HU176872B - Process for producing n-alkyl-anilin derivatives - Google Patents
Process for producing n-alkyl-anilin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU176872B HU176872B HU77SA3008A HUSA003008A HU176872B HU 176872 B HU176872 B HU 176872B HU 77SA3008 A HU77SA3008 A HU 77SA3008A HU SA003008 A HUSA003008 A HU SA003008A HU 176872 B HU176872 B HU 176872B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- priority
- january
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 118
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 120
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 33
- -1 boron tetrahydride Chemical group 0.000 claims description 32
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 13
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- HRRDCWDFRIJIQZ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,8-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 HRRDCWDFRIJIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PFUUEZRQEPXGQU-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-2-(propan-2-ylamino)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound CC(C)NC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 PFUUEZRQEPXGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- YINYAGBOKBLJHY-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4-methylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YINYAGBOKBLJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HVKRBGJBJXDAGA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(propan-2-ylamino)benzonitrile Chemical compound CC(C)NC1=CC(C)=CC=C1C#N HVKRBGJBJXDAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHEQGLBIYHTVFC-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[2-(propan-2-ylamino)phenyl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CHEQGLBIYHTVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURMOWNIJUVJSE-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)benzoic acid Chemical compound CC(C)NC1=CC=CC=C1C(O)=O OURMOWNIJUVJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGNVAEIITHYWCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C(N)=C1 LGNVAEIITHYWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 2-sulfobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-aminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWOHKRVKNSLDJB-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound FC(F)(F)CNC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DWOHKRVKNSLDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCLMEJZSXAZVIE-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-(propan-2-ylamino)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WCLMEJZSXAZVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- KHARCSTZAGNHOT-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(O)=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 KHARCSTZAGNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFJUBNDHOLBNN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,3-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC2=C1 YKFJUBNDHOLBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- MLCSTNUFLFUNRL-UHFFFAOYSA-N phenyl-[6-(propan-2-ylamino)-1,3-benzodioxol-5-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=2OCOC=2C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MLCSTNUFLFUNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(C)=O YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Sandoz AG., Bázel, SvájcSandoz AG., Basel, Switzerland
Eljárás N-alkil-anilin-származékok előállításáraProcess for the preparation of N-alkylaniline derivatives
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására — aholThe present invention relates to a process for the preparation of compounds of formula I wherein:
Rj és R2 azonos vagy eltérő 1—3 szénatomos alkil-csoportot jelent, azonban az Rj és R2 csoport összesen legföljebb 4 szénatomot tartalmazhat,R 1 and R 2 represent the same or different C 1-3 alkyl groups, however, R 1 and R 2 may contain up to 4 carbon atoms in total,
Rj és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1—4 szénatomos egyenesláncú alkil- vagy alkoxi-csoport vagy trifluormetil-csoport, azzal a feltétellel, hogy R4 az 5-ös vagy a 6-os helyzetben kapcsolódik a benzol-gyűrűhöz, továbbá R3 R4 közül legföljebb egy jelenthet trifluormetilcsoportot, vagyRj and R4 are independently hydrogen, fluoro, chloro, C1-4 straight chain alkyl or alkoxy or trifluoromethyl, with the proviso that R 4, 5 or 6-position is linked to the benzene ring and at most one of R 3 R 4 is trifluoromethyl, or
R3 és R4 együtt 1 vagy 2 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képezhet, ésR 3 and R 4 taken together may form a C 1 or C 2 alkylenedioxy group, and
X jelentése ciano-csoport, valamely —COOR általános képletű csoport (ahol R 1—5 szénatomos alkilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent) vagy valamely (a) általános képletű csoport, amelyben Y és Y( egymástól függetlenül hidrogénatomot, fluoratomot, klóratomot, 1—4 szénatomos egyenesláncú alkilvagy alkoxi-csoportot vagy trifluormetil-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy Y és Yj közül legföljebb egy jelenthet trifluormetil-csoportot.X is a cyano group, a group of formula -COOR (where R is C 1-5 alkyl or hydrogen) or a group of formula (a) wherein Y and Y ( independently of one another hydrogen, fluoro, chloro, C 1-4) alkyl or alkoxy or trifluoromethyl, provided that at most one of Y and Y1 is trifluoromethyl.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R3, R4 és X jelentése a fenti — folyékony közegben, egy sav és egy bórhidrid vagy egy sav es egy bórhidrid reakcióterméke jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R( és R2 jelentése a fenti.The compounds of formula (I) according to the invention are prepared by reacting a compound of formula (II) wherein R 3 , R 4 and X are as defined above in a liquid medium with an acid and a borohydride or an acid and a borohydride. in the presence of a compound of formula III wherein R ( and R 2) are as defined above.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint azok előállítására szolgáló alkilezési eljárások ismertek az 1 805 501 sz. német közrebocsátási iratból. A bejelentés szerinti eljárás egyik előnye az ismert eljárással szemben 5 az előállításhoz szükséges reakcióidő nagyfokú csökkenésében áll. Ezt egyértelműen bizonyítja, hogy például a 2-(N-izopropilamino)-4-metil-benzofenon előállításához az említett német közrebocsátási irat 3. példája szerint 5 napra van szükség, a bejelentés leírásának 20., 26. 10 és 30. példájában ismertetett 6 óra 10 perccel, 90 perccel, illetve 165 perccel szemben. A bejelentés szerinti eljárás további jelentős előnye, hogy az említett német közrebocsátási iratban ismertetett eljárásban használt izopropil-halogenidekkel szemben csupán a lényegesen köny15 nyebben és olcsóbban beszerezhető aceton és nátrium-bórhidrid felhasználását igényli. így a bejelentés szerinti eljárás jelentős és meglepő műszaki haladást biztosít.The compounds of formula (I) and the alkylation processes for their preparation are known in U.S. Patent No. 1,805,501. German publication. One advantage of the claimed process over the known process is the significant reduction in the reaction time required for its preparation. This is clearly evidenced by the fact that, for example, 2- (N-isopropylamino) -4-methylbenzophenone requires 5 days according to Example 3 of the above-mentioned German Patent Application, as described in Examples 20, 26, 10 and 30 of the specification. hours at 10 minutes, 90 minutes, and 165 minutes. A further significant advantage of the claimed process is that, compared to the isopropyl halides used in the process described in the above-mentioned German Patent Application, only the substantially easier and cheaper acetone and sodium borohydride are used. Thus, the notified procedure provides significant and surprising technical progress.
A találmány szerinti eljárásban bórhidridként szokásos, redukálószerként alkalmazott bórhidrideket, első20 sorban fémkomponensként kizárólag alkálifémet tartalmazó alkálifém-bórhidrideket használhatunk fel. Reagensként előnyösen alkálifém-bórhidrideket, így lítiumbórhidridet, kálium-bórhidridet vagy — célszerűen — nátrium-bórhidridet alkalmazhatunk. A találmány sze25 rinti eljárásban felhasználható egyéb, redukáló hatású alkálifém-bórhidridek közül a nátrium-cianobórhidridet említjük meg.In the process according to the invention, the usual boron hydrides used as reducing agents, especially alkali metal borohydrides containing exclusively an alkali metal as the metal component, can be used. Preferred reagents are alkali metal borohydrides such as lithium borohydride, potassium borohydride or, preferably, sodium borohydride. Other alkali metal borohydrides having a reducing effect which can be used in the process of the invention include sodium cyanoborohydride.
A bórhidrideket előnyösen finomszemcsés anyagokként használjuk fel. A bórhidridek előnyösen 20-as, cél30 szerűen 60-as ipari számozású szitán (Tyler StandardBoron hydrides are preferably used as fine-grained materials. Preferably, the borohydrides are on a 20, target 30, 60 screen (Tyler Standard
Screen) áthaladó szemcseméretü anyagok lehetnek. Különösen előnyösen alkalmazhatunk poralakú bórhidrideket.Screen) may be a cross-sectional material. Powdered borohydrides are particularly preferred.
A találmány szerinti eljárásban igen sokféle savat használhatunk fel. Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárás során fenntartandó előnyös reakciókörülményeket bizonyos mértékig a felhasznált sav jellege, továbbá egyéb tényezők, így a kiindulási anyagok és a felhasznált bórhidrid jellege szabja meg. A következőkben a találmány szerinti eljárás megvalósítására három, általában előnyösnek bizonyult módszert ismertetünk.A wide variety of acids can be used in the process of the invention. It will be appreciated that the preferred reaction conditions to be maintained in the process of the invention will be determined to some extent by the nature of the acid used and other factors such as the starting materials and the borohydride used. In the following, three generally proven methods for carrying out the process of the present invention are described.
Az egyik módszer (a továbbiakban: „A” módszer) szerint savként erős savat használunk fel. A reakcióban olyan erős savakat alkalmazhatunk, amelyek 10%-os vizes oldatának pH-értéke legföljebb 2, előnyösen 0,5 ésOne method (hereinafter "Method A") uses a strong acid as the acid. Strong acids can be used in the reaction which have a pH of 10% in aqueous solution up to 2, preferably 0.5 and
1,5 közötti érték, célszerűen körülbelül 1. Erős savakként ásványi savakat, így kénsavat, sósavat, hidrogénbromidot, foszforsavat és salétromsavat, továbbá ásványi savak szerves származékait, így metán-, etán- vagy p-toluolszulfonsavat használhatunk fel. A reakcióban a fenti követelményeknek eleget tevő karbonsavakat, például trifluorecetsavat is felhasználhatunk; e vegyületek alkalmazása azonban kevésbé előnyös, jelenlétükben ugyanis nem-kívánt melléktermékek képződhetnek. E tekintetben különösen előnytelenek a több karboxilcsoportot tartalmazó karbonsavak, például az oxálsav. A reakcióban pikrinsavat is felhasználhatunk, e vegyület alkalmazása azonban nem előnyös. Az „A” módszer szerint savként előnyösen kénsavat használhatunk fel.Values of about 1.5 are preferably about 1. Strong acids include mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and nitric acid, and organic derivatives of mineral acids such as methane, ethane or p-toluenesulfonic acid. Carboxylic acids, such as trifluoroacetic acid, which meet the above requirements may also be used in the reaction; however, the use of these compounds is less advantageous since their presence may result in the formation of unwanted by-products. Particularly unfavorable in this respect are carboxylic acids having multiple carboxyl groups, such as oxalic acid. Picric acid can also be used in the reaction, but the use of this compound is not preferred. According to Method A, sulfuric acid is preferably used as the acid.
Az „A” módszer szerint a reakciót általában 0 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10—30 °C-on célszerűen 15—28 °C-on hajtjuk végre.According to Method A, the reaction is generally carried out at a temperature of 0 ° C to 35 ° C, preferably 10 ° C to 30 ° C, preferably 15 ° C to 28 ° C.
Miként már közöltük, a reakciót folyékony közegben, például oldatfázisban hajtjuk végre. Célszerűen a reakcióközeg legalább egy részét a (III) általános képletű vegyület fölöslege szolgáltatja. A (III) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülethez viszonyítva előnyösen legalább 20'%-os fölöslegben használjuk fel. A (III) és (II) általános képletű vegyület mólaránya előnyösen legalább 3:1. célszerűen legalább 4:1, különösen előnyösen legalább 8 : 1 lehet. E mólarány felső határa gyakorlati szempontok figyelembevételével körülbelül 70 : 1 lehet. A (III) és (II) általános képletű vegyülctct előnyösen 15: 1 és 50: 1 közötti, célszerűen 20: 1 és 45 : 1 közötti mólarányban használjuk fel.As stated above, the reaction is carried out in a liquid medium such as a solution phase. Preferably, at least a portion of the reaction medium is provided by excess of the compound of formula (III). Preferably, the compound of formula (III) is used in an excess of at least 20% relative to the compound of formula (II). Preferably the molar ratio of the compounds of the formulas III and II is at least 3: 1. preferably at least 4: 1, particularly preferably at least 8: 1. The upper limit of this molar ratio may be, for practical reasons, about 70: 1. The compound of formula (III) and (II) is preferably used in a molar ratio of from 15: 1 to 50: 1, preferably from 20: 1 to 45: 1.
A reakcióelegynek célszerűen vizet is kell tartalmaznia legalább a reakció beindításához szükséges csekély mennyiségben: túl nagy mennyiségű víz jelenlétében azonban a reakció lelassulhat, sőt egyes esetekben le is állhat. A vizet előnyösen úgy juttatjuk a rendszerbe, hogy az erős savat vizes oldat formájában adagoljuk be. A vizes savoldat koncentrációja előnyösen 10—90%, célszerűen 15—70különösen előnyösen 25—60% lehet. A közölt százalékos értékek súly%-ot jelentenek.The reaction mixture should preferably contain at least the small amount of water required to initiate the reaction: however, in the presence of too much water, the reaction may be slowed down or, in some cases, stopped. Preferably, the water is introduced into the system by adding the strong acid in the form of an aqueous solution. The concentration of the aqueous acid solution is preferably 10 to 90%, preferably 15 to 70, particularly preferably 25 to 60%. The percentages given are by weight.
A reakcióelegy adott esetben további közömbös szerves oldószereket, elsősorban poláris oldószereket, így étereket (például dioxánt vagy tetrahidrofuránt) vagy a (III) általános képletű vegyületeknek megfelelő alkoholokat. például izopropanolt is tartalmazhat.The reaction mixture may optionally contain additional inert organic solvents, in particular polar solvents such as ethers (e.g. dioxane or tetrahydrofuran) or alcohols corresponding to the compounds of formula (III). for example, it may also contain isopropanol.
A sav és a (II) általános képletű kiindulási anyag mólaránya előnyösen legföljebb 12: 1, célszerűen legföljebb 5:1, különösen előnyösen legföljebb 4 : 1 lehet. A savat (elsősorban a kénsavat) a (II) általános képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva előnyösen 1 : 1 és 3 : 1 közöt ti, célszerűen 1,15 : 1 és 2 : 1 közötti mólarányban hasz. náljuk fel.The molar ratio of acid to starting material of formula II is preferably up to 12: 1, preferably up to 5: 1, most preferably up to 4: 1. The acid (especially sulfuric acid) is preferably used in a molar ratio of 1: 1 to 3: 1, preferably from 1.15: 1 to 2: 1, relative to the starting material of formula (II). with them.
Meg kell jegyeznünk, hogy a reakcióelegy összetételét, elsősorban a (III) általános képletű vegyület, a víz, a sav és az egyéb szerves oldószerek mennyiségét az előnyösnek talált reakciókörülmények figyelembevételével változtathatjuk. A reakciót előnyösen olyan körülmények között hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyület lényegében teljes mértékben oldódjon a reakcióelegy egyéb folyékony komponenseiben, és a reakció megfelelő sebességgel beinduljon.It should be noted that the composition of the reaction mixture, in particular the amount of the compound of formula III, water, acid and other organic solvents, may be varied according to the reaction conditions found to be advantageous. The reaction is preferably carried out under conditions such that the compound of formula (II) is substantially completely soluble in the other liquid components of the reaction mixture and the reaction is initiated at a suitable rate.
A savat a bórhidrid-vegyületre vonatkoztatva előnyösen legalább kis moláris fölöslegben használjuk fel. Ekkor a felhasznált sav savjellegű protonjai 1—1 mól bórhidrid-vegyülettel reakcióba lépnek, és olyan termékeket képeznek, amelyek szintén részt vesznek a találmány szerinti redukciós folyamatban. A savat előnyösen olyan fölöslegben használjuk fel, hogy a reakcióelegy pH-ja 2-nél kisebb érték, előnyösen 0,5 és 1,5 közötti érték, célszerűen körülbelül 1,0 legyen. Ennek megfelelően a savat a bórhidridre vonatkoztatva előnyösen 1,0— 50%-os, célszerűen 1,5—25%-os fölöslegben alkalmazzuk. A megadott értékek az egyenértéknyi mennyiségekhez viszonyított adatok.The acid is preferably used in at least a small molar excess relative to the borohydride compound. The acidic protons of the acid used are then reacted with 1 to 1 mol of a borohydride compound to form products which are also involved in the reduction process of the invention. The acid is preferably used in an excess such that the pH of the reaction mixture is less than 2, preferably between 0.5 and 1.5, preferably about 1.0. Accordingly, the acid is preferably used in an excess of 1.0 to 50%, preferably 1.5 to 25%, relative to borohydride. Values given are data relative to equivalent quantities.
A fentiek alapján a bórhidridet és a (II) általános képletű vegyületet előnyösen legalább 1,7 : 1-nek megfelelő mólarányban reagáltatjuk egymással. E mólarány felső határa előnyösen 8 : 1 lehet. A bórhidridet és a (II) általános képletű vegyületet előnyösen 2: 1 és 6: 1 közötti, célszerűen 2 : 1 és 4 : 1 közötti, különösen előnyösen 2 : 1 és 3 : 1 közötti mólarányban alkalmazzuk.Accordingly, the borohydride and the compound of formula II are preferably reacted in a molar ratio of at least 1.7: 1. The upper limit of this molar ratio is preferably 8: 1. The borohydride and the compound of the formula II are preferably used in a molar ratio of from 2: 1 to 6: 1, preferably from 2: 1 to 4: 1, particularly preferably from 2: 1 to 3: 1.
Az „A” módszer szerint előnyösen úgy járunk el, hogy először a (II) és (Ili) általános képletű vegyületek és az erős sav vizes oldatának megfelelő arányú elegyítésével oldatot képezünk, és ebbe az oldatba adagoljuk be a bórhidridet a reakció kívánt mértékű szabályozásának megfelelő ütemben. Egy kevésbé előnyös módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a savat és a bórhidridet váltakozva, kis részletekben adjuk a reakcióelegy további komponenseihez: ebben az esetben azonban ügyelnünk kell arra, hogy a reakcióelegy minden esetben a bórhidrid semlegesítéséhez szükségesnél nagyobb menynyiségű savat tartalmazzon. Eljárhatunk úgy is, hogy a reagenseket a reakció végrehajtásának hőmérsékleténél alacsonyabb hőmérsékleten adagoljuk be. majd a hőmérséklet növelésével indítjuk be a reakciót. A reakcióidő például 20 perctől 10 óráig terjedhet, a reakció azonban rendszerint körülbelül 0,5—4 óra alatt végetér.According to Method A, it is preferable to first form a solution by mixing the compounds of formula (II) and (III) in an appropriate ratio with an aqueous solution of the strong acid, and to this solution add borohydride according to the desired degree of reaction control. pace. A less advantageous method is that the acid and the borohydride are alternately added in small portions to the other components of the reaction mixture, but in this case, care must be taken to ensure that the reaction mixture always contains more acid than is necessary to neutralize the borohydride. Alternatively, the reagents may be added at a temperature below the reaction temperature. and starting the reaction by increasing the temperature. For example, the reaction time may range from 20 minutes to 10 hours, but is usually complete in about 0.5 to 4 hours.
A kapott tennék az (I) általános képletű vegyület egy részét kémiailag kötött bázis formájában (például savaddíciós só formájában) tartalmazhatja. E vegyületeket ismert módon alakíthatjuk át a szabad bázisokká, például úgy, hogy az elegyet erős bázissal, így nátriumhidroxiddal vagy egy vízmentes tercier aminnal kezeljük.The resulting product may contain a portion of the compound of formula (I) in the form of a chemically bound base (e.g., an acid addition salt). These compounds can be converted to the free bases in a known manner, for example by treatment with a strong base such as sodium hydroxide or anhydrous tertiary amine.
Egy további eljárásmód szerint (amit a következőkben „B” módszernek nevezünk) savként 2—4 szénatomos, legalább egy karboxil-csoportot tartalmazó, és a karboxil-csoport oxigénatomjaitól eltekintve kizárólag szén- és hidrogénatomokat tartalmazó telített, alifás karbonsavakat használunk fel. E savak 98%-os vizes oldatának pH-értéke 3,0 és 5,0 közötti, előnyösen 3,5 és 5,0 közötti, célszerűen 4,0 és 4,6 közötti érték lehet. A felhasználható karbonsavak közül példaként a monokarbonsavakat, így az ecetsavat és a propionsavat em ütjük meg. Különösen előnyösen használhatunk fel ecetsavat a reakcióban.In another process (hereinafter referred to as "Method B"), the acid used is a saturated aliphatic carboxylic acid having from 2 to 4 carbon atoms containing at least one carboxyl group and except for the oxygen atoms of the carboxyl group. A 98% aqueous solution of these acids may have a pH of from 3.0 to 5.0, preferably from 3.5 to 5.0, preferably from 4.0 to 4.6. Exemplary carboxylic acids that may be used include monocarboxylic acids such as acetic acid and propionic acid. It is particularly preferred to use acetic acid in the reaction.
A reakciót általában 10 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15—35 QC-on, célszerűen 15—28 °C-on hajtjuk végre.The reaction is generally carried out at temperatures between 10 ° C and 35 ° C, preferably 15 to 35 Q C, preferably 15-28 ° C.
A „B” módszer szerint a bórhidridet és a (II) általános képletű kiindulási anyagot előnyösen 1,7: 1 és 4: 1 közötti, célszerűen 2:1 és 3,2: 1 közötti, különösen előnyösen 2: 1 és 2,8: 1 közötti mólarányban használjuk fel. A savat előnyösen a bórhidridre vonatkoztatva fölöslegpen alkalmazzuk. Ebben az esetben azonban a sav segédoldószerként is szerepelhet, így a savat rendszerint viszonylag nagy mennyiségben használhatjuk fel. A savat és a (II) általános képletű kiindulási anyagot általában legalább 6: 1-nek megfelelő, előnyösen 6 : 1 és 50: 1 közötti, célszerűen 8 : 1 és 30: 1 közötti, különösen előnyösen 10: 1 és 20: 1 közötti mólarányban használjuk fel.According to Method B, the borohydride and the starting material of the formula II are preferably from 1.7: 1 to 4: 1, preferably from 2: 1 to 3.2: 1, particularly preferably from 2: 1 to 2.8 : 1 molar ratio. The acid is preferably used in an excess relative to the borohydride. However, in this case, the acid may also act as an auxiliary solvent, so that the acid can usually be used in relatively large amounts. The acid and the starting material (II) are generally at least 6: 1, preferably 6: 1 to 50: 1, preferably 8: 1 to 30: 1, especially 10: 1 to 20: 1. molar ratio.
A reakciót előnyösen oldatfázisban hajtjuk végre. Az oldatképzéshez segédoldószerként a fölöslegben alkalmazott karbonsavakon kívül a (III) általános képletű reagensek fölöslegét is felhasználhatjuk. A (III) és (II) általános képletű vegyületet általában legalább 3:1nek, előnyösen legalább 4: 1-nek, célszerűen legalább 6: 1-nek megfelelő mólarányban reagáltatjuk egymással. Gyakorlati szempontokat figyelembe véve e mólarány felső határa körülbelül 50: 1 lehet. A (III) és (II) általános képletű vegyületet előnyösen 8: 1 és 30:1 közötti, célszerűen 10:1 és 20: 1 közötti mólarányban alkalmazzuk.The reaction is preferably carried out in a solution phase. In addition to the excess carboxylic acids used in the solution, an excess of the reagents of formula (III) may be used as auxiliary solvents. The compounds of formula (III) and (II) are generally reacted with each other in a molar ratio of at least 3: 1, preferably at least 4: 1, preferably at least 6: 1. For practical reasons, this molar ratio may be up to about 50: 1. The compounds of formula (III) and (II) are preferably used in a molar ratio of from 8: 1 to 30: 1, preferably from 10: 1 to 20: 1.
A reakcióelegyhez adott esetben egyéb közömbös szerves oldószereket, például az „A” módszer ismertetésénél felsorolt anyagokat is adhatunk. A felhasznált karbonsav rendszerint kis mennyiségű vizet is tartalmaz, ami a reakció szempontjából még megengedhető. A reakcióelegy előnyösen a karbonsav súlyára vonatkoztatva legföljebb 8 súly %, célszerűen legföljebb 5 súly% vizet tartalmazhat. A reakciót rendszerint a karbonsav súlyára vonatkoztatva 0,1—2,5 súly% vizet tartalmazó oldatban hajtjuk végre.Other inert organic solvents, such as those listed in Method A, may be optionally added to the reaction mixture. The carboxylic acid used usually contains a small amount of water which is still permissible for the reaction. Preferably, the reaction mixture contains up to 8% by weight, preferably up to 5% by weight of water, of the carboxylic acid. The reaction is usually carried out in a solution containing from 0.1 to 2.5% by weight of water, based on the weight of the carboxylic acid.
A „B” módszer szerint általában úgy járunk el, hogy a bórhidridet adagoljuk az egyéb reagensekből kialakított oldathoz. A reakció exoterm; ennek megfelelően a bórhidrid adagolását úgy kell szabályoznunk, hogy elkerüljük az elegy túlhevülését. A bórhidridet előnyösen legalább 10 °C-on, célszerűen legalább 15 °C-on adjuk a további komponensekhez. Az adagolás sebességét előnyösen úgy szabályozzuk, hogy a képződött elegy hőmérséklete 35 °C alatti, előnyösen 30 °C alatti, célszerűen 25 °C alatti érték maradjon, és az egyes részletek beadagolása után a reakcióelegy hőmérséklete legföljebb 10 °C-kal, előnyösen legföljebb 5 °C-kal, célszerűen legföljebb 2 °C-kal emelkedjék. Az egyes bórhidrid-részleteket előnyösen legalább 30 perces, célszerűen legalább 50 perces időközönként adjuk a reakcióelegyhez. Az egyes beadagolandó részmennyiségeket a kívánt hőmérsékletemel kedéssel összhangban választjuk meg. A teljes reakcióidő például 40 perctől 10 óráig, rendszerint 1 órától 4 óráig terjedhet.Method B generally involves the addition of borohydride to a solution of the other reagents. The reaction is exothermic; accordingly, the addition of borohydride should be controlled to avoid overheating of the mixture. The borohydride is preferably added to the further components at a temperature of at least 10 ° C, preferably at least 15 ° C. The addition rate is preferably controlled so that the temperature of the resulting mixture is below 35 ° C, preferably below 30 ° C, preferably below 25 ° C, and after each addition the temperature of the reaction mixture is up to 10 ° C, preferably up to 5 ° C. ° C, preferably not more than 2 ° C. Each borohydride moiety is preferably added at intervals of at least 30 minutes, preferably at least 50 minutes. The individual portions to be added are selected in accordance with the desired temperature increase. For example, the total reaction time may range from 40 minutes to 10 hours, usually from 1 hour to 4 hours.
A harmadik és legelőnyösebb eljárásmód (a továbbiakban: „C” módszer) szerint savként úgynevezett „merev, koplanáris, két értékű szerves karbon- és/vagy szulfonsavak”-at alkalmazunk. E megjelölésen olyan két értékű szerves savakat értünk, amelyek savcsoportokként karboxil- és/vagy szulfo-csoportokat tartalmaznak, és a savcsoportok azonos mértani síkban helyezkednek el. Ezek a savak a következő három fő csoportba sorolhatók:The third and most preferred process (hereinafter "Method C") uses the so-called "rigid, coplanar, divalent organic carbonic and / or sulfonic acids" as the acid. By this designation is meant bivalent organic acids which contain carboxyl and / or sulfo groups as acid groups and are located in the same geometric plane. These acids fall into three main groups:
1. Egy szén-szén kettős kötést tartalmazó, aciklikus, 5 telítetlen kétértékű savak, amelyekben a telítetlen szénatomokhoz egy-egy savcsoport kapcsolódik, és a vegyületek cisz-konfigurációjúak (például maleinsav);1. An acyclic, unsaturated divalent acid containing a carbon-carbon double bond, wherein an unsaturated carbon atom is bonded to an acid group and the compounds are in the cis configuration (e.g., maleic acid);
2. gyűrűbe zárt szén-szén kettős kötést tartalmazó, telítetlen gyűrűs kétértékű savak, amelyekben a gyűrűn belüli két telítetlen szénatomhoz egy-egy savcsoport kapcsolódik, és a szénatomok2. ring-unsaturated cyclic divalent acids having a carbon-carbon double bond in which a ring of two unsaturated carbon atoms is attached to each other and the carbon atoms are
a) egymással szomszédosak (például o-ftálsav, 1,2benzoldiszulfonsav, 2-karboxi-benzolszulfonsav, o-dikarboxi-naftalinok (így 2,3-dikarboxi-naftalin) vagy o-diszulfo-naftalinok (így 2,3-diszulfo-naftalin)], vagya) adjacent to each other (e.g., o-phthalic acid, 1,2-benzenesulfonic acid, 2-carboxybenzenesulfonic acid, o-dicarboxynaphthalenes (such as 2,3-dicarboxynaphthalene) or o-disulfonaphthalenes (such as 2,3-disulfonaphthalene) )], obsession
b) a kondenzált gyűrűrendszer közös szénatomjával szomszédosak (például naftalinsav);b) adjacent to a common carbon atom of the fused ring system (e.g., naphthalic acid);
3. gyűrűs kétértékű savak, amelyekben két telített gyűrűtag-szénatomhoz egy-egy savcsoport kapcsolódik, és e savcsoportok a molekula szerkezetéből következőleg egymáshoz viszonyítva exo- vagy endo-konfigurációban mereven rögzítve vannak (például biciklo[2,2,l]hept-5-én-2,3-di-karbonsav).3. Cyclic divalent acids in which two groups of saturated ring carbon atoms are attached to one acid group and are consequently rigidly attached to each other in exo or endo configuration with respect to the structure of the molecule (e.g. bicyclo [2.2.1] hept-5). ene-2,3-dicarboxylic acid).
Különösen előnyösnek bizonyultak az 1. és a 2a. cso15 portba sorolható savak. E savak kiemelkedően előnyös képviselői a (IV) általános képletű vegyületek — ahol AC] és AC2egymástól függetlenül —COO~ vagy —SOj csoportot jelent és e csoportok egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el, míg Z, és Z2 0 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy szerves csoportot (előnyösen szénhidrogén-csoportot) jelent, vagy Zj és Z2 egymással összekapcsolódhat.Particularly preferred are those shown in Figures 1 and 2a. acids that can be classified in port cso15. Particularly preferred of these acids are the compounds of formula (IV): - where AC] and C 2 each independently represent -COO or salt thereof group, and these groups are located relative to each other in the cis-configuration, and Z, and Z 2 0 are independently hydrogen, or an organic group (preferably a hydrocarbon group), or Z 1 and Z 2 may be linked together.
Különösen előnyösek azok a kétbázisú savak, amelyekben a két savcsoport azonos. A két savcsoport cél5 szerűen egyaránt karboxil-csoport lehet.Particularly preferred are dibasic acids in which the two acid groups are identical. The two acid groups may be both carboxylic groups.
Az említett savakat a korábban ismertetettekhez hasonlóan használhatjuk fel, előnyösebben járunk el azonban akkor, ha a „C” módszer végrehajtása során a (II) és (III) általános képletű vegyületeket folyékony közeg0 ben (előnyösen oldatban) reagáltatjuk a merev, koplanáris, kétértékű szerves karbon- és/vagy szulfonsav és a bórtetrahidrid (előnyösen valamely alkálifém-bórhidrid) előre elkészített reakcióterméké vei.The aforementioned acids may be used in a similar manner to those described above, but it is more preferable to carry out Method C by reacting the compounds of Formulas II and III in a liquid medium (preferably in solution) to form a rigid coplanar divalent organic a preformed reaction product of carbonic and / or sulfonic acid and boron tetrahydride (preferably an alkali metal borohydride).
E reakciótermékek bórtartalmú sók, amelyek feltehe5 tőén legalábbis főtömegükben (V) általános képletű vegyületeket tartalmaznak — ahol X a merev, koplanáris, kétértékű szerves karbon- és/vagy szulfonsav anionját jelenti, míg M a felhasznált bórtetrahidridben szereplő fémkation egy ekvivalensnyi mennyiségének felel meg. 0 Abban az esetben például, ha savként (IV) általános képletű vegyületeket használunk fel, reakciótermékként olyan bórtartalmú sókat kapunk, amelyek feltehetően legalábbis főtömegükben az (Va) általános képletnek felelnek meg — ahol Zf, Z2, ACj, AC2 és M jelentése a 5 fenti.These reaction products are boron-containing salts which contain at least predominantly compounds of formula (V) - wherein X represents the anion of a rigid, coplanar, divalent organic carbonic and / or sulfonic acid, and M represents one equivalent of the metal cation present in boron tetrahydride. 0 For instance, when using a compound of formula acid (IV), the reaction product of a boron-containing salt are obtained, probably at least predominantly correspond to the general formula (Va) - wherein Z f, Z 2, ACJ, AC 2, and M is 5 above.
Ha savként o-ftálsavat használunk fel, a reakciótermék feltehetően legalábbis főtömegében (Vaa) általános képletű sóból áll — ahol M jelentése a fenti.When o-phthalic acid is used as the acid, the reaction product is believed to be at least predominantly salt (Vaa) - wherein M is as defined above.
D Amennyiben savként naftalinsavat alkalmazunk, reakciótermékként olyan bórtartalmú sót kapunk, amely feltehetően főtömegében valamely (Vab) általános képletű vegyületet tartalmaz — ahol M jelentése a fenti.D If naphthalic acid is used as the acid, the reaction product is a boron-containing salt, which is believed to contain predominantly a compound of formula (Vab), where M is as defined above.
Miként a korábbiakból nyilvánvaló, e vegyületekben 5 M előnyösen alkálifém-kationt, célszerűen lítium-, ká lium- vagy nátrium-iont, különösen előnyösen nátrium-iont jelent.As is evident from the foregoing, in these compounds 5 M is preferably an alkali metal cation, preferably a lithium, potassium or sodium ion, particularly preferably a sodium ion.
A merev, koplanáris, kétértékű szerves karbonés/vagy szulfonsavak tetrabórhidridekkel alkotott reakciótermékei redukálószerekként alkalmazhatók.Reaction products of rigid coplanar divalent organic carbonic and / or sulfonic acids with tetraborohydrides may be used as reducing agents.
E vegyületeket általában úgy állíthatjuk elő, hogy a savat folyékony közegben, —40 °C és +85 °C közötti hőmérsékleten, 0,7: 1 és legalább 5 : 1 közötti sav : tetrabórhidrid mólarány betartásával reagáltatjuk a megfelelő tetrabórhidriddel.These compounds can generally be prepared by reacting the acid in a liquid medium at a temperature of -40 ° C to + 85 ° C with an appropriate tetraborohydride in a molar ratio of 0.7: 1 to at least 5: 1.
A következőkben e reakciótermékek előállításának előnyös módszereit ismertetjük az (I) általános képletű vegyületek előállításában való alkalmazásukkal együtt.Preferred methods for preparing these reaction products are described below, together with their use in the preparation of compounds of formula (I).
A „C” módszer szerint a reakciót előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen 20—85 °C-on, különösen előnyösen 30—65 °C-on hajtjuk végre. Miként már közöltük, a reakciót folyékony közegben, előnyösen oldatfázisban végezzük. Előnyösen a reakcióközeg legalább egy részét a (III) általános képletű vegyület fölöslege alkotja. A (III) és (II) általános képletű vegyületet célszerűen az „A” módszernél közölt arányban használjuk fel. Az „A” módszernél közöltekhez hasonlóan a reakcióelegy ebben az esetben is tartalmazhat egyéb közömbös szerves oldószereket; ezek az oldószerek célszerűen az „A” módszernél említett folyadékok lehetnek. Tekintettel arra, hogy a reakcióban kereskedelmi forgalomban kapható kiindulási anyagokat használunk fel, amelyek bizonyos mennyiségű vizet tartalmazhatnak. a reakcióelegy adott esetben csekély menynyiségű vizet is tartalmazhat. A reakcióelegy víztartalma előnyösen nem haladhatja meg az oldószer összmennyiségére vonatkoztatott 8 súly%-ot; az elegy víztartalma célszerűen az oldószer összmennyiségére vonatkoztatva legföljebb 2 súly%, különösen előnyösen legföljebb 0,5 súly% lehet. A fenti összefüggésben az „oldószer” megjelölésen a (III) általános képletű vegyületeket is értjük, levonva azt a mennyiséget, amely a (II) általános képletű vegyületekkel reakcióba lép. A reakcióelegy az oldószer összmennyiségére vonatkoztatva általában körülbelül 0,05—0,4 súly% vizet tartalmaz.According to Method C, the reaction is preferably carried out at a temperature of 0 ° C to 100 ° C, preferably 20 ° C to 85 ° C, particularly preferably 30 ° C to 65 ° C. As stated above, the reaction is carried out in a liquid medium, preferably in a solution phase. Preferably, at least a portion of the reaction medium is an excess of the compound of formula (III). The compounds of formula (III) and (II) are preferably used in the ratios given in Method A. As in Method A, the reaction mixture may again contain other inert organic solvents; these solvents may conveniently be the liquids mentioned in Method A. Given that the reaction uses commercially available starting materials which may contain a certain amount of water. the reaction mixture may optionally contain a small amount of water. Preferably, the water content of the reaction mixture should not exceed 8% by weight, based on the total amount of solvent; the water content of the mixture is preferably up to 2% by weight based on the total amount of solvent, most preferably up to 0.5% by weight. In this context, the term "solvent" also refers to compounds of formula (III) minus the amount that reacts with compounds of formula (II). The reaction mixture generally contains from about 0.05 to about 0.4% by weight of water based on the total amount of solvent.
A merev, koplanáris, kétértékű szerves karbon- és/ vagy szulfonsav és a tetrabórhidrid reakciótermékét (azaz a bórtartalmú sót) magában a reakcióelegyben (azaz legalább egy további reagens jelenlétében) vagy előzetes műveletben egyaránt kialakíthatjuk. A bórhidridet vagy a bórtartalmú sót és a (II) általános képletű vegyületet általában 0,7: 1 és 2,5 : 1 közötti, előnyösen 0,7: I és 1,65: 1 közötti, célszerűen 1:1 és 1,5: 1 közötti, különösen előnyösen 1:1 és 1,3: 1 közötti, kiemelkedően előnyösen 1: 1 és 1,15 : 1 közötti mólarányban használhatjuk fel. Megjegyezzük, hogy amennyiben a bórtartalmú sót magában a reakcióelegyben alakítjuk ki, a fenti mólarányok számításakor a reagensként felhasznált bórhidridet vesszük figyelembe, mig ha a bórtartalmú sót előzetes lépésben állítjuk elő, a (II) általános képletű vegyületek mennyiségét magához a bórtartalmú só mennyiségéhez viszonyítjuk.The reaction product (i.e., the boron-containing salt) of the rigid coplanar divalent organic carbonic and / or sulfonic acid and the tetraborohydride may be formed either in the reaction mixture itself (i.e. in the presence of at least one additional reagent) or in a preliminary step. The borohydride or boron-containing salt and the compound of the formula II are generally in the range of 0.7: 1 to 2.5: 1, preferably 0.7: 1 to 1.65: 1, preferably 1: 1 to 1.5 In a molar ratio of from about 1: 1, particularly preferably from 1: 1 to 1.3: 1, most preferably from 1: 1 to 1.15: 1. It will be appreciated that when the boron-containing salt is formed in the reaction mixture itself, the borohydride used as a reagent is included in the calculation of the above molar ratios, while the boron-containing salt is prepared in a preliminary step to the boron-containing salt.
Miként már közöltük, a bórtartalmú sót magában a reakcióelegyben vagy előzetes lépésben egyaránt előállíthatjuk, előnyösebben járunk el azonban akkor, ha a bórtartalmú sót magában a reakcióelegyben alakítjuk ki. Ebben az esetben reakcióközegként előnyösen a megfelelő (III) általános képletű vegyületeket használjuk fel, és a reakciót az (I) általános képletű vegyületek kialakítására szolgáló reakcióelegy egyéb komponenseinek je lenlétében hajtjuk végre, a (II) általános képletű kiindulási anyagokat is beleértve. Általában úgy járunk el, hogy a bórhidridet az egyéb reagensek elegyéhez adjuk. A beadagolást rendszerint a főreakció hőmérsékleténél alacsonyabb hőmérsékleten, például 0—30 °C-on, előnyösen 10—25 °C-on végezzük. A bórhidrid és a sav közötti kezdeti reakció lezajlása után a reakcióelegy hőmérsékletét a kívánt értékre, például 30—85 °C-ra, előnyösen 40—65 °C-ra növeljük, és így egyrészt teljessé tesszük a sóképződést, másrészt biztosítjuk a főreakció lezajlásához szükséges kedvező körülményeket.As stated above, the boron-containing salt can be prepared in the reaction mixture itself or in the preliminary step, but it is more preferred to form the boron-containing salt in the reaction mixture itself. In this case, the appropriate reaction medium is preferably the appropriate compound of formula (III) and the reaction is carried out in the presence of other components of the reaction mixture to form the compound of formula (I), including the starting materials of formula (II). Generally, borohydride is added to a mixture of other reagents. The addition is usually carried out at a temperature below the main reaction temperature, for example at 0 to 30 ° C, preferably at 10 to 25 ° C. After the initial reaction between the borohydride and the acid is completed, the temperature of the reaction mixture is increased to the desired value, for example 30-85 ° C, preferably 40-65 ° C, thereby completing the salt formation and providing the necessary reaction favorable conditions.
Amennyiben a bórtartalmú sókat magában a reakcióelegyben állítjuk elő, a merev savat és a bórhidridet rendszerint 0,7: 1 és 10:1 közötti, előnyösen 1: 1 és 2: 1 közötti, célszerűen 1,1: 1 és 1,8 : 1 közötti, különösen előnyösen 1,1:1 és 1,6:1 közötti mólarányban használjuk fel. A reakcióelegynek a bórtartalmú só stabilizálása céljából célszerűen szabad savat kell tartalmaznia. A szabad sav szerepét a reagensként felhasznált merev sav fölöslege is betöltheti; eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reakcióelegyhez szabad savként egyéb savat, előnyösen egy karbonsavat adunk.When boron-containing salts are prepared in the reaction mixture itself, the rigid acid and the borohydride are usually in the range of 0.7: 1 to 10: 1, preferably 1: 1 to 2: 1, preferably 1.1: 1 to 1.8: 1 in a molar ratio of from about 1.1: 1 to about 1.6: 1. The reaction mixture should preferably contain a free acid to stabilize the boron-containing salt. The role of the free acid may also be fulfilled by the excess of rigid acid used as reagent; however, it is also possible to add another acid, preferably a carboxylic acid, as the free acid to the reaction mixture.
Miként már közöltük, a bórtartalmú sókat előzetes lépésben is kialakíthatjuk. Ebben az esetben a reakciót előnyösen közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete —40 °C és +85 °C közötti, előnyösen 0 °C és 35 °C közötti, célszerűen 10 °C és 30 °C közötti érték lehet. Ez utóbbi esetben a merev savat a bórhidridhez viszonyítva az előbbieknél kisebb mennyiségben is felhasználhatjuk. A merev sav és a bórhidrid mólaránya például 0,7 : 1 és 5: 1 közötti, előnyösen 1: 1 és 2: 1 közötti, célszerűen 1,1: 1 és 1,8 : 1 közötti, különösen előnyösen 1,1: 1 és 1,5 : 1 közötti, kiemelkedően előnyösen 1,1: 1 és 1,3: 1 közötti érték lehet. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a bórhidridet részletekben adagoljuk be a merev sav oldatába; az adagolás sebességét a fenntartani kívánt hőmérsékletnek megfelelően szabályozzuk. A kapott bórtartalmú sót képződési elegyében közvetlenül felhasználhatjuk az (I) általános képletű vegyületek előállításához, kívánt esetben azonban a sót ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk.As stated above, the boron-containing salts may also be formed in a preliminary step. In this case, the reaction is preferably carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran. The reaction temperature may be from -40 ° C to +85 ° C, preferably from 0 ° C to 35 ° C, preferably from 10 ° C to 30 ° C. In the latter case, the stiff acid may be used in smaller amounts than the borohydride. The molar ratio of rigid acid to borohydride is, for example, 0.7: 1 to 5: 1, preferably 1: 1 to 2: 1, preferably 1.1: 1 to 1.8: 1, especially 1.1: 1. and preferably from 1.1: 1 to 1.3: 1. The reaction is preferably carried out by adding the borohydride in portions to a solution of the rigid acid; adjusting the feed rate to the desired temperature. The resulting boron-containing salt may be used directly in the preparation of the compound of formula (I) to form the compound, but may be isolated and purified in a known manner if desired.
Miként már közöltük, a bórtartalmú sót előnyösen oldatfázisban alakítjuk ki; nyilvánvaló azonban, hogy a felhasznált reagensek mennyiségétől és minőségétől függően adott esetben a reakcióelegy egésze többfázisú rendszer elegye is lehet, amely például egy vagy több komponens egy-egy részét szuszpendált formában tartalmazhatja.As stated above, the boron-containing salt is preferably formed in a solution phase; however, it will be appreciated that depending on the amount and quality of the reagents used, the reaction mixture may optionally be a mixture of a multiphase system which may contain, for example, a portion of one or more components in suspension.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk. Kívánt esetben az (I) általános képletű szabad bázisokat savaddíciós sóikká alakíthatjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadíthatjuk a bázisokat.The compounds of formula I obtained by the process of the present invention can be isolated and purified by methods known per se. If desired, the free bases of the formula I can be converted into their acid addition salts or the bases can be liberated from the salts of the compounds of the formula I.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyhatású anyagok előállításának ismert közbenső termékei. E vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók a (VII) általános képletű, gyulladásgátló hatással rendelkező ismert vegyületek szintézisében — ahol R;, R2, R3, R4, Yés Y( jelentése a fenti.The compounds of formula (I) are known intermediates for the preparation of therapeutic agents. These compounds are particularly useful in the synthesis of known compounds of formula (VII) having anti-inflammatory activity - wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Y and Y ( as defined above).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak a (VII) általános képletű vegyületek előállítására az X helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol Y és Yj jelentése a fenti--N—C—O-kötést tartalmazó reagensekkel végrehajtott ciklizálása útján. Ehhez úgy járunk el, hogy a korábban ismertetett körülmények között valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, adott esetben 5 az így képződött, X helyén —CN vagy —COOR csoportot — ahol R jelentése a fenti — tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket X helyén (a) általános képletű csoportot — ahol Y és Y! jelentése a fenti — tartalmazó származékokká alakítjuk, majd e vegyületeket —N—C—O—kötést tartalmazó reagensek jelenlétében ciklizáljuk.The compounds of the present invention are useful in the preparation of compounds of formula (VII) by reacting compounds of formula (I) wherein X and Yj are as defined above, with the N-C-O bond. by cyclization. This is accomplished by reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III), optionally containing X, where X is -CN or -COOR, wherein R is as described above. The compounds of formula (I) wherein X is a group of formula (a) wherein Y and Y are Y; and are cyclized in the presence of reagents containing an N-C-O bond.
A ciklizálást önmagában ismert módon hajthatjuk végre. A ciklizáláshoz felhasználandó,—N—C—O—kötést tartalmazó reagensek, köztük a karbamid és az alkilkarbamátok szakember számára jól ismertek. Az (a) általános képletű csoportot szintén önmagukban ismert módszerekkel vihetjük be az (I) általános képletű vegyületekbe. így például az X helyén —CN vagy —COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő aril-Grignard-reagenssel vagy aril-litiumvegyülettel reagáltathatjuk, majd a terméket hidrolizáljuk. Az X helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből először például hidrolízissel kialakítjuk a megfelelő karbonsavakat, majd a fentiek szerint járunk el.The cyclization can be carried out in a manner known per se. Reagents containing N-C-O bonds for cyclization, including urea and alkyl carbamates, are well known to those skilled in the art. The group of formula (a) may also be introduced into the compounds of formula (I) by methods known per se. For example, compounds of formula I wherein X is -CN or -COOH may be reacted with the appropriate aryl-Grignard reagent or aryl-lithium compound and the product hydrolyzed. The compounds of formula (I) wherein X is an alkoxycarbonyl group are first hydrolyzed, for example, to form the corresponding carboxylic acids and then proceeded as described above.
Különösen előnyösnek bizonyultak azok az (I), illetve (VII) általános képletű vegyületek, amelyekben R( és R2 jelentése metil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom és ugyanakkor R3 metil-csoportot jelent, vagy R3 és R4 30 együtt metiléndioxi-csoportot képez, és az (a) általános képletű csoportban Y hidrogénatomot és/vagy Y, hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent.Particularly preferred compounds of formula I or VII are those wherein R ( and R 2 are methyl, R 4 is hydrogen and R 3 is at the same time methyl, or R 3 and R 4 taken together are methylenedioxy. and in the group of formula (a) Y represents hydrogen and / or Y represents hydrogen or fluorine.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 35The following examples illustrate the invention without limiting it. 35
1— 19. példaExamples 1-19
2- (N-Izopropilamino)-4-metil-benzofenon („A módszer)2- (N-Isopropylamino) -4-methylbenzophenone ("Method A")
A 2-(N-izopropilamino)-4-metil-benzofenont az 1. táblázatban felsorolt kísérleti körülmények között állítjuk elő. Minden esetben 21,1 g (0,1 mól) 4-metil-2-amino-benzofenonból indulunk ki, míg a reakcióelegy egyéb 10 komponenseinek mennyiségét változtatjuk. (III) általános képletű reagensként acetont, bórhidridként nátríumbórhidridet, savként kénsavat alkalmazunk; a reakcióelegy e komponensek mellett vizet is tartalmaz. A reakciót minden esetben 20—25 °C-on hajtjuk végre és en15 nek megfelelően szabályozzuk a bórhidrid beadagolásának sebességét. A bórhidrid beadagolása a legtöbb esetben 60 percet vesz igénybe. Ezután a reakcióelegyet további 60 percig keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A maradékot körülbelül 88 ml hep20 tanban oldjuk, és a kapott oldatot 20 ml 4 n vizes ammóniumhidroxid-oldattal, majd 3 x 10 ml 2 n vizes kénsavoldattal extraháljuk. Végül az oldatot 10 ml 0,5 n vizes kénsavoldattal mossuk, és a heptánt ledesztilláljuk. Termékként 2-(N-izopropilamino)-4-metil-benzofenont 25 kapunk; fp.: 180—185 °C/5 Hgmm.2- (N-Isopropylamino) -4-methylbenzophenone was prepared under the experimental conditions listed in Table 1 below. In each case, starting from 21.1 g (0.1 mol) of 4-methyl-2-aminobenzophenone, the amount of the other 10 components of the reaction mixture was varied. Acetone is used as reagent (III), sodium borohydride as borohydride and sulfuric acid as acid; the reaction mixture also contains water in addition to these components. The reaction is always carried out at 20-25 ° C and the rate of borohydride addition is controlled accordingly. In most cases, the addition of borohydride takes 60 minutes. The reaction mixture was stirred for an additional 60 minutes, then filtered and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in about 88 ml of H 2 O 2 and the resulting solution was extracted with 20 ml of 4N aqueous ammonium hydroxide solution and 3 x 10 ml of 2N aqueous sulfuric acid. Finally, the solution was washed with 10 ml of 0.5 N aqueous sulfuric acid and the heptane was distilled off. 2- (N-isopropylamino) -4-methylbenzophenone is obtained as a solid. mp: 180-185 ° C / 5 mmHg.
Az 1. táblázatból megállapítható, hogy egyes esetekben a kívánt terméket viszonylag kis hozammal kapjuk. Hangsúlyozni kívánjuk azonban, hogy az 1. táblázatban összefoglalt kísérleteket az optimális reakciókörülmények meghatározása érdekében hajtottuk végre; ennek megfelelően nem minden kísérlet szemlélteti a legelőnyösebb megoldást. A reakciókörülmények megfelelő módosításával a viszonylag kis hozamot eredményező kísérletek esetén is jelentős mértékben növelhető a hozam.Table 1 shows that in some cases the desired product is obtained in relatively low yields. However, it should be emphasized that the experiments summarized in Table 1 were conducted to determine the optimal reaction conditions; accordingly, not all experiments illustrate the most advantageous solution. By appropriately modifying the reaction conditions, experiments with relatively low yields can be used to significantly increase yields.
1. táblázatTable 1
20. példaExample 20
2-(N-Izopropilamino)-4-metil-benzofenon („A” módszer)2- (N-Isopropylamino) -4-methylbenzophenone (Method A)
63,3 g 2-amino-4-metil-benzofenon 722 ml acetonnal készített oldatához 87 g 49%-os vizes kénsavoldatot adunk. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, és az elegybe keverés közben, részletekben 70perc alatt 31,2 gnátrium-bórhidridet adagolunk. A beadagolás után az elegyet további 5 órán át 25 °C-on keverjük. A szuszpendált szilárd anyagot kiszűrjük, és 300 ml acetonnal mossuk. Az acetonos oldatokat egyesítjük, betöményítjük, és a koncentrátumhoz 200 ml heptánt és 60 ml 4 n vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk. A folyadékfázisokat elválasztjuk egymástól, majd a heptános fázist 20 ml vízzel mossuk, 2 x 20 ml 2 n vizes kénsavoldattal extraháljuk, végül vízzel semlegesre mossuk. A heptános fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. 74,5 g (98%) nyers 2-(N-izopropilamino)-4-metil-benzofenont kapunk. Az elemzési adatok alapján a tiszta terméket 95%-os tényleges hozammal kapjuk.To a solution of 2-amino-4-methylbenzophenone (63.3 g) in acetone (722 ml) was added 49% aqueous sulfuric acid (87 g). The reaction mixture was cooled to 20 ° C and 31.2 g of sodium borohydride was added portionwise over 70 minutes while stirring. After the addition, the mixture was stirred for an additional 5 hours at 25 ° C. The suspended solid was filtered off and washed with acetone (300 mL). The acetone solutions were combined, concentrated, and 200 ml of heptane and 60 ml of 4N aqueous ammonium hydroxide were added to the concentrate. The liquid phases were separated and the heptane phase was washed with water (20 mL), extracted with 2N aqueous sulfuric acid (2 x 20 mL), and washed with water to neutral. The heptane phase was dried over magnesium sulfate, filtered and dried in vacuo to constant weight. 74.5 g (98%) of crude 2- (N-isopropylamino) -4-methylbenzophenone are obtained. Analytical data give a pure product with an actual yield of 95%.
21. példaExample 21
2-(N-Izopropilamino)-4-metil-benzofenon („A” módszer)2- (N-Isopropylamino) -4-methylbenzophenone (Method A)
A 20. példában közöltek szerint járunk el, azonban kénsav helyett 114 g 28%-os vizes sósavoldatot használunk fel, és a reakcióelegyet a bórhidrid beadagolása után csak 1 órán át keverjük. A nyers terméket 100%-os hozammal kapjuk, ami 96%-os tényleges hozamnak felel meg.In the same manner as in Example 20, 114 g of 28% aqueous hydrochloric acid are used instead of sulfuric acid, and the reaction mixture is stirred only for 1 hour after the addition of borohydride. The crude product is obtained in 100% yield, which corresponds to an actual yield of 96%.
22. példaExample 22
2-(N-Izopropilamino)-4-metil-benzofenon („A” módszer)2- (N-Isopropylamino) -4-methylbenzophenone (Method A)
A 20. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az ott közöltekkel ekvivalens mennyiségű 30%-os vizes kénsavoldatot használunk fel. A terméket jó hozammal kapjuk.Example 20 was repeated except that an equivalent amount of 30% aqueous sulfuric acid was used. The product is obtained in good yield.
23. példaExample 23
2-(N-Izopropilamino)-4-metil-benzofenon („A” módszer)2- (N-Isopropylamino) -4-methylbenzophenone (Method A)
Keverővei és hőmérővel felszerelt, jeges vízfürdőbe merített, 12 liter űrtartalmú lombikba egymás után, keverés közben 3,9 liter acetont, 528,3 g 2-amino-4-metil-benzofenont, 462 ml vizet és 263 g 98%-os kénsavat mérünk be. Eközben az elegy hőmérsékletét 20 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegybe keverés közben, 72g/óra sebességgel 200 g nátrium-bórhidridet adagolunk, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete 20 °C és 25 °C közötti érték legyen. A bórhidrid beadagolása után a reakcióelegyet 4 órán át 20—25 °C-on keverjük, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük és 1,5 liter acetonnal mossuk. A szürletet és az acetonos mosófolyadékot egyesítjük, és az acetont vákuumban lepároljuk. A sötét narancsvörös, folyékony maradékhoz 2 liter heptánt és 350 ml 4 n vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk, és a kezdetben kivált szilárd anyag feloldódásáig alaposan keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist 3x 125 ml 2 n vizes kénsavoldattal, majd 120 ml 0,5 n vizes ammóniumhidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist vákuumban 80 °C-on állandó súlyú maradék képződéséig desztilláljuk. Maradékként 594 g 2-(N-izopropilamino)-4-metil-benzofenont kapunk; fp.: 180— 185 °C/5 Hgmm; hozam: 94%.Into a 12 liter flask placed in an ice-water bath equipped with a stirrer and thermometer, 3.9 liters of acetone, 528.3 g of 2-amino-4-methylbenzophenone, 462 ml of water and 263 g of 98% sulfuric acid were successively stirred. in. Meanwhile, the temperature of the mixture was maintained at 20 ° C. Thereafter, 200 g of sodium borohydride are added to the reaction mixture under stirring at 72 g / h, keeping the temperature between 20 ° C and 25 ° C. After addition of borohydride, the reaction mixture was stirred at 20-25 ° C for 4 hours, then the precipitated solid was filtered and washed with acetone (1.5 L). The filtrate and the acetone wash were combined and the acetone was evaporated in vacuo. To the dark orange-red liquid residue was added 2 liters of heptane and 350 ml of 4N aqueous ammonium hydroxide solution and stirred vigorously until the initially precipitated solid dissolved. The aqueous layer was separated and the organic layer was washed with 2 x aqueous sulfuric acid (3 x 125 mL) followed by aqueous 0.5N ammonium hydroxide (120 mL). The organic phase is distilled under vacuum at 80 ° C until a residue of constant weight is formed. 594 g of 2- (N-isopropylamino) -4-methylbenzophenone are obtained. mp: 180-185 ° C / 5 mmHg; Yield: 94%.
24. példaExample 24
2-(N-Izopropilamino)-4-metil-benzofenon („A” módszer)2- (N-Isopropylamino) -4-methylbenzophenone (Method A)
A 22. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy savként egyenértéknyi mennyiségű metánszulfonsavat, salétromsavat, hidrogénbromidot, trifluorecetsavat, illetve pikrinsavat használunk fel. A cím szerinti terméket legalább 70%-os hozammal kapjuk. A trifluorecetsav jelenlétében végzett reakció során melléktermékként nyomnyi mennyiségű 2-trifluoretilamino-4-metil benzofenon is képződik; e melléktermék menynyisége a savkoncentráció növelésével fokozódik.The procedure described in Example 22 was followed except that an equivalent amount of methanesulfonic acid, nitric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid and picric acid was used as the acid. The title product is obtained in a yield of at least 70%. During the reaction in the presence of trifluoroacetic acid, a trace amount of 2-trifluoroethylamino-4-methylbenzophenone is also formed as a by-product; the amount of this by-product increases with increasing acid concentration.
25. példa („A” módszer)Example 25 (Method A)
Az 1—24. példában ismertetett eljárással, lényegében az ott közöltekkel ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagok felhasználásával állítjuk elő a következő vegyületeket :1 to 24. The following compounds were prepared by essentially the same amount of starting materials as described in Example 1b.
a) 2 (N izopropilamino)-5-klór-benzofenon; IR-spektrum (CH2Cl2-ben): —NH-sáv 3300 cm_1-nél.a) 2- (N-isopropylamino) -5-chlorobenzophenone; IR (CH 2 Cl 2 in) -NH-band 3300 cm _1, .delta.
b) 2-(N-izopropilamino)-4,5-metiléndioxi-benzofenon; op.: 77—78 °C.b) 2- (N-isopropylamino) -4,5-methylenedioxybenzophenone; mp 77-78 ° C.
c) 2-(N-izopropilamino)-4’-fluor-benzofenon; fp.: 184—187 °C/2,5 Hgmm.c) 2- (N-isopropylamino) -4'-fluorobenzophenone; mp: 184-187 ° C / 2.5 mmHg.
26. példaExample 26
2-(N-lzopropilamino)-4-metil-benzofenon („B” módszer)2- (N-Isopropylamino) -4-methylbenzophenone (Method B)
21,1 g 2-amino-4-metil-benzofenon 100 ml acetonnal készített oldatához 100 ml jégecetet adunk, és az oldatot 20 °C-ra hűtjük. Az oldathoz keverés közben, részletekben, 70 perc alatt 10 g nátrium-bórhidridet adunkA beadagolás után az oldatot további 20 percig 20 °C-on keverjük, majd 100 ml kloroformmal és 50 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázist 2 X 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, 150 ml 20%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal kezeljük, majd magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és állandó súlyú maradék képződéséig desztilláljuk. így 25 g (99%) nyers 2-(N-izopropilamino)-4-metil-benzofenont kapunk; ez az érték tiszta termékre vonatkoztatva lég alább 90%-os tényleges hozamnak felel meg.To a solution of 21.1 g of 2-amino-4-methylbenzophenone in 100 ml of acetone was added 100 ml of glacial acetic acid and the solution was cooled to 20 ° C. Sodium borohydride (10 g) was added portionwise over 70 minutes with stirring. After addition, the solution was stirred for an additional 20 minutes at 20 ° C and extracted with 100 ml of chloroform and 50 ml of water. The aqueous phase was extracted with chloroform (2 x 50 mL). The chloroform phases were combined, treated with 150 ml of 20% aqueous ammonium hydroxide solution, dried over magnesium sulfate, filtered and distilled to a residue of constant weight. There was thus obtained crude 2- (N-isopropylamino) -4-methylbenzophenone (25 g, 99%); this value corresponds to an actual yield below 90% of pure product.
27. példaExample 27
2-(N-lzopropilamino)-4-metil-bcnzofenon („B” módszer)2- (N-Isopropylamino) -4-methylbenzophenone (Method B)
A 26. példában leírt módon járunk el, azonban ecetsav helyett mólekvivalensnyi mennyiségű propionsavat használunk fel. A kívánt terméket 85%-os hozammal kapjuk.The same procedure as in Example 26 was used, but instead of acetic acid, a molar equivalent of propionic acid was used. The desired product is obtained in 85% yield.
28. példaExample 28
2-(N-lzopropilamino)-4-metil-benzofenon („B” módszer)2- (N-Isopropylamino) -4-methylbenzophenone (Method B)
A 26. példában leírt módon járunk el, azonban 90 súly%-os, 60 súly/ó-os, illetve 36 súly%-os vizes ecetsav-oldat felhasználásával vizet juttatunk a rendszerbe. A terméket rendre 59%-os, 27%-os, illetve 9%-os hozammal kapjuk.The procedure described in Example 26 was followed, however, using a water acetic acid solution of 90% by weight, 60% by weight and 36% by weight. The product was obtained in 59%, 27% and 9% yield respectively.
29. példa („B” módszer)Example 29 (Method B)
A 26—28. példában leírt módon, az ott közöltekkel lényegében ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagok felhasználásával állítjuk elő a 25. példában felsorolt vegyületeket.26-28. The compounds of Example 25 were prepared using essentially equivalent amounts of the starting materials described therein.
30. példaExample 30
2-(N-lZopropilamino)-4-metil-benzofenon („C” módszer)2- (N-1-Isopropylamino) -4-methyl-benzophenone (Method C)
2,34 liter (40,29 mól) acetonban 422,6 g (2 mól) 2-amino-4-metil-benzofenont oldunk, és az oldathoz keverés közben 540 g (3,25 mól) ftálsavat adunk. A kapott szuszpenzióhoz 45 perc alatt részletekben 80 g (2,14 mól) nátrium-bórhidridet adunk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 20 °C és 25 °C közötti érték legyen. A beadagolás után a reakcióelegyet 30—35 °C-ra hagyjuk melegedni, és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet óvatosan 50 °C-ra melegítjük, és 90 percig 50—55 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet 15 óC-ra hűtjük, 808 g 8%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot ( = 1,625 mól nátriumhidroxid) adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A felső fázisként kapott acetonos oldatot betÖményítjük. A vizes fázist 1 liter heptánnal extraháljuk, majd az acetonos oldat betöményítésekor kapott maradékot a heptános extraktumhoz adjuk. A kapott oldatot 250 ml vízzel mossuk, majd desztilláljuk. 496 g (99%) 2-(N-izopropilamino)-4-metil-benzofenont kapunk; fp.: 180—185 °C/5 Hgmm.422.6 g (2 mol) of 2-amino-4-methylbenzophenone are dissolved in 2.34 L (40.29 mol) of acetone and 540 g (3.25 mol) of phthalic acid are added with stirring. To the resulting suspension was added portions of sodium borohydride (80 g, 2.14 mol) over 45 minutes at such a rate that the reaction temperature was between 20 ° C and 25 ° C. After the addition, the reaction mixture was allowed to warm to 30-35 ° C and held at this temperature for 30 minutes. The cooling bath was then removed and the mixture was carefully heated to 50 ° C and kept at 50-55 ° C for 90 minutes. The mixture was then cooled to 15 h, 808 g of 8% aqueous solution of NaOH (= 1.625 mol NaOH) was added and the layers separated. The acetone solution obtained as the upper phase was concentrated. The aqueous phase is extracted with 1 L of heptane and the residue obtained after concentration of the acetone solution is added to the heptane extract. The resulting solution was washed with water (250 mL) and then distilled. 496 g (99%) of 2- (N-isopropylamino) -4-methylbenzophenone are obtained; mp: 180-185 ° C / 5 mmHg.
31. példa („C” módszer)Example 31 (Method C)
A 30. példában leírt módon, az ott közöltekkel lényegében ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagok felhasználásával állítjuk elő a 25. példában felsorolt vegyületeket.In a similar manner to that described in Example 30, the compounds listed in Example 25 were prepared using substantially equivalent amounts of starting materials.
32. példaExample 32
Nátrium-dihidro-ftaiáto-borát („Borsó”)Sodium dihydrogen phthalate borate ("Pea")
10,8 g ftálsav 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, részletekben, 5 perc alatt 1,6 g porított nátrium-bórhidridet adunk. Az elegy hőmérsékletét jéghütéssel 25 °C és 30 °C közötti értéken tartjuk. A kapott elegyet 16 órán át 25 °C-on keverjük, majd 10 szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott 15,2 g súlyú szilárd anyagot kloroformmal eldörzsöljük, leszűrjük, és vákuumban 60 °C-on, nitrogénbevezetés közben szárítjuk. Fehér, szilárd anyagként (VI) képletű nyers nátrium-dihidro-ftalato-borát (l-)-t kapunk. A termék 15 60 °C-on olvad és 150 °C-on fehér hab képződése közben bomlik.To a solution of 10.8 g of phthalic acid in 100 ml of tetrahydrofuran is added 1.6 g of powdered sodium borohydride in portions over 5 minutes with stirring. The temperature of the mixture is maintained at 25 ° C to 30 ° C by ice-cooling. The resulting mixture was stirred for 16 hours at 25 ° C, then filtered and the filtrate was evaporated. The resulting solid (15.2 g) was triturated with chloroform, filtered and dried under vacuum at 60 ° C under nitrogen. The crude sodium dihydrophthaloborate (1 -) is obtained as a white solid. The product melts at 15-60 ° C and decomposes at 150 ° C to form a white foam.
33. példaExample 33
Nátrium-dihidro-ftaláto-borát („Borsó”)Sodium dihydrogen phthalate borate ("Pea")
A 32. példában leírt módon járunk el, azonban 10,8 g helyett 1,15 g ftálsavat használunk fel. A nátrium-dihid25 ro-ftaláto-borát-(l-)-t 320 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvadó fehér, szilárd anyag formájában kapjuk. A termék 180 °C-on igen enyhén sárgásra színeződik.The procedure described in Example 32 was followed, but using 1.15 g of phthalic acid instead of 10.8 g. Sodium dihydro-25-phthalate borate (1 -) is obtained as a white solid, m.p.> 320 ° C. The product is very slightly yellowish at 180 ° C.
34. példaExample 34
2-(N-Izopropilamino)-4-metil-benzofenon („C” módszer)2- (N-Isopropylamino) -4-methylbenzophenone (Method C)
A 32., illetve 33. példa szerint előállított vegyületet 30—35 °C-on a megfelelő 2-amino-benzofenon és aceton elegyéhez adjuk. A reakció során 2-N-izopropilamino)-4-metil-benzofenont kapunk.The compound prepared as in Examples 32 and 33 was added at 30-35 ° C to a mixture of the corresponding 2-aminobenzophenone and acetone. The reaction gave 2-N-isopropylamino) -4-methylbenzophenone.
35. példaExample 35
2-Izopropilamino-4-metil-benzonitril2-Isopropylamino-4-methyl-benzonitrile
264 g 2-amino-4-mctil-benzonitril, 504 g ftálsav és264 g of 2-amino-4-methylbenzonitrile, 504 g of phthalic acid and
2,32 liter „reagens” minőségű aceton elegyéhez keverés közben, részletekben, 18—30 °C-on 80 g nátrium-bórhidridet adunk. A beadagolás 40 percet vesz igénybe. A kapott oldatot 30 percig keverjük. Ezalatt az elegy 50 hőmérséklete 29—30 °C-ról 35 °C-ra emelkedik, majd °C-ra csökken. A kapott oldatot 30 perc alatt 34 °Cról 53 °C-ra melegítjük, majd 1 órán át 55 °C-on tartjuk. Az elegyet 37 °C-ra hűtjük, 500 ml vizet, majd 417 g 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, 55 végül az oldatfázis fenntartása érdekében az elegyet °C-ra hagyjuk melegedni. Az elegyhez további 92 ml vizet adunk, és az acetonos fázist 45—50 °C-on elválasztjuk a vizes sóoldattól. Az acetonos fázist vákuumban betöményítjük, és a kapott barna olajhoz 800 ml 60 heptánnal hígított vizes sóoldatot adunk. A vizes és a heptános fázist elválasztjuk egymástól. A heptános fázist szárítjuk, szűrjük, és 10 °C-ra hűtjük. A kívánt 2-izopropilamino-4-metil-benzonitril főtömege kiválik az oldatból. A termék 55—57 °C-on olvad. Az anya65 lúgból további mennyiségű terméket különíthetünk el.To a mixture of 2.32 liters of "reagent" grade acetone, add 80 g of sodium borohydride in portions at 18-30 ° C. Addition takes 40 minutes. The resulting solution was stirred for 30 minutes. During this time, the temperature of the mixture 50 rises from 29-30 ° C to 35 ° C and then decreases to ° C. The resulting solution was heated at 34 ° C to 53 ° C for 30 minutes and then heated at 55 ° C for 1 hour. After cooling to 37 ° C, water (500 ml) was added followed by 417 g of 50% aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was allowed to warm to ° C to maintain the solution phase. An additional 92 ml of water was added and the acetone phase was separated from the aqueous brine at 45-50 ° C. The acetone layer was concentrated in vacuo and 800 ml of an aqueous saline solution diluted with 60 heptane were added to the resulting brown oil. The aqueous and heptane phases are separated. The heptane phase was dried, filtered and cooled to 10 ° C. The bulk of the desired 2-isopropylamino-4-methylbenzonitrile precipitates out of solution. The product melts at 55-57 ° C. Further amounts of product can be isolated from the mother liquor.
Az előzőekben elkülönített vizes sóoldatot vízzel 4,5 literre hígítjuk, az elegyet szűrjük, és a szürletet kénsavval megsavanyítjuk. Ekkor a felhasznált ftálsav főtömegét regeneráljuk. Feldolgozás előtt a vizes sóoldatot egyesítjük a korábbi műveletekben kapott egyéb vizes lúgoldatokkal.The previously separated aqueous saline solution was diluted to 4.5 liters with water, filtered and the filtrate was acidified with sulfuric acid. The bulk of the phthalic acid used is then regenerated. Prior to processing, the aqueous saline solution is combined with other aqueous alkaline solutions obtained in the previous steps.
36. példaExample 36
N-Izopropil-antranilsavN-Isopropyl-anthranilic
2,7 g antranilsav, 5,4 g ftálsav és 23 ml aceton elegyéhez keverés közben, 30 perc alatt, részletekben, 20— 30 °C-on 0,7 g porított nátrium-bórhidridet adunk. A kapott szuszpenziót 4 órán át 35—40 °C-on keverjük, majd 25 ml kloroformmal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 20 ml kloroformban oldjuk, az oldathoz 30 ml hexánt adunk, az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A kapott nyers terméket ciklohexánból ötször átkristályosítjuk. Az ötödik átkristályosítás után második generációként 109—109,5 °C-on olvadó N-izopropil-antranilsavat kapunk.To a mixture of 2.7 g of anthranilic acid, 5.4 g of phthalic acid and 23 ml of acetone, 0.7 g of powdered sodium borohydride is added portionwise at 20-30 ° C over 30 minutes. The resulting suspension was stirred for 4 hours at 35-40 ° C, then diluted with 25 ml of chloroform and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in chloroform (20 ml), hexane (30 ml) was added, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product obtained is recrystallized five times from cyclohexane. After the fifth recrystallization, a second generation of N-isopropyl anthranilic acid, m.p. 109-109.5 ° C, is obtained.
37. példaExample 37
A 36. példában leírt módon járunk el, azonban antranilsav helyett ekvimoláris mennyiségű antranilsav-etilésztert használunk fel. Termékként N-izopropil-etilésztert kapunk.The procedure described in Example 36 was followed, but using an equimolar amount of anthranilic acid ethyl ester instead of anthranilic acid. The product was obtained as N-isopropylethyl ester.
Claims (61)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/653,361 US4083871A (en) | 1976-01-29 | 1976-01-29 | Preparation of 2-sec.-alkylaminobenzophenones |
US05/653,362 US4071557A (en) | 1976-01-29 | 1976-01-29 | Preparation of 2-substituted aminophenyl ketones |
US74528476A | 1976-11-26 | 1976-11-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU176872B true HU176872B (en) | 1981-05-28 |
Family
ID=27417893
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU77SA3008A HU176872B (en) | 1976-01-29 | 1977-01-27 | Process for producing n-alkyl-anilin derivatives |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5293740A (en) |
AR (1) | AR225267A1 (en) |
AT (1) | AT363925B (en) |
CA (1) | CA1097644A (en) |
CH (1) | CH632988A5 (en) |
CS (1) | CS203143B2 (en) |
DD (1) | DD130034A5 (en) |
DE (1) | DE2701888A1 (en) |
DK (1) | DK23077A (en) |
ES (1) | ES455459A1 (en) |
FI (1) | FI69832C (en) |
FR (3) | FR2351089A1 (en) |
GB (1) | GB1576477A (en) |
GR (1) | GR62631B (en) |
HU (1) | HU176872B (en) |
IE (1) | IE45017B1 (en) |
IL (2) | IL51343A (en) |
NL (1) | NL7700725A (en) |
NO (1) | NO146323C (en) |
NZ (1) | NZ183187A (en) |
PT (1) | PT66121B (en) |
SE (2) | SE446861B (en) |
SU (1) | SU718007A3 (en) |
YU (1) | YU39987B (en) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3674969A (en) * | 1971-08-04 | 1972-07-04 | Honeywell Inc | Stainless steel snap acting mechanism with low resistance electrical path |
US3740442A (en) * | 1972-01-14 | 1973-06-19 | Sandoz Ag | 2-isopropylaminobenzophenones in treating inflammation |
-
1977
- 1977-01-17 CH CH52777A patent/CH632988A5/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-19 DE DE19772701888 patent/DE2701888A1/en not_active Ceased
- 1977-01-20 FI FI770182A patent/FI69832C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-20 DK DK23077A patent/DK23077A/en not_active Application Discontinuation
- 1977-01-21 SE SE7700644A patent/SE446861B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-21 NO NO770192A patent/NO146323C/en unknown
- 1977-01-24 GB GB2708/77A patent/GB1576477A/en not_active Expired
- 1977-01-25 NL NL7700725A patent/NL7700725A/en not_active Application Discontinuation
- 1977-01-27 CA CA270,574A patent/CA1097644A/en not_active Expired
- 1977-01-27 IL IL51343A patent/IL51343A/en unknown
- 1977-01-27 AR AR266336A patent/AR225267A1/en active
- 1977-01-27 JP JP734477A patent/JPS5293740A/en active Pending
- 1977-01-27 AT AT0048577A patent/AT363925B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-27 DD DD7700197115A patent/DD130034A5/en unknown
- 1977-01-27 IE IE176/77A patent/IE45017B1/en unknown
- 1977-01-27 NZ NZ183187A patent/NZ183187A/en unknown
- 1977-01-27 YU YU215/77A patent/YU39987B/en unknown
- 1977-01-27 PT PT66121A patent/PT66121B/en unknown
- 1977-01-27 HU HU77SA3008A patent/HU176872B/en unknown
- 1977-01-27 FR FR7702256A patent/FR2351089A1/en active Granted
- 1977-01-27 GR GR52656A patent/GR62631B/en unknown
- 1977-01-27 CS CS77556A patent/CS203143B2/en unknown
- 1977-01-28 ES ES455459A patent/ES455459A1/en not_active Expired
- 1977-01-28 SU SU772444807A patent/SU718007A3/en active
- 1977-08-30 FR FR7726294A patent/FR2351107A1/en active Granted
- 1977-08-30 FR FR7726293A patent/FR2351122A1/en active Granted
-
1979
- 1979-12-19 IL IL59005A patent/IL59005A0/en unknown
-
1981
- 1981-02-12 SE SE8100986A patent/SE8100986L/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
IL193071A (en) | Trans-[1r, 2s]-2-[3,4-difluorophenyl]cyclopropanaminium-[2r]-2-hydroxy-2-phenylethanoate | |
KR880001426B1 (en) | Process for preparing of intermediate products for the preparation of cephalosporins | |
JPH062734B2 (en) | Resolution of racemic bicyclic imino-.ALPHA.-carboxylic acid esters | |
US6610849B2 (en) | Process for the manufacture of tropenol | |
SU843749A3 (en) | Method of preparing 4a,9b-trans-hexahydro-gamma-carboline | |
JPS6249261B2 (en) | ||
HU176872B (en) | Process for producing n-alkyl-anilin derivatives | |
JP3221084B2 (en) | Lactam production method | |
US5446166A (en) | Preparation of pyrrol and oxazole compounds: formation of porphyrins and C-acyl-α-amino acid esters therefrom | |
JPS5829793B2 (en) | Process for producing 7-alkoxycarbonyl-8-methylindolizino[1,2-b]quinolin-9(11H)-one | |
JPH07278156A (en) | Preparation of dimethylamine - borane | |
JP3216913B2 (en) | Method for producing 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one | |
US3023210A (en) | Production of carboxy-substituted heterocyclic compounds | |
JP3216912B2 (en) | Method for producing 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one | |
JPS5927869A (en) | Preparation of 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindole | |
US3294805A (en) | 2 lower alkyl-3-(4-phenyl-4-carboalkoxy piperidine) lower alkyl-5, 6 substituted indoles | |
WO1990006914A1 (en) | N-alkylation of n-alpha-boc-protected amino acids | |
JPS5838261A (en) | Novel 1,3-disubstituted imidazole derivative and its preparation | |
JP2001302656A (en) | Method for producing bicyclo[2.2.1]hept-2-ene-5-carboxylic acid 1,4-lactone | |
JPH08208591A (en) | 2-aminobenzenesulfonic acid derivative and 2-aminobenzenesulfonyl chloride,derivative their production,and their use as synthetic intermediates | |
KR100311949B1 (en) | Process for the preparation of 1-[(cyclopent-3-en-1-yl)methyl]-5-ethyl-6-(3,5-dimethylbenzoyl)-2,4-pyrimidinedione | |
JPH03503891A (en) | Production of 2,6-dioxopiperidine derivatives | |
US3842086A (en) | Process for the preparation of substituted or unsubstituted pyridines | |
CA1192189A (en) | E-homo-eburnane derivatives and a process for preparing same | |
KR810001214B1 (en) | Process for the preparation of benzophenone derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |