害作用およ
び気管支拡張作用を有しており、降圧剤をはじめとする
各薬剤として有用である。

本発明化合物の投与量および投与方法は、患者の状況、
例えば、体重、性別、感受性、投与時間、併用する薬剤
、患者またはその病気の程度に応じて変化することは言
うまでもなく、また一定条件のもとにおける適量と投与
回数は、上記指針を基にして専門医の適量決定試験によ
って決定されなければならないが、通常、成人１日当り
の投与量は約０，１〜２００履ｇ１好ましくは０．１〜
１００ｍｇ程度である。

本発明化合物を医薬として経口投与する場合は、錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤として投与され、非経口投与
される場合は、注射剤、懸濁剤として投与される。これ
らの製剤を製造するには、通常使用される賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤等を添加することができる
。

く実験例〉以下の参考例および実施例は、本発明を更に詳しく説明
するためのものであるが、これらによって本発明はなん
ら限定されるものではない。

参考例１：熱安定性試験（Ｉ）試験法試料を粉末とした後、一定量を２回採集し、−方・は７
０℃、他方は４℃で３６時間保存した。それぞれを等量
の溶媒に溶解し、ＨＰＬＣ分析用サンプルとした。ＫＲ
Ｎ２３９１のＨＰＬＣでのピーり面積を比較し、４℃で
保存したサンプルのピーク面積を１００とし、それに対
する７０℃で保存したサンプルのピーク面積の比率を算
出した。

ＨＰＬＣ条件カラム、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ　ＡＭ−３１２Ｓ−５１２０
Ａ　　ＯＤＳ移動相；アセトニトリル：水−１：１、ｐＨ鞠２．５　
（Ｈ３ＰＯ４で調整）流　　速；１ｍｌ／分検出波長；２２２ｎｍ（２）結果本発明化合物のうち、代表的な化合物・（ＫＲＮ２３９
１のメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
２−ナフタレンスルホン酸塩、Ｄ−カンファー１０−ス
ルホン酸塩および塩酸塩〕とＫＲＮ２３９１の試験結果
を表１に示す。

表参考例２：熱分析試験ＥＳＣ−ＤＳＣ：　ＳＣ（ステン
レス製の密封セル）を用いたＤＳＣ（示差走査熱量測定）〕（Ｉ）試験法示差走査熱量測定装置（ＤＳＣ）（マックサイエンス社
製ＤＳＣ３２００）を用いて測定を行なった。昇温速度
を１０．０℃／分とし、温度−ＤＳＣチャートをえかき
、発熱開始温度を求めた。

（２）結果本発明化合物のうち、代表的な化合物（ＫＲＮ２３９１
のメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、Ｄ
−カンファー−１０−スルホン酸塩および塩酸塩〕とＫ
ＲＮ２３９１の発熱開始温度を表２に示す。

参考例３：水に対する溶解度（Ｉ）試験法試料を粉末とした後、一定量を秤量し、水に加え室温で
５分間振り混ぜた。試料を溶解するのに要した水の量か
ら、水１ｍｌに溶かすことができる試料の量を求めた。

（２）結果本発明化合物のうち、代表的な化合物（ＫＲＮ２３９１
のメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２
−ナフタレンスルホン酸塩および塩酸塩〕とＫＲＮ２３
９１の水１ｍｌに対する溶解度を表３に示す。

実施例１ａ）　　３−シアノピリジン（Ｉ０，０ｇ。

９６、　１　ｍ５ｏｌ）をｎ−プロパツール（Ｉ２０ｍ
ｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０，１６ｇ。

２．９■−ｏｆ）を加え、室温にて３時間攪拌した。

反応後、酢酸（０，１９ｇ、　３．　２ｇｍｏｌ）を加
えて反応液を中和し、減圧濃縮した。濃縮後、濃縮残渣
にヘキサン（Ｉ００ｍｌ）を加え、不溶物及び析出して
くる未反応の３−シアノピリジンをン戸別後、ヘキサン
溶液を減圧濃縮して、プロピル−３ピリジンカルボキシ
イミデートの粗生成物（Ｉ１，３ｇ）を淡黄色オイルと
して得た。

次にこのオイルにシアナミド（５，８９ｇ。

１４０　＋ｎｏｌ）及びＮａ２ＨＰ０４（９，９３ｇ。

７０ｇｍｏｌ）とＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２０（４３，７
ｇ、２８０ｇｍｏｌ）とのリン酸緩衝液（ｐＨ５，４，
７５ｍ１）を加え、室温にて７時間攪拌した。反応後、
反応液をジクロロメタン（Ｉ５０ｍｌｘＢ回）にて抽出
し、ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムにて脱水後
減圧濃縮した。

得られた濃縮残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲルＣ−２００，２００ｇ）に供し、ヘキサ
ン：ジエチルエーテル（Ｉ：　２）にて溶出した。溶出
した両分は減圧濃縮して、ブロビル−Ｎ−シアノ−３−
ピリシンカルミキシイミデート（Ｉ０，９ｇ、５７．６
層−０１、収率６０％）を淡黄色オイルとして得た。

赤外吸収スペクトル（ｅｌ−１％　ｎ　ｅ　ａ　ｔ）　
　：２９６０．２１８０．１６１０．１３２０核磁気共
鳴スペクトル（５００ＭＨｚ。

ＣＤＣ１Ｂ中）：δ（ｐｐａ＋）９、　１９　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１，８Ｈｚ）、８、
８４　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−１，８，４，９Ｈｚ）、
８、　５２　（ＩＨ，ｄｔ、　　Ｊ＝１．８．　７．　
９Ｈｚ）、７．４９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４，９，７，
９Ｈｚ）、４、４４　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ　−６，３Ｈ
ｚ）、１、８９　（２Ｈ，ｍ）　、１．　０７　（３Ｈ
，、ｔ。

Ｊ−７，６Ｈｚ）ｂ）　　２−ニトロキシエチルアミン・塩酸塩（８，３
ｇ、　５８．　２ｇｍｏｌ）を水（３０ｍｌ）に溶解し
、それ１こＮａＯＨ（２，４ｇ、６０．０−ａｏｌ）を
水（２０ｍｌ）に溶解して加え、さらにプロピル−Ｎ−
シアノ−３−ピリジンカルボキシイミデート（Ｉ０，Ｏ
ｇ、　５２．８１１ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌
した。反応後、反応液中に析出した結晶をｉ濾過し、さ
らにこの結晶を水にて洗浄して、表題の化合物（８，５
ｇ、３６．　１ｓａｏｌ、収率６８％）を無色針状結晶
として得た。

的性質融点：９９．５〜１００．２℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｓ＋−’、　ＫＢ　ｒ）　　：
２１８０．１６４０．１５９０．１２８０核磁気共鳴ス
ペクトル（Ｉ００ＭＩＩｚ　。

ＣＤＣ１Ｂ中）：δ（ｐｐｍ）８、　７３　（ＩＨ，ｄ、　　ｌ−４，９Ｈｚ）　、８
．　７１（ＩＨ，ｓ）　、８．１６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ騨
７．９Ｈｚ）　、７．５１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝４．
９゜７．９Ｈｚ）　、４．７２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−４，
９Ｈｚ）　、３．８４　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ　−４，９
Ｈｚ）元素分析：ＣＨＮ計算値　４５．　９６　３．８６　２９．　７８分析値
　４５．７７３゜７８　３０．００％）（０９Ｈ９Ｎ５
°３）実施例２Ｎ−シアノ−Ｎ’　　−（２−二トロキシエチル）−３
−ピリジンカルボキシイミダミド（２４，９ｇ、　０．
　１１＠０１　）とメタンスルホン酸（Ｉ０，５ｇ、　
０．　１ｌｓｏｌ　）をメタノール（３００ｍｌ）に溶
解した溶液に、ジイソプロピルエーテル（４００ｍｌ）
を加え室温で一晩放置した。

析出した結晶を戸数し、ジイソプロピルエーテル（４０
０ｍｌ）で洗浄した。減圧下４０℃で乾燥させることに
より、表題の塩（３１，４ｇ。

０、　１０ｓｏｌ　、収率９１％）を結晶として得た。

得られた塩は、メタノール−ジイソプロピルエーテル系
から再結晶化させた。

融点＝１４８〜１５０℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｓ−１，ＫＢ　ｒ）　　：２１
８０．１６２０．１５８０．１２８０．１２２０．５４
０核磁気共鳴スペクトル（５００Ｍｌｌｚ。

ＣＤ３０Ｄ中）：δ（ｐｐａ＋）９．１７　（ＩＨ，ｂｒｓ）　、９．０３　（ＩＨ。

ｂ　ｒ　ｔ、　　Ｊ−１，８１１ｚ）　、８．　７３　
（ＩＨ。

ｂｒｄ、　　Ｊ　−８，６１１ｚ）　、８．　１６　（
ＩＨ。

ｂｒｄ、　　Ｊ−５，５１１ｚ）　、４．７８　（２Ｈ
，ｔ。

Ｊ−４，９Ｈｚ）　、３．９１　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ−４，９１１ｚ）　、２．６９　（３Ｈ，ｓ）元素分
析：ＣＨＮ計算値　３６．　２５　３．９５　２１．　１４分析値
　３６．２５　３．８８　２１．３４（％）（Ｃ１ｏＨ
１３Ｎ５０６Ｓ）実施例３Ｎ−シアノ−Ｎ’　　−（２−二トロキシエチル）３−
ピリジンカルボキシイミダミド（２５，１ｇ、　０．　
１１ａ＋ｏｌ　）とｐ−トルエンスルホン酸（２１，０
ｇ、　０．　１１ａｏｌ　）を４０℃でメタノール（３
００ｍｌ）に溶解した溶液に、ジエチルエーテル（６０
０ｍｌ）を加え、室温で一晩放置した。

析出した結晶を戸数し、ジエチルエーテル（５００ｍｌ
）で洗浄後、減圧下４０℃で乾燥させることにより、表
題の塩（４０，１ｇ、０．０９ｓｏｌ　、収率８２％）
を結晶として得た。

得られた塩は、メタノール−ジエチルエーテル系から再
結晶化させた。

融点：１３９〜１４０℃ 赤外吸収スペクトル（ｃａｂ−’、　ＫＢ　ｒ）　　：
２１８０、　１５７０．１２８０．１１６０、核磁気共
鳴スペクトル（５００ＭＩＩｚ。

ＣＤ３０Ｄ中）：δ（ｐｐＩｍ）９．１７　（ＩＨ，ｓ）　、９．０２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝４．９１１ｚ）　、８．７６　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１．２，７．９１１ｚ）　、８．１７　（ＩＨ，ｄ
ｄ。

Ｊ＝５．５，７．３１１ｚ）　、７．６７　（２Ｈ，ｄ
。

Ｊ＝７．９Ｈｚ）　、７．２２　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　＝７．　９１１ｚ）　、４．　７６　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ　−４，９１１ｚ）　、３．　８９　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝４．９Ｈｚ）　、２．３６　（３Ｈ，ｓ）元素分析
：ＣＨＮ計算値　４７．１７　４．２１　１７．１９分析値　４
７．２２　４．２５　１７．１４（％）（Ｃ１６Ｈ１７
Ｎ５０６Ｓ）実施例４Ｎ−シアノ−Ｎ’　　−（２−二トロキシエチル）３−
ピリジンカルボキシイミダミド（５，１０ｇ、　２１．
　７＋ｕａｏｌ）とアセトン（３０ｍｌ）溶液に、攪拌
しながらベンゼンスルホン酸φ−水和物（３，８６ｇ、
２１．９腸−０１）のアセトン（２０ｍｌ）溶液を加え
た。室温で一晩放置し、析出した結晶を戸数した。アセ
トン（５０ｍｌ）で２回洗浄後、減圧下４０℃で乾燥さ
せることにより、表題の塩（６，４６ｇ、　１６．４ｓ
ａ＋ｏｌ、収率７６％）を結晶として得た。

得られた塩は、メタノール−アセトン系から再結晶化さ
せた。

融点：１３５〜１３７℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｌｏ−１、ＫＢｒ）：２１８０
．１６３０．１５８０．１２８０、核磁気共鳴スペクト
ル（５００ＭＩｌｚ。

ＣＤ３０Ｄ中）：δ（ｐｐｍ　）９．２２　（ＩＨ，ｓ）　、９．０５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝５．　５１１ｚ）　、８．　８３　（ＩＨ，ｂ　
ｒ　ｄ。

Ｊ　＝７．９Ｈｚ）　、８．２３　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５．５，７．９１１ｚ）　、７．８０　（２Ｈ，ｄ
ｄ。

Ｊ−２，１，７，３Ｈｚ）　、７．５−７．４　（３Ｈ
。

ｍ）　、４．７７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝４．９１１ｚ）、
３、　９０　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝４．　９１１ｚ）元
素分析：ＣＨＮ計算値　４５．８０　３．８４　１７．８０分析値　４
５．６０　３．７８　１７．７４（％）（Ｃ１５Ｈ１５
Ｎ５０６Ｓ）実施例５タレンスルホン酸塩の製造Ｎ−シアノ−Ｎ’　　−（２−ニトロキシエチル）−３
−ピリジンカルボキシイミダミド（５，１０ｇ、　２１
．　７ｍｌ１ｏｌ）のアセトン（３０ｍｌ）溶液に、攪
拌しながら２−ナフタレンスルホン酸・−水和物（５，
００ｇ、２２．１■ｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）溶
液を加えた。室温で一晩放置し、析出した結晶を戸数し
た。アセトン（５０ｍｌ）で２回洗浄後、減圧下４０℃
で乾燥させることにより、表題の塩（８，５８ｇ、　１
９．４ｓｓｏｌ、収率８９％）を結晶として得た。

得られた塩は、熱メタノールから再結晶化させた。

融点＝１５２〜１５３℃ 赤外吸収スペクトル（ｃ＋＊−’、　ＫＢ　ｒ）　　：
２１８０．１６２５．１５７０．１２８０、核磁気共鳴
スペクトル（５００ＭＨｚ。

ＣＤ３０Ｄ中）：δ（ｐｐｍ）９、　２１　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１，２Ｈｚ）　、
９．　０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４，９１ｚ）　、８．８０
　（ＩＨ。

ｄｄ、　　Ｊ−−１，８，７，９１１ｚ）　、８．　３
２　（ＩＨ。

ｓ）　、８．１９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５，８゜８、　
２１１ｚ）　、８．０〜７．８　（４Ｈ，ｍ）、７．６
〜７．５　（２Ｈ，ｍ）　、４．７６　（２Ｈ。

ｔ、　　Ｊ　−４，９１１ｚ）　、３．　８９　（２Ｈ
，ｔ。

Ｊ　＝４．９１１ｚ）元素分析：ＣＨＮ計算値　５１．４６　３．　８６　１５．　７９分析値
　５１．３５　３．６３　１５．５３（％）（Ｃ１９Ｈ
１７Ｎ５０６Ｓ）実施例６Ｎ−シアノＮ′ （２−ニトロキシエチル）３−ピリジンカルボキシイミダミド（５，００ｉｓ　２
１．　３−■０１）とＤ−カンファー−１０−スルホン
酸（５，００ｔｒ、２１．５鳳−ｏｌ）をアセトン（Ｉ
００ｍｌ）に溶解した溶液を３０分間攪拌した後、減圧
濃縮した。残シラツブを６０℃でメタノール（２０ｍｌ
）に溶解し、２−プロパツール（Ｉ００ｍｌ）を加え室
温で一晩放置した。析出した結晶を戸数し、２−プロパ
ツール（Ｉ００ｍｌ）で洗浄した。減圧下４０℃で乾燥
させることにより、表題の塩（７，９７ｇ、１７．１ｓ
ｍｏｌ、収率８０％）を結晶として得た。

得られた塩は、メタノール−２−プロパツール系から再
結晶化させた。

融点：１４５〜１４６℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｓ−１，ＫＢ　ｒ）　　：２１
６０．１７３５．１６３０．１５８０．１２８０．１０
３０核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ。

ＣＤ　３０Ｄ中）　　：　δ　　（ｐｐｓ　　）９．１
７　（ＩＨ，ｓ）　、９．０３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ、−５，５１１ｚ）　、８．　７２　（ＩＨ，ｄ、　
　Ｊ−８、６１１ｚ）　、８．　１５　（ＩＨ，ｄｄ、
　　Ｊ−５，５゜７、　９１１ｚ）　、４．　７８　（
２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝４．　９１１ｚ）　、３．　９１　
（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ　−４，９１１ｚ）、３、　２７　
（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１５，３１１ｚ）、２．７５　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．７１１ｚ）、２、　６２　（ＩＨ
，ｂ　ｒ　ｔ、　　Ｊ　＝１１．　０ｔｌｚ）、２．３
４　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝１８．３）１ｚ）、２．１〜
２．０　（２Ｈ，ｍ）　、１．８９　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ）　、１．７〜１．６　（ＩＨ。

ｍ）　、１．５〜１．４　（ＩＨ，ｍ）　、１．１１（
３Ｈ，ｓ）　、０．８５　（３Ｈ，ｓ）元素分析：ＣＨＮ計算値　４８，８１　５．３９　１４．９５分析ｆｆｉ
　　４８．９１　５．　３３　１４．８７（％）（Ｃ１
９Ｈ２，Ｎ５０７Ｓ）実施例７製造硝酸（Ｓｐ、Ｇｒ、　　　１．４１．１．２ｇ。

１３、　１＋ｎ＋ｎｏｌ）を氷水冷下メタノール（２０
ｍｌ）に加えた。室温に戻した後、Ｎ−シアノ−Ｎ′（
２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキンイミ
ダミド（３ｇ、　１２．　８ｇｍｏｌ）を溶解し、３０
分間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残シラツブをエタノ
ール（２０ｍｌ）に溶かした後、減圧濃縮する一連の操
作を３回繰り返した。次に残シラツブをメタノール（２
０ｍｌ）に溶解し、２−プロパツール（Ｉ００ｍｌ）を
加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を戸数し、２
−プロパツール（５０ｍｌ）で洗浄後、減圧下４０℃で
乾燥させることにより表題の塩（２，９９ｇｓ　１０．
　　Ｏａｍｏｌ。

収率７８％）を結晶として得た。

Ｎ−シアノ−Ｎ’　　−（２ニトロキシエチル）融点：１１８〜１２４℃ 赤外吸収スペクトル（ｃａ−１，Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：
２１８０．１６２０．１４４０．１３８０．１２８０．
９００核磁気共鳴スペクトル（Ｉ００ＭＩｌｚ。

ＣＤ３０Ｄ中）：δ（ｐｐｍ）９、　１５　（ＩＨ，ｓ）　、９．　０３　（ＩＨ，ｄ
。

Ｊ＝５．　６１１ｚ）　、８．　６７　（ＬＨ，ｂｒｄ
。

Ｊ−７，８ｔｌｚ）　、８．　１１　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−５，６，８゜１ｌｌｚ）　、４．８２　（２Ｈ，ｔ
。

Ｊ　−４，９１１ｚ）　、３．　９４　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝４．　９１１ｚ）元累分析：ＣＨＮ計算値　３６．　２５　３．　３８　２８．　１８分析
値　３６．４２　３．３１　２７．９２（％）（Ｃ９Ｈ
ＩＯＮ６０６）実施例８製造濃硫酸（Ｉｇ、　１０．　０ｓａｏｌ）を氷水冷下エタ
ノール（５０ｍｌ）に加えた。室温に戻し、Ｎ−シアノ
−Ｎ’　　−（２−二トロキシエチル）−３−ピリジン
カルボキシイミダミド（４，７５ｇ。

２０、　２ｍ５ｏｌ）を溶解した後、室温で一晩放置す
ると、シラツブが沈殿した。上清を除き、残シラツブに
エタノールを加え攪拌した後、シラツブを沈澱させた。

上清を除き、残シラツブを減圧乾固させることにより、
表題の塩（２，９９ｇ。

１０、　５ｖ＋＋ｏｌ、収率５２％）を吸湿性固体とし
て得た。

赤外吸収スペクトル（ｅｌ’％　ｎ　ｅ　ａ　ｔ）　　
：２１８０．１６３０．１５８０゜核磁気共鳴スペクトル（Ｉ００ＭＨｚｃＤ３ｏＤ中）：（５（＋）Ｉ）ｌ）９．１２　（ＩＨ，ｓ）　、９．０１Ｊ−５，４Ｈｚ）　、８．　６６　（ＩＨ。

Ｊ＝７．　３１１ｚ）　、８．　０９　（ＩＨ。

Ｊ−５，６，８，１ｌｌｚ）　、４．　７８Ｊ−５，１
ｌｌｚ）　、３．　９０　（２Ｈ。

Ｊ＝５．１）１ｚ）実施例９（ＩＨ，ｄ。

ｂｒｄ。

ｄｄ。

（２Ｈ，ｔ。

ｔ。

製造Ｎ−シアノ−Ｎ’　　−（２−ニトロキシエチル）−３
−ピリジンカルボキシイミダミド（Ｉ５，Ｏｇｓ　６３
．８ｓａｏｌ）をメタノール（Ｉ００ｍｌ）に溶かした
溶液に、攪拌しながら塩化水素−メタノール試薬（Ｉ０
％（ｗ　／　ｗ　）塩化水素、３５ｇ）を加えた。２−
プロパツール（２５０ｍ１）　ヲ加え、室温で一晩放置
し、析出した結晶を戸数後、２−プロパノール（２５０
ｍｌ）で洗浄した。減圧下乾燥させることにより、表題
の塩（Ｉ６，４ｇ。

６０．４ｇｍｏｌ、収率９５％）を結晶として得た。

得られた塩は、水−２−プロパツール系から再結晶化さ
せた。

融点：１３３〜１３６℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｓ−１、ＫＢｒ）：２１８０．
１６２０．１６００．１４３０、核磁気共鳴スペクトル
（５００ＭＨｚ。

ＣＤ３０Ｄ中）：δ（ｐｐｍ　）９、　２６　（ＩＨ，ｓ）　、９．　１０　（ＩＨ，ｄ
。

Ｊ−５，５Ｈｚ）　、８．８８　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−１，８，６，７Ｈｚ）　、８．２８　（ＩＨ，ｄｄ
。

Ｊ−５，５，７，９Ｈｚ）　、４．７９　（２Ｈ，’ｔ
。

Ｊ−５，５Ｈｚ）　、３．　９２　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ−５，５Ｈｚ）元素分析：計算値３９゜３゜２５゜分析値３゜２５゜５３（％）（Ｃ９Ｈ１ｏＮ５０３Ｃ１）

Claims

【特許請求の範囲】１、次式（ I ）で示されるＫＲＮ２３９１酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｘ＾−はＣＨ＿３ＳＯ＿３＾−、▲数式、化学
式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
学式、表等があります▼ Ｃｌ＾−、１／２ＳＯ＿４＾２＾−またはＮＯ＿３＾−
を表す。）２、請求項１に記載の式（ I ）で示されるＫＲＮ２３９１酸付加塩を有効成分とする降圧剤。